CN110573510A - 制备吲哚啉并苯并二氮杂*衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备吲哚啉并苯并二氮杂
Description
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年4月20日提交的第62/487,695号美国临时申请的权益,该申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及制备吲哚啉并苯并二氮杂衍生物的新颖方法。
背景技术
苯并二氮杂衍生物是用于治疗各种病症的有用的化合物,包括诸如以下的药物:抗癫痫药(咪唑并[2,1-b][1,3,5])苯并噻二氮杂第4,444,688号美国专利;第4,062,852号美国专利)、抗菌药(嘧啶并[1,2-c][1,3,5]苯并噻二氮杂GB 1476684)、利尿药和降压药(吡咯并(1,2-b)[1,2,5]苯并噻二氮杂5,5二氧化物,第3,506,646号美国专利)、降血脂药(WO 03091232)、抗抑郁药(第3,453,266号美国专利);骨质疏松症(JP2138272)。
最近,研究表明吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的细胞结合剂缀合物在动物模型中可体外和体内抑制肿瘤生长。参见例如WO 2010/091150、WO 2016/036801、WO 2016/036804。进一步地,已表明与先前公开的具有两个亚胺官能团的苯并二氮杂衍生物相比,具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的细胞结合剂缀合物显示出在体内具有高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见例如WO 2012/128868。
因此,需要改进制备吲哚啉并苯并二氮杂单体前体的方法,使其更高效且适于制备细胞毒性吲哚啉并苯并二氮杂二聚体化合物的大规模生产工艺。
发明内容
本发明提供用于制备吲哚啉并苯并二氮杂单体化合物及其合成前体的改进合成方法。与先前公开的方法相比,本发明的方法更适于大规模生产工艺。
在一个实施方案中,本发明提供制备式(I)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(II)的化合物:
或其盐与Fe在NH4Cl存在下反应,其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;-(CH2CH2X)n-Rc、卤素、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R”、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’和-OCONR’R”;
X是O、NH或S;
R5是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”或卤素;
每次出现的R独立地选自-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;具有6至18个碳原子的任选取代的芳基;含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环;含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
R’和R”各自独立地选自-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
Rc是-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基;且
n是1至24的整数。
在另一实施方案中,本发明提供制备式(III)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(I)的化合物:
或其盐与氢化试剂在钯催化剂存在下反应,其中变量的定义如上。
在又一实施方案中,本发明提供制备式(III)的化合物:
或其盐的方法,包括如下步骤:
a)使式(II)的化合物:
与Fe在NH4Cl存在下反应以形成式(I)的化合物:
并且
b)使式(I)的化合物与氢化试剂在钯催化剂存在下反应以形成式(III)的化合物,其中变量如上所定义。
本发明还提供本文所述的化合物,如式(IV)、(V)、(IVA)、(VA)的化合物或其盐。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施方案,其实施例以所附的结构和化学式予以说明。虽然将结合所列举的实施方案对本发明进行描述,但要理解的是,它们并不意图使本发明限于这些实施方案。相反,本发明旨在涵盖可包括在如由权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代形式、修改形式和等效形式。本领域技术人员将会认识到有许多与本文所述类似或等效的方法和材料可用于本发明的实践。
应当理解的是,任何本文描述的实施方案都可与本发明的一个或多个其它实施方案组合,除非明确否认或不适当。实施方案的组合不限于经由多项从属权利要求请求保护的那些具体组合。
定义
如本文所用的“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基。在优选的实施方案中,直链或支链烷基具有三十个或更少的碳原子(例如,对于直链烷基的C1-C30和对于支链烷基的C3-C30),更优选二十个或更少的碳原子。甚至更优选地,直链或支链烷基具有十个或更少的碳原子(即,对于直链烷基的C1-C10和对于支链烷基的C3-C10)。在其它实施方案中,直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(即,对于直链烷基的C1-C6或对于支链烷基的C3-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基)、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。此外,如整个说明书、实施例和权利要求中所用的术语“烷基”旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”,后者是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如本文所用,(Cx-Cxx)烷基或Cx-xx烷基意指具有x-xx个碳原子的直链或支链烷基。
如本文所用的“烯基”是指具有至少一个不饱和位点即碳-碳双键的二至二十个碳原子的直链或支链单价烃基,其中烯基包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl/vinyl,-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。优选地,烯基具有二至十个碳原子。更优选地,烷基具有二至四个碳原子。
如本文所用的“炔基”是指具有至少一个不饱和位点即碳-碳三键的二至二十个碳原子的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、己炔基等。优选地,炔基具有二至十个碳原子。更优选地,炔基具有二至四个碳原子。
术语“环状烷基”和“环烷基”可互换使用。如本文所用,该术语是指饱和环的基团。在优选的实施方案中,环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子,更优选在环结构中具有5-7个碳原子。在一些实施方案中,两个环状环可具有两个或更多个共同的原子,例如,环是“稠环”。合适的环烷基包括环庚基、环己基、环戊基、环丁基和环丙基。在一些实施方案中,环烷基是单环基团。在一些实施方案中,环烷基是双环基团。在一些实施方案中,环烷基是三环基团。
术语“环状烯基”是指在环结构中具有至少一个双键的碳环状环基团。
术语“环状炔基”是指在环结构中具有至少一个三键的碳环状环基团。
如本文所用的术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团,其中所述环的每个原子是碳。优选地,所述环是5至7元环,更优选是6元环。芳基包括苯基、苯酚、苯胺等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的“多环基”、“多环”和“多环状”环体系,其中两个或更多个原子为两个相邻环所共有,例如,环是“稠环”,其中所述环中的至少一个是芳族的,例如,其它的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基。在一些优选的实施方案中,多环具有2-3个环。在某些优选的实施方案中,多环状环体系具有两个环状环,其中两个环都是芳族的。多环的环中的每一个可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中,多环的每个环在环中含有3至10个原子,优选5至7个原子。例如,芳基包括但不限于苯基(苯)、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基,以及苯并稠合碳环部分,如5,6,7,8-四氢萘基等
在一些实施方案中,芳基是单环芳族基团。在一些实施方案中,芳基是双环芳族基团。在一些实施方案中,芳基是三环芳族基团。
如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”和“杂环状环”是指3至18元环、优选3至10元环、更优选3至7元环的取代或未取代的非芳族环结构,其环结构包括至少一个杂原子,优选一至四个杂原子,更优选一或两个杂原子。在某些实施方案中,环结构可具有两个环状环。在一些实施方案中,两个环状环可具有两个或更多个共同的原子,例如,环是“稠环”。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
以下文献中有杂环的描述:Paquette,Leo A.,“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章;“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950年至今),特别是第13、14、16、19和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。杂环状环的实例包括但不限于四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢噻喃基、
硫代吗啉、噻嗯烷、高哌嗪、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、噻丁环、高哌啶、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氧氮杂二氮杂硫氮杂2-吡咯啉、3-吡咯啉、吲哚啉、2H-吡喃、4H-吡喃、二噁烷基、1,3-二氧戊环、吡唑啉、二噻烷、二硫戊环、二氢吡喃、二氢噻吩、二氢呋喃、吡唑烷基咪唑啉、咪唑烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷和氮杂双环[2.2.2]己烷。本定义的范围内也包括螺环部分。其中环原子被氧代(=O)部分取代的杂环基团的实例有嘧啶酮和1,1-二氧代-硫代吗啉。
如本文所用的术语“杂芳基”是指取代或未取代的芳族单环结构,优选5至7元环,更优选5至6元环,其环结构包括至少一个杂原子(例如,O、N或S),优选一至四个或一至3个杂原子,更优选一或两个杂原子。当杂芳基环中存在两个或更多个杂原子时,它们可以是相同或不同的。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环状环的“多环基”、“多环”和“多环状”环体系,其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有,例如,环是“稠环”,其中环中的至少一个是杂芳族的,例如,其它的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。在一些优选的实施方案中,优选的多环具有2-3个环。在某些实施方案中,优选的多环状环体系具有两个环状环,其中两个环都是芳族的。在某些实施方案中,多环的每个环在环中含有3至10个原子,优选5至7个原子。例如,杂芳基包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、嘧啶、吲哚嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噌啉、酞嗪、喹唑啉、咔唑、吩噁嗪、喹啉、嘌呤等。
在一些实施方案中,杂芳基是单环芳族基团。在一些实施方案中,杂芳基是双环芳族基团。在一些实施方案中,杂芳基是三环芳族基团。
在可能的情况下,杂环或杂芳基可以是碳(碳连接)或氮(氮连接)附连的。作为实例而非限制,碳键合的杂环或杂芳基键合在吡啶的2、3、4、5或6位;哒嗪的3、4、5或6位;嘧啶的2、4、5或6位;吡嗪的2、3、5或6位;呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位;噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位;异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位;氮杂环丙烷的2或3位;氮杂环丁烷的2、3或4位;喹啉的2、3、4、5、6、7或8位;或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
作为实例而非限制,氮键合的杂环或杂芳基键合在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位;异吲哚或异吲哚啉的2位;吗啉的4位;和咔唑或O-咔啉的9位。
杂芳基或杂环基中存在的杂原子包括氧化形式,如NO、SO和SO2。
术语“卤化物基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。在一个实施方案中,卤化物基是Cl。
术语“化合物”旨在包括这样的化合物,其结构或化学式或任何衍生物已在本发明中公开,或者其结构或化学式或任何衍生物已经以引用的方式并入。该术语还包括立体异构体、几何异构体或互变异构体。在本申请所述发明的某些方面中具体列举“立体异构体”、“几何异构体”、“互变异构体”、“盐”不应被解释为在本发明的没有列举这些其它形式的情况下使用术语“化合物”的其它方面中有意忽略这些形式。
术语给定基团的“前体”是指可通过任何脱保护、化学改性或偶联反应得到该基团的任何基团。
术语“手性”是指具有与镜像配偶体不可重叠性的分子,而术语“非手性”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。
术语“立体异构体”是指化学组成和连接性相同但其原子在空间中的取向不同而不能通过绕单键旋转来相互转化的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质,例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。可按诸如结晶、电泳和色谱法的高分辨率分析程序分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”是指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵照以下文献:S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心,并因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式均旨在构成本发明的一部分,包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体,以及它们的混合物,如外消旋混合物。许多有机化合物以光学活性形式存在,即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时,前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来表示化合物旋转平面偏振光的符号,其中(-)或l意指化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构,这些立体异构体除了它们彼此是镜像之外都是相同的。特定的立体异构体也可被称为对映异构体,并且这类异构体的混合物常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体,其可出现在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物,没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如,质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化,例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过重组一些成键电子进行的相互转化。
如本文所用的措词“盐”是指本发明的化合物的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、帕莫酸盐(即,1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如,钠和钾)盐、碱土金属(例如,镁)盐和铵盐。盐可涉及包含另一种分子,如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外,盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子是盐的一部分的情况可具有多个抗衡离子。因此,盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱,则可通过本领域中可用的任意合适的方法制备所需的盐,例如用无机酸或用有机酸处理游离碱,所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等,所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸,如葡糖醛酸或半乳糖醛酸;α-羟基酸,如柠檬酸或酒石酸;氨基酸,如天冬氨酸或谷氨酸;芳族酸,如苯甲酸或肉桂酸;磺酸,如对甲苯磺酸或乙烷磺酸等。
如果本发明的化合物是酸,则可通过任意合适的方法制备所需的盐,例如用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适盐的说明性实例包括但不限于来源于以下的有机盐:氨基酸,如甘氨酸和精氨酸,氨、伯胺、仲胺和叔胺,以及环状胺,如哌啶、吗啉和哌嗪;以及来源于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
在某些实施方案中,盐是药学上可接受的盐。短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与组成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
本发明的方法
在第一实施方案中,本发明提供制备式(I)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(II)的化合物:
或其盐与Fe在NH4Cl存在下反应,其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;-(CH2CH2X)n-Rc、卤素、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R”、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’和-OCONR’R”;
X是O、NH或S;
R5是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”或卤素;
每次出现的R独立地选自-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;具有6至18个碳原子的任选取代的芳基;含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环;或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
R’和R”各自独立地选自-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
Rc是-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基;且
n是1至24的整数。
在第二实施方案中,本发明提供制备式(IA)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(IIA)的化合物:
或其盐与Fe在NH4Cl存在下反应。
在第三实施方案中,本发明提供制备式(III)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(I)的化合物:
或其盐与氢化试剂在钯催化剂存在下反应,其中变量在上面第一实施方案中定义。式(I)的化合物与氢化试剂和钯催化剂的反应使苄基脱苄化,得到式(III)的化合物。
在第四实施方案中,本发明提供制备式(IIIA)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(IA)的化合物:
或其盐与氢化试剂在钯催化剂存在下反应。
在第五实施方案中,本发明提供制备式(III)的化合物:
或其盐的方法,包括如下步骤:
a)使式(II)的化合物:
与Fe在NH4Cl存在下反应以形成式(I)的化合物:
并且
b)使式(I)的化合物与氢化试剂在钯催化剂存在下反应以形成式(III)的化合物,其中变量如上面第一实施方案中所定义。
在第六实施方案中,本发明提供制备式(IIIA)的化合物:
或其盐的方法,包括如下步骤:
a)使式(IIA)的化合物:
与Fe在NH4Cl存在下反应以形成式(IA)的化合物:
并且
b)使式(IA)的化合物与氢化试剂在钯催化剂存在下反应以形成式(IIIA)的化合物。
在第1具体实施方案中,对于第一、第二、第五或第六实施方案的方法,在溶剂或溶剂混合物中进行式(II)或(IIA)的化合物和Fe/NH4Cl的反应。可使用任意合适的溶剂或溶剂混合物。示例性溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、环戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水及其组合。在某些实施方案中,在水和一种或多种有机溶剂的混合物中进行反应。可使用上述任意合适的有机溶剂。在更具体的实施方案中,在THF、甲醇和水的混合物中进行反应。
在第2具体实施方案中,对于第一、第二、第五或第六实施方案或第1具体实施方案的方法,式(II)或(IIA)的化合物与Fe/NH4Cl之间的反应在0℃与100℃之间、20℃与100℃之间、40℃与90℃之间、50℃与80℃之间或60℃与70℃之间的温度下进行。在更具体的实施方案中,所述反应在65℃下进行。
如本文所用,术语“在数字1与数字2之间”意指大于或等于数字1且小于或等于数字2的数字。
如本文所用,术语“数字1至数字2”意指大于或等于数字1且小于或等于数字2的数字。
在某些实施方案中,对于第一、第二、第五或第六实施方案或第1或第2具体实施方案的方法,式(II)或(IIA)的化合物与Fe/NH4Cl之间的反应可进行适当量的时间,如1小时至1周、4小时至72小时、10小时至72小时、24小时至72小时、4小时至10小时或10小时至24小时。在具体的实施方案中,所述反应进行48小时。
在某些实施方案中,对于第一、第二、第五或第六实施方案或第1或第2具体实施方案的方法,式(II)或(IIA)的化合物与Fe/NH4Cl之间的反应在惰性气氛下进行,如在N2、Ar等下进行。在具体的实施方案中,所述反应在N2气氛下进行。
在某些实施方案中,对于第一、第二、第五或第六实施方案或第1或第2具体实施方案的方法,将由式(II)或(IIA)的化合物与Fe/NH4Cl之间的反应得到的式(I)或(IA)的化合物纯化。可采用任意合适的纯化方法,如沉淀、重结晶、柱色谱法或其组合。在某些实施方案中,沉淀、重结晶或其组合可用于纯化式(I)或(IA)的化合物。多次(例如,两次、三次、四次等)沉淀或重结晶或其组合可用于纯化式(I)或(IA)的化合物。
如本文所用,“重结晶”是指纯化固体材料的过程,其中得到的纯化固体材料的原子、分子或离子以高度组织的结构排列,被称为结晶形式。可通过各种方法实现重结晶,如冷却、蒸发、添加第二溶剂(即,反溶剂)等。
如本文所用,“沉淀”是指从其中溶解有固体材料的溶液中形成固体材料的纯化过程。通常可通过冷却溶液的温度或添加显著降低所需固体材料在溶液中的溶解度的第二溶剂(即,反溶剂)来实现沉淀。由沉淀过程得到的固体材料可呈一种或多种无定形形式、一种或多种结晶形式或其组合。
在第3具体实施方案中,对于第一、第二、第五或第六实施方案或第1或第2具体实施方案的方法,通过在二氯甲烷和乙醇的混合物中重结晶或沉淀来纯化由式(II)或(IIA)的化合物与Fe/NH4Cl之间的反应得到的式(I)或(IA)的化合物。在更具体的实施方案中,二氯甲烷和乙醇的体积比在5:1与1:2之间、4:1与1:1.5之间、3:1与1:1.5之间或2:1与1:1.2之间。在具体的实施方案中,二氯甲烷和乙醇的体积比为1:1。在某些实施方案中,过夜进行重结晶。
或者,通过在甲苯和乙腈的混合物中重结晶或沉淀来纯化式(I)或(IA)的化合物。在一个实施方案中,在升高的温度下将式(I)或(IA)的化合物溶解在甲苯中,如温度在40℃与90℃之间、50℃与90℃之间、60℃与90℃之间、70℃与90℃之间或75℃与85℃之间。在另一甚至更具体的实施方案中,在80℃下将式(I)或(IA)的化合物溶解在甲苯中,接着添加乙腈,以使式(I)或(IA)的化合物重结晶或沉淀。任选地,在将式(I)或(IA)的化合物溶解在甲苯中后,在添加乙腈前进行过滤。在一个实施方案中,甲苯和乙腈的体积比在1:10与2:1之间、1:5与1:1之间、1:3与1:1之间或1:2与1:1之间。在具体的实施方案中,甲苯和乙腈的体积比为1:1.5。
在第4具体实施方案中,对于上述第3具体实施方案的方法,通过重结晶或沉淀进一步纯化式(I)或(IA)的化合物。在更具体的实施方案中,通过在甲苯和乙腈的混合物中重结晶或沉淀进一步纯化式(I)或(IA)的化合物。在甚至更具体的实施方案中,在升高的温度下将式(I)或(IA)的化合物溶解在甲苯中,如温度在40℃与90℃之间、50℃与90℃之间、60℃与90℃之间、70℃与90℃之间或75℃与85℃之间。在另一甚至更具体的实施方案中,在80℃下将式(I)或(IA)的化合物溶解在甲苯中,接着添加乙腈,以使式(I)或(IA)的化合物重结晶或沉淀。任选地,在将式(I)或(IA)的化合物溶解在甲苯中后,在添加乙腈前进行过滤。在一个实施方案中,甲苯和乙腈的体积比在1:10与2:1之间、1:5与1:1之间、1:3与1:1之间或1:2与1:1之间。在具体的实施方案中,甲苯和乙腈的体积比为1:1.5。
在第5具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3或第4具体实施方案的方法,在Pd/Alox(也称为氧化铝(alumina/aluminum oxide)载钯)催化剂存在下进行式(I)或(IA)的化合物的脱苄化反应。可使用任意合适的Pd/Alox催化剂。示例性钯/Alox催化剂包括但不限于氧化铝载钯10%Pd主成分(即,10重量%Pd/Alox),如#76000;氧化铝载钯5%Pd主成分(即,5重量%Pd/Alox),如JohnsonMatthey 5R325粉、Johnson Matthey A302099-5、P1159、STREM 46-1960、46-1951;氧化铝载钯0.5%Pd主成分(即,0.5重量%Pd/Alox),如STREM 46-1920、Alfa Aesar#41383、#38786、#89114、#38289。在更具体的实施方案中,钯催化剂是5重量%Pd/Alox(即,氧化铝载钯5%Pd主成分)。
在第6具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3或第4具体实施方案的方法,在Pd/C(也称为碳载钯)存在下进行式(I)或(IA)的化合物的脱苄化反应。可使用任意合适的Pd/C催化剂。示例性Pd/C催化剂包括但不限于活性碳载钯20%Pd主成分(即,20重量%Pd/C),如STREM 46-1707;活性炭载钯10%Pd主成分(即,10重量%Pd/C),如#75990、#75993、Johnson Matthey 10R39、10R394、10R487粉、10R87L粉、10T755、EvonikP1070、STREM 46-1900;活性炭载钯5%Pd主成分(即,5重量%Pd/C),如#75992、#75991、Johnson Matthey 5R338M、5R369、5R374、5R39、5R395、5R424、5R434、5R437、5R440、5R452、5R487、5R487粉、5R58、5R87L、5T761、A102023-5、A103023-5、A105023-5、A302002-5、A302023-10、A302023-5、A402028-10、A405028-5、A405032-5、A405129-5、A501023-10、A503002-5、A503023-5、A503032-5、A702023-10、STREM 46-1890、46-1908、46-1909、46-1911、EonikP1086、P1090、P1092、P1109;活性碳载钯3%Pd主成分(即,3重量%Pd/C),如STREM 46-1907;活性碳载钯0.5%Pd主成分(即,0.5重量%Pd/Alox),如Alfa Aesar#38289。
在第7具体实施方案中,对于第5或第6具体实施方案的方法,在对于每1当量式(I)或(IA)的化合物存在0.05至0.5当量Pd的情况下进行式(I)或(IA)的化合物的脱苄化反应。在一个实施方案中,每1当量的式(I)的化合物使用0.05与0.4之间、0.05与0.35之间、0.05与0.3之间、0.05与0.25之间、0.05与0.2之间、0.05与0.15之间、0.075与0.15之间、0.075与0.1之间或0.08与0.1之间的当量数的Pd催化剂。在更具体的实施方案中,每1当量的式(I)的化合物使用0.09或0.1当量的Pd催化剂。在另一实施方案中,钯催化剂的用量取决于所用钯催化剂的类型和生产商,并且可以通过实验确定钯催化剂的合适量。
在第8具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6或第7具体实施方案的方法,在1,4-环己二烯和钯催化剂(例如,第5或第6具体实施方案中所述的那些钯催化剂)存在下进行式(I)或(IA)的化合物的脱苄化反应。在一个实施方案中,每1当量的式(I)或(IA)的化合物使用1.0至5.0当量的1,4-环己二烯。在另一实施方案中,每1当量的式(I)或(IA)的化合物使用1.0至4.5、1.0至4.0、1.0至3.5、1.0至3.0、1.0至2.5、1.1至2.0、1.3至1.8或1.5至1.7当量的1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分次添加1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分2次、分3次、分4次或分5次添加1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分2次、分3次、分4次添加1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分2次添加1.0至4.5、1.0至4.0、1.0至3.5、1.0至3.0、1.0至2.5、1.1至2.0、1.3至1.8或1.5至1.7当量的1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分2次添加1.0至2.0当量的1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分2次添加1.5当量的1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分3次添加1.0至4.5、1.0至4.0、1.0至3.5、1.0至3.0、1.0至2.5、1.1至2.0、1.3至1.8或1.5至1.7当量的1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分3次添加1.0至2.0当量的1,4-环己二烯。在另一实施方案中,分3次添加1.5当量的1,4-环己二烯。
在第9具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5或第6具体实施方案的方法,脱苄化反应包括使式(I)或(IA)的化合物与1,4-环己二烯在Pd/Alox催化剂(例如,5%Pd/Alox)存在下反应,且其中每1当量的式(I)或(IA)的化合物使用1.1至2.0当量的1,4-环己二烯和0.05至0.25当量的Pd。在更具体的实施方案中,每1当量的式(I)或(IA)的化合物使用1.3至1.8当量的1,4-环己二烯和0.05至0.2当量的Pd/Alox催化剂(例如,5%Pd/Alox)。在另一更具体的实施方案中,每1当量的式(I)或(IA)的化合物使用1.5至1.7当量的1,4-环己二烯和0.075至0.15当量的Pd/Alox催化剂(例如,5%Pd/Alox)。
在第10具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8或第9具体实施方案的方法,在溶剂或溶剂的混合物中进行脱苄化反应。可使用本文所述的任意合适的溶剂。示例性溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、环戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水及其组合。在更具体的实施方案中,在包含Pd催化剂毒物如铅、铜、硫、含硫化合物、含氮杂环或胺的溶剂混合物中进行脱苄化反应。在一些实施方案中,Pd催化剂毒物是硫醇、噻吩(thophene)、吡啶、喹啉、3,6-二噻-1,8-辛二醇或DMSO。在甚至更具体的实施方案中,在DMSO和乙醇的混合物中进行脱苄化反应。DMSO可以非常少的量存在。例如,溶剂混合物(例如,DMSO和乙醇)可具有按体积计0.01-1%、0.05-0.75%、0.1-0.5%、0.1-0.3%或0.1-0.2%的DMSO。
在第11具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9或第10具体实施方案的方法,在30℃与90℃之间、40℃与70℃之间、40℃与60℃之间或45℃与55℃之间的温度下进行脱苄化反应。在更具体的实施方案中,在50℃下进行所述反应。
在第12具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6或第7具体实施方案的方法,在1,4-环己二烯和钯催化剂(例如,第5或第6具体实施方案中所述的那些钯催化剂,如Pd/Alox催化剂(例如,5%Pd/Alox))存在下进行式(I)或(IA)的化合物的脱苄化反应,并且分次添加1,4-环己二烯。在更具体的实施方案中,首先在钯催化剂(例如,5%Pd/Alox)存在下将1.1至2.0当量(例如,1.4至1.6当量之间或1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0当量)的1,4-环己二烯添加到式(I)或(IA)的化合物中,并将反应混合物加热到升高的温度(例如,40与60℃之间)持续1小时至24小时(例如,1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、15小时、20小时或24小时)。冷却(例如,到室温)后,然后再添加1.1至2.0当量(例如,1.4至1.6当量之间或1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0当量)的1,4-环己二烯,并将反应混合物加热到升高的温度(例如,40与60℃之间)持续1小时至24小时(例如,1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、15小时、20小时或24小时)。任选地,可再添加1.1至2.0当量(例如,1.4至1.6当量之间或1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0当量)的1,4-环己二烯,并将反应混合物加热到升高的温度(例如,40与60℃之间)持续1小时至24小时(例如,1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、15小时、20小时或24小时)。在甚至更具体的实施方案中,在DMSO和乙醇的混合物中进行脱苄化反应。DMSO可以非常少的量存在。例如,溶剂混合物(例如,DMSO和乙醇)可具有按体积计0.01-1%、0.05-0.75%、0.1-0.5%、0.1-0.3%或0.1-0.2%的DMSO。
在第13具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11或第12具体实施方案的方法,可通过沉淀来纯化式(III)或(IIIA)的化合物。在更具体的实施方案中,通过使用水从含有所述化合物的乙酸乙酯(EtOAc)溶液中使所述化合物沉淀来纯化所述化合物。在甚至更具体的实施方案中,用于沉淀的水的体积是EtOAc的体积的1-10%(1-5%、2-5%、1%、2%、3%或4%)。
在第14具体实施方案中,对于第三、第四、第五或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12或第13具体实施方案的方法,所述方法还包括还原式(III)的化合物以形成式(VI)的化合物或其盐:
在一些实施方案中,使用合适的还原剂还原式(III)的化合物。示例性还原剂包括但不限于硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝(LiAlH4)、氢气、甲酸铵、硼烷(BH3)、二硼烷(B2H6)、硼烷-二甲基硫醚(DMS)络合物、硼烷-胺络合物(例如,氨硼烷(或氮硼烷)、硼烷三甲胺络合物、硼烷N,N-二异丙基乙胺络合物或硼烷叔丁胺络合物)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-Al)、基于硅的还原剂(例如,PhSiH3、Ph2SiH2或Et3SiH)。在一些实施方案中,在催化剂如钌催化剂、铑催化剂或铱催化剂等存在下进行还原。在更具体的实施方案中,使式(III)的化合物与BH3(例如,BH3·THF溶液)反应以形成式(VI)的化合物或其盐。在甚至更具体的实施方案中,使用相对于式(III)的化合物过量的BH3。例如,可使用1.0至2.0当量、1.0至1.5当量或1.1至1.3当量的BH3。在一个实施方案中,使用1.2当量的BH3。可在任意合适的有机溶剂中进行所述还原反应。在一个实施方案中,在THF中进行所述还原反应。可在合适的温度下进行所述反应,例如10℃至30℃之间或15℃至25℃之间。在一个实施方案中,在20℃下进行所述反应。所述还原反应可进行10分钟至10小时,例如30分钟至5小时、30分钟至3小时或30分钟至2小时。在另一实施方案中,所述反应进行1小时或2小时。在另一实施方案中,完成后用饱和NH4Cl溶液淬灭所述反应。在又一实施方案中,式(VI)的化合物或其盐可通过使用庚烷从含有该化合物的2-甲基四氢呋喃(MeTHF)溶液中使该化合物沉淀来纯化。在一些实施方案中,可通过与MeTHF共沸蒸馏除水来纯化式(VI)的化合物。
在一个实施方案中,对于上面第14具体实施方案中所述的方法,式(III)的化合物由式(IIIA)表示:
且所述方法包括还原式(IIIA)的化合物以形成式(VIA)的化合物或其盐:
在第15具体实施方案中,对于第一或第五实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13或第14具体实施方案的方法,通过包括以下步骤的方法制备式(II)的化合物:
a)用还原剂还原式(IV)的化合物:
以形成式(V)的化合物:
并且
b)用氧化剂氧化式(V)的化合物以形成式(II)的化合物。
还在第15具体实施方案中,对于第二或第六实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13或第14具体实施方案的方法,通过包括以下步骤的方法制备式(IIA)的化合物:
a)用还原剂还原式(IVA)的化合物:
以形成式(VA)的化合物:
并且
b)用氧化剂氧化式(VA)的化合物以形成式(IIA)的化合物。
在第16具体实施方案中,对于第15具体实施方案中所述的方法,步骤a)的反应中的还原剂是氢化物还原剂。在另一实施方案中,还原剂是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、氢气、甲酸铵、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-Al)。在更具体的实施方案中,还原剂是硼氢化钠。
在一个实施方案中,可使用相对于式(IV)或(IVA)的化合物过量的还原剂。例如,每1当量的式(IV)或(IVA)的化合物可使用1.1至10当量、1.5至5当量、2.0至4.0当量或2.5至3.5当量的还原剂。
可在本文所述的合适溶剂或溶剂混合物中进行步骤a)的还原反应。在一个实施方案中,在THF和乙醇的混合物中进行所述反应。
可在合适的温度下,例如在0℃至50℃之间、0℃至30℃之间或10℃至25℃之间的温度下进行所述还原反应。在一个实施方案中,在室温或20℃下进行所述还原反应。
在第14具体实施方案中,对于第12或第13具体实施方案中所述的方法,步骤b)的反应中的氧化剂是戴斯-马丁高碘烷(DMP)、2-碘酰基苯甲酸、柯林斯试剂(CrO3·Py2)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、四丙基过钌酸铵(TPAP)/N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)/NaClO、DMSO/草酰氯、DMSO/碳二亚胺或DMSO/SO3·Py。在更具体的实施方案中,氧化剂是DMP。
在一个实施方案中,可使用相对于式(V)的化合物过量的氧化剂。例如,每1当量的式(V)的化合物可使用1.01至10当量、1.01至5当量、1.05至2.0当量或1.1至1.5当量的氧化剂。
可在本文所述的合适溶剂或溶剂混合物中进行步骤b)的氧化反应。在一个实施方案中,在二氯甲烷中进行所述反应。
可在合适的温度下,例如在0℃至50℃之间、0℃至30℃之间或10℃至25℃之间的温度下进行所述氧化反应。在一个实施方案中,在室温或20℃下进行所述氧化反应。
本发明的化合物
本发明还提供本文所述的化合物。在一个实施方案中,本发明涉及式(IV)、(IVA)、(V)或(VA)的化合物或其盐。
本文及随后的实施例中引用的所有参考文献都明确地以全文引用的方式并入。
实施例
现在将参考非限制性实施例来说明本发明。除另有说明外,所有百分比、比率、份数等都是按重量计。
以下溶剂、试剂、保护基团、部分及其它名称可用括号中的缩写来提及:
aq=水溶液
Bn=苄基
BnBr=苄基溴
CH3CN=乙腈
DCM或CH2Cl2=二氯甲烷
DMF=二甲基甲酰胺
DMP=戴斯-马丁高碘烷
EtOAc=乙酸乙酯
Et3N=三乙胺
g=克
h=小时
HPLC=高效液相色谱法
LC=液相色谱法
LCMS=液相色谱质谱法
min=分钟
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫摩尔
mol=摩尔
Me=甲基
MeOH=甲醇
MS=质谱法
NMR=核磁共振波谱法
RT或rt=室温(环境,约25℃)
sat或sat’d=饱和
SFC=超临界流体色谱法
THF=四氢呋喃
TLC=薄层色谱法
实施例1.化合物IIIA的合成
步骤1:
向化合物1(500g,2.74mol)在DMF(2.50L)中的溶液中一次添加K2CO3(757.39g,5.48mol),随后将BnBr(702.93g,4.11mol,488.15mL)分次添加到混合物中,将混合物在20℃下搅拌72h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)显示反应完成。通过倒入冰-水(3L)中淬灭混合物,并通过过滤收集沉淀的固体,将滤饼与石油(500mL x 2)一起研磨。过滤并在真空下干燥,得到化合物2(1.00kg,粗品),为白色固体,其不经任何进一步纯化用于下一步。
1H NMR:(CDCl3 400MHz):δ7.62-7.59(dd,J1=2.0Hz,J2=8.4Hz,1H),7.57-7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.26(m,5H),6.91-6.89(d,J=8.4Hz,1H),5.21(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤2:
用冰浴冷却,在0-10℃下向化合物2(200g,734.48mmol)在CH3COOH(1.0L)中的溶液中缓慢添加HNO3(92.56g,1.47mol,66.11mL)。添加后,在0-10℃下将浓H2SO4(108.06g,1.10mol,58.73mL)滴加到混合物中,直到黄色固体沉淀。然后使混合物升温到20℃并搅拌3h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)显示反应完成。将混合物缓慢倒入搅拌的冰-水(3L)中,得到浆料。通过过滤收集固体。在真空下干燥,得到化合物3(250g,粗品),为黄色固体。
步骤3:
在20℃下向化合物3(2.50kg,7.93mol)在THF(20L)和H2O(20L)中的溶液中一次添加LiOH.H2O(332.68g,7.93mol),得到悬浮液,在此温度下搅拌反应16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)显示反应完成。在真空下蒸发溶剂以除去THF。用2N HCl酸化残留物,直到pH值=2,得到黄色沉淀。通过过滤收集固体,用H2O(10L)洗涤,将滤饼溶解在CH2Cl2(15L)和THF(3L)中,分离除去H2O,经Na2SO4干燥,在高真空下浓缩,得到化合物4(1.5kg,62.39%产率),为黄色固体。1H NMR:(DMSO-d6 400MHz):δ7.69(s,1H),7.47-7.36(m,5H),7.30(s,1H),5.23(s,2H),3.91(s,3H)。
步骤4:
向化合物4(500g,1.65mol)在CH2Cl2(2.0L)和THF(500mL)中的溶液中添加DMF(6.03g,82.50mmol),用冰-水浴冷却到0-10℃。将(COCl)2(418.54g,3.30mol,288.65mL)滴加到混合物中,保持温度在0-10℃之间。然后使混合物升温到20℃,并在此温度下搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)显示反应完成。在真空下除去溶剂,得到化合物5(550g,粗品),为黄色固体。
步骤5:
在0℃下向化合物6(1.00kg,6.13mol)在MeOH(10L)中的混合物中滴加SOCl2(1.46kg,12.26mol,889.37mL)。添加后,将所得混合物在25℃下搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1,Rf=0.47)显示反应完成。合并5批这种反应混合物并在减压下浓缩至干。得到化合物6a(5.21kg,89.50%产率,HCl),为灰色固体。
步骤6:
将化合物6a(2.71kg,12.68mol)在THF(8.0L)中的溶液冷却到0-10℃,分次添加Et3N(4.01kg,39.63mol,5.49L),保持温度低于10℃。将混合物在此温度下搅拌30分钟,在0-10℃下滴加化合物5(4.40kg,13.21mol)在THF(16.0L)中的溶液。添加后,使所得反应混合物升温到20℃并搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)显示反应完成。用H2O(10L)淬灭混合物,在真空下除去THF,将水层用EtOAc(10L x 3)萃取,合并有机层并用盐水(10L)洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩,得到黑褐色油状物。将油状物用MeOH(15L)重结晶,过滤并在真空下干燥,得到化合物7(3.38kg,55.34%产率),为黄色固体。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.12-7.91(m,1H),7.52-6.89(m,8H),5.33-5.29(m,2H),5.1-4.7(m,1H),3.94-3.91(m,2H),3.76-3.64(m,2H),3.61(s,3H),3.19-3.13(m,1H)。HPLC:99.16%.LC-MS:MS(ESI,m/z):485.1(M+23)+。SFC:100%ee
步骤7:
向THF(17L)和EtOH(17L)的混合物中添加化合物7(1.69kg,3.65mol),冷却到0-10℃。将LiCl(309.45g,7.30mol)一次添加到混合物中。将NaBH4(345.20g,9.13mol)分次添加到混合物中,保持温度在0-10℃。添加后,使混合物升温到20℃并搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。将混合物倒入H2O(10L)中,在真空下蒸发溶剂以除去大部分THF和EtOH。用CH2Cl2(10L x 3)萃取残留物,将有机层合并,并经Na2SO4干燥,浓缩,得到黄色固体。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法纯化(从石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=50/12/1洗脱至二氯甲烷/甲醇=10/1),得到黄色固体。将固体与EtOAc(5L)一起研磨16h。过滤并在真空下干燥,得到化合物8(2.11kg,66.21%产率),为黄色固体。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.04-7.85(m,2H),7.51-7.36(m,7H),7.32-7.22(m,2H),7.12-7.09(m,1H),6.96-6.80(m,1H),5.31-5.25(m,2H),5.03-4.79(m,2H),3.98-3.95(m,3H),3.32-2.95(m,4H)。HPLC:98.51%.LCMS:(ESI,m/z):457(M+H)+。SFC:100%ee。
步骤8:
向化合物8(4.30kg,9.90mol)在DCM(25L)中的溶液中一次添加NaHCO3(557.11g,6.63mol)。分次添加DMP(5.04kg,11.88mol),并将所得混合物在20℃下搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。将混合物倒入饱和Na2S2O3(25L中7.5kg)中以消耗过量的DMP。分离溶剂,并用DCM(5L x 3)萃取水层,将合并的有机层用盐水(10L x 3)洗涤,分离并经Na2SO4干燥,浓缩,得到黑褐色油状物。将粗油状物与EtOAc(5L)一起研磨。过滤并在真空下干燥,得到化合物IIA(3.50kg,81.76%产率),为黄色固体。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ10.00-9.44(m,1H),7.92-7.77(m,2H),7.49-6.82(m,9H),5.77-5.22(m,3H),4.12-3.93(m,3H),3.50-3.25(m,2H)。HPLC:92.15%。SFC:100%ee。
步骤9:
在20℃下向化合物IIA(1.10kg,2.54mol)在THF(3.30L)、MeOH(16.50L)和H2O(3.30L)中的溶液中一次添加NH4Cl(1.36kg,25.40mol)。在20℃下将Fe(425.58g,7.62mol)分次添加到混合物中。添加后,将混合物加热到65℃,并在N2气氛下搅拌48h。HPLC显示反应完成。将混合物冷却到20℃并倒入DCM(10L)中,得到黑色悬浮液,在硅藻土上过滤;在高真空下蒸发滤液以除去THF和MeOH。将滤饼分散在DCM(15L x 2)中,并在45℃下搅拌1h。过滤并将滤液与水层合并。将合并层用H2O(10L)、盐水(10L)洗涤,分离并经Na2SO4干燥,浓缩,得到褐色固体。使固体在DCM/EtOH(1/1,5L)中重结晶过夜,过滤并在真空下干燥,得到化合物IA(720g,71.63%产率,97.15%纯度),为褐色固体。按以下程序使粗品重结晶。将300g粗品溶解在甲苯(1.20L)中并快速加热到80℃,将混合物在80℃下搅拌10分钟并趁热过滤,在10分钟内将CH3CN(1.80L)缓慢添加到混合物中,有大量固体沉淀,添加后使温度冷却到60℃。将混合物冷却到20℃,在此温度下搅拌16h。将两批这种固体过滤,并用CH3CN(200mL x 3)洗涤,在高真空下干燥,得到化合物IA(465.85g,1.21mol,77.64%产率),为灰白色固体。
1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ8.28-8.26(d,J=8.0Hz,1H),7.86-7.85(d,J=4.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.47-7.25(m,7H),7.13-7.09(m,1H),6.87(s,1H),5.27-5.19(m,2H),4.49-4.44(m,1H),3.98(s,3H),3.74-3.67(m,1H),3.51-3.46(m,1H)。HPLC纯度:96.38%。
步骤10:
向装有甲磺酸(67.50g,702.32mmol,50.0mL)的100mL圆底烧瓶中一次添加化合物IA(5.0g,13.01mmol,18批),将混合物在20℃下搅拌1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:1)显示反应完成。将混合物倒入饱和CH3COONa(40L水中8kg)中以调节pH值=6-7,有黄色固体沉淀。通过过滤收集固体,得到化合物IIIA(60.00g,粗品),为黄色固体。按以下程序使粗品重结晶。使(55g,374.76mmol,2批)溶解到5L DCE(加热到100℃)中,趁热过滤,在真空下浓缩滤液,得到黄色固体。将固体重新溶解到DCM(500mL)中,将H2O(500mL)添加到溶液中,大量黄色固体沉淀出来,过滤并将滤饼与CH3CN(500mL)一起研磨1h。过滤并在高真空下干燥,得到化合物IIIA(90.0g,81.82%产率),为灰白色固体。1H NMR:(CDCl3 400MHz):δ8.30-8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.91-7.90(d,J=4.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,1H),6.94(s,1H),6.16(s,1H),4.52-4.47(m,1H),4.00(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.55-3.50(m,1H)。HPLC:96.79%。SFC:100%ee。
实施例2.化合物IA的脱苄化
在25℃和N2气氛下向(12aS)-9-苄氧基-8-甲氧基-12a,13-二氢吲哚并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-6-酮(化合物IA,80g,188.02mmol)和DMSO(1.32g,16.92mmol,1.32mL,0.09当量)在EtOH(200mL)中的悬浮液中添加Pd/Alox(40.02g,18.80mmol,5%纯度,0.10当量)和环己-1,4-二烯(25g,312.12mmol,29.42mL,1.66当量)。添加后,将反应物加热到50℃,并在50℃和N2气氛下搅拌2h。HPLC分析显示起始材料被完全消耗。
冷却后,将反应混合物过滤,并将滤饼用EtOH(100mL x 4)洗涤。将合并的2批滤液在减压下浓缩,得到残留物。
将残留物溶解在EtOAc(160mL)中,并在25℃下搅拌15分钟。然后,在5分钟内将H2O(5mL)缓慢添加到混合物中,有大量固体沉淀。添加后,将反应混合物在25℃下搅拌120小时。将固体过滤,并用EtOAc(50mL x 2)洗涤,在高真空下干燥,得到化合物IIIA,为白色固体(105g,337.87mmol,89.85%产率,94.7%纯度)。
将化合物IIIA(5.0g,17.0mmol,1.0当量)在二氯乙烷(75mL)中的悬浮液加热到100℃,并在100℃和N2气氛下搅拌1h。冷却到25℃后,将悬浮液过滤,并用二氯乙烷(20mL x2)洗涤,在高真空下干燥,得到化合物IIIA(3.5g,75.0%产率),为白色固体。
在另一实验中,将化合物IA(5.09g,1.0当量)悬浮在EtOH(50.9mL,10V)中并添加DMSO(87μL,0.017V)。在室温下装入5%Pd/Alox,接着滴加环己-1,4-二烯(1.7mL,1.5当量)。将反应混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却后,再一次添加环己-1,4-二烯(1.7mL,1.5当量),并使混合物升温至50℃保持1小时。将反应混合物冷却后,再一次添加环己-1,4-二烯(1.7mL,1.5当量),并使混合物升温至50℃保持1小时。将反应混合物冷却到室温,经0.45μm过滤筒过滤,并用EtOH(3 x 10V)冲洗。将有机溶液浓缩至干,得到黄色泡沫状物。将泡沫状物溶解在EtOAc(10V)中,并在-15℃以下储存。向粗化合物IIIA(4.04g)的EtOAc溶液中添加水(0.3V),并在20℃下搅拌所得混合物。产物快速从溶液中沉淀出来,并搅拌所得稀黄色悬浮液。过滤,用EtOAc(2V)冲洗,并在真空和30℃下干燥,得到最终产物(2,7g,97%纯度)。
实施例3.化合物IIIA的还原
将化合物IIIA(23.25g,1当量)悬浮在THF(233mL,10V)中。在约21℃下缓慢添加BH3·THF(1.05M,90.3mL,1.2当量)。将反应混合物在20℃±5℃下搅拌1h。通过添加饱和NH4Cl(5V)、接着添加水(5V)来淬灭反应混合物。将有机相用15%NaCl(2 x 5V)洗涤。然后将有机层用Me-THF(40V)稀释,并用水(5V)洗涤。将有机层分离,并在真空下浓缩至10V。与MeTHF进行共同蒸发以除去水(3 x 10V)。将所得悬浮液浓缩至5V,接着添加庚烷(40V)。将所得浆料在20℃下搅拌,然后过滤,用庚烷冲洗,并在真空和30℃下干燥,得到淡黄色固体(19.5g,99.14%纯度)。
Claims (92)
1.一种制备式(I)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(II)的化合物:
或其盐与Fe在NH4Cl存在下反应,其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;-(XCH2CH2)n-Rc、卤素、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R”、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’和-OCONR’R”;
X选自O、NH和S;
R5是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”或卤素;
每次出现的R独立地选自-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;具有6至18个碳原子的任选取代的芳基;含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环;或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
R’和R”各自独立地选自-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
Rc是-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基;且
n是1至24的整数。
2.如权利要求1所述的方法,其中在选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、环戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水及其组合的溶剂中进行所述反应。
3.如权利要求2所述的方法,其中在水和一种或多种有机溶剂的混合物中进行所述反应。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中在THF、甲醇和水的混合物中进行所述反应。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其中在40℃与90℃之间的温度下进行所述反应。
6.如权利要求5所述的方法,其中在50℃与80℃之间的温度下进行所述反应。
7.如权利要求6所述的方法,其中在60℃与70℃之间的温度下进行所述反应。
8.如权利要求7所述的方法,其中在65℃下进行所述反应。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法,其中所述反应进行1小时至1周。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述反应进行24小时至72小时。
11.如权利要求9所述的方法,其中所述反应进行48小时。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法,其中在惰性气氛下进行所述反应。
13.如权利要求12所述的方法,其中在N2气氛下进行所述反应。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法,其中通过一次或多次沉淀、重结晶或其组合来纯化所述式(I)的化合物。
15.如权利要求14所述的方法,其中在二氯甲烷和乙醇的混合物中使所述式(I)的化合物重结晶或沉淀。
16.如权利要求15所述的方法,其中二氯甲烷和乙醇的体积比是1:1。
17.如权利要求14-16中任一项所述的方法,其中通过重结晶或沉淀进一步纯化所述式(I)的化合物。
18.如权利要求17所述的方法,其中在甲苯和乙腈的混合物中使所述式(I)的化合物重结晶或沉淀。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述式(I)的化合物是通过在升高的温度下将所述化合物溶解在甲苯中并添加乙腈来重结晶的。
20.如权利要求19所述的方法,其中所述式(I)的化合物是通过在80℃下将所述化合物溶解在甲苯中、接着过滤并添加乙腈来重结晶的。
21.一种制备式(III)的化合物:
或其盐的方法,包括使式(I)的化合物:
或其盐与氢化试剂在钯催化剂存在下反应,其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的组:-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;-(CH2CH2X)n-Rc、卤素、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R”、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’和-OCONR’R”;
X选自O、NH和S;
R5是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”或卤素;
每次出现的R独立地选自由以下组成的组:-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;具有6至18个碳原子的任选取代的芳基;含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环;或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
R’和R”各自独立地选自-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
Rc是-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基;且
n是1至24的整数。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述钯催化剂是Pd/Alox催化剂。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述钯催化剂是5重量%Pd/Alox。
24.如权利要求21所述的方法,其中所述钯催化剂是Pd/C催化剂。
25.如权利要求21-24中任一项所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用0.05至0.5当量的Pd。
26.如权利要求25所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用0.075至0.15当量的Pd。
27.如权利要求25所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用0.09或0.1当量的Pd。
28.如权利要求21-27中任一项所述的方法,其中所述氢化试剂是1,4-环己二烯。
29.如权利要求28所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.0至5.0当量的1,4-环己二烯。
30.如权利要求28所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.1至2.0当量的1,4-环己二烯。
31.如权利要求28所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.3至1.8当量的1,4-环己二烯。
32.如权利要求28所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.5至1.7当量的1,4-环己二烯。
33.如权利要求21所述的方法,其中所述方法包括使所述式(1)的化合物与1,4-环己二烯在5重量%Pd/Alox存在下反应,且其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.5至1.7当量的1,4-环己二烯和0.075至0.15当量的Pd。
34.如权利要求21-33中任一项所述的方法,其中在溶剂或溶剂的混合物中进行所述反应。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、环戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水及其组合。
36.如权利要求35所述的方法,其中在DMSO和乙醇的混合物中进行所述反应。
37.如权利要求21-36中任一项所述的方法,其中在30℃与90℃之间的温度下进行所述反应。
38.如权利要求37所述的方法,其中在40℃与70℃之间的温度下进行所述反应。
39.如权利要求37所述的方法,其中在40℃与60℃之间的温度下进行所述反应。
40.如权利要求37所述的方法,其中在45℃与55℃之间的温度下进行所述反应。
41.如权利要求37所述的方法,其中在50℃下进行所述反应。
42.一种制备式(III)的化合物:
或其盐的方法,包括如下步骤:
a)使式(II)的化合物:
与Fe在NH4Cl存在下反应以形成式(I)的化合物:
并且
b)使所述式(I)的化合物与氢化试剂在钯催化剂存在下反应以形成所述式(III)的化合物,其中:
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的组:-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;-(CH2CH2X)n-Rc、卤素、-NH(C=NH)NH2、-OR、-NR’R”、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’和-OCONR’R”;
X选自O、NH和S;
R5是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”或卤素;
每次出现的R独立地选自由以下组成的组:-H;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;具有6至18个碳原子的任选取代的芳基;含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环;或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
R’和R”各自独立地选自-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR;具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基;聚乙二醇单元-(CH2CH2X)n-Rc;和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环;
Rc是-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基;且
n是1至24的整数。
43.如权利要求42所述的方法,其中所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、环戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水及其组合。
44.如权利要求43所述的方法,其中在水和一种或多种有机溶剂的混合物中进行步骤(a)的所述反应。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法,其中在THF、甲醇和水的混合物中进行步骤(a)的所述反应。
46.如权利要求42-45中任一项所述的方法,其中在40℃与90℃之间的温度下进行步骤(a)的所述反应。
47.如权利要求46所述的方法,其中在50℃与80℃之间的温度下进行步骤(a)的所述反应。
48.如权利要求47所述的方法,其中在60℃与70℃之间的温度下进行步骤(a)的所述反应。
49.如权利要求48所述的方法,其中在65℃下进行步骤(a)的所述反应。
50.如权利要求42-49中任一项所述的方法,其中步骤(a)的所述反应进行1小时至1周。
51.如权利要求50所述的方法,其中步骤(a)的所述反应进行24小时至72小时。
52.如权利要求51所述的方法,其中步骤(a)的所述反应进行48小时。
53.如权利要求42-52中任一项所述的方法,其中在惰性气氛下进行步骤(a)的所述反应。
54.如权利要求53所述的方法,其中在N2气氛下进行步骤(a)的所述反应。
55.如权利要求42-54中任一项所述的方法,其中在进行步骤(b)的所述反应前通过一次或多次沉淀、重结晶或其组合来纯化式(I)的化合物。
56.如权利要求55所述的方法,其中在二氯甲烷和乙醇的混合物中使所述式(I)的化合物重结晶或沉淀。
57.如权利要求56所述的方法,其中二氯甲烷和乙醇的体积比是1:1。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法,其中通过重结晶或沉淀进一步纯化所述式(I)的化合物。
59.如权利要求58所述的方法,其中在甲苯和乙腈的混合物中使所述式(I)的化合物重结晶或沉淀。
60.如权利要求59所述的方法,其中所述式(I)的化合物是通过在升高的温度下将所述化合物溶解在甲苯中并添加乙腈来重结晶的。
61.如权利要求59所述的方法,其中所述式(I)的化合物是通过在80℃下将所述化合物溶解在甲苯中、接着过滤并添加乙腈来重结晶的。
62.如权利要求42-61中任一项所述的方法,其中步骤(b)中的所述钯催化剂是Pd/Alox催化剂。
63.如权利要求62所述的方法,其中步骤(b)中的所述钯催化剂是5重量%Pd/Alox。
64.如权利要求42-61中任一项所述的方法,其中所述钯催化剂是Pd/C催化剂。
65.如权利要求62-64中任一项所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用0.05至0.2当量的Pd。
66.如权利要求65所述的方法,其中1当量的所述式(I)的化合物使用0.075至0.15当量的Pd。
67.如权利要求65所述的方法,其中1当量的所述式(I)的化合物使用0.09或0.1当量的Pd。
68.如权利要求42-67中任一项所述的方法,其中步骤(b)中的所述氢化试剂是1,4-环己二烯。
69.如权利要求68所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.0至5.0当量的1,4-环己二烯。
70.如权利要求69所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.1至2.0当量的1,4-环己二烯。
71.如权利要求69所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.3至1.8当量的1,4-环己二烯。
72.如权利要求69所述的方法,其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.5至1.7当量的1,4-环己二烯。
73.如权利要求42-61中任一项所述的方法,其中步骤(b)的所述反应包括使所述式(I)的化合物与1,4-环己二烯在5重量%Pd/Alox存在下反应,且其中每1当量的所述式(I)的化合物使用1.5至1.7当量的1,4-环己二烯和0.075至0.15当量的Pd。
74.如权利要求42-73中任一项所述的方法,其中在溶剂或溶剂混合物中进行步骤(b)的所述反应。
75.如权利要求74所述的方法,其中所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、环戊基甲基醚(CPME)、乙酸乙酯、水及其组合。
76.如权利要求74所述的方法,其中在DMSO和乙醇的混合物中进行所述反应。
77.如权利要求42-76中任一项所述的方法,其中在30℃与90℃之间的温度下进行步骤(b)的所述反应。
78.如权利要求77所述的方法,其中在40℃与70℃之间的温度下进行所述反应。
79.如权利要求77所述的方法,其中在40℃与60℃之间的温度下进行所述反应。
80.如权利要求77所述的方法,其中在45℃与55℃之间的温度下进行所述反应。
81.如权利要求77所述的方法,其中在50℃下进行所述反应。
82.如权利要求1-20和42-81中任一项所述的方法,其中通过包括以下步骤的方法制备所述式(II)的化合物:
a)用还原剂还原式(IV)的化合物:
以形成式(V)的化合物:
并且
b)用氧化剂氧化所述式(V)的化合物以形成所述式(II)的化合物。
83.如权利要求82所述的方法,其中所述还原剂是氢化物还原剂。
84.如权利要求82所述的方法,其中所述还原剂是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、氢气、甲酸铵、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-Al)。
85.如权利要求82所述的方法,其中所述还原剂是硼氢化钠。
86.如权利要求82-85中任一项所述的方法,其中所述氧化剂是戴斯-马丁高碘烷(DMP)、2-碘酰基苯甲酸、柯林斯试剂(CrO3●Py2)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、四丙基过钌酸铵(TPAP)/N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)/NaClO、DMSO/草酰氯、DMSO/碳二亚胺或DMSO/SO3·Py。
87.如权利要求86所述的方法,其中所述氧化剂是DMP。
88.如权利要求1-87中任一项所述的方法,其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H、(C1-C3)烷基、卤素、-OH、(C1-C3)烷氧基和氰基组成的组。
89.如权利要求88所述的方法,其中R1、R2、R3和R4都是H。
90.如权利要求1-89中任一项所述的方法,其中R5是(C1-C3)烷氧基。
91.如权利要求90所述的方法,其中R5是–OMe。
92.如权利要求1-87中任一项所述的方法,其中R1、R2、R3和R4都是H;且R5是–OMe。
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