JP7317721B2 - 複素環化合物 - Google Patents
複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7317721B2 JP7317721B2 JP2019569147A JP2019569147A JP7317721B2 JP 7317721 B2 JP7317721 B2 JP 7317721B2 JP 2019569147 A JP2019569147 A JP 2019569147A JP 2019569147 A JP2019569147 A JP 2019569147A JP 7317721 B2 JP7317721 B2 JP 7317721B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- substituents selected
- alkoxy
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
グルコシルセラミダーゼ(遺伝子シンボル:GBA)は、糖脂質グルコシルセラミドおよびグルコシルスフィンゴシンを基質とする加水分解酵素である。GBAは常染色体劣性遺伝性疾患の一つゴーシェ病の原因遺伝子として知られている。ゴーシェ病の治療にはGBAタンパク質製剤やグルコシルセラミド合成酵素阻害剤が用いられるが、いずれも脳移行性が乏しいため、それらの中枢神経症状への有効性は十分ではない(非特許文献1)。また、GBA変異はパーキンソン病あるいはレビー小体型認知症発症の遺伝的リスク要因であることが近年明らかにされている(非特許文献2および非特許文献3)。以上より、グルコシルセラミドおよびグルコシルスフィンゴシンの低下剤は、ゴーシェ病およびパーキンソン病やレビー小体型認知症等の神経変性疾患の予防または治療薬となる可能性が示唆される。
特許文献1には、下記式(I):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献2には、下記式(I):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献3には、下記式(I):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献4には、下記式(I)または(II):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献5には、下記式(I):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献6には、下記式(A-I)、(B-I)または(C-I):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献7には、下記式(I)または(II):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献8には、下記式(I)~(VII):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献9には、下記式(I)~(III):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
で表される化合物が、ゴーシェ病等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献11には、下記式(I):
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病等の治療に有用であることが記載されている。
[1]
式(I):
環Aは、5員芳香族複素環を示し、
環Bは、さらに置換されていてもよい6員含窒素非芳香族複素環を示し、
Wは、CR5、NR6、N、O、またはSを示し、
Xは、CR7、NR8、またはNを示し、
Yは、CまたはNを示し、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、CまたはNを示し、
R1は、置換基を示し、
R2は、
(1)WがCR5、NR6、またはNの場合、水素原子または置換基を示し、
(2)WがO、またはSの場合、置換基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を形成し、
R5およびR7は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、
R6およびR8は、それぞれ独立して、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基またはベンジル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-C、C-NまたはN-Cであり;
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) C3-6シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) C1-6アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) C1-6アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) C1-6アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(d) C1-6アルコキシ基、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b) フェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいインダニル基、
(6) テトラヒドロナフチル基、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基、
(8)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) C1-6アルコキシ基、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(d) フェノキシ基、および
(e) C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(c) C3-6シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) C1-6アルキル基、および
(c) C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、および
(e) チエニル基、
(f) 1ないし3個のハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
[3] 下式:
で表される部分構造である、
上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[4] 下式:
で表される部分構造であり;
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり、かつ
R4が、
(1)(a) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)(a) C1-6アルコキシ基、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(c) C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
を形成する、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
[6] 1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[7] N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[9] グルコシルセラミド低下剤である、上記[8]記載の医薬。
[10] ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤である、上記[8]記載の医薬。
[11] ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療に使用するための上記[1]記載の化合物またはその塩。
[12] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルコシルセラミド低下方法。
[13] 上記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療方法。
[14] ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
環Aで示される「5員芳香族複素環」としては、「芳香族複素環」のうち、5員のものが挙げられ、具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール等が挙げられる。
別の実施態様として、環Aは、好ましくは、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールである。
当該実施態様において、環Aは、より好ましくは、ピロール、ピラゾールまたはイミダゾールである。
環Aは、特に好ましくは、ピロールまたはピラゾールである。
環Bで示される「さらに置換されていてもよい6員含窒素非芳香族複素環」の「6員含窒素非芳香族複素環」としては、「非芳香族複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有する6員のものが挙げられ、具体的には、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピラジン等が挙げられる。環Bで示される「さらに置換されていてもよい6員含窒素非芳香族複素環」の「6員含窒素非芳香族複素環」は、好ましくは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり、より好ましくは、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンである。
別の実施態様として、環Bは、好ましくは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンである。
当該実施態様において、環Bは、より好ましくは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンである。
環Bは、特に好ましくは、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンである。
R5は、水素原子または置換基を示す。
R6は、置換基を示す。
R6は、さらに好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはベンジル基である。
R6は、さらにより好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)である。
別の実施態様として、R6は、より好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。
Wは、より好ましくは、NR6(式中、R6は、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)または置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)である。)、N、OまたはSである。
Wは、さらに好ましくは、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはC7-16アラルキル基(例、ベンジル)である。)、N、OまたはSである。
Wは、さらにより好ましくは、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはベンジル基である。)、N、OまたはSである。
Wは、さらに一層好ましくは、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)、またはNである。
当該実施態様において、Wは、さらに好ましくは、NR6(式中、R6は、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、またはNである。
R7は、水素原子または置換基を示す。
R8は、置換基を示す。
上記「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R7は、より好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。
R7は、さらに好ましくは、水素原子である。
上記「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R8は、より好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)である。
Xは、より好ましくは、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNである。
Xは、さらに好ましくは、CHまたはNである。
Yは、好ましくは、Cである。
Z1は、好ましくは、Cである。
Z1-Z2は、好ましくは、C=C、C-CまたはC-Nである。
別の実施態様として、Z1-Z2は、好ましくは、C=C、C-NまたはN-Cである。
Z1-Z2は、より好ましくは、C=CまたはC-Nである。
で表される部分構造である。
で表される部分構造である。
で表される部分構造である。
で表される部分構造であり、さらに好ましくは、下式:
で表される部分構造であり、特に好ましくは、下式:
で表される部分構造である。
R1は、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。
別の実施態様として、R1は、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)または置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいベンジル基
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である。
(1) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 1ないし3個のハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)で置換されていてもよいフェニル基
である。
(1)WがCR5、NR6、またはNの場合、水素原子または置換基を示し、
(2)WがO、またはSの場合、置換基を示す。
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)であり、
(2)WがOまたはSの場合、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはC6-14アリール基(例、フェニル)であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)である。
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)である。
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC3-10シクロアルキル基(当該C3-10シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、インダニル(例、インダン-1-イル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、ジヒドロベンゾシクロブテニル(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル))、
(4) 置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(5) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル))、または
(6) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル)、または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)))であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族含窒素複素環(例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン)、6ないし9員含窒素架橋環(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン)、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン))を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC3-10シクロアルキル基(当該C3-10シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、インダニル(例、インダン-1-イル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、ジヒドロベンゾシクロブテニル(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル))、
(4)(a) C1-6アルキル基(例、エチル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d) C6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル))、または
(6)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル)、または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)))であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(f)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(g) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル))、
(j) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(k) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族含窒素複素環(例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン)、6ないし9員含窒素架橋環(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン)、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン))を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) C1-6アルキル基(例、エチル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(d) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のC7-16アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(f) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(g) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(f) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(g) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、および
(d) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) フェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) C1-6アルキル基(例、エチル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(d) フェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、および
(e) チエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する。
(1)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(2)(a) C1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(3)(a) ベンジルオキシ基、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、および
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
を形成する。
(1) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2) 1ないし3個のモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基
である。
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC3-10シクロアルキル基(当該C3-10シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、インダニル(例、インダン-1-イル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、ジヒドロベンゾシクロブテニル(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル))、
(4)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、
(d) C6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(g) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル))、または
(6)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル)、または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)))であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(f)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(g) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(i)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、2,2,2-トリフルオロエチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル))、
(j) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(k) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族含窒素複素環(例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン)、6ないし9員含窒素架橋環(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン)、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン))を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、
(d) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(e) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のC7-16アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(f) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(g) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(f) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(g) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、および
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、2,2,2-トリフルオロエチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する。
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) フェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、
(d) フェノキシ基、および
(e) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、
(e) チエニル基、
(f) 1ないし3個のハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、2,2,2-トリフルオロエチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する。
(1)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(2)(a) C1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
を形成する。
(1) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a) モルホリニル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である。
環Aが、5員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていてもよい6員含窒素非芳香族複素環であり;
Wが、NR6(式中、R6は、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)または置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1およびZ2が、それぞれ独立して、CまたはNであり;
R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)であり、
(2)WがOまたはSの場合、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC3-10シクロアルキル基(当該C3-10シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、インダニル(例、インダン-1-イル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、ジヒドロベンゾシクロブテニル(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル))、
(4) 置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(5) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル))、または
(6) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル)、または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)))であるか、あるいは
R3とR4とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族含窒素複素環(例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン)、6ないし9員含窒素架橋環(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン)、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン))を形成する、
化合物(I)。
環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはC7-16アラルキル基(例、ベンジル)である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-CまたはC-Nであり;
[好ましくは、下式:
で表される部分構造である。]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはC6-14アリール基(例、フェニル)であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC3-10シクロアルキル基(当該C3-10シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、インダニル(例、インダン-1-イル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、ジヒドロベンゾシクロブテニル(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル))、
(4)(a) C1-6アルキル基(例、エチル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d) C6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル))、または
(6)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル)、または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)))であるか、あるいは
R3とR4とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(f)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(g) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル))、
(j) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(k) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族含窒素複素環(例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン)、6ないし9員含窒素架橋環(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン)、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン))を形成する、
化合物(I)。
環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはベンジル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-CまたはC-Nであり;
[好ましくは、下式:
で表される部分構造である。]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) C1-6アルキル基(例、エチル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(d) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のC7-16アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(f) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(g) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(f) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(g) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、および
(d) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する、
化合物(I)。
環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはベンジル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-CまたはC-Nであり;
[好ましくは、下式:
で表される部分構造である。]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) フェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) C1-6アルキル基(例、エチル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(d) フェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、および
(e) チエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する、
化合物(I)。
環Aが、ピロールまたはピラゾールであり;
環Bが、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)、またはNであり;
Xが、CHまたはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=CまたはC-Nであり;
[好ましくは、下式:
で表される部分構造である。]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子であり、かつ
R4が、
(1)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(2)(a) C1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(3)(a) ベンジルオキシ基、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、および
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
を形成する、
化合物(I)。
R1が、
(1) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 1ないし3個のハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)で置換されていてもよいフェニル基
であり;かつ
R4が、
(1) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2) 1ないし3個のモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基
である、
前記化合物E。
環Aが、5員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていてもよい6員含窒素非芳香族複素環であり;
Wが、NR6(式中、R6は、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)または置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1およびZ2が、それぞれ独立して、CまたはNであり;
R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)または置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)であり、
(2)WがOまたはSの場合、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC3-10シクロアルキル基(当該C3-10シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、インダニル(例、インダン-1-イル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、ジヒドロベンゾシクロブテニル(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル))、
(4) 置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(5) 置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル))、または
(6) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル)、または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)))であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族含窒素複素環(例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン)、6ないし9員含窒素架橋環(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン)、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン))を形成する、
化合物(I)。
環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはC7-16アラルキル基(例、ベンジル)である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-C、C-NまたはN-Cであり;
[好ましくは、下式:
で表される部分構造である。]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはC6-14アリール基(例、フェニル)であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC3-10シクロアルキル基(当該C3-10シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、インダニル(例、インダン-1-イル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、ジヒドロベンゾシクロブテニル(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル))、
(4)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、
(d) C6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(g) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル))、または
(6)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル)、または9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)))であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(f)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(g) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(i)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、2,2,2-トリフルオロエチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル))、
(j) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(k) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族含窒素複素環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン)、9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族含窒素複素環(例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン)、6ないし9員含窒素架橋環(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン)、または6ないし9員含窒素スピロ環(例、1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン))を形成する、
化合物(I)。
環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはベンジル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-C、C-NまたはN-Cであり;
[好ましくは、下式:
で表される部分構造である。]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいベンジル基
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(e)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピリジル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、
(d) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(e) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のC7-16アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(e) C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(f) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(g) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、および
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d) C7-16アラルキル基(例、ベンジル)、
(e) C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(f) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ))、および
(g) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環オキシ基(例、ピペリジルオキシ))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、および
(d)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、2,2,2-トリフルオロエチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する、
化合物(I)。
環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)またはベンジル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-C、C-NまたはN-Cであり;
[好ましくは、下式:
で表される部分構造である。]
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいベンジル基
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) ハロゲン原子(例、塩素原子)およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(b) フェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいインダニル基(例、インダン-1-イル)、
(6) テトラヒドロナフチル基(例、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基(例、ジヒドロベンゾシクロブテン-1-イル、
(8)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル、イソプロピル)、
(b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、
(d) フェノキシ基、および
(e) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)、
(c) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(ii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(c)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、
(e) チエニル基、
(f) 1ないし3個のハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、2,2,2-トリフルオロエチル)で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する、
化合物(I)。
下式:
で表される部分構造であり;
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子であり、かつ
R4が、
(1)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(2)(a) C1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)、および
(c) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) 1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
を形成する、
化合物(I)。
下式:
で表される部分構造であり;
R1が、
(1) 1ないし3個のシアノ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 1ないし3個のハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ)で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3が、水素原子であり、かつ
R4が、
(1) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、ブトキシ)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(2)(a) モルホリニル基、および
(b) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である、
化合物(I)。
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、これらはいずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)などで標識、または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
また、さらに所望により、脱保護反応、アミド化反応、ウレア化反応、アルキル化反応、光延反応、酸化反応、還元反応、ハロゲン化反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Grignard反応、脱水反応などを各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ia)は以下の方法で製造することができる。
化合物(4)は、化合物(3)の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、金属触媒と酸化剤との組み合わせが挙げられる。金属触媒としてはジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)等が挙げられる。酸化剤としては1,4-ベンゾキノン等が挙げられる。
化合物(5)は、化合物(4)のアルキル化反応により製造することができる(R6が置換されていてもよいC1-6アルキル基の場合)。
化合物(6)は、化合物(5)のVilsmeier-Haack反応により製造することができる。
化合物(7)は、化合物(6)の酸化反応により製造することができる。
化合物(Ia)は、化合物(7)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(5)は、化合物(10)の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、金属触媒と酸化剤との組み合わせが挙げられる。金属触媒としてはジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)等が挙げられる。酸化剤としては1,4-ベンゾキノン等が挙げられる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ib)は以下の方法で製造することができる。
化合物(11)は、化合物(3’)の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、金属触媒と酸化剤との組み合わせが挙げられる。金属触媒としてはジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)等が挙げられる。酸化剤としては1,4-ベンゾキノン等が挙げられる。
化合物(Ib)は、化合物(11)のウレア化反応により製造することができる。ウレア化に用いる試薬としては、上記の試薬の他にイソシアナート誘導体(R3が水素原子、かつR4が置換基の場合)等が挙げられる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ic)は以下の方法で製造することができる。
化合物(14)は、化合物(13)のVilsmeier-Haack反応により製造することができる。
化合物(15)は、化合物(14)の酸化反応により製造することができる。
化合物(16)は、化合物(15)のカルボキシ基を保護することにより製造することができる。
化合物(17)は、化合物(16)の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては、酢酸、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
化合物(18)は、化合物(17)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(19)は、化合物(18)のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物(20)は、化合物(19)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(Ic)は、化合物(20)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Id)は以下の方法で製造することができる。
化合物(21)は、化合物(19)とR2に対応するトリアルキルすず誘導体あるいはボロン酸誘導体とのカップリング反応により製造することができる。さらにR2が置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいC2-6アルキニル基である場合、還元反応を行って、置換されていてもよいC2-6アルキル基に変換することができる。用いる触媒としては、上記の触媒(例、パラジウム-カーボン等)が挙げられる。
化合物(22)は、化合物(21)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(Id)は、化合物(22)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ie)は以下の方法で製造することができる。
化合物(23)は、化合物(18)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(Ie)は、化合物(23)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(If)は以下の方法で製造することができる。
化合物(24)は、化合物(17)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(25)は、化合物(24)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(If)は、化合物(25)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬または塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ig)は以下の方法で製造することができる。
化合物(28)は、化合物(27)へのヒドラジンの付加反応に続く分子内環化反応により製造することができる。付加反応に用いる試薬としては抱水ヒドラジン等が挙げられる。
化合物(29)は、化合物(28)のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物(30)は、化合物(29)の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては、酢酸等が挙げられる。
化合物(31)は、化合物(30)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1およびR6が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬または塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(32)は、R9に対応するアルコールの存在下、化合物(31)と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物(33)は、化合物(32)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(Ig)は、化合物(33)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(36)は、化合物(34)への化合物(35)の脱水付加反応により製造することができる。
化合物(37)は、化合物(36)の分子内環化反応および求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては水素化ナトリウム等が挙げられる。
化合物(38)は、化合物(36)の分子内環化反応と続く加水分解反応により製造することができる。用いる試薬としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
化合物(39)は、化合物(38)の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては水酸化ナトリウム等が挙げられる。
化合物(32)は、化合物(37)のアルキル化またはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸(フェニルボロン酸等)、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(32)は、化合物(39)のアルキル化反応およびカルボキシ基の保護反応によっても製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ih)は以下の方法で製造することができる。
化合物(40)は、化合物(30)のアルキル化反応により製造することができる(R1およびR8が、共に置換されていてもよいC1-6アルキル基の場合)。
化合物(41)は、R9に対応するアルコールの存在下、化合物(40)と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物(42)は、化合物(41)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(Ih)は、化合物(42)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ii)は以下の方法で製造することができる。
化合物(46)は、化合物(45)の環化反応により製造することができる。用いる試薬としてはDBU等が挙げられる。
化合物(47)は、化合物(46)のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物(48)は、R9に対応するアルコールの存在下、化合物(47)と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物(49)は、化合物(48)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(Ii)は、化合物(49)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(47)は、化合物(51)の環化反応により製造することができる。用いる試薬としてはDBU等が挙げられる。
化合物(54)は、化合物(53)の環化反応により製造することができる。用いる試薬としてはDBU等が挙げられる。
化合物(55)は、R9に対応するアルコールの存在下、化合物(54)と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物(48)は、化合物(55)のアルキル化またはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸(フェニルボロン酸等)、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ij)は以下の方法で製造することができる。
化合物(58)は、化合物(57)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(59)は、化合物(58)のアジド化反応と続くCurtius転位を伴う環化反応により製造することができる。アジド化反応に用いる試薬としては、DPPA等が挙げられる。
化合物(60)は、化合物(59)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(61)は、化合物(60)のシアノ化反応と続く加水分解反応により製造することができる。シアノ化反応に用いる試薬としてはシアン化銅等が挙げられる。
化合物(Ij)は、化合物(61)と化合物(8)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Ik)は以下の方法で製造することができる。
化合物(65)は、化合物(64)とR2に対応するトリアルキルすず誘導体あるいはボロン酸誘導体とのカップリング反応により製造することができる。
化合物(66)は、化合物(65)のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物(67)は、R9に対応するアルコールの存在下、化合物(66)と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物(68)は、化合物(67)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(69)は、化合物(68)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(Ik)は、化合物(69)と化合物(8)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(I)のうち、後述の化合物(Il)は以下の方法で製造することができる。
化合物(72)は、化合物(71)の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては抱水ヒドラジン等が挙げられる。
化合物(74)は、化合物(72)と化合物(73)とのトリアゾール環構築反応により製造することができる。用いる塩基としては上記の塩基(例、ピリジン、トリエチルアミン)等が挙げられる。
化合物(75)は、化合物(74)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(76)は、化合物(75)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(Il)は、化合物(76)と化合物(8)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(Im)は、化合物(78)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(I)のうち、後述の化合物(In)は以下の方法で製造することができる。
化合物(81)は、化合物(80)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(82)は、化合物(80)のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物(83)は、化合物(81)のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物(83)は、化合物(82)のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる(R1が、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC6-14アリール基の場合)。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基(トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物(84)は、R9に対応するアルコールの存在下、化合物(83)と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物(85)は、化合物(84)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(In)は、化合物(85)と化合物(8)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(In)は、化合物(84)と化合物(8)のエステル-アミド交換反応により製造することもできる。用いる試薬としては、トリメチルアルミニウム等が挙げられる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体およびl体、あるいはS体およびR体に分離することができる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット(Tourette)症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害)、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、***低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、抑鬱障害、カタレプシー、***型の統合失調症、妄想型統合失調症]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、多系統萎縮症、HIV性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎(NMO)、術後認知機能障害(POCD)、術後せん妄(POD)、せん妄]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、脳卒中、脳浮腫、脳虚血、虚血、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、腫瘍(例、癌、肝癌、結腸癌、***癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、骨癌、口癌、肥満細胞腫、胆管癌、ルイス肺癌)、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、リウマチ性関節炎、変形性関節症、機能性消化不良、痛覚過敏、インスリン抵抗性、ボクサー認知症、吐き気、嘔吐、腫瘍転移、脳損傷、発作、体重変化、体重増加、体重減少、大腸炎、アルコール依存症、低体温、脂肪肝、アテローム性動脈硬化、感染、筋痙攣、高血圧、脳卒中、幼児期の悪性の移行部分発作、糖尿病、2型糖尿病、脂質異常症、内臓型肥満、低眼圧、拒食症、線維症、心筋梗塞、悪液質、誘発性精神病性障害、運動失調、エイズ消耗性症候群、肝硬変の心筋症、***性掻痒症、神経行動学的症状、尿細管間質性腎炎およびブドウ膜炎症候群、間質性膀胱炎、網膜色素変性症、複合性局所疼痛症候群、自己免疫疾患、冠動脈疾患、アスピリン喘息、血小板貯蔵プール欠乏症、糖尿病胎芽、アルサス型じんましん、喘息、有毒油症候群、耳炎など、
(7)疼痛(痛み)[例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛、末梢神経障害による疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛み(vassooclussive painful crises in sickle cell disease)、多発性硬化症が介在する痙性あるいは疼痛、機能性胸痛、複合性局所疼痛症候群など]、
(8)ライソゾーム病[例、ゴーシェ病、クラッベ病、ニーマン-ピック症候群]
等の疾患の予防・治療剤として有用であることが期待される。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L-型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン-ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5-HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5-HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK-869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT-1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N-型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5-HT2A拮抗薬、5-HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等)、ハンチントン病治療薬(塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど)、ゴーシェ病治療薬(イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタット、ミグルスタット等)、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、多発性硬化症治療薬(フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ1b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬、等)、抗てんかん薬(フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、ゾニザミド、バルプロ酸ナトリウム、エトサクシミド、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、スチリペントール、ルフィナミド等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬学的に許容される担体としては、前記と同様のものがあげられる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
HATU: (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
DPPA: ジフェニル ホスホルアジダート
DIPEA: N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
DMSO: ジメチルスルホキシド
DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン
TEA: トリエチルアミン
NaHMDS: ナトリウム 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
N-ベンジル-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (825 mg)のDMF (15 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、261.2 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (0.477 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (650 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 177.2.
DMF (3 mL)に塩化オキサリル (0.388 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間、室温に昇温しながら1時間撹拌した。1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (519.5 mg)のDMF (7.5 mL)溶液を0 ℃で加え、室温で3時間、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (262 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 205.1.
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (159.3 mg)のDMSO (2 mL)溶液にリン酸二水素ナトリウム(291 mg)水溶液(0.5 mL)および亜塩素酸ナトリウム (214.3 mg)水溶液 (0.5 mL)を15 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を6M塩酸で酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取し、標題化合物 (121 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 221.2.
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、THF(1.5 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.041 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DMA (1.5 mL)に懸濁した。ベンジルアミン (46.7 mg)を0 ℃で滴下し、0 ℃で1時間、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (6.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.46 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.19-7.37 (6H, m), 7.75 (1H, s), 11.74 (1H, t, J = 5.7 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート(1 g)のDMF (10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、246.7 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で15分間撹拌した。臭化クロチル (0.621 mL)を0 ℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。水素化ナトリウム (60%油性、122.7 mg)、臭化クロチル (0.310 mL)を加え、50 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物 (514 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05-1.24 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.56-1.68 (3H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.06-3.24 (2H, m), 3.78-4.04 (2H, m), 5.40-5.72 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz).
tert-ブチル (trans-4-(ブタ-2-エン-1-イルオキシ)シクロヘキシル)カルバマート (7.2 g)および10%パラジウム-炭素 (1.40 g)およびMeOH (150 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (100 mL)に溶解し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (7.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.79-0.94 (3H, m), 1.04-1.20 (4H, m), 1.23-1.50 (13H, m), 1.73 (2H, brs), 1.85-1.99 (2H, m), 3.02-3.25 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.2 Hz).
tert-ブチル (trans-4-ブトキシシクロヘキシル)カルバマート (7.7 g)の酢酸エチル (70 mL)溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液 (35 mL)を加え、60 ℃で4時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、析出物を濾取、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (5.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.92 (3H, m), 1.09-1.52 (8H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.87-3.02 (1H, m), 3.07-3.22 (1H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.94 (3H, brs).
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、DMF (0.01 mL)、THF (2 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.06 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (2 mL)、TEA (0.253 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (111.3 mg)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.93 (3H, m), 1.18-1.39 (6H, m), 1.39-1.53 (2H, m), 1.94 (4H, dd, J = 10.7, 4.7 Hz), 2.40 (3H, s), 3.18-3.30 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.70 (1H, brs), 3.97 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.67 (1H, s), 11.26 (1H, d, J = 7.2 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (471.6 mg)のDMF (10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、153.9 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。ヨードエタン (0.35 mL)を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (374 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 191.2.
DMF (2 mL)に塩化オキサリル (0.26 mL)を0 ℃で滴下し、0 ℃で30分間、室温に昇温しながら2時間半撹拌した。1-エチル-5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (369.5 mg)のDMF (5 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で2時間半、80 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 219.2.
1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (238 mg)のDMSO (4mL)懸濁液に、リン酸二水素ナトリウム (267.1 mg)水溶液 (0.6 mL)、亜塩素酸ナトリウム (249.7 mg)水溶液 (0.6 mL)を15 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加え、pH=2-3とした。析出物を濾取、水で洗浄し標題化合物 (137 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.1.
1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (60.3 mg)、THF (1 mL)、DMF (0.01mL)の混合物に塩化オキサリル (0.034 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (1.5 mL)を加えた。TEA (0.144 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (62.6 mg)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (48.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.80-0.94 (3H, m), 1.22-1.39 (9H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.94 (4H, dd, J = 10.3, 4.8 Hz), 2.39 (3H, s), 3.30 (1H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.48 (3H, s), 3.62-3.80 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.74 (1H, s), 11.30 (1H, d, J = 7.2 Hz).
1-ベンジル-N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (474.2 mg)のDMF (10 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60%油性、138.9 mg)を0 ℃で加え、室温で1時間半撹拌した。臭化ベンジル (0.45 mL)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (564 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 253.2.
DMF (5 mL)に塩化オキサリル (0.4 mL)を0 ℃で滴下し、0 ℃で30分間、室温に昇温しながら2時間半撹拌した。1-ベンジル-5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン(560 mg)のDMF (7 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で2時間半、80 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (290 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 281.2.
1-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (288 mg)のDMSO (5 mL)溶液にリン酸二水素ナトリウム (248.7 mg)水溶液 (0.7 mL)、亜塩素酸ナトリウム (248.3 mg)水溶液 (0.7 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加えpH=2-3とした後、析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (183 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 297.2.
1-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (60.2 mg)、THF (1 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.027 mL)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。TEA (0.113 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (50.1 mg)を0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (18.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.40 (6H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.86-2.04 (4H, m), 2.14 (3H, s), 3.22-3.29 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.63-3.81 (1H, m), 5.63 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.23-7.39 (3H, m), 7.82 (1H, s), 11.34 (1H, d, J = 7.2 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (5 g)、THF (100 mL)、DMF (0.5 mL)の混合物に塩化オキサリル(4.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (100 mL)に懸濁した。N-メチルプロパ-2-エン-1-アミン (4.5 mL)、TEA (19 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.08-5.25 (2H, m), 5.74-5.96 (2H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.9 Hz), 11.16 (1H, brs).
N-アリル-N,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (2 g)、DMF (20 mL)、THF (40 mL)の混合物にジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II) (295.7 mg)、1,4-ベンゾキノン (1.22 g)を加え、100 ℃で2時間、80 ℃で終夜撹拌した。不溶物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (678 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 177.2.
2,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (676.7 mg)のDMF (12 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、211.2 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。ヨードメタン (0.36 mL)を0 ℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (574 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 191.2.
DMF (3 mL)に塩化オキサリル (0.4 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。1,2,5,7-テトラメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (573 mg)のDMF (8 mL)懸濁液を0 ℃で滴下し、室温で2時間、80 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (605 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 219.2.
1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (606.3 mg)のDMSO (10 mL)溶液にリン酸二水素ナトリウム (671.7 mg)水溶液 (1.5 mL)、亜塩素酸ナトリウム (639.3 mg)水溶液 (1.5 mL)を10 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウム (338.2 mg)水溶液 (1 mL)、亜塩素酸ナトリウム (328.1 mg)水溶液 (1 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に2M塩酸を加えpH=2-3とした後、水で希釈した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (497 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.0.
1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(102.4 mg)、THF (2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.095 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (2 mL)に懸濁した。TEA (0.24 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (113.1 mg)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (57.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.94 (3H, m), 1.20-1.53 (8H, m), 1.81-2.05 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.24-3.28 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.70 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 11.69 (1H, d, J = 7.0 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
US 2013/0197046に記載の方法に従って合成した4-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(6.2 g)、炭酸セシウム (14.47 g)、DMF (80 mL)の混合物にヨードメタン (2.2 mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、標題化合物 (6.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 224.9.
メチル 4-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (5.95 g)の酢酸 (50 mL)溶液に、酢酸ナトリウム (6.53 g)を室温で加え、130 ℃で6時間、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (2.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.0.
メチル 1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (24.08 g, 無機塩との混合物 (純度約10%))、炭酸セシウム (18.9 g)、DMF(100 mL)の混合物に、ヨードメタン (3 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。更にヨードメタン (2 mL) を加え、60 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾過で除去、アセトンで洗浄後、濾液を減圧下で濃縮した。析出物をエタノールに懸濁させ、減圧下で溶媒量が半分になるまで濃縮した。析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2.27 g)を得た。
MS: [M+H]+ 221.0.
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (580 mg)、THF(2 mL)、MeOH (6 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (1.4 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸を0 ℃で加え酸性とした後、水で希釈した。有機溶媒を減圧下で濃縮後、析出物を濾取し、標題化合物 (157 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 207.0.
1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(50 mg)、THF (1 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.032 mL)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、THF (1.5 mL)に懸濁した。TEA (0.14 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (59.4 mg)を0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (51.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.94 (3H, m), 1.21-1.40 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (3H, s), 3.74 (4H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, s), 11.00 (1H, d, J = 7.4 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (239.6 mg)のDMF (5 mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド (227.4 mg)を0 ℃で加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (90 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.0.
メチル 7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (105 mg)、MeOH (1.5mL)、THF (0.5mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.21 mL)を加え、室温で2時間、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に2M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。有機溶媒を減圧下で濃縮、析出物を濾取し、標題化合物 (71.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 240.9.
7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (68.8 mg)、THF (2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.038 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。塩化オキサリル (0.019 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、THF (2 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (71.1 mg)、TEA (0.159 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (12.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.94 (3H, m), 1.22-1.39 (6H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.85-2.03 (4H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (3H, s), 3.71 (1H, brs), 4.03 (3H, s), 7.79 (2H, d, J = 1.9 Hz), 10.99 (1H, d, J = 7.4 Hz).
1,7-ジメチル-4-オキソ-N,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2.07 g)のトルエン (20 mL)溶液に塩化チオニル (5.5 mL)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のジクロロメタン (20 mL)溶液にN-アリルアニリン(2 mL)、TEA (4.2 mL)を加え、25 ℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 241.3.
N-アリル-1-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (2 g)、THF (20 mL)、DMF (10 mL)の混合物にジクロロ(ビスアセトニトリル)パラジウム(II) (324 mg)、1,4-ベンゾキノン (899.7 mg)を加え、窒素雰囲気下100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 239.2.
DMF (0.19 mL)とジクロロメタン (8 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.18 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を1,7-ジメチル-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (500 mg)のジクロロメタン (8 mL)溶液に加え、50 ℃で11時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 267.1.
1,7-ジメチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (480 mg)、水 (3 mL)、THF (3 mL)、tert-ブタノール (3 mL)の混合物にスルファミン酸 (350 mg)を加えた。リン酸二水素カリウム (736 mg)、亜塩素酸ナトリウム(245 mg)の水溶液 (3 mL)を加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (500 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 283.1.
1,7-ジメチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (100 mg)のDMF (5 mL)溶液にHATU (202 mg)、アニリン (0.065 mL)、DIPEA (0.154 mL)を加え、25 ℃で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、アセトニトリル/0.05%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (13.44 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 13.21 (1H, s).
7-ブロモ-N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (825.2 mg)のDMF (10 mL)溶液にN-ブロモコハク酸イミド (792.3 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で40分間、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、0 ℃で30分間撹拌した。析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (655 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.77 (1H, s), 7.78 (1H, s).
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (89.7 mg)、MeOH (1.5 mL)、THF (0.5 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.075 mL)を加え、室温で2時間、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に2M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (56.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (3H, s), 4.09 (3H, s), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, s), 15.67 (1H, s).
7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (56 mg)、THF(2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.034 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (2 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (52.0 mg)、TEA (0.137 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (69 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.92 (3H, m), 1.22-1.39 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.83-2.05 (4H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.61-3.79 (1H, m), 4.05 (3H, s), 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, s), 11.02 (1H, d, J = 7.2 Hz).
N-シクロヘキシル-5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
2-メトキシアニリンのDMF (20 mL)溶液に3-ブロモプロパ-1-エン (2.16 g)、炭酸カリウム (5.61 g)を加え、90 ℃で3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.80-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.38 (1H, s), 5.16-5.20 (1H, m), 5.30 (1H, dq, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.95-6.04 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.66-6.72 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.85-6.89 (1H, m).
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2.07 g)のトルエン (20 mL)溶液に塩化チオニル (5.45 mL)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のジクロロメタン (20 mL)溶液にN-アリル-2-メトキシアニリン (2.04 mL)、TEA (4.18 mL)を0 ℃で加え、25 ℃で9時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 271.1.
N-アリル-N-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(2 g)、THF (20 mL)、DMF (10 mL)の混合物にジクロロ(ビスアセトニトリル)パラジウム(II) (288 mg)、1,4-ベンゾキノン (800 mg)を加え、窒素雰囲気下100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (600 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 269.2.
DMF (0.138 mL)のジクロロメタン (8 mL)溶液に塩化オキサリル (0.131 mL)を0 ℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物を5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (400 mg)のジクロロメタン (8 mL)溶液に加え、50 ℃で11時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (400 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 297.1.
5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (450 mg)、水 (2 mL)、THF(2 mL)、tert-ブタノール (2 mL)の混合物にスルファミン酸 (295 mg)を加えた。リン酸二水素ナトリウム (620 mg)、亜塩素酸ナトリウム (206 mg)の水溶液 (2 mL)を加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (460 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 313.1.
5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (100 mg)のDMF (5 mL)溶液にHATU (183 mg)、シクロヘキサンアミン (0.073 mL)、DIPEA (0.139 mL)を加え、25 ℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、アセトニトリル/0.05%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (34.76 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.30-1.41 (4H, m), 1.56 (1H, s), 1.71 (2H, s), 1.96 (2H, s), 2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 7.64 (1H, s), 10.88 (1H, d, J = 7.6 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (174 mg)、シクロプロピルボロン酸 (74.8 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.9 mL)、ジメトキシエタン (3 mL)の混合物に、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (23.6 mg)を加え、70 ℃で終夜、マイクロウェーブ照射下110 ℃で1時間撹拌した。シクロプロピルボロン酸 (75 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (23 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下120 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メチル 7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラートを粗生成物として得た。得られた粗生成物、THF (1 mL)、MeOH (3 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/2の混合溶液で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (18 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 247.0.
7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (18 mg)、 THF (1.5 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.0106 mL)、DMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で2時間撹拌した。塩化オキサリル (0.0106 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (21.7 mg)、TEA (0.0408 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (12.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.82-0.94 (5H, m), 1.18-1.39 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.82-2.03 (4H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.62-3.77 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.69 (1H, s), 11.21 (1H, d, J = 7.2 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (198.2 mg)、トリブチル(ビニル)すず (315 mg)、Pd(PPh3)4(39.5 mg)、DMF (3 mL)の混合物を100 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (99 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 247.0.
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-7-ビニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (98.7 mg)および10%パラジウム-炭素 (24.8 mg)およびMeOH (3 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (97.4 mg)を得た
MS: [M+H]+ 249.0.
メチル 7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (97 mg)、THF (0.5 mL)、MeOH (2 mL)の混合物に、8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.147 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.147 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (56 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.0.
7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (55.8 mg)、THF (2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.031 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (2 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (58.2 mg)、TEA (0.133 mL)を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (60.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.94 (3H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.39 (6H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.83-2.05 (4H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.50 (3H, s), 3.63-3.79 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.68 (1H, s), 11.29 (1H, d, J = 7.2 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (139.7 mg)、フェニルボロン酸 (74.9 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (25.2 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.75 mL)、ジメトキシエタン (3 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下120 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (57.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 297.0.
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (56.5 mg)、MeOH (1.5 mL)、THF (0.5 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.071 mL)を加え、室温で30分間、60 ℃で2時間撹拌した。2M塩酸を加え、pH=2-3とした後、水で希釈し、室温で30分間撹拌した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (49.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 283.0.
1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (45.6 mg)、塩化オキサリル (0.021 mL)、THF (1.5 mL)の混合物にDMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。塩化オキサリル (0.017 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (41.4 mg)、TEA (0.09 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (26.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.95 (3H, m), 1.24-1.39 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.86-2.04 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.26-3.29 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.64-3.83 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.41-7.52 (5H, m), 7.68 (1H, s), 11.20 (1H, d, J = 7.4 Hz).
N-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
水素化ナトリウム (60%油性、4.68 g)のTHF (200 mL)混合物にジエチルホスホノ酢酸エチル (26.2 g)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。1-(4-ブロモ-2-チエニル)エタノン (23.22 mL)のTHF (20 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で1時間、70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (23.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.32 (3H, m), 2.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 2.51 (2H, d, J = 1.1 Hz), 4.01-4.22 (2H, m), 5.93-6.30 (1H, m), 7.42-7.88 (2H, m).
エチル (2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エノアート (23.6 g)、THF (50 mL)、MeOH (150 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (42.9 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。水層を6M塩酸で酸性とした後、析出物を濾取し、標題化合物 (13.6g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.48 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 12.37 (1H, brs).
(2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エン酸 (201.4 mg)、TEA (0.148 mL)、DMF (4 mL)の混合物にDPPA (0.193 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エノイル アジドを得た。得られたアジド (168.7 mg)のo-ジクロロベンゼン (2 mL)溶液を110 ℃で窒素ガスの発生が止まるまで20分間撹拌した。触媒量のヨウ素を加え、180 ℃で2時間、165 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、ヘキサン/ジイソプロピルエーテル=1/1の混合溶媒を加え、析出物を濾取し、標題化合物 (101 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.15 (3H, d, J = 1.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.72 (1H, s), 11.37 (1H, brs).
3-ブロモ-7-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (98.5 mg)のDMF (2 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、21.4 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。ヨードメタン (0.038 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマカラムトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (77 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.45 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.74 (1H, s).
3-ブロモ-5,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (74.9 mg)、シアン化銅(I) (77.9 mg)、DMA (1.5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に10%アンモニア水を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (35.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 205.0.
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (241 mg)とMeOH (6 mL)の混合物に硫酸 (2 mL)を加え、100 ℃で8時間、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液とTHF (2 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取し、標題化合物 (261 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 224.0.
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.0 mg)、THF (1.5 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.0294 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMA (1.5 mL)に溶解した。ベンジルアミン (0.0294 mL)を0 ℃で加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (38.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.25 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.55 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.19-7.41 (5H, m), 7.64 (1H, s), 8.48 (1H, s), 12.24 (1H, t, J = 5.3 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド
2,4-ジクロロ-5-メチルピリジン (7.6 g)のTHF (100 mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミドの2M THF溶液 (24 mL)を-78 ℃で滴下し、-78 ℃で1時間撹拌した。DMF (4.11 g)を-78 ℃で滴下し、-78 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, d, J = 0.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 0.4 Hz), 10.32 (1H, s).
2,4-ジクロロ-5-メチルニコチンアルデヒド (5.4 g)、抱水ヒドラジン (6.69 g)、1,2-ジメトキシエタン(60 mL)の混合物を80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (100 mL)で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (3.07 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.28 (1H, s).
4-クロロ-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン (1.5 g)、水酸化カリウム (2.51 g)、ヨウ素 (9.09 g)、DMF (30 mL)の混合物を80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (2.00 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 7.53 (1H, s), 14.35 (1H, brs).
4-クロロ-3-ヨード-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン (2.00 g)、酢酸 (50 mL)、水 (1 mL)の混合物を100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.80 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, d, J = 0.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.79 (1H, brs), 13.73 (1H, brs).
3-ヨード-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (2.12 g)、炭酸カリウム (4.26 g)、DMF (20 mL)の混合物にヨードメタン (2.74 g)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。炭酸カリウム (2.00 g)、ヨードメタン (2.00 g)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (3.20 g)を3-ヨード-2,5,7-トリメチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンとの混合物として得た。
MS: [M+H]+ 303.8.
3-ヨード-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンと3-ヨード-2,5,7-トリメチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンの混合物 (3.20 g)、TEA (2.50 g)、ジクロロ(ジフェニルホスフィノフェノセン)パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (340 mg)、DMSO (15 mL)、MeOH (45 mL)の混合物を50 psiの一酸化炭素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (220 mg)およびメチル 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート (500 mg)をそれぞれ得た。
MS: [M+H]+ 235.9.
メチル 1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート (60 mg)、THF (2 mL)、MeOH (2 mL)、水 (0.3 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物 (16 mg)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸をpH=3になるまで加え、減圧下で濃縮した後、標題化合物 (100 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 221.8.
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 塩酸塩 (40 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン トリフルオロ酢酸塩(46 mg)、DIPEA (93 mg)、HATU (103 mg)、DMF (5 mL)の混合物を25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー (0.225%ギ酸含有アセトニトリル/0.225%ギ酸含有水)で精製し、標題化合物 (21 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.38 (6H, m), 1.41-1.50 (2H, m), 1.91-2.02 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.22-3.33 (1H, m), 3.39 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.48 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 4.19 (3H, s), 7.41 (1H, s), 11.23 (1H, d, J = 6.8 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド
実施例277の工程Fで得られたメチル 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)、THF (6 mL)、MeOH (6 mL)、水 (1.5 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物 (134 mg)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1M塩酸を加えてpH=3とした。析出物を濾取し、標題化合物 (250 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 221.9.
2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン トリフルオロ酢酸塩 (46 mg)、DIPEA (88 mg)、HATU (129 mg)、DMF (3mL)の混合物を25 ℃で16時間撹拌した。HATU (65 mg)を加え、50 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.05%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (34 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.39 (6H, m), 1.41-1.51 (2H, m), 1.93-2.02 (4H, m), 2.17 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.24-3.33 (1H, m, overlap with water signal), 3.40 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 4.36 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.2 Hz), 11.57 (1H, d, J = 6.8 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
N-メチルプロパ-2-イン-1-アミン (3.76 mL)のDMF (20 mL)溶液に1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (5.00 g)、HATU (20.35 g)およびDIPEA (9.35 mL)を0 ℃で加え、混合物を70 ℃で5時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SIおよびNH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.50 g)を得た。
MS: [M+H]+164.0.
N-メチル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(3.50 g)、DBU (0.97 mL)、DMF (7 mL)の混合物を120 ℃で1時間半撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 164.0.
5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(1.50 g)、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン (2.172 g)およびアセトニトリル (15 mL)の混合物を80 ℃で7時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル/アセトニトリル=4/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (2.02 g)を得た。
MS: [M+H]+ 289.8.
一酸化炭素 (5気圧)雰囲気下、3-ヨード-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (2.02 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (0.511 g)、TEA (1.948 mL)、DMF (20 mL)およびEtOH (20 mL)の混合物を、90 ℃で7時間撹拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.77 g)を得た。
MS: [M+H]+ 236.0.
エチル 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (1.77 g)、EtOH (10 mL)、THF (10 mL)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)の混合物を70 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して約半分の体積にした後、残渣を0 ℃に冷却して2M塩酸で中和した。固体を濾取した後、水およびジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 208.0.
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (51.8 mg)およびTHF (1 mL)の混合物にDMF(1滴)を室温で加え、室温で30分間撹拌した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (62.3 mg)を加えた後、TEA (0.139 mL)を室温で滴下し、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (19.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.55 (8H, m), 1.95 (4H, d, J = 6.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.22-3.34 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.75 (1H, brs), 7.24 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.39 (1H, d, J = 7.4 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
N-メチルプロパ-2-イン-1-アミン (3.21 mL)のDMF (10 mL)溶液に、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (4.80 g)、HATU (17.36 g)を加え、DIPEA (7.98 mL)を0 ℃で滴下し、70 ℃で5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.82 g)を得た。
MS: [M+H]+ 178.0.
N,3-ジメチル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(4.82 g)、DBU (1.230 mL)、DMF (7 mL)の混合物を120 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却してジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取し、標題化合物 (3.70 g)を得た。
MS: [M+H]+ 178.0.
2,5,7-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(1.50 g)、N-コハク酸イミド (2.00 g)、アセトニトリル (15 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、生じた固体を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (1.42 g)を得た。
MS: 303.9.
3-ヨード-2,5,7-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (1.42 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (0.343 g)、TEA (0.784 mL)、DMF (15 mL)、EtOH (15 mL)の混合物を一酸化炭素(5気圧)雰囲気下90 ℃で7時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、エチル 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (2.12 g)を粗生成物として得た。得られた粗生成物 (2.12 g)、EtOH (10 mL)、THF (10 mL)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え、70 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒が半量になるまで濃縮し、0 ℃に冷却後、2M塩酸で中和した。生じた固体を濾取、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (715 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 222.0.
2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (55.3 mg)、塩化オキサリル (0.033 mL)、THF (1 mL)の混合物にDMF (1滴)を加え、室温で30分間撹拌した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (62.3 mg)、TEA (0.139 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物 (47.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.97 (3H, m), 1.21-1.53 (8H, m), 1.82-2.04 (4H, m), 2.37 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.59 (3H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.73 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.54 (1H, d, J = 7.2 Hz).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
ジエチルホスホノ酢酸エチル (6.3 mL)のTHF (100 mL)溶液に、NaHMDSの1M THF溶液 (34.9 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を-20 ℃に冷却し、1-(4-ブロモ-2-フリル)エタノン (6.00 g)のTHF (50 mL)溶液を加え、窒素雰囲気下0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 259.
エチル (2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エノアート (4.5 g)のMeOH (45 mL)溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液 (4.34 mL)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、残渣を水で希釈し、3M塩酸をpH=4になるまで加えた。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (3.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.45 (3H, m), 5.74-5.88 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.73 (1H, s)
(2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エン酸 (2.6 g)のTHF (50 mL)溶液に、DPPA (3.41 g)、TEA (2.28 g)を25 ℃で加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.60 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, d, J = 1.0 Hz) 6.28 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.48 (1H, s).
ジフェニルエーテル (8 mL)を230 ℃に加熱後、(2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エノイル アジド(700 mg)のクロロホルム (4 mL)溶液を滴下し、230 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を石油エーテルで希釈後、析出物を石油エーテルで洗浄し、標題化合物 (600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.26 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.86 (1H, s).
3-ブロモ-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (700 mg)のDMF (20 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、147 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。ヨードメタン (523 mg)を0 ℃で加え、反応混合物を25 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.53 (1H, s).
3-ブロモ-5,7-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (326.1 mg)、シアン化銅(I) (241.5 mg)、DMA (3 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1時間、170 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (117 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 188.9.
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (116 mg)およびMeOH (3 mL)の混合物に硫酸 (1 mL)を室温で加え、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却後、8M水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。2M塩酸を加えpH=2-3とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (119 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 208.0.
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (29.8 mg)、塩化オキサリル(0.019 mL)、THF (1.5 mL)の混合物にDMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩(40.9 mg)、TEA (0.08 mL)を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (18.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.93 (3H, m), 1.20-1.40 (6H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.95 (4H, d, J = 9.8 Hz), 2.21 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.24-3.28 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.55 (3H, s), 3.66-3.83 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.41 (1H, s), 10.79 (1H, d, J = 7.4 Hz).
N-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
メチル 1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (103.5 mg)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸(222 mg)、アセトニトリル (6.5 mL)、DMF (0.5 mL)の混合物に、酢酸銅(II) (182 mg)、ピリジン (0.081 mL)、TEA (0.14 mL)、モレキュラーシーブス3A (200 mg)を加え、室温で終夜、60 ℃で3時間半撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (41.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 313.0.
メチル 5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (72.2 mg)、THF (0.3 mL)、MeOH (0.9 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.087 mL)を室温で加え、50 ℃で2時間撹拌し、1時間かけて室温に冷却した。反応混合物に2M塩酸を加えpH=2-3とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (56.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 299.0.
5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (55.0 mg)、THF (1.5 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.02421 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (1.5 mL)を加え、0 ℃に冷却した。TEA (0.09 mL)、2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-アミン 塩酸塩(42.0 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (74.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.58 (6H, d, J = 4.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, td, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.22-7.41 (7H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.64 (1H, s), 11.21 (1H, s).
5-(シアノメチル)-1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(202.8 mg)のDMF (3.5 mL)溶液に室温でCDI (240 mg)を加え、窒素雰囲気下110 ℃で2時間半撹拌した。4-(モルホリン-4-イル)アニリン (226 mg)を加え、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水、酢酸エチル、メタノール、THFで順次洗浄し、標題化合物 (222 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 392.1.
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (59.0 mg)、炭酸カリウム (46.3 mg)、DMF (0.85 mL)の混合物に室温で2-ブロモアセトニトリル (0.015 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。2-ブロモアセトニトリル (0.008 mL)、炭酸カリウム (12.5 mg)、DMF (0.35 mL)を加え、さらに室温で5時間撹拌した。反応混合物に水 (5 mL)を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した。濾過物を酢酸エチル/メタノール混合溶液に懸濁し、再度濾過後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (40.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.03-3.10 (4H, m), 3.71-3.77 (4H, m), 3.82 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.92-7.00 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.94 (1H, s), 12.74 (1H, s).
5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (105.9 mg)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸(21.0 mg)、モレキュラーシーブス3A (200 mg)、アセトニトリル (3 mL)、DMF (1 mL)の混合物に酢酸銅(II) (11 mg)、ピリジン (0.018 mL)、TEA (0.098 mL)を加え、室温で45分間撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (21.0 mg)、酢酸銅(II) (11 mg)、ピリジン (0.018 mL)を45分毎に3回加え、室温で1時間半撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (20.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.06-3.11 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.83-3.86 (4H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81-6.88 (2H, m), 7.06-7.15 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.78 (1H, s), 12.79 (1H, s).
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (60.3 mg)、(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ボロン酸 (45.1 mg)、モレキュラーシーブス3A (103.0 mg)、酢酸銅(II) (24.6 mg)、TEA (0.056 mL)、ピリジン (0.0324 mL)、アセトニトリル (1 mL)、DMF (0.5 mL)の混合物を50 ℃で2時間撹拌した。(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ボロン酸 (30.5 mg)を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.96-3.07 (4H, m), 3.65-3.78 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.72-4.92 (2H, m), 6.88 (3H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.32 (1H, m), 7.35-7.62 (6H, m), 7.92 (1H, s), 12.91 (1H, s).
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (48.5 mg)のDMF (1 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、7 mg)を0 ℃で加え、室温で15分間確認した。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.03 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で10分間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (41.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.06 (4H, brs), 3.74 (4H, brs), 3.82 (3H, s), 5.06 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.82-7.07 (3H, m), 7.47-7.71 (3H, m), 7.93 (1H, s), 12.81 (1H, s).
5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
2-メトキシアニリン (11.4 mL)のアセトニトリル (30 mL)溶液に炭酸カリウム (6.97 g)および3-ブロモプロパ-1-イン (1.911 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.06 g)を得た。
MS: [M+H]+ 162.0.
4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2.370 g)、2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン (2.00 g)およびDMF (5 mL)の混合物にHATU (5.66 g)およびDIPEA (2.60 mL)を0 ℃で加えた。混合物を70 ℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiおよびNH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.58 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (1H, t, J = 2.5 Hz), 3.78 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.98 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.80-6.97 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, s), 10.34 (1H, brs).
4-ブロモ-N-(2-メトキシフェニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド (2.58 g)、DBU (0.349 mL)、DMF (3 mL)の混合物を120 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、生じた沈殿物を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (920 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.78 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.44-7.55 (1H, m), 8.14 (1H, s).
3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(1.33 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (471.2 mg)、TEA (2 mL)、DMF (10 mL)、EtOH (10 mL)の混合物を一酸化炭素(5気圧)雰囲気下、100 ℃で7時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 328.0.
エチル 5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (189 mg)、EtOH (2 mL)、THF (2 mL)および2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して約半分の体積にした後、残渣を0 ℃に冷却して2M塩酸で中和した。固体を濾取した後、水で洗浄して標題化合物 (153 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 300.0.
5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(30.0 mg)、塩化オキサリル (0.013 mL)、THF (1 mL)の混合物にDMF (1滴)を室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、4-(モルホリン-4-イル)アニリン (19.65 mg)およびTEA (50.7 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (36.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.00-3.11 (4H, m), 3.66-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09-7.19 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.61 (4H, m), 8.53 (1H, s), 12.24 (1H, s).
N-[(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンチル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル [(1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]カルバマート (1 g) のDMF (15 mL)溶液に、 水素化ナトリウム (60%油性、261.2 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.918 g)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (977 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.53 (11H, m), 1.53-1.82 (6H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.74-3.87 (2.6H, m), 3.92 (0.4H, d, J = 6.2 Hz), 5.40-5.72 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.4 Hz).
tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロペンチル}カルバマート (976 mg)、10%パラジウム-炭素 (120 mg)、MeOH (12 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (882 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.93 (3H, m), 1.21-1.53 (15H, m), 1.53-1.80 (3H, m), 2.08 (1H, dt, J = 12.9, 6.8 Hz), 3.24-3.31 (2H, m), 3.57-3.84 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.6 Hz).
tert-ブチル [(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンチル]カルバマート (881 mg)の酢酸エチル (10 mL)溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液 (4 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、析出物を濾取、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (590 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.93 (3H, m), 1.23-1.39 (2H, m), 1.39-1.80 (6H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.25-3.49 (3H, m), 3.77-3.94 (1H, m), 7.80 (3H, brs).
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.4 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に塩化オキサリル (0.030 mL)およびDMF (0.01 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。塩化オキサリル (0.015 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液に(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンタン-1-アミン塩酸塩 (52.7 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (27.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.89 (3H, m), 1.22-1.63 (6H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.29-3.35 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.66 (1H, s), 11.36 (1H, d, J = 6.8 Hz).
N-(cis-3-ブトキシシクロブチル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル (cis-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバマート (1 g)のDMF (15 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60%油性、282.5 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.75 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (959 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 1.54-1.82 (5H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.73 (1.6H, dt, J = 6.0, 1.2 Hz), 3.86 (0.4H, d, J = 6.4 Hz), 5.38-5.73 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz).
tert-ブチル {cis-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロブチル}カルバマート (958 mg)、10%パラジウム-炭素(200.7 mg)およびMeOH (15 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間半撹拌した。触媒を濾去後、減圧下で濃縮して標題化合物 (972 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.91 (3H, m), 1.20-1.49 (13H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 2.36-2.47 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.43-3.62 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz).
tert-ブチル (cis-3-ブトキシシクロブチル)カルバマート (971 mg)の酢酸エチル (10 mL)溶液に、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液 (5 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、析出物をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (680 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.93 (3H, m), 1.22-1.38 (2H, m), 1.39-1.52 (2H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.18-3.30 (3H, m), 3.59-3.79 (1H, m), 7.96 (3H, brs).
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (49 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に塩化オキサリル (0.029 mL)、DMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。塩化オキサリル (0.01 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液にcis-3-ブトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩 (50.3 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (22.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.94 (3H, m), 1.24-1.39 (2H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 2.41 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.57-2.70 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.62-3.76 (1H, m), 3.91-4.04 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.67 (1H, s), 11.55 (1H, d, J = 7.4 Hz).
N-[rac-(1R,3S)-3-ブトキシシクロペンチル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル [rac-(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル]カルバマート (1 g)のDMF (15 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、258 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.678 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (584 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.84 (17H, m), 2.09 (1H, dt, J = 13.2, 6.8 Hz), 3.56-3.95 (4H, m), 5.41-5.72 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.4 Hz).
tert-ブチル {rac-(1R,3S)-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロペンチル}カルバマート (584 mg)、10%パラジウム-炭素 (117 mg)およびMeOH (6 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に4M塩化水素-酢酸エチル溶液 (6 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (387 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.95 (3H, m), 1.24-1.38 (2H, m), 1.40-1.77 (6H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 2.11-2.29 (1H, m), 3.25-3.48 (3H, m), 3.76-3.93 (1H, m), 7.99 (3H, brs).
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.7 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に塩化オキサリル (0.035 mL)およびDMF (0.01 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液にrac-(1R,3S)-3-ブトキシシクロペンタン-1-アミン塩酸塩 (51.3 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(32 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.89 (3H, m), 1.22-1.62 (6H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 2.28 (1H, dt, J = 13.8, 6.8 Hz), 2.40 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.26-3.37 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.06-4.17 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.66 (1H, s), 11.36 (1H, d, J = 6.8 Hz).
N-(trans-3-ブトキシシクロブチル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル (trans-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバマート (1 g)のDMF (15 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、278 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.728 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (350 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.74 (12H, m), 2.00-2.19 (4H, m), 3.68-4.06 (4H, m), 5.35-5.77 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 6.2 Hz).
tert-ブチル {trans-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロブチル}カルバマート (350 mg)、10%パラジウム-炭素 (70 mg)およびMeOH (4 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で濃縮した。残渣に4M塩化水素-酢酸エチル溶液 (4 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (6.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87-0.96 (3H, m), 1.30-1.44 (2H, m), 1.47-1.62 (2H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.22-2.40 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.62-3.76 (1H, m), 4.07-4.22 (1H, m).
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.0 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に、塩化オキサリル (0.034 mL)、DMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液にtrans-3-ブトキシシクロブタン-1-アミン (6.0 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.1%TFA含有アセトニトリル/0.1%TFA含有水)で精製し、標題化合物 (2.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 346.2.
3-[1-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
水素化ナトリウム (60%油性、3.38 g)のDMSO (75 mL)懸濁液にtert-ブチル シアノアセタート (11.9 g)を0 ℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。2,5-ジクロロピリジン (5.00 g)のDMSO (5 mL)溶液を滴下し、120 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出物を濾取し、水および石油エーテルで順次洗浄して標題化合物 (4.48 g)を得た。
MS: [M+H]+-(tBu) 196.7.
tert-ブチル (5-クロロピリジン-2-イル)(シアノ)アセタート (4.48 g)、4-メチルベンゼンスルホン酸 (3.05 g)およびアセトニトリル (60 mL)の混合物を81 ℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.41 g)を得た。
MS: [M+H]+ 152.8.
ナトリウムアミド (537 mg)のTHF (30 mL)溶液に、(5-クロロピリジン-2-イル)アセトニトリル (1.91 g)のTHF (5 mL)溶液を窒素雰囲気下-25 ℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。-25 ℃に冷却後、2-(クロロメチル)オキシラン(1.39 g)およびナトリウムアミド (537 mg)を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 208.7.
水素化アルミニウムリチウム (500 mg)のTHF (35 mL)懸濁液に、1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.10 g)のTHF (5 mL)溶液を0 ℃で滴下し、0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、水および15%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(1.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 212.7.
[2-(アミノメチル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)シクロプロピル]メタノール (1.00 g)の酢酸エチル (30 mL)溶液に塩化チオニル (2.80 g)を0 ℃で加え、20 ℃で6時間撹拌した。0 ℃に冷却後、28%アンモニア水 (11.8 g)を滴下し、0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (560 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 194.7.
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (300 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、対応する酸クロリド (400 mg)を得た。1-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (100 mg)およびジクロロメタン (10 mL)の混合物に、DIPEA (199 mg)および上記の酸クロリド (125 mg)を加え、20 ℃で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (29 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.48 (2H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.39 (3H, d, J = 0.4 Hz), 3.47-3.54 (3.5H, m), 3.66-3.72 (0.5H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.90-3.92 (3H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.23-4.28 (0.5H, m), 4.47-4.53 (0.5H, m), 6.72 (1H, s), 6.83-6.88 (0.5H, m), 6.90 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.13-7.17 (0.5H, m), 7.46-7.60 (1H, m), 8.33-8.41 (1H, m).
N-[rac-(1R,3R)-3-ブトキシシクロヘキシル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
rac-(1R,3S)-シクロヘキサン-1,3-ジオール (504.8 mg)のピリジン (12 mL)溶液に塩化チオニル (1.4 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で45分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣のDMF (10 mL)溶液にアジ化ナトリウム (706 mg)を加え、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (215 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 1.47-1.81 (8H, m), 3.77-3.93 (1H, m), 4.01-4.17 (1H, m).
rac-(1R,3R)-3-アジドシクロヘキサン-1-オール (212.8 mg)、THF (3 mL)およびDMF (1 mL)の混合物に、水素化ナトリウム (60%油性、78 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.257 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (228 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.74 (9H, m), 1.79 (1H, dd, J = 12.4, 3.8 Hz), 1.85-1.97 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 3.84-4.07 (2H, m), 5.50-5.78 (2H, m).
rac-(1R,3R)-1-アジド-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロヘキサン (225 mg)、10%パラジウム-炭素(30 mg)およびMeOH (4 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (177 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.88-0.95 (3H, m), 1.03-1.83 (13H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.58-3.66 (1H, m).
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (53.4 mg)のDMF (0.75 mL)溶液にCDI (62.9 mg)を加え、窒素雰囲気下110 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を60 ℃に冷却した後、rac-(1R,3R)-3-ブトキシシクロヘキサン-1-アミン (64.6 mg)を加え、60 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1M塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (70.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.42 (3H, m), 1.42-1.64 (7H, m), 1.66-1.86 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.63 (1H, brs), 3.98 (3H, s), 4.02-4.15 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.66 (1H, s), 11.25 (1H, d, J = 7.5 Hz).
1,5,7-トリメチル-3-{1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
ジエチル亜鉛の1Mトルエン溶液 (40.7 mL)のジクロロメタン (45 mL)溶液にジヨードメタン (21.8 g)のジクロロメタン (15 mL)溶液を-40 ℃で滴下し、窒素雰囲気下-40 ℃で1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸 (4.64 g)のジクロロメタン (15 mL)溶液を-40 ℃で滴下し、-15 ℃で1時間撹拌した。tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (1.50 g)のジクロロメタン (15 mL)溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。THF (30 mL)、二炭酸ジtert-ブチル (5.55 g)、TEA (5.14 g)およびDMAP (155 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (800 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.44 (1H, m), 0.91-0.98 (1H, m), 1.22 (12H, s), 1.41 (9H, s), 1.58-1.65 (1H, m), 3.28-3.66 (4H, m).
tert-ブチル 1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (800 mg)のMeOH (20 mL)溶液にフッ化水素カリウム (1.41 g)を加え、65 ℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、析出物を石油エーテルで洗浄後、熱アセトニトリルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (650 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.43--0.39 (1H, m), 0.31-0.37 (1H, m), 0.90-0.96 (1H, m), 1.35 (9H, s), 3.05-3.14 (3H, m), 3.29-3.33 (1H, m).
4-ブロモ-1H-ピラゾール (2.00 g)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (3.47 g)、炭酸カリウム (2.82 g)およびDMF (30 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.80 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 (2H, q, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J= 0.4 Hz), 8.11 (1H, s).
[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル](トリフルオリド)ボラート (300 mg)、4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール (475 mg)、炭酸セシウム (1.01 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (76 mg)、トルエン (20 mL)および水 (2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (160 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 331.9.
tert-ブチル 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (160 mg)および4M 塩酸-ジオキサン溶液 (5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物 (140 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 231.8.
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (200 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、対応する酸クロリド (220 mg)を得た。1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 (140 mg)およびジクロロメタン (10 mL)の混合物に、DIPEA (270 mg)および上記で得られた酸クロリド (220 mg)を加え、20 ℃で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (85 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.02 (2H, m), 1.56-1.75 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.25-3.30 (0.5H, m), 3.37-3.40 (3H, m), 3.42-3.54 (2.5H, m), 3.87-3.93 (3.5H, m), 4.08-4.13 (0.5H, m), 4.92-5.09 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39-7.78 (2H, m).
1,5,7-トリメチル-3-{1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
5-ブロモ-1H-ピラゾール (1.00 g)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (1.90 g)、炭酸カリウム (1.41 g)およびDMF (20 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.20 g)を得た。
MS: [M+H]+ 228.7.
3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール (508 mg)、[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル](トリフルオリド)ボラート (320 mg)、炭酸セシウム (1.08 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (81 mg)、トルエン (30 mL)および水 (3 mL)の混合物を90 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (280 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 332.1.
tert-ブチル 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (280 mg)および4M 塩酸-ジオキサン溶液 (5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物 (240 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 231.9.
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (200 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して対応する酸クロリド (220 mg)を得た。1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 (140 mg)およびジクロロメタン(10 mL)の混合物にDIPEA (270 mg)および上記の酸クロリド (220 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.33 (2H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.45-3.52 (3H, m), 3.67-3.84 (2H, m), 3.85-4.01 (4H, m), 4.18-4.45 (1H, m), 4.52-4.66 (2H, m), 5.98-6.22 (1H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 6.85-6.93 (1H, m), 7.33-7.42 (1H, m).
3-[1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル](トリフルオリド)ボラート (300 mg)、2-ブロモ-5-クロロピリミジン(401 mg)、炭酸セシウム (1.01 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (76 mg)、トルエン (30 mL)および水 (3 mL)の混合物を90 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (150 mg)を得た。
MS: [M+H]+-(tBu) 239.8.
tert-ブチル 1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (150 mg)および4M塩酸-ジオキサン溶液 (5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物 (130 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 195.8.
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (200 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、対応する酸クロリド (220 mg)を得た。1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 (130 mg)およびジクロロメタン (10 mL)の混合物に、DIPEA (290 mg)および上記の酸クロリド (220 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (42 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.53 (2H, m), 2.05-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.47-3.73 (4H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.15-4.50 (2H, m), 6.72 (1H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 8.45-8.54 (2H, m).
5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (77.8 mg)のDMF (1.5 mL)懸濁液にCDI (92.1 mg)を加え、100 ℃で4時間撹拌した。6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン (85.8 mg) を加え、80 ℃で2時間撹拌した。6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン (40 mg) を加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で30分間撹拌した。析出物を濾取して標題化合物 (97 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 367.0.
1-メチル-4-オキソ-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (97.6 mg)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (46 mg)、ピリジン(0.065 mL)、TEA (0.105 mL)、モレキュラーシーブス3A (148.9 mg)、アセトニトリル (1 mL)およびDMF (0.5 mL)の混合物に、酢酸銅(II) (58.3 mg)を加え、50 ℃で40分間撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (42.3 mg)を加え、50 ℃で3時間半撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (40.3 mg)を加え、50 ℃で3時間撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸(42.9 mg)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.93 (2H, q, J = 9.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 8.3, 7.5, 1.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.00 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.26 (1H, s).
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
4-メトキシベンズアルデヒド (4 mL)のMeOH (16 mL)溶液にプロパ-2-イン-1-アミン (2.55 mL)を加え、室温で1時間半撹拌した。0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (2.20 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン/酢酸エチル=1/3の混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (1H, s), 2.25 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.41 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.84-6.90 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m).
4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (225.2 mg)、DMAP (14.3 mg)、THF (2 mL)およびDMF (0.60 mL)の混合物にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(263.8 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で20分間撹拌した。N-[(4-メトキシフェニル)メチル]プロパ-2-イン-1-アミン (220.1 mg)のTHF (1 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (308.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 347.9.
4-ブロモ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (307 mg)、DBU (38.3 mg)およびDMF (1.0 mL)の混合物を、窒素雰囲気下120 ℃で1時間半撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(218 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 347.9.
3-ブロモ-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (359.2 mg)のTHF (4 mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム-塩化リチウム錯体の1M THF溶液 (2 mL)を-78 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。-78度に冷却し、ドライアイス (1.5 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えpH=2とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水およびヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で洗浄して標題化合物 (281 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 314.0.
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(205.9 mg)、THF (2 mL)およびDMF (0.02 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.086 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (2 mL)溶液にTEA (0.275 mL)および4-(モルホリン-4-イル)アニリン (129 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取、水およびヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で洗浄して標題化合物 (291 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.43 (3H, s), 3.03-3.11 (4H, m), 3.71-3.77 (7H, m), 5.15 (2H, s), 6.95 (4H, dd, J = 11.9, 8.9 Hz), 7.34-7.45 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, s), 12.47 (1H, s).
3-[4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル]-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(279.5 mg)、THF (3.0 mL)およびDMF (0.02 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.117 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (3 mL)溶液にTEA (0.497 mL)および4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩 (244 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (396 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.49-1.73 (2H, m), 1.82 (1H, brs), 1.98 (1H, brs), 2.37 (3H, s), 3.18-3.29 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 3.68-3.73 (3H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.58-4.71 (1H, m), 4.93-5.07 (2H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 8.02 (1H, s).
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-3-(4-フェノキシピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
3-[4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル]-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (88.0 mg)、10%パラジウム-炭素(15 mg)、メタノール (2 mL)、THF (1 mL)および酢酸エチル (1 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (5.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.73-1.86 (1H, m), 1.89-2.16 (3H, m), 2.41 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.32-3.45 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.60 (1H, tt, J = 6.3, 3.3 Hz), 4.94-5.10 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.83-7.00 (5H, m), 7.22-7.34 (4H, m), 7.91 (1H, s).
7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド (300.7 mg)のトリフルオロ酢酸 (3.5 mL)溶液にアニソール (1.2 mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸 (0.674 mL)を0 ℃で加え、40 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加えた。析出物を濾取し、水およびヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で順次洗浄した。得られた固体を酢酸エチル/メタノールの混合溶媒に懸濁後、析出物を濾取、ヘキサンで洗浄して標題化合物(171 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 354.1.
7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド (24.2 mg)のDMF (0.7 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60%油性、4.0 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で15分間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.015 mL)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応混合物にMeOHを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (1.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.46 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.02-3.12 (4H, m), 3.68-3.81 (4H, m), 4.99 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, s), 12.09 (1H, s).
7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
3-ブロモプロパ-1-イン (1 g)、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン (6.38 g)およびアセトニトリル (10 mL)の混合物に、炭酸カリウム (2.26 g)を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.31 g)を得た。
MS: [M+H]+ 229.9.
4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (558 mg)のTHF (5 mL)懸濁液に塩化オキサリル (0.332 mL)およびDMF (0.1 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。塩化オキサリル (0.415 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (3 mL)懸濁液にTEA (1.6 mL)およびN-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン (760 mg)のTHF (5 mL)溶液を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (584 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 18.7 Hz), 4.63-4.84 (2H, m), 4.92 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.86-7.33 (4H, m), 7.78 (1H, brs), 13.26 (1H, brs).
4-ブロモ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-N-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド (820 mg)、DBU (0.1 mL)およびDMF (3 mL)の混合物を110 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (578 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.17-7.26 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 8.15 (1H, s).
3-ブロモ-7-メチル-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (520 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (106.6 mg)、DMF (6 mL)およびEtOH (6 mL)の混合物を0.5 MPaの一酸化炭素雰囲気下、100 ℃で5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (257 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 396.0.
エチル 7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (257.2 mg)、THF (1 mL)およびMeOH (2 mL)の混合物に8M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.244 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に6M 塩酸および水を加え、0 ℃で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物 (233 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 368.0.
7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (30.0 mg)、塩化オキサリル (0.011 mL)およびTHF (1 mL)の混合物にDMFを1滴加え、室温で2時間撹拌した。塩化オキサリル (0.011 mL)およびDMFを1滴加え、室温で30分間撹拌した。0 ℃に冷却後、6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン (18.83 mg)およびTEA (0.057 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。固体をDMSO (2 mL)に懸濁後、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (18.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.49 (3H, m), 4.81-5.02 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (32.0 mg)、THF (1 mL)およびDMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.011 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (0.5 mL)溶液にTEA (0.03 mL)および2-(4-アミノフェニル)プロパン-2-オール (15.81 mg)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取、水およびヘキサン/酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (23.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (6H, s), 2.48 (3H, brs), 4.88 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.51-7.63 (4H, m), 8.57 (1H, s), 12.35 (1H, s).
N-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
4-アミノ-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン (10 g)、酢酸ナトリウム (16.4 g)および水 (100 mL)の混合物に40%クロロアセトアルデヒド水溶液(31.4 g)を加え、80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (10.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 149.8.
8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (3.00 g)のDMF (40 mL)溶液にN-ヨードコハク酸イミド (4.53 g)を0 ℃で30分間以上かけて加え、室温で15時間半撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 275.7.
3-ヨード-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (2.70 g)のDMF (30 mL)溶液に炭酸カリウム (1.76 g)およびヨードメタン (1.67 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をトルエンに懸濁し、減圧下で濃縮して標題化合物 (1.90 g)を得た。
MS: [M+H]+ 289.6.
3-ヨード-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (1.90 g)、TEA (1.33 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (481 mg)、MeOH (100 mL)およびDMSO (20 mL)の混合物を50 psiの一酸化炭素雰囲気下、30 ℃で16時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.25 g)を得た。
MS: [M+H]+ 221.8.
メチル 6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (150 mg)、2-(ベンジルオキシ)アニリン (135 mg)、トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液 (0.34 mL)およびトルエン (5 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.225%ギ酸含有アセトニトリル/0.225%ギ酸含有水)で精製し、標題化合物 (112 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 3.32 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.96-7.07 (3H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.35 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.04 (1H, brs).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
メチル 6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (300 mg)、ヨウ化リチウム (908 mg)およびピリジン (8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。水層を分離し、1M塩酸を加えpH=4とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して標題化合物 (200 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 207.8.
6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸 (70 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサン-1-アミン (65 mg)、DIPEA (87 mg)、HATU (193 mg)およびDMF (3 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.58 (8H, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.21-3.30 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.24 (1H, s), 9.95 (1H, d, J= 7.2 Hz).
N-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (2.00 g)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (4.08 g)、酢酸銅(II) (4.87 g)、モレキュラーシーブス4A (8.00 g)、ピリジン (2.12 g)、TEA (2.71 g)およびジクロロメタン (60 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加え、不溶物を濾過した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (800 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.9.
6-(2-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (800 mg)のDMF (15 mL)溶液にN-ヨードコハク酸イミド (846 mg)を加え、15 ℃で15時間撹拌した。反応混合物に0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取、水および石油エーテル/酢酸エチル=5/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (1.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 382.
3-ヨード-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (1.07 g)、TEA (568 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (205 mg)、DMSO (10 mL)およびMeOH (50 mL)の混合物を50 psiの一酸化炭素雰囲気下、30 ℃で16時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (750 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 313.8.
メチル 6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (70 mg)、2-(ベンジルオキシ)アニリン (50 mg)、トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液 (0.13 mL)およびトルエン (3 mL)の混合物を窒素雰囲気下、15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.79 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.25-7.33 (3H, m), 7.47 (1H, td, J= 8.0, 1.2 Hz), 8.35-8.41 (2H, m), 11.75 (1H, brs).
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
メチル 6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (200 mg)、ヨウ化リチウム (427 mg)およびピリジン (5 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層に1M塩酸を加えpH=4とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (160 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 299.8.
6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸 (80 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサン-1-アミン (50 mg)、DIPEA (70 mg)、HATU (150 mg)およびDMF (3 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (61 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.41 (6H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.96-2.36 (4H, m), 2.33 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.83-3.94 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J= 7.6, 1.2 Hz), 7.49 (1H, td, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.77 (1H, d, J = 7.2 Hz).
グルコシルセラミド低下アッセイ
変異したグルコシルセラミダーゼを含むGBA変異ヒト線維芽細胞を用いて、グルコシルセラミドの低下に被検化合物が及ぼす影響を評価した。
GBA変異ヒト線維芽細胞GM008760 (Coriel Institute社)を、96穴マルチウェルプレートに5,000細胞/ 100 μL培養液/ 穴の密度で播種した。培養液は、GlutaMAX (Thermo Fishcer Scientific社)、ペニシリン-ストレプトマイシン、およびウシ胎児血清を15%添加したMinimum Essential Media (Thermo Fishcer Scientific社)を用いた。2日間培養後、培養液で希釈した被検化合物の10mM DMSO溶液を、96穴プレートに100 μLずつ添加し、被検化合物最終濃度を10μMとした。被検化合物存在下で細胞を4日間培養後、培養液を除き、96穴プレートに接着している細胞をリン酸緩衝液(ThermoFisher Scientific社、製品番号14190-144)で洗浄した。エタノール50%、イソプロパノール50%から成る溶媒を100μLずつ96穴プレートに添加し、ピペッティングにより細胞内の脂質を溶解させた。内部標準としてN-Octadecanoyl-D35-psychosine (50 ng/mL, Matreya LLC Inc.)を溶解させたエタノール50%、イソプロパノール50%混液をサンプルに対し等量添加し、その遠心上清2.5μLを被検化合物群とした。
上記と同様にして、被検化合物の10mM DMSO溶液の代わりにDMSOを用いることでControl群を調製した。
被検化合物群およびControl群について、Rapidfire-MS/MS (API-5000, Turbo-ESI, SRM)を用いてグルコシルセラミド[GlcCer (C16:0)]およびセラミド[Cer (C16:0)] のモル濃度をそれぞれ定量し、下記計算式により、control群に対する被検化合物群のグルコシルセラミド低下作用を評価した。
(被検化合物群のGlcCer/Cer)/(Control群のGlcCer/Cer) x 100
(式中、GlcCer/Cerはセラミドのモル濃度に対するグルコシルセラミドのモル濃度の比を示す。)
本試験において、前記計算式で得られる数値が小さければ、被検化合物によりグルコシルセラミドがセラミドへ代謝される、あるいはセラミドからグルコシルセラミドの合成を阻害する、すなわち、被検化合物がグルコシルセラミド低下作用を有すると言える。
結果を以下の表2-1および表2-2に示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 90mg
(3)微結晶セルロース 70mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 10mg
1カプセル 180mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と5mgの(4)を混和した後、顆粒化し、これに残りの(4)を5mg加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 35mg
(3)コーンスターチ 150mg
(4)微結晶セルロース 30mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 230mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と20mgの(4)および2.5mgの(5)を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの(4)を10mgおよび(5)を2.5mg加えて加圧成型し、錠剤とする。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
環Aは、5員芳香族複素環を示し、
環Bは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンを示し、
Wは、NR6 (式中、R 6 は、C 1-6 アルキル基またはC 7-16 アラルキル基である。)、N、O、またはSを示し、
Xは、CR7 (式中、R 7 は、水素原子またはC 1-6 アルキル基である。)、NR8 (式中、R 8 は、C 1-6 アルキル基である。)、またはNを示し、
Yは、CまたはNを示し、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、CまたはNを示し、
R1は、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、または
(3) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7-16 アラルキル基
を示し、
R2は、
(1)WがNR6、またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、C 3-10 シクロアルキル基またはC 6-14 アリール基を示し、
(2)WがO、またはSの場合、C 1-6 アルキル基を示し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) C 3-10 シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、および
(e)(i) C 1-6 アルキル基、
(ii) C 1-6 アルコキシ基、および
(iii) ハロゲン原子およびC 1-6 アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(d) C 1-6 アルコキシ基、
(e) C 1-6 アルコキシ-カルボニルアミノ基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(g) C 6-14 アリールオキシ基、
(h) C 7-16 アラルキルオキシ基、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC 3-10 シクロアルキル基(当該C 3-10 シクロアルキルは架橋環基であってもよい。)、
(4)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) C 1-6 アルコキシ基、
(c) C 6-14 アリールオキシ基、
(d) C 7-16 アラルキルオキシ基、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(d) C 6-14 アリール基、
(e) C 6-14 アリールオキシ基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 7-16 アラルキル基、および
(g) C 3-10 シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、または
(6)(a) 1ないし3個のC 3-10 シクロアルキル基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) C 1-6 アルコキシ-カルボニル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、および
(d) C 7-16 アラルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
を示すか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) C 1-6 アルコキシ基、および
(iv) モノ-またはジ-C 1-6 アルキルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C 3-10 シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(d) C 3-10 シクロアルキル基、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(f)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリールオキシ基、
(g) C 7-16 アラルキル基、
(h) C 7-16 アラルキルオキシ基、
(i)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(j) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基、および
(k) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環を形成する。]
で表される化合物またはその塩。 - 環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり;
Wが、NR 6 (式中、R 6 は、C 1-6 アルキル基またはC 7-16 アラルキル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR 7 (式中、R 7 は、水素原子またはC 1-6 アルキル基である。)、NR 8 (式中、R 8 は、C 1-6 アルキル基である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z 1 -Z 2 が、C=C、C-C、C-NまたはN-Cであり;
R 1 が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、または
(3) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 7-16 アラルキル基
であり;
R 2 が、
(1)WがNR 6 、またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、C 3-10 シクロアルキル基またはC 6-14 アリール基を示し、
(2)WがO、またはSの場合、C 1-6 アルキル基であり;かつ
R 3 およびR 4 が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) C 3-10 シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、および
(e)(i) C 1-6 アルキル基、
(ii) C 1-6 アルコキシ基、および
(iii) ハロゲン原子およびC 1-6 アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(d) C 1-6 アルコキシ基、
(e) C 1-6 アルコキシ-カルボニルアミノ基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(g) C 6-14 アリールオキシ基、
(h) C 7-16 アラルキルオキシ基、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいC 3-10 シクロアルキル基(当該C 3-10 シクロアルキルは架橋環基であってもよい。)、
(4)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) C 1-6 アルコキシ基、
(c) C 6-14 アリールオキシ基、
(d) C 7-16 アラルキルオキシ基、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(d) C 6-14 アリール基、
(e) C 6-14 アリールオキシ基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 7-16 アラルキル基、および
(g) C 3-10 シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、または
(6)(a) 1ないし3個のC 3-10 シクロアルキル基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) C 1-6 アルコキシ-カルボニル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、および
(d) C 7-16 アラルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
であるか、あるいは
R 3 とR 4 とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) C 1-6 アルコキシ基、および
(iv) モノ-またはジ-C 1-6 アルキルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C 3-10 シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(d) C 3-10 シクロアルキル基、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(f)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリールオキシ基、
(g) C 7-16 アラルキル基、
(h) C 7-16 アラルキルオキシ基、
(i)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(j) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基、および
(k) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族含窒素複素環を形成する、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり;
Wが、NR 6 (式中、R 6 は、C 1-6 アルキル基またはベンジル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR 7 (式中、R 7 は、水素原子またはC 1-6 アルキル基である。)、NR 8 (式中、R 8 は、C 1-6 アルキル基である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z 1 -Z 2 が、C=C、C-C、C-NまたはN-Cであり;
R 1 が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基
であり;
R 2 が、
(1)WがNR 6 またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子、C 1-6 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C 1-6 アルキル基であり;かつ
R 3 およびR 4 が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) C 3-10 シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、および
(e)(i) C 1-6 アルキル基、
(ii) C 1-6 アルコキシ基、および
(iii) ハロゲン原子およびC 1-6 アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(d) C 1-6 アルコキシ基、
(e) C 1-6 アルコキシ-カルボニルアミノ基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(g) C 6-14 アリールオキシ基、
(h) C 7-16 アラルキルオキシ基、および
(i) 5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキル基、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(b) C 6-14 アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいインダニル基、
(6) テトラヒドロナフチル基、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基、
(8)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) C 1-6 アルコキシ基、
(c) C 6-14 アリールオキシ基、
(d) C 7-16 アラルキルオキシ基、および
(e) 3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 7-16 アラルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のC 6-14 アリール基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(d) C 6-14 アリールオキシ基、および
(e) C 3-10 シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のC 7-16 アラルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC 3-10 シクロアルキル基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) C 1-6 アルコキシ-カルボニル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、および
(d) C 7-16 アラルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のC 6-14 アリール基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC 1-6 アルキル基で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基
であるか、あるいは
R 3 とR 4 とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(c) C 3-10 シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(e) C 6-14 アリールオキシ基、
(f) C 7-16 アラルキル基、および
(g) C 7-16 アラルキルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(iii)C 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(d) C 7-16 アラルキル基、および
(e) C 7-16 アラルキルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C 3-10 シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii)C 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリールオキシ基、
(d) C 7-16 アラルキル基、
(e) C 7-16 アラルキルオキシ基、
(f) 5ないし14員芳香族複素環オキシ基、および
(g) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ基でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ基でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC 1-6 アルコキシ基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) C 1-6 アルキル基、および
(c) C 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) C 1-6 アルコキシ基、および
(iv) モノ-またはジ-C 1-6 アルキルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基、および
(d)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii)C 1-6 アルキル基、および
(iii)C 1-6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6-14 アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり;
環Bが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり;
Wが、NR6(式中、R6は、C1-6アルキル基またはベンジル基である。)、N、OまたはSであり;
Xが、CR7(式中、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基である。)、NR8(式中、R8は、C1-6アルキル基である。)またはNであり;
Yが、Cであり;
Z1-Z2が、C=C、C-C、C-NまたはN-Cであり;
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基
であり;
R2が、
(1)WがNR6またはNの場合、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはフェニル基であり、
(2)WがOまたはSの場合、C1-6アルキル基であり;かつ
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) C3-6シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) C1-6アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) C1-6アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) C1-6アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(d) C1-6アルコキシ基、
(e) C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b) フェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンチル基、
(5) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいインダニル基、
(6) テトラヒドロナフチル基、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基、
(8)(a) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) C1-6アルコキシ基、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(d) フェノキシ基、および
(e) C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) 1ないし3個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) 1ないし3個のC3-6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) 1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) 1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(c) C3-6シクロアルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) 1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) C1-6アルキル基、および
(c) C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基、および
(iv) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、
(e) チエニル基、
(f) 1ないし3個のハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキル基、および
(iii)C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン環、
(10) 1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、
(11) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン環、
(12) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン環、または
(13) 6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン環
を形成する、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 下式:
で表される部分構造が、下式:
(式中、R6は、C1-6アルキル基またはベンジル基であり、R7は、水素原子またはC1-6アルキル基であり、かつR8は、C1-6アルキル基である。)
で表される部分構造である、
請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - 下式:
で表される部分構造が、下式:
(式中、R6がC1-6アルキル基である。)
で表される部分構造であり;
R1が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R2が、水素原子またはC1-6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり、かつ
R4が、
(1)(a) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2)(a) C1-6アルコキシ基、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(c) C3-10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
R3とR4とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) 1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
を形成する、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
- 1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
- N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- グルコシルセラミド低下剤である、請求項10記載の医薬。
- ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項10記載の医薬。
- ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療に使用するための請求項1記載の化合物またはその塩。
- ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018015264 | 2018-01-31 | ||
JP2018015264 | 2018-01-31 | ||
PCT/JP2019/003044 WO2019151269A1 (ja) | 2018-01-31 | 2019-01-30 | 複素環化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019151269A1 JPWO2019151269A1 (ja) | 2021-01-14 |
JP7317721B2 true JP7317721B2 (ja) | 2023-07-31 |
Family
ID=67478730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019569147A Active JP7317721B2 (ja) | 2018-01-31 | 2019-01-30 | 複素環化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11459325B2 (ja) |
EP (1) | EP3747885A4 (ja) |
JP (1) | JP7317721B2 (ja) |
WO (1) | WO2019151269A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4005638A4 (en) | 2019-07-29 | 2023-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
EP4005637A4 (en) | 2019-07-29 | 2023-07-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
CN112625036A (zh) * | 2019-10-08 | 2021-04-09 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012129084A2 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
WO2017004408A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Northwestern University | Substituted 4-methyl-pyrrolo[1.2-a]pyrimidine-8-carboxamide compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity |
WO2017204319A1 (ja) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 公益財団法人野口研究所 | グルコシルセラミド合成酵素阻害剤 |
WO2018234342A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | ISOINDOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IRAK4 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1953147A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-08-06 | Japan Tobacco, Inc. | Heterocyclic compound and medicinal application thereof |
US8815892B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-08-26 | Affectis Pharmaceuticals Ag | P2X7R antagonists and their use |
DK3366688T3 (da) | 2010-12-08 | 2022-05-02 | Us Health | Substituerede pyrazolpyrimidiner som glucocerebrosidaseaktivatorer |
WO2013148333A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Salicylic acid derivatives useful as glucocerebrosidase activators |
CA2966581A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
MX2017005940A (es) | 2014-11-06 | 2018-01-11 | Lysosomal Therapeutics Inc | Pyrazolo [1, 5-a] pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
EP3215510B1 (en) | 2014-11-06 | 2023-06-07 | Bial-R&D Investments, S.A. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
EP3344632A4 (en) | 2015-09-04 | 2019-03-20 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Heterocyclic pyrimidine compounds and their use in the treatment of medical disorders |
US20190112316A1 (en) | 2015-09-04 | 2019-04-18 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Thiazolo[3,2-a] pyrimidinone and other heterobicyclic pyrimidinone compounds for use in medical therapy |
EP3452045A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-03-13 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Methods of treatment and combination therapies using gcase activator heterobicyclic and related compounds |
JP7164774B2 (ja) | 2016-05-05 | 2022-11-02 | ビアル-アール・アンド・ディ・インベストメンツ・ソシエダーデ・アノニマ | 置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用 |
EP3452480A4 (en) | 2016-05-05 | 2019-11-06 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED PYRROLO [1,2-] TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
EP3452455A4 (en) | 2016-05-05 | 2019-11-13 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES |
-
2019
- 2019-01-30 WO PCT/JP2019/003044 patent/WO2019151269A1/ja unknown
- 2019-01-30 US US16/961,476 patent/US11459325B2/en active Active
- 2019-01-30 JP JP2019569147A patent/JP7317721B2/ja active Active
- 2019-01-30 EP EP19746946.3A patent/EP3747885A4/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012129084A2 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
WO2017004408A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Northwestern University | Substituted 4-methyl-pyrrolo[1.2-a]pyrimidine-8-carboxamide compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity |
WO2017204319A1 (ja) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 公益財団法人野口研究所 | グルコシルセラミド合成酵素阻害剤 |
WO2018234342A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | ISOINDOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS OF IRAK4 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3747885A4 (en) | 2021-11-03 |
US20210087186A1 (en) | 2021-03-25 |
EP3747885A1 (en) | 2020-12-09 |
US11459325B2 (en) | 2022-10-04 |
JPWO2019151269A1 (ja) | 2021-01-14 |
WO2019151269A1 (ja) | 2019-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7135007B2 (ja) | 複素環化合物 | |
EP3438109B1 (en) | Heterocyclic compound | |
JP7470058B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6745824B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6531093B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
JP6571077B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
WO2017069173A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2016171248A1 (ja) | 複素環化合物 | |
JP7317721B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP7114594B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP7145875B2 (ja) | アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物 | |
EP3239150B1 (en) | Heterocyclic compound | |
JP7279067B2 (ja) | 複素環化合物及びその用途 | |
WO2018235838A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2019070044A1 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6706250B2 (ja) | 複素環化合物 | |
KR102658949B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물 | |
WO2021020363A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2021020362A1 (ja) | 複素環化合物 | |
EP4046688A1 (en) | Heterocyclic compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230406 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230711 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230719 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7317721 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |