CN110325514A - 作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供1,4,6‑三取代的‑2‑烷基‑1H‑苯并[d]咪唑衍生物，其为式(I)的二氢乳清酸加氧酶抑制剂化合物，其可治疗性用作DHODH抑制剂，其中R1至R3和‘m’具有说明书给出的含义，及其药学上可接受的盐或立体异构体，其可用于治疗和预防疾病或障碍，特别是用于其中抑制DHODH有利的疾病或障碍。本发明还提供合成式(I)的1,4,6‑三取代的‑2‑烷基‑1H‑苯并[d]咪唑衍生物的方法。本发明还提供药物制剂，其包含至少一种式(I)的DHODH抑制剂化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

Description

作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的1,4,6-三取代的-2-烷基- 1H-苯并[d]咪唑衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年2月24日提交的印度临时申请号201741006586的优先权，将其内容以其整体在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及新的式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物，其为二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂。
本发明还涉及制备本发明化合物的方法，包含它们的药物组合物，以及它们用于治疗和预防疾病或障碍的用途，特别是它们在其中抑制DHODH是有利的相关疾病或障碍中的用途。
背景技术
DHODH是催化从头嘧啶核苷酸生物合成途径中的一个步骤的蛋白质(Greene等人Biochem Pharmacol 1995，50:861-7；Davis J.P等人FASEB J1996，10(6)：Abst C23)。它催化该途径中唯一的氧化/还原反应，这是借助黄素辅助因子和电子受体将DHO(二氢乳清酸)转化为乳清酸的步骤。已发现二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂作为化学治疗剂具有更广泛的应用(Kensler等人1989:Design of Enzyme Inhibitors as Drugs；Sandler,M.,和Smith,H.J.编,pp379-401Oxford Univ Press,Oxford England；Cody等人Am.J.Clin.Oncol.16,526-528(1993))。
作为DHODH抑制剂的实例，喹啉衍生物布喹那(6-氟-2-(2’-氟[1,1’-联苯]-4-基)-3-甲基-4-喹啉甲酸)表现出来对L1210鼠白血病的抗癌活性(Andreson LW.等人Cancer Commun.1989；1(6):381-7；Chen SF.等人Cancer Res.1986Oct；46(10):5014-9)。还已经表明，布喹那通过尿苷核苷酸库的组织特异性调节在鼠模型结肠38肿瘤中增强5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性(G Pizzorno等人Cancer Res.1992Apr 1；52:1660-5)。
DHODH抑制剂也可用于治疗病毒介导的疾病(参见US 6,841,561)。此外，已知抑制DHODH是治疗移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣以及自身免疫疾病的有希望的靶标之一(Kovarik，J.M.等人Expert Opin.Emerg.Drugs2003，8，47；Allison，A.C.TransplantationProc.(1993)25(3)Suppl.2，8-18)；Makowka，L.，Immunolog Rev.(1993)136，51-70；DavisJ.P等人Biochemistry1996，35:1270-3)。
来氟米特，一种众所周知的DHODH抑制剂是目前市售的合成药物，其为异噁唑类的低分子量药物(参见EP0527736，JP 1993506425，JP1999322700，JP 1999343285，US5494911，US5532259，WO19991017748)并用于治疗类风湿性关节炎，并且还针对治疗炎性肠病和慢性同种异体移植物排斥进行评估。
在体内，来氟米特快速转化为其活性代谢物特立氟胺，特立氟胺通过尚未完全了解的机制发挥其抗炎、抗增殖和免疫抑制作用。特立氟胺不仅是体内蛋白酪氨酸激酶的潜在抑制剂，而且是DHODH的更大的100-1,000倍的抑制剂(Davis J.P等人FASEB J 1996，10(6)：Abst C23；Davis J.P等人Biochemistry 1996，35:1270-3)。
随着受自身免疫疾病和相关疾病影响的患者数量的增加，对能够更有效地治疗这些疾病的新药的需求尚未得到满足。仍然迫切需要免疫抑制剂，其进一步用于多种自身免疫和慢性炎性疾病，包括***性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化症、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎和其他疾病、如克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、特应性皮炎和哮喘。它们还可以作为化疗方案的一部分用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病，单独或与本领域技术人员熟知的抗肿瘤化合物组合。
发明内容
本发明涉及1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物，其作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂(也称为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂)。这些衍生物可用作药物以治疗自身免疫和炎性疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎和疾病如癌症。
特别是，本发明涉及式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体和异构体的混合物，或其N-氧化物；
其中；
R1为氢或直链或支链的C1-C6烷基；
R2为任选取代的Cb、任选取代的Het或-O-(CH2)pCb’；其中任选的取代基，在每次出现，独立选自一个或多个R4；
R3为氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基或-OR5；
R4独立选自氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基、-(CH2)pO(CH2)qR7、-(CH2)pS(＝O)xR5、-C(R5)＝NOR5、-(CH2)pHet’和-(CH2)pNR5(CH2)qR6；
R5独立选自氢和直链或支链的C1-C6烷基；
R6独立选自氢、直链或支链的C1-C6烷基、-(CO)Het、Cb’、Het’、-CF3、-C≡CR5、-N(R5)2、-S(＝O)xR5和–OR5；
R7独立选自氢、直链或支链的C1-C6烷基、Cb’、Het’、-CF3、-C≡CR5、-N(R5)2或-S(＝O)xR5；
Cb和Cb’独立表示具有3至14个碳原子的单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族碳环环体系；其中所述Cb和Cb’任选取代有‘n’个R7；
Het和Het’独立表示3-至14-元、单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族的杂环体系，其具有至少1至4个选自以下的杂原子或杂基团：N、O、S、CO、NH、SO和SO2；其中所述Het和Het’任选取代有‘n’个R8；
R8，在每次出现，独立选自卤素、羟基、氧代和直链或支链的C1-C6烷基；
‘m’为0至4；‘n’、‘p’和‘q’独立表示0至3；且‘x’为0至2。
在本发明另一方面，其涉及制备新的式(I)的1，4，6三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物的方法。
在本发明另一方面，其涉及包含式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物的药物组合物及其制备方法。
在本发明的又一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)，作为药物的用途，其通过抑制二氢乳清酸加氧酶活性来治疗疾病，如多发性硬化和其它疾病如炎性疾病、类风湿性关节炎和癌症。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。如说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有指示的含义以便于理解本发明。
发明详述
除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数引用。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例以及其不发生的实例。例如，“任选取代的烷基”是指烷基可以被取代以及烷基未被取代的事件或情况。
术语“任选取代的”是指具有取代基替代骨架的一个或多个碳上的氢的部分。应当理解，“取代”或“取代有”包括隐含的条件，即这种取代符合取代原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地通过重排、环化、消除等进行转化。如本文所用，术语“取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，相同或不同。出于本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何允许的取代基，其满足杂原子的化合价。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未取代的”，否则本文对化学部分的提及应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变体。
“烷基”或“直链或支链的C1-C6烷基”是指烃链，其可为直链或支链的链，包含指定数量的碳原子，例如，C1-C6烷基可在其中具有1至6(包括端点)个碳原子。C1-C4和C1-C6烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、和异己基。烷基可为未取代或取代有一个或多个合适的基团。
“芳基”或“芳族碳环”是指任选取代的约6至14个碳原子的单环、双环或多环芳族碳环环体系。C6-C14芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基(acenaphthyl)。芳基可为未取代或取代有一个或多个合适的基团。
“Cb和Cb’”是指具有3至14个碳原子的单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族碳环环体系。碳环的环基团的实例包括，但不限于芳基和环烷基。Cb基团可为未取代或取代有一个或多个合适的基团。
“环烷基”是指非芳族、饱和或不饱和的、单环、双环或多环烃环体系。环烷基的代表性实例包括，但不限于，环丙基、环戊基、环庚基、环辛基、十氢萘-1-基、八氢-1H-茚-2-基和十氢-1H-苯并[7]轮烯-2-基。环烷基可为未取代或取代有一个或多个合适的基团。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被-F、-Cl、-Br或-I代替。卤代烷基的实例包括，但不限于，-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。卤代烷基可为未取代或取代有一个或多个合适的基团；
“卤素”或“卤代”包括氟，氯，溴或碘.
“Het和Het’”是指3至14个成员的单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族的杂环体系，其具有至少1至4个选自以下的杂原子或杂基团：N、O、S原子和/或基团CO、SO或SO2。杂环基的实例包括，但不限于杂芳基和杂环烷基。Het基可为未取代或取代有一个或多个合适的基团。示例性Het基团包括氮杂环丙烷、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、哌啶基、1-甲基哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉1,1-二氧化物、硫吗啉基、噻唑烷基、4,5-二甲基噁唑基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噁烷基等。
“杂环烷基”是指3至10个成员的非芳族饱和或不饱和的单环或多环的环体系，其具有至少一个选自以下的杂原子或杂基团：O、N、S、SO或-SO2。此外，杂环基环的相同碳原子上的任何两个氢原子的每一个可被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基。示例性杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噁烷基等。杂环基可为未取代或取代有一个或多个合适的基团。
“杂芳基”或“芳族杂环”是指包含至少一个选自氧、硫或氮的杂原子的单环、双环或多环芳环体系。C1-C10杂芳基的实例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-***、1-甲基-1,2,4-***、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。双环C1-C9杂芳基包括其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环稠合至5或6-元单环杂环基、杂芳基环的那些，该5或6-元单环杂环基、杂芳基环在环中具有1或2个氮原子，在环中具有一个氮原子连同一个氧原子或一个硫原子，或一个O或S环原子。杂芳基可为未取代或取代有一个或多个合适的基团。
“杂原子”是指硫、氮或氧原子。
“羟基”是指–OH基团。
“包含0-3个杂原子的3-14-元环”是指单环或双环芳族或非芳族环，其中1-4个环碳原子已独立被N、O或S原子代替。3-至8-元环的代表性实例包括，但不限于吗啉、吡咯、环丁基(cyclobytyl)、苯基、吡啶、吡啶酮、四氢异喹啉。
如本文所用，术语“化合物”包括本发明中公开的化合物。优选地，术语“化合物”包括式(I)化合物。
如本文所用，术语“包含”或“包含”通常以包括的意义使用，也就是说允许存在一个或多个特征或组分。
如本文所用，术语“或”意指“和/或”，除非另有说明。
如本文所用，术语“包括”以及其他形式，例如“包括”、“包括”和“包括”不是限制性的。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗”和“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
如本文所用，术语“预防”、“预防”和“防止”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者获得疾病的方法。如本文所用，“预防”、“预防”和“防止”还包括延迟疾病和/或其伴随症状发作并降低受试者获得疾病的风险。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指所施用的化合物的量足以防止所治疗的疾病或病症的一种或多种症状发展或对其在一定程度上缓解。
“药学上可接受的”是指，其可用于制备通常安全、无毒且既不是生物学上也不是其他方面不合需要的药物组合物，并且包括兽医以及人类药物用途可接受的药物组合物。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其为药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理活性。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。这些盐包括：酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成。
术语“立体异构体”是指式(I)、(IA)和(IB)化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体；无论它们是手性的还是带有一个或多个双键。当式(I)、(IA)和(IB)的化合物和相关的式是手性时，它们可以以外消旋或旋光形式存在。应当理解，本发明包括所有立体化学异构形式，包括非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式，以及d-异构体和l-异构体及其混合物。化合物的单个立体异构体可以从含有手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备对映体产物的混合物，然后分离，例如转化成非对映异构体的混合物，然后分离或重结晶，色谱技术，通过手性色谱柱直接分离对映体，或本领域已知的任何其他合适的方法。具有特定立体化学的起始化合物可商购获得，或者可通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本发明的化合物可以几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、异(E)和同(Z)异构体及其适当的混合物。
本发明提供式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物，其可用作二氢乳清酸加氧酶抑制剂。
本发明进一步提供包含所述1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物作为治疗剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体和异构体的混合物，或其N-氧化物；
其中；
R1为氢或直链或支链的C1-C6烷基；
R2为任选取代的Cb、任选取代的Het或-O-(CH2)pCb’；其中任选的取代基，在每次出现，独立选自一个或多个R4；
R3为氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基或-OR5；
R4独立选自氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基、-(CH2)pO(CH2)qR7、-(CH2)pS(＝O)xR5、-C(R5)＝NOR5、-(CH2)pHet’和-(CH2)pNR5(CH2)qR6；
R5独立选自氢和直链或支链的C1-C6烷基；
R6独立选自氢、直链或支链的C1-C6烷基、-(CO)Het、Cb’、Het’、-CF3、-C≡CR5、-N(R5)2、-S(＝O)xR5和–OR5；
R7独立选自氢、直链或支链的C1-C6烷基、Cb’、Het’、-CF3、-C≡CR5、-N(R5)2或-S(＝O)xR5；
Cb和Cb’独立表示具有3至14个碳原子的单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族碳环环体系；其中所述Cb和Cb’任选取代有‘n’个R7；
Het和Het’独立表示3-至14-元、单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族的杂环体系，其具有至少1至4个选自以下的杂原子或杂基团：N、O、S、CO、NH、SO和SO2；其中所述Het和Het’任选取代有‘n’个R8；
R8，在每次出现，独立选自卤素、羟基、氧代和直链或支链的C1-C6烷基；
‘m’为0至4；‘n’、‘p’和‘q’独立表示0至3；且‘x’为0至2。
下面的实施方案是本发明的说明，并不意图将权利要求限制于所示的具体实施方案。
根据本发明的另一实施方案，式(I)的化合物为式(IA)的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中R1、R3、R4和‘m’与式(I)中的定义相同。
根据本发明的另一实施方案，式(I)的化合物为式(IB)的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中R1、R3、R4和‘m’与式(I)中的定义相同。
在具体实施方案中，其中R1基团为氢且其余基团与式(I)中的定义相同。
本发明式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物，其中R1为氢，还包括所有互变异构形式。优选的互变异构形式通过下式(Ia和Ia’)表示。
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中R2、R3和‘m’与式(I)中的定义相同。
在某些实施方案中，R2表示任选取代的Cb且其余基团与式(I)中的定义相同。
在某些实施方案中，其中R2表示任选取代的Het且其余基团与式(I)中的定义相同。
在另一具体实施方案中，其中R2基团表示-O-(CH2)pCb且其余基团与式(I)中的定义相同。
在另一实施方案中、Cb表示任选取代有一个或多个R4的苯基且其余基团与式(I)中的定义相同。
在另一实施方案中，以上所述Het表示吡咯、吡唑、吡啶基或异噁唑；其中各个所述基团任选取代有一个或多个R4且其余基团与式(I)中的定义相同。
在另一实施方案中，R4表示氢、卤素、羟基、直链或支链的C1-C6烷基、-(CH2)pHet’、-(CH2)pNR5(CH2)qR6、-(CH2)pO(CH2)qR7，其中R5表示氢；且R6和R7独立表示Cb’和Het’。
在另一实施方案中，以上所述Cb’表示苯基和环丙基且Het’表示哌啶、吗啉、3-氟吡咯烷、硫吗啉1,1-二氧化物且其余基团与式(I)中的定义相同。
在本发明另一实施方案中，其提供制备式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物的方法。
式(I)的化合物的方法在下文的说明书中逐步详述，包括参与根据本发明的化合物制备方法的各种中间体的一般合成。
在本发明另一具体实施方案中，式(I)的化合物为:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，本发明提供制备式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物的方法。
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)或(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)。在某些优选的实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含如本文所公开的化合物，任选混合有药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供配制所公开的用于给药的化合物的方法。
本发明的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物(如人或非人哺乳动物)。当组合物或化合物被施用至动物(如人)时，其作为药物组合物优选地被施用，所述药物组合物包括例如本发明的化合物以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域中公知的，并且包括例如水性溶液(如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或媒介物(vehicle)(如乙二醇、甘油、油(如橄榄油)或可注射的有机酯)。在优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，避免通过上皮屏障的运输或扩散的途径(如注射或植入))时，水性溶液是无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或以选择性地靶向一种或更多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是以剂量单位形式，如片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的亲液胶体(lyophile)、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以存在于透皮给药***中，例如，皮肤贴剂。组合物还可以存在于适用于局部施用的溶液(如滴眼剂)中。
药学上可接受的载体可以含有生理学上可接受的试剂，所述生理学上可接受的试剂起作用例如以稳定、增加溶解度或以增加化合物(如本发明的化合物)的吸收。这样的生理学上可接受的试剂包含例如碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包含生理学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送***或自微乳化药物递送***。药物组合物(制剂)也可以是可以被并入其中(例如，本发明的化合物)的脂质体或其他聚合物基质。例如，包括磷脂或其他脂质的脂质体是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体。
本文中采用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如在本文中使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或媒介物(vehicle)(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)。每种载体在与剂型的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物剂型中采用的其他无毒相容物质。
可以通过很多施用途径中的任何一种将药物组合物(制剂)施用至受试者，所述施用途径包含，例如，口服地(例如，作为在水性溶液或非水性溶液或悬浮液中的浸液(drenches)、片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下地)；***地、直肠地或***地(例如，作为子宫托、乳膏或泡沫)；肠胃外地(包含肌内地、静脉内地、皮下地或鞘内地，例如作为无菌溶液或混悬液)；经鼻地；腹膜内地；皮下地；经皮地(例如作为施加至皮肤的贴剂)；以及局部地(例如，作为施加至皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于所述施用途径的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中，以及在这些专利所引用的专利中找到。
制剂可以便利地以单位剂型存在并可以通过制药领域中熟知的任何方法制备。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于要治疗的宿主、特定的给药方式而变化。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。一般来说，按照百分比计，该量范围为从约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物，例如本发明的化合物，与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般来说，通过使本发明的化合物与液体载体，或细分散的固体载体或二者，均匀和充分地混合，然后如果必要的话，使产物成形来制备制剂。
适合于口腔给药的本发明的制剂可以胶囊(包括分散型胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(使用香料基质(flavored basis)，通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶)、冻干制剂、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
为制备口腔给药的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或任何以下的载体：(1)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)结合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季胺化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物；(10)络合剂(complexing agents)，例如，改性和未改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。也可使用类似类型的固体组合物，使用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)，以及高分子量聚乙二醇等作为在软和硬-填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分制得。压制片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将经惰性液体稀释剂湿润的粉末化化合物的混合物模压成形而制得。
药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可任选刻痕或用包衣和壳制备，例如肠溶包衣和制药领域熟知的其它包衣。它们也可使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放曲线)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制，以提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。它们可以例如，通过细菌截留滤器而过滤，或通过引入可溶于无菌水的无菌固体组合物形式的灭菌剂，或通过在临用前引入某些其它无菌可注射的介质来灭菌。这些组合物也可任选地含有遮光剂并且可以具有仅释放活性成分的组分，或优先地在胃肠道的某些部分，任选地，以延迟方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以微囊形式存在，如果合适的话，与一种或多种上述赋形剂一起。
可用于口腔给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干制剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅料例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香料和防腐剂。
除了活性化合物，混悬剂还可含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
用于直肠、***或尿道给药的药物组合物的制剂可以作为栓剂呈现，其可以通过使一种或多种活性化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括，例如，可可酯、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯(salicylate)，且其于室温下为固体，但在体温下为液体，因而将在直肠或***腔中融化并释放活性化合物。
给予口腔的药物组合物的制剂可以作为漱口剂，或口腔喷雾剂，或口腔软膏剂呈现。
作为选择或另外地，组合物可被配制为用于经由导管、支架、线(wire)，或其它管腔内装置递送。经由这样的装置递送可以特别用于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或小肠。
适合于***给药的制剂也包括子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂，所述制剂含有本领域已知合适的此类载体。
用于局部或透皮给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体，和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂，或推进剂混合。
除了活性化合物，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了活性化合物，粉末剂和喷雾剂还可含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外地含有惯用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供控制递送本发明的化合物至身体的附加优点。这样的剂型可通过将活性化合物溶解于或分散于适当介质中而制得。也可使用吸收促进剂以增加化合物穿过皮肤的流量。这样的流通速率可通过或者提供速率控制膜，或者将化合物分散于聚合物基质或凝胶中进行控制。
眼科制剂，眼膏剂、粉末剂、溶液等也预期包括在本发明的范围内。示例性眼科制剂描述于美国专利公开号2005/0080056、2005/0059744、005/0031697和2005/004074和美国专利号6,583,124中，其内容通过引用结合到本文中。如果需要，液体眼科制剂具有类似于泪液、房水或玻璃体液的性质或与这样的液体相容。优选的给药途径是局部给药(例如，局部给药，例如滴眼剂，或经由植入物剂给药)。
本文所用短语"胃肠外给药"和"非肠道给药"意指非经肠的给药和局部给药的方式，通常通过注射，并包括，但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内和胸骨内注射和输注。适合于胃肠外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌粉末组合的一种或多种活性化合物，所述粉末可以在临用前重构成无菌可注射的溶液或分散液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与计划的接受者的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。
可以用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物，植物油，例如橄榄油，和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料，例如卵磷脂，通过在分散系的情况下维持需要的粒度，和通过使用表面活性剂，可维持适当的流动性。
这些组合物也可含有辅料例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠等也可是需要的。此外，可注射的药物形式的延长吸收可通过包含延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在某些情况下，为延长药物的作用，期望减慢来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用具有水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，这本身可取决于结晶粒度和晶型。作为选择，胃肠外给予药物形式的延迟吸收可通过使药物溶解于或悬浮于油性媒介物中实现。
可注射的贮库形式通过在生物可降解的聚合物例如聚乙交酯-聚丙交酯中形成本化合物的微囊化基质而制得。根据药物与聚合物的比例，和所用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的贮库制剂也通过使药物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
为用于本发明的方法，活性化合物可原样给予或作为含有，例如，与药学上可接受的载体组合的0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分的药物组合物给予。
也可由可再填充的或生物可降解的装置提供导入的方法。近年来为控制递送药物，包括蛋白质的生物药物，已开发了各种缓慢释放聚合物装置并在体内进行了测试。各种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解的和非-降解的聚合物二者，可用于形成在特定的靶点持续释放化合物的植入物。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效达到对特定患者的所需治疗响应的一定量的活性成分、组合物，和给药方式，而对患者没有毒性。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括具体化合物的活性或所用化合物，或其酯、盐或酰胺的组合、给药途径、给药次数、所用具体化合物的***速率、治疗持续时间、与具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康和先前病史等医学领域熟知的因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以低于达到所需治疗效果所需要的水平的药物组合物或化合物的剂量开始并逐渐增加剂量直至达到所需效果。所谓“治疗有效量”是指足以引发所需治疗效果的化合物浓度。一般认为化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄及病史而变化。影响有效量的其它因素可包括，但不限于患者病症的严重性、所治疗的疾病、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明化合物一起给予的另一种类型的治疗剂。较大的总剂量可通过多次给予药剂而递送。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版,1814-1882，通过引用结合到本文中)。
一般来说，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可作为1、2、3、4、5、6或更多个亚剂量给予，其在整天以合适间隔，任选地以单位剂型分开给予。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每日给予2或3次。在优选的实施方案中，活性化合物将每日给予1次。
接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物，特别是人，和其它哺乳动物例如马、牛、猪和羊；以及一般而言的家禽和宠物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物作为药物治疗自身免疫和炎性疾病的用途。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物作为药物治疗炎性疾病如多发性硬化，类风湿性关节炎；以及疾病如癌症的用途。
在某些实施方案中，本发明实施方案提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，作为药物的用途，其通过抑制二氢乳清酸加氧酶活性以治疗障碍如多发性硬化和其它疾病如炎性疾病、类风湿性关节炎和癌症。
在某些实施方案中，本发明提供治疗二氢乳清酸脱氢酶(DHODH或DHOD)介导的疾病或障碍的方法，其包括给药式(I)的化合物。
在某些实施方案中，所述二氢乳清酸脱氢酶(DHODH或DHOD)介导的疾病或障碍包括，但不限于，自身免疫和慢性炎性疾病、包括***性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎，和其它疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、特应性皮炎和哮喘。
式(I)和相关化学式的化合物也可用作化疗方案的一部分，用于单独或与本领域技术人员熟知的经典抗肿瘤化合物组合治疗癌症、淋巴瘤和白血病。
在一个实施方案中，通过本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的病症为选自以下的淋巴瘤：霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或DLBCL(包括以下形式的DLBCL：其特征为c-MYC和BCL2的基因改变；c-MYC和BCL6的基因改变；以及c-MYC、BCL2和BCL6的基因改变)、间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤和T-细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的淋巴瘤选自弥散性混合细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤。
在一个实施方案中，通过本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的病症为选自以下的白血病：急性骨髓性白血病、B-前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病。在另一实施方案中，本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的白血病选自急性单核细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、红白血病、慢性骨髓性白血病和慢性单核细胞性白血病。
在一个实施方案中，通过本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的病症为多发性骨髓瘤。
在另一实施方案中，通过本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的病症为骨髓增生异常综合征。
在一个实施方案中，通过本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的病症为选自以下的实体瘤：肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、***癌、结肠癌、胰腺癌、骨癌、头颈癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性内膜癌(cutaneous or intraocular malignant endometrium)、子***、***癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌症、***癌、儿童实体瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、环境诱发的癌症和PTEN突变癌症。在另一个实施方案中，通过本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物治疗的实体瘤选自肉瘤样癌、胆道癌或法特壶腹癌、非小细胞肺癌、支气管肺泡癌、肝癌、卵巢癌和上呼吸消化道癌。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病或过度活跃的免疫应答。更优选地，本发明涉及式(I)的化合物治疗多发性硬化，类风湿性关节炎和移植排斥的用途。
上述化合物及其药学上可用的衍生物、盐、互变异构体、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)的用途，其用于制备治疗和/或预防二氢乳清酸脱氢酶相关的疾病的药物。
上述化合物的用途，其中所述二氢乳清酸脱氢酶相关的疾病为与过度活跃的免疫应答相关的自身免疫性疾病或病症。
上述化合物及其药学上可用的衍生物、盐、互变异构体、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)的用途，其用于制备治疗和/或预防免疫调节异常的药物。
上述化合物的用途，其中所述免疫调节异常为多发性硬化或类风湿性关节炎。
上述化合物的用途，其用于制备治疗和预防癌症疾病、炎性肠病或类风湿性关节炎的药物。
在某些实施方案，本发明提供式(I)的化合物，其用作药物。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其用于治疗自身免疫和慢性炎性疾病，包括***性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、和其它疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、特应性皮炎和哮喘。
术语“指示使用二氢乳清酸加氧酶抑制剂的疾病或病症”旨在包括上述疾病状态中的每一种或全部。
尽管可能的是对于用于治疗，式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为原料化学品给药，但通常将活性成分作为药物组合物给药。
本发明的化合物和药物组合物可以与用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物可能有用的疾病或病症的其他药物组合使用。这些其他药物可以通过其常用途径和用量，与本发明化合物同时或依次给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物外还含有这些其它药物的药物组合物也是优选的。因此，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括还含有一种或多种其它活性成分的那些。
可以将本发明的药物组合物配制成与其预期的给药途径相容，其可以优选地是口服给药。例如，本发明的药物组合物可以配制成通过吸入给药，例如气溶胶或干粉；用于口服给药，例如片剂、胶囊剂、凝胶剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、酏剂、溶液剂、粉剂或颗粒剂的形式；用于直肠或***给药，如栓剂；或用于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)，例如无菌溶液、悬浮液或乳液。
本发明的化合物也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如，分别为羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚-(甲基丙烯酸酯)微胶囊，在胶体药物递送***中(例如，脂质体，白蛋白微球，微乳，纳米颗粒和纳米胶囊)或在粗乳液中。这些技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol，A.编(1980)。
在另一方面，本发明涉及制备式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物的方法。
根据式(I)的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂可以使用以下一般方法和程序由容易获得的起始原料制备。应当理解，在给出典型或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规优化程序确定。此外，通过利用详细描述的方法，本领域普通技术人员可以制备本文要求保护的本发明的另外的化合物。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度(℃)。
在另一方面，本发明化合物还可在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括与本文所述相同的本发明的同位素标记的变体，但是该化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在原子的自然界中发现的主要原子质量或质量数的原子替代。所指出的任何特定原子或元素的所有同位素都涵盖在本发明化合物及其用途的范围内。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的本发明化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照与下文方案和/或实施例中公开的那些类似的方法制备。
整个说明书中使用的缩写可以在下文中以其特定含义进行总结。
AcNH2(乙酰胺)、AcOH(乙酸)、ATP(三磷酸腺苷)、BSA(牛血清白蛋白)、Bu4NOH(四丁基氢氧化铵)、CDI(1,1’-羰基二咪唑)、CHCl3(氯仿)、Cs2CO3(碳酸铯)、cHex(环己烷)、CH3NO2(硝基甲烷)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)、DCM(二氯甲烷)、DIPEA(二-异丙基乙基胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、Et3N(三乙胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、FC(硅胶快速色谱)、g(克)、HCl(氯化氢)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)—1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵)、h(小时)、HPLC(高效液相色谱法)、K2CO3(碳酸钾)、min(分钟)、MHz(兆赫兹)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔浓度)、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸镁)、MS(质谱分析)、NH4Cl(氯化铵)、NH4(CO3)2(碳酸铵)、NaI(碘化钠)、NaH(氢化钠)、NaHCO3(碳酸氢钠)、NMR(核磁共振)、PdCl2(二氯化钯)、PetEther(石油醚)、PtO2(氧化铂)、PBS(磷酸盐缓冲盐水)、RT(室温)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、tBuOK(叔丁醇钾)、TBME(叔丁基甲基醚)、TMSI(三甲基碘硅烷)、TLC(薄层色谱法)、UV(紫外线)、Zn(锌粉)。
本发明的另一个实施方案提供了可用于制备式(I)化合物的方法，其在下面的实施例中列出，并在方案1和II中概括。本领域技术人员将认识到，可以对方案1和II适应性修改，以用于制备根据本发明的式(I)化合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐。其中所有符号/变量如前所述，除非另有说明。该方法由方案1和方案II表示。
方案-1
在步骤a，可商购的5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮与硝化混合物反应以得到5-溴-7-硝基-1H-吲哚-2,3-二酮，其按照制备#1所述的步骤。在步骤b，按照制备#2所述的步骤，5-溴-7-硝基-1H-吲哚-2,3-二酮与过氧化氢反应以得到2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸，其进一步与甲醇和浓H2SO4反应以得到2-氨基-5-溴-3-硝基苯甲酸酯，其按照制备#3所述的步骤。在步骤d，2-氨基-5-溴-3-硝基苯甲酸酯用锌粉/氯化铵还原以得到2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯，其按照制备#4所述的步骤。在步骤e，2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯用乙酸环化以得到6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯，其按照制备#5所述的步骤。在步骤f，6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸酯与(4-(苄基氧基)苯基)硼酸使用合适的钯催化剂且按照制备#6所述的步骤偶联以得到6-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯。在步骤g，6-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯按照制备#7所述的步骤用Boc酸酐保护，以得到6-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯，且进一步在步骤h，其使用氢化，按照所述制备#8的步骤脱苄基，以得到6-(4-羟基苯基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯。在步骤i，6-(4-羟基苯基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯与三氟甲磺酸酐反应以得到2-甲基-6-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯，其按照制备#9所述的步骤。在步骤j，2-甲基-6-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯在钯催化剂的存在下使用一般步骤#A与合适的苯基硼酸偶联以得到化合物#11，将其进一步进行碱水解，其按照一般步骤#E所述的步骤以得到本发明化合物。
方案-II
在步骤l，按照制备#10所述的步骤6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯在合适的钯催化剂的存在下用双(频哪醇合)二硼处理，以得到2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯，将其进一步按照一般步骤A所述的步骤在合适的钯催化剂的存在下用合适的卤代联苯衍生物处理，以得到化合物#14。在步骤n，化合物#14按照一般步骤#E所述的步骤进行碱水解，得到本发明的化合物。
如果上述一般合成方法不适用于获得根据式(I)的化合物和/或用于合成式(I)化合物的必要中间体，则应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。通常，任何单独的式(I)化合物的合成途径将取决于每个分子的特定取代基和所需的中间体的易得性；此外，本领域普通技术人员可以理解这些因素。
通过从适当溶剂的蒸发中结晶，可以将本发明化合物与结合的溶剂分子分离。含有碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以以常规方式制备。例如，可以用合适的酸(纯净的或在合适的溶液中)处理游离碱的溶液，并通过过滤或真空蒸发反应溶剂分离所得的盐。通过用合适的碱处理式(I)化合物的溶液，可以以类似的方式获得药学上可接受的碱加成盐。可以使用离子交换树脂技术形成或相互转化两种类型的盐。
实施例
尽管已经通过某些前述实施例说明了本发明，但是不应将其解释为受限于此；相反，本发明包括如上所述的一般领域。在不脱离其精神和范围的情况下，可以进行各种修改和实施方案。
通常：
下面描述的实施例中提供的HPLC数据如下获得。
条件A：柱Waters XbridgeTM C8 50mm x 4.6mm，流速为2mL/min；8分钟，梯度从H2O中的0.1％TFA至CH3CN中的0.07％TFA。
条件B：C18BDS(4.6X250)mm，SC\244，流速为0.7mL/min；10分钟，梯度从H2O中的0.1％TFA至CH3CN。
制备型HPLC条件:
柱：Zorbax Eclipse XDB C18PrepHT(150X 21.2mm，5μ)
流动相：(A)0.01％TFA或0.1％TFA
(B)ACN或ACN：MeOH(1:1)
流速：20ml/min
下面描述的实施例中提供的MS数据如下获得：质谱：LC/MS Waters ZMD(ESI)或Waters Acquity SQD(ESI)。
下面描述的实施例中提供的NMR数据如下获得：1H-NMR：Bruker DPX-300MHz或Bruker DPX 400MHz.
微波化学在Personal Chemistry的单模式微波反应器EmrysTM Optimiser上进行。
除非另有报道，制备型HPLC纯化用配备有Sunfire Prep C18OBD柱19x100mm 5μm的Waters的质量定向自动纯化Fractionlynx进行。所有HPLC纯化均用ACN/H2O或ACN/H2O/HCOOH(0.1％)梯度进行。
本发明化合物已根据“Advanced Chemistry Development Inc.，ACD/Labs(7.00Release)”的程序ACD/Name Batch中使用的标准命名。产品版本：7.10版本：2003年9月15日。
式(I)化合物的方法在下文一般步骤列举详述，包括参与本发明化合物制备方法的各种中间体的一般合成。
一般步骤的列举
一般步骤A：Suzuki反应
一般步骤B：还原胺化
一般步骤C：硫化物基团的氧化
一般步骤D：O-烷基化
一般步骤E：从甲基酯形成酸
一般步骤F：酰胺形成
一般步骤G：2,2,2-三氟乙酸盐的制备
制备#1：5-溴-7-硝基-1H-吲哚-2,3-二酮
将5-溴-1H-吲哚-2,3-二酮(5g，22.1mmol)在浓H2SO4(22.5mL)中的搅拌溶液冷却至-5℃且经30分钟滴加浓硝酸(1.45mL)且在相同温度持续搅拌30分钟。该反应进程通过TLC监测。反应混合物缓慢倒入碎冰中。将形成的黄色固体过滤且真空干燥以得到标题化合物，其为黄色固体(5.5g，91.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.8(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(s，1H)。
制备#2：2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸
在0℃向5-溴-7-硝基-1H-吲哚-2,3-二酮(5.5g，20.3mmol)在2N NaOH水溶液(23.2mL)中的搅拌溶液中缓慢添加H2O2在水中的50％溶液(4.96mL)。然后温热至室温且搅拌4h。该反应进程通过TLC监测且反应混合物用水稀释且用柠檬酸酸化至pH～4。将形成的黄色固体过滤且真空干燥以得到标题化合物(5.0g，96.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(bs，2H)，8.59(s，1H)，8.37(s，1H)。
制备#3：2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲基酯
在0℃向2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸(5.0g，19.2mmol)在甲醇(250mL)中的搅拌溶液中经45分钟添加浓H2SO4(50mL)。将反应混合物在90℃搅拌8h。该反应进程通过TLC监测。甲醇在真空蒸馏且将所得产物过滤且真空干燥。所得标题化合物为黄色固体(5.0g，96.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，8.35(bs，2H)，8.25(s，1H)，3.9(s，3H)。
制备#4：2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲基酯
在室温向2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲基酯(5.0g，18.2mmol)在THF/水(300/100mL)中的搅拌溶液中添加锌粉(8.12g，12.5mmol)，然后添加氯化铵(13.25g，25.0mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌1h。该反应进程通过TLC监测。反应混合物通过硅藻土过滤且分离两层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物，其为灰色固体(3.8g，85.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.2(s，1H)，6.9(s，1H)，6.4(bs，2H)，5.2(bs，2H)，3.9(s，3H)。
制备#5：6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯
向2,3-二氨基-5-溴-苯甲酸甲基酯(3.8g，15.5mmol)在乙酸(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1mL)且将反应混合物在110℃搅拌8h。该反应的完成通过TLC监测。乙酸在减压下完全蒸馏。所得残余物溶于乙酸乙酯且用水洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物，其为白色固体(3.25g，79.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.4(bs，1H)，8.0(s，1H)，7.8(s，1H)，4.0(s，3H)，2.6(s，3H)。
制备#6：6-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯
将甲苯(120mL)和水(30mL)的混合物用氮气脱气10分钟。添加碳酸钠(5.9g，55.76mmol)，然后添加6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(5.0g，18.58mmol)和4-苄基氧基苯基硼酸(4.23g，18.58mmol)，再次脱气15分钟。最后添加四(三苯基膦)钯(0)(2.15g，1.85mmol)。将反应混合物在回流温度在氮气氛下搅拌3h。该反应进程通过TLC监测。反应混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过柱色谱使用乙酸乙酯纯化以得到所需化合物，其为灰白色固体。(3.6g，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，8.0(s，1H)，7.9(s，1H)，7.64-7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60-7.68(m，2H)，7.30-7.44(m，3H)，7.12-7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，5.2(s，2H)，4.0(s，3H)，2.6(s，3H)。
制备#7：6-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
向6-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(17.0g，45.64mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(13.9g，136.94mmol)和DMAP(6.16g，45.64mmol)。将反应混合物冷却至0℃且缓慢添加二碳酸二叔丁酯(19.9g，91.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。浓缩至干后，所得残余物通过柱色谱纯化，使用己烷中的50％乙酸乙酯以得到标题化合物，其为灰白色固体(20.0g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33-8.32(d，J＝1.2Hz，1H)，8.01-8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.35-7.42(m，3H)，7.16-7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，)，5.2(s，2H)，4.0(s，3H)2.8(s，3H)，1.7(s，9H)。
制备#8：6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
向6-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(9.0g，19.05mmol)在甲醇(80mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.9g，10％)在甲醇(10mL)中的浆液。反应混合物用氢气囊氢化12h。反应完成后将反应混合物通过硅藻土过滤且滤饼用甲醇(50mL)洗涤。将滤液浓缩至干以得到标题化合物，其为灰白色固体(6.5g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.7(bs，1H)，8.3(s，1H)，8.0(s，1H)，7.5(m，2H)，6.9(d，2H)，4.0(s，3H)，2.8(s，3H)，1.8(s，9H)。
制备#9：2-甲基-6-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
向6-(4-羟基-苯基)-2-甲基-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(13.0g，33.81mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(21.8g，169.05mmol)且冷却至-70℃。经10分钟滴加三氟乙酸酐(10.49g，37.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。该反应的完成通过TLC监测。反应混合物用DCM稀释且用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物，其为灰白色固体(16.0g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，8.19-8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74-7.73(d，J＝2.0Hz，2H)，7.39-7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，4.0(s，3H)，2.9(s，3H)，1.8(s，9H)。
制备#10：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯
将乙酸钾(3.26g，33.3mmol)在1,4-二噁烷中的浆液用氮气脱气15分钟。添加6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(3g，11.1mmol)，然后添加二(频哪醇合)二硼(3.12g，12.3mmol)且再次脱气15分钟。最后添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.452g，0.55mmol)。将反应混合物在氮气氛下在80℃搅拌8h。该反应进程通过TLC监测。真空去除1,4-二噁烷且将所得残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到标题化合物，其为黑色油状液体(3g，粗物质)。粗化合物直接用于下一步而不用任何纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.1(bs，1H)，8.4(s，1H)，8.3(s，1H)，4.0(s，3H)，2.6(s，3H)，1.4(s，12H)。
制备#11：(4’-溴-2’,3’,5’,6’-四氟-[1,1’-联苯]-4-基)(甲基)硫烷
将甲苯(150mL)和水(50mL)的混合物用氮气脱气15分钟。添加碳酸铯(4.23g，12.98mmol)，然后添加1,4-二溴-2,3,5,6-四氟苯(2.0g，6.49mmol)和(4-(甲基硫基)苯基)硼酸(0.545g，3.24mmol)，再次脱气15分钟。添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.529g，0.64mmol)。将反应混合物在回流温度在氮气氛下搅拌2h。该反应进程通过TLC监测。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过柱色谱使用己烷中的10％乙酸乙酯纯化以得到标题化合物，其为白色固体(0.4g，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.22-7.40(m，4H)，2.6(s，3H)。
一般步骤A：Suzuki反应
方法1:
将甲苯和水的混合物(8:2混合物)用氮气脱气约10至15min，然后添加合适的碱(如Na2CO3或K2CO3或Cs2CO3，优选Na2CO3)，然后添加2-甲基-6-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(1.0至3.0当量，优选1.0当量)和合适的硼酸(1.0至3.0当量，优选1.5当量)。反应混合物再次脱气15分钟，最后添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.001至0.010当量，优选0.05当量)。反应混合物在回流温度在氮气下搅拌约3h至12h(优选约4h)。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发至干。所得残余物重溶于EtOAc，连续用水和盐水溶液洗涤。有机溶液用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。产物通过结晶或从合适的一种或多种溶剂研磨或通过制备型HPLC或快速色谱法纯化。
方法2:
将甲苯和水的混合物(8:2混合物)用氮气脱气约10至15min，然后添加合适的碱(如Na2CO3或K2CO3或Cs2CO3，优选Cs2CO3)，然后添加合适的芳基卤代化合物(1.0至3.0当量，优选1.0当量)和2-甲基-6-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(1.0至3.0当量，优选1.5当量)。反应混合物再次脱气15分钟。最后添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.001至0.010当量，优选0.05当量)。反应混合物在回流温度在氮气下搅拌约3h至12h(优选约4h)。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发至干。所得残余物重溶于EtOAc，连续用水和盐水溶液洗涤。将有机溶液用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。产物通过结晶或从合适的一种或多种溶剂研磨或通过制备型HPLC或快速色谱法纯化。
一般步骤#A的说明
制备#12：方法1：6-(3’-甲酰基-[1,1’-联苯]-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-甲基酯
将甲苯(80mL)和水(20mL)的混合物用氮气脱气10分钟。添加碳酸钠(0.927g，8.748mmol)，然后添加2-甲基-6-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(1.5g，2.916mmol)和(3-甲酰基苯基)硼酸(0.656g，4.374mmol，Aldrich)。反应混合物再次脱气15分钟。最后添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.119g，0.145mmol)。将反应混合物在回流温度在氮气下搅拌3h。该反应进程通过TLC监测。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发至干。所得残余物重溶于EtOAc，连续用水和盐水溶液洗涤。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过柱色谱使用己烷中的50％乙酸乙酯纯化以得到所需化合物。(0.8g，61.0％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，8.5(s，1H)，8.3(s，1H)，8.0(m，2H)，7.76-7.88(m，6H)，4.0(s，3H)，3.0(s，3H)，1.8(s，9H)。
一般步骤#A：方法-2的说明:
制备#13：2-甲基-6-(2，3，5，6-四氟-4’-(甲基硫基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
将甲苯(150mL)和水(40mL)的混合物用氮气脱气15分钟。添加碳酸铯(0.736g，4.8mmol)，然后添加(4’-溴-2’,3’,5’,6’-四氟-[1,1’-联苯]-4-基)(甲基)硫烷(0.4g，1.13mmol)和2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(0.357g，1.13mmol)。反应混合物再次脱气15分钟。最后，添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.93g，0.11mmol)。将反应混合物在90℃在氮气氛下搅拌8h。该反应进程通过TLC监测。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发至干。所得残余物重溶于EtOAc，连续用水和盐水溶液洗涤。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥且浓缩。粗化合物通过柱色谱使用己烷中的80％乙酸乙酯纯化以得到所需化合物，其为灰色固体(0.3g，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.6(bs，1H)，7.99-8.01(m，2H)，6.77-7.52(m，4H)，4.01(s，3H)，2.81(s，3H)，2.62(s，3H)。
一般步骤B：还原胺化
将合适的醛和胺在有机溶剂(如DCM、THF、ACN、DMF、或二噁烷)中的混合物在室温搅拌2至4h。所得将反应混合物冷却至0℃且以小部分添加还原剂三乙酰氧基硼氢化钠。所得反应混合物在室温搅拌2-4h。该反应进程通过TLC监测，且反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭。进一步将其用乙酸乙酯萃取且合并的有机层用硫酸钠干燥且真空浓缩。所得残余物送至下一步而不用任何纯化。
一般步骤#B的说明
制备#14 2-甲基-6-(3’-哌啶-1-基甲基-联苯-4-基)-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯和6-(3’-(羟基甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
将6-(3’-甲酰基-联苯-4-基)-2-甲基-苯并咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(0.35g，0.744mmol)和哌啶(0.063g，0.744mmol)在THF(15mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.946g，4.464mmol)且在室温搅拌2h。该反应进程通过TLC监测，且反应混合物用碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭。将其用乙酸乙酯(3x50mL)萃取且合并的有机层用硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得残余物(0.15g，37.4％)送至下一步而不用任何纯化。
一般步骤C：硫化物基团的氧化
向包含甲基硫代化合物在乙酸中的溶液的烧瓶中添加钨酸钠(0.1-0.05当量，优选0.05当量)，然后添加过氧化物(如过氧化氢、间氯过苯甲酸，优选过氧化氢)。所得反应混合物在室温搅拌2-4h。反应混合物用亚硫酸钠水溶液淬灭且搅拌30分钟。水层用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。所得残余物送至下一步而不用任何纯化。
一般步骤#C的说明
制备#15：2-甲基-6-(2,3,5,6-四氟-4’-(甲基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
在室温向2-甲基-6-(2,3,5,6-四氟-4’-(甲基硫基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(0.150g，0.32mmol)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加钨酸钠(0.021g 0.065mmol)和H2O2在水中的50％溶液(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。该反应进程通过TLC监测。反应混合物用亚硫酸钠水溶液(50mL)淬灭且搅拌30分钟。水层用EtOAc(3x 30mL)萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。所得残余物(0.180g)送至下一步而不用任何纯化。
一般步骤D：O-烷基化
向包含酚类衍生物在有机溶剂(如DMF、DCM、THF、CHCl3，优选DMF)中的溶液的烧瓶中添加无机碱如(碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，优选碳酸钾，1-3当量)。在室温搅拌约10min后，添加合适的甲磺酰基衍生物(1.2当量)且将反应在110℃搅拌8-12h，优选12h。将反应混合物冷却至室温且倒入冰冷却水中，产物用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥且在减压下浓缩。所得残余物送至下一步而不用任何纯化。
一般步骤#D的说明
制备#16：2-甲基-6-(3’-(2-吗啉代乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸.
向6-(3’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(0.5g，1.09mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.45g，3.27mmol)，然后添加甲磺酸2-吗啉代乙基酯(0.274g，1.31mmol)。将反应混合物在100℃搅拌约12h且倒入冰冷却水(30mL)中。产物用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且在减压下蒸发。所得残余物(0.4g)送至下一步而不用任何纯化。
一般步骤E：从甲基酯形成酸
向包含合适的烷基酯在水性有机溶剂(如THF或甲醇)中的溶液的烧瓶中添加1.5当量的氢氧化钠水溶液，且将反应混合物回流8h。该反应通过TLC监测。真空去除过量溶剂且溶液用10％HCl溶液酸化。析出的固体通过过滤收集且真空干燥以得到目标羧酸衍生物。粗物质任选通过从合适的一种或多种溶剂沉淀、结晶或研磨或通过柱色谱法或制备型HPLC纯化以得到目标化合物。
一般步骤#E的说明：6-联苯-4-基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸
向6-联苯-4-基-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲基酯(0.650g，1.89mmol)在THF/水(24/8mL)的混合物中的溶液中添加5N NaOH水溶液(10mL)。将反应混合物回流8h。该反应的完成通过TLC监测。将反应混合物浓缩，且将水层冷却且用2N HCl酸化至pH～2。将析出的固体过滤且真空干燥以得到标题化合物，其为砖红色固体(0.550g，88.7％)。HPLC纯度：95.80％，LCMSm/e(M+1)：99.78％.
一般步骤F：酰胺形成
向包含合适的羧酸衍生物(1.0当量)在有机溶剂(如DMF、DMA或CH2Cl2)中的溶液的烧瓶中添加HATU(1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.2当量)。在约25℃搅拌约10分钟后，添加合适的胺(1.2当量)且将反应再搅拌8-12h，优选12h。将水添加至反应混合物，析出的固体通过过滤收集且真空干燥以得到酰胺衍生物。
一般步骤F的说明:
制备#17：6-(3’-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯
向包含1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.117g,5.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液的烧瓶中添加HATU(0.311g,8.1mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.0mL)。将混合物在约25℃搅拌10分钟且添加6-(3’-氨基-[1,1’-联苯]-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(0.250g,5.4mmol)。反应然后在约25℃搅拌12h。将水(50mL)添加至反应混合物，沉淀的产物通过过滤收集且真空干燥以得到所需化合物，其为灰白色固体(0.230g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.81(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.37(s，1H)，7.75-7.67(m，4H)，7.49-7.37(m，3H)，4.51-4.49(m，1H)，4.05(s，3H)，3.49-3.41(m，3H)，2.82(s，3H)，1.95(m，3H)，1.75(s，9H)，1.51(s，9H)。
一般步骤G：苯并咪唑甲酸2,2,2-三氟乙酸盐
粗化合物(获自一般步骤E)可通过制备型HPLC纯化，使用以下条件。
柱：Zorbax Eclipse XDB C18PrepHT(150X 21.2mm，5μ)。
流动相：(A)0.1％TFA.(B)ACN：MeOH(1:1),
流速：20ml/min.
将化合物级分浓缩以得到所需苯并咪唑甲酸2,2,2-三氟乙酸盐化合物。
表-II
以下实施例使用一般步骤A至G制备(A-1(方法-1)&A-2(方法-2))，合适的硼酸/硼酸酯用于Suzuki反应，且合适的碱性胺用于还原胺化)。
DHODH抑制性酶活性的测量(体外测定)
DHODH活性测定是偶联酶测定，其中DHO的氧化和随后的泛醌的还原在化学计量上等同于DCIP(2,6-二氯苯酚)的减少。DCIP的减少伴随着610nm处的吸光度损失。
使用的试剂：L-二氢乳清酸，Sigma，D7128，2,6-二氯靛酚钠盐水合物，sigma，D1878二甲基亚砜(DMSO)，光谱级，购自Spectrochem，目录号0704209，B.no.–3183650癸基泛醌，Sigma，D7911。
溶液/试剂的制备：
缓冲液制备：50mM tris HCl，150mM KCl和pH 8.0,0.8％triton。
在缓冲液中的20mM L-二氢乳清酸储备液。
在缓冲液中的20mM 2,6-二氯靛酚钠盐水合物储备液。
在缓冲液中20mM的癸基泛醌储备液。
DMSO用作媒介物。
步骤：
将5μL二甲基亚砜或式(I)化合物的DMSO溶液加入96孔板的孔中。在10μM下测量式(I)化合物。
加入蛋白质和缓冲液，使得包含DMSO的总体积为87μL。混合后，将化合物和蛋白质在室温下温育半小时。将5μL 20mM L-二氢乳清酸溶液、5μL 2mM癸基泛醌溶液和3μL 2mM2,6-二氯靛酚钠盐水合物溶液加入上述溶液中(总测定体积100μL)。将混合物搅拌2分钟，并在610纳米下每10分钟记录吸光度。
抑制百分比计算如下
100*{(含有化合物的反应的Abs610)–(阳性对照的Abs610)
(无酶反应的Abs610)-(阳性对照的Abs610)
含有化合物的反应具有化合物、缓冲液、酶和底物
阳性对照含有DMSO、缓冲液、酶和底物
无酶反应含有DMSO、缓冲液和底物
IC50测定：制备所检查的本发明的式(I)的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物的2mM DMSO储备溶液。随后的1/3稀释如下进行：
每个100μL测定使用5μL的各个式(I)化合物的储备液(表中第4列中所示的溶液)。因此，当用缓冲液、蛋白质和底物配制时，5μL的2mM储备液提供100μL的100μM式(I)化合物的溶液。另见：Ulrich等(2001)Eur.J.Biochem.268，1861-1868。
细胞增殖活性的测量(Jurkat细胞)
Jurkat细胞是T淋巴细胞的永生化细胞系，其用于研究急性T细胞白血病、T细胞信号传导和对病毒进入敏感的各种趋化因子受体的表达，特别是HIV。Jurkat细胞因其产生白细胞介素2的能力而在科学中也是有用的。然而，它们的主要用途是确定癌症对药物和辐射的不同易感性的机制。
方案
将Jurkat细胞在含有10％FBS的RPMI培养基中培养，并以96孔板中每孔100,000个细胞的密度接种。以不同浓度添加化合物(通常以10μM开始，然后半对数稀释，总共8-10个浓度)。每种浓度一式三份进行测试，DMSO浓度保持恒定在0.25-0.5％。然后将细胞在CO2培养箱中于37℃温育72小时，然后使用XTT测试确定细胞活力。将细胞活力作为浓度的函数作图，并使用GraphPad Prism软件测定EC50。
参考文献
Roehm，N等[1991]An improved colorimetric assay for cell proliferationand viability utilizing the tetrazolium salt XTT.J.Immunol.Methods142:257-265。
试剂：Roswells公园纪念研究所的培养基(Roswells park memorial institute’s medium)，(RPMI-1640完全培养基)pH-7.4±0.2(Sigma R6504)。
二甲基亚砜(DMSO)，光谱级，购自Spectrochem，(目录号：0704209，B.no.-3183650MEM目录号M0268，Sigma)。
胎牛血清(目录号F9665，Sigma Aldrich)。XTT钠盐(Sigma目录号X4251)。PMS(Sigma目录号68600)。
溶液/试剂的制备
RPMI培养基补充有抗生素、10％FBS、丙酮酸钠和NEA(非必需氨基酸)。
XTT-在生长培养基中制备新制备的XTT溶液，终浓度为1mg/ml。
用1x PBS(0.383mg/ml)制备PMS-储液，并以等分试样在-20℃下储存。在使用前加入20μl/ml的XTT溶液。
测试溶液-将系列稀释的DMSO溶液进一步用培养基稀释至孔中所需浓度的2倍。
步骤：
在实验开始那天之前2-3天，以0.2x106/ml的密度培养T-25烧瓶中的Jurkat细胞。
将Jurkat T细胞悬浮液以1200rpm离心10分钟，并将细胞再次重悬于含有10％FBS的新鲜RPMI培养基中。计数细胞并将悬浮液稀释至2×106个细胞/ml的密度。在96孔板的每个孔中接种50μL该悬浮液(每孔100,000个细胞)。保持板边缘空，以避免蒸发。
连续稀释化合物的DMSO储备液以获得不同浓度用于EC50曲线。将50μL在培养基中稀释的化合物(孔中所需的2倍浓度)加入每个孔中。对于所有孔，DMSO浓度应保持恒定在0.25-0.5％。
通常，对于IC50<1μM的所有化合物，化合物浓度可以从10μM开始，然后半对数稀释，总共8-10个浓度。每种浓度必须一式三份进行测试。
包括对照例如不含化合物的细胞(具有与化合物孔相同的DMSO浓度)和培养基对照，将96孔板在CO2培养箱中于37℃孵育72小时，然后使用XTT测定确定细胞活力。
XTT测定：向每个孔中加入50μL含有20μl PMS/mL的1mg/ml XTT溶液。使用分光光度计在465nm下2小时后读板。不含细胞的培养基的XTT读数用作背景读数。
假设不含化合物的细胞是100％活力的，计算细胞活力％。
将细胞活力％绘制为浓度的函数，并通过使用诸如GraphPad Prism的软件确定EC50以拟合曲线。
以1μM/10μM浓度筛选化合物，结果总结在下表中，且附有所选实施例的IC50(uM)和EC50(uM)细节。化合物的IC50(uM)和EC50(uM)值列于下表中，其中“A”是指0.001至0.0099μM范围内的IC50(uM)值，“B”是指范围为0.01至0.099μM的IC50(uM)值，“C”是指大于0.1μM的IC50(uM)值。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体和异构体的混合物，或其N-氧化物:
其中：
R1为氢或直链或支链的C1-C6烷基；
R2为任选取代的Cb、任选取代的Het或-O-(CH2)pCb’；其中任选的取代基，在每次出现，独立选自一个或多个R4；
R3为氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基或-OR5；
R4独立选自氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基、-(CH2)pO(CH2)qR7、-(CH2)pS(＝O)xR5、-C(R5)＝NOR5、-(CH2)pHet’和-(CH2)pNR5(CH2)qR6；
R5独立选自氢和直链或支链的C1-C6烷基；
R6独立选自氢、直链或支链的C1-C6烷基、-(CO)Het、Cb’、Het’、-CF3、-C≡CR5、-N(R5)2、-S(＝O)xR5和–OR5；
R7独立选自氢、直链或支链的C1-C6烷基、Cb’、Het’、-CF3、-C≡CR5、-N(R5)2或-S(＝O)xR5；
Cb和Cb’独立表示具有3至14个碳原子的单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族碳环环体系；其中所述Cb和Cb’任选取代有‘n’个R7；；
Het和Het’独立表示3-至14-元、单环、稠合或非稠合的双环、饱和、不饱和或芳族的杂环体系，其具有至少1至4个选自以下的杂原子或杂基团：N、O、S、CO、NH、SO和SO2；其中所述Het和Het’任选取代有‘n’个R8；
R8，在每次出现，独立选自卤素、羟基、氧代和直链或支链的C1-C6烷基；
‘m’为0至4；‘n’，‘p’和‘q’独立表示0至3；且‘x’为0至2。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物表示为式(IA)；
其中R1、R3、R4和‘m’与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物表示为式(IB)；
其中R1、R3、R4和‘m’与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R1为氢。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，当R1为氢时，其具有的所有互变异构形式为式(Ia)和(Ia’)；
其中R2、R3和‘m’与权利要求1中的定义相同。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R2为任选取代的Cb、任选取代的Het或-O-(CH2)pCb；其中任选的取代基，在每次出现时，独立选自一个或多个R4。
7.根据权利要求1至6任一项的化合物，其中所述Cb表示任选取代的苯基；其中所述Het表示任选取代的选自以下的基团：吡咯、吡唑、吡啶基和异噁唑；其中任选的取代基，在每次出现时，独立选自一个或多个R4。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中R4独立选自氢、卤素、直链或支链的C1-C6烷基、-(CH2)pHet’、-(CH2)pNR5(CH2)qR6和-(CH2)pO(CH2)qR7；其中R5为氢；且R6和R7独立表示Cb’和Het’。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其中所述Cb’表示苯基和环丙基且Het’表示哌啶、吗啉、3-氟吡咯烷、硫吗啉1,1-二氧化物。
10.根据权利要求1至9任一项的化合物，其中R3为氢或卤素；‘m’为0；‘n’、‘p’和q’为0至3；且‘x’为0至2。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物或它们药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物为：
12.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至10任一项的式(I)的化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、水合物、立体异构体和异构体混合物、或它们的N-氧化物，并混合有至少一种药学上可接受的载体或赋形剂或其混合物，它们以任何比例混合。
13.权利要求12所述的药物组合物，其用作药物以治疗和/或预防二氢乳清酸脱氢酶相关的疾病。
14.根据权利要求13的用于所述用途的药物组合物，其中所述二氢乳清酸脱氢酶相关的疾病为与过度活跃的免疫应答相关的自身免疫性疾病或病症。
15.根据权利要求1至11任一项的化合物在制备用于治疗和预防免疫调节异常的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述免疫调节异常为多发性硬化或类风湿性关节炎。
17.根据权利要求1至11任一项的化合物在制备用于治疗和预防癌症疾病、炎性肠病或类风湿性关节炎的药物中的用途。
18.式(I)的化合物和相关制剂，其适用于作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH或DHOD)的抑制剂。
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