KR102349237B1 - 알츠하이머 병의 치료를 위한 콜린작동성 무스카린 ｍ１ 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 갖는 이소인돌린-1-온 유도체 - Google Patents

알츠하이머 병의 치료를 위한 콜린작동성 무스카린 ｍ１ 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 갖는 이소인돌린-1-온 유도체 Download PDF

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마코토 가마타
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Abstract

본 발명은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 레비 소체 치매 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명은 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112016113468778-pct00103

(식 중, 각 기호는 명세서에서 설명한 바와 같다).

Description

알츠하이머 병의 치료를 위한 콜린작동성 무스카린 Ｍ１ 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 갖는 이소인돌린-1-온 유도체 {ISOINDOLINE-1-ONE DERIVATIVES AS CHOLINERGIC MUSCARINIC M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOESTERIC MODULATOR ACTIVITY FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMERS DISEASE}
본 발명은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 레비 소체 치매 등의 예방 또는 치료제와 같은 의약으로서 유용한 질소-함유 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 양성 알로스테릭 조절인자 활성은, 내인성 활성화제 (본 수용체에서는 아세틸콜린) 와는 상이한 부위에 결합하여 수용체 기능을 증강시키는 작용을 의미한다.
아세틸콜린은 중추 신경계 및 신경근육 연결 (부교감 신경 및 운동 신경) 에서 신호 전달을 유도하는 신경전달물질이다. 중추 신경계에서, 아세틸콜린 뉴런의 기원의 핵은 뇌줄기 및 전뇌에 있으며, 이러한 아세틸콜린 뉴런은 대뇌 피질, 해마 및 변연 영역에 돌출되어 있다. 또한, 선조체와 같은 일부 뇌 영역의 일부 개재뉴런은 신경전달물질로서 아세틸콜린을 이용한다. 아세틸콜린 수용체는 리간드 의존성-이온 채널 (콜린작동성 니코틴 수용체) 및 G-단백질-결합형 수용체 (콜린작동성 무스카린 수용체) 로 분류된다. 콜린작동성 무스카린 수용체는 흥분성 신경전달물질인 아세틸콜린에 대한 수용체의 일종이며, 무스카린에 의한 수용체의 선택적 활성화에 따라 명명되었다. 무스카린 수용체는 또한 M1 내지 M5 의 하위유형으로 분류된다. M1 수용체는 주로 뇌에 분포하며, 특히 학습, 기억, 수면, 신경병성 통증 등에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다. 뇌 생리학에서 콜린작동성 무스카린 M1 수용체의 중요성은 잘 알려져 있으며, M1 수용체 기능을 강화시키는 화합물은 정신 질환, 신경변성 질환, 기억 장애, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 레비 소체 치매 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다고 기대되고 있다 (비특허문헌 1).
WO 02/081447 A1 (특허문헌 1) 에는, 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 또는 cAMP 포스포디에스테라아제 IV (PDE4) 저해 활성을 가지며, 염증 및 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00001
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 02/081446 A1 (특허문헌 2) 에는, 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 또는 cAMP 포스포디에스테라아제 IV (PDE4) 저해 활성을 가지며, 염증 및 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00002
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 2006/020879 A1 (특허문헌 3) 에는, 글루타메이트 기능부전에 관련하는 정신신경 장애의 예방 또는 치료에 유용한 글루탐산 수용체 증강제로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00003
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 2013/063549 A1 (특허문헌 4) 에는, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능부전에 관련하는 정신신경 장애의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00004
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1792-1795 (비특허문헌 2) 에는, M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00005
Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006. (비특허문헌 3) 에는, 본 발명의 화합물과 유사한, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00006
WO 2010/096338 A1 (특허문헌 5) 에는, 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증 또는 수면 장애의 예방 또는 치료에 유용한 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00007
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 95/030647 A1 (특허문헌 6) 에는, 본 발명의 화합물과 유사한, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00008
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 2007/139464 A1 (특허문헌 7) 에는, 통증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 불안 장애, 위장 장애 및 심장혈관 장애의 예방 또는 치료에 유용한 CB1 수용체 리간드로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00009
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
US 2008/0108659 A1 (특허문헌 8) 에는, 폴리(ADP 리보오스) 폴리머라아제 (PARP) 활성을 가지며, 암, 중추 신경계 질환, 염증 질환 등의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00010
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 2011/006794 A1 (특허문헌 9) 에는, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 PARP-2 에 대해서 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 PARP-1 의 활성을 선택적으로 저해하며, 암, 심장혈관 장애, 중추 신경계 장애 등의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00011
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 2012/003147 A1 (특허문헌 10) 에는, M1PAM 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애 등의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00012
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
WO 2012/158475 A1 (특허문헌 11) 에는, M1PAM 활성을 가지며, 알츠하이머 병 및 기타 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00013
(식 중, 각 기호는 당해 문헌에서 정의되어 있는 바와 같다.)
JP-B-S44-16647 (특허문헌 12) 에는, 본 발명의 화합물과 유사한, 하기 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112016113468778-pct00014
특허문헌 1: WO 02/081447 A1 특허문헌 2: WO 02/081446 A1 특허문헌 3: WO 2006/020879 A1 특허문헌 4: WO 2013/063549 A1 특허문헌 5: WO 2010/096338 A1 특허문헌 6: WO 95/030647 A1 특허문헌 7: WO 2007/139464 A1 특허문헌 8: US 2008/0108659 A1 특허문헌 9: WO 2011/006794 A1 특허문헌 10: WO 2012/003147 A1 특허문헌 11: WO 2012/158475 A1 특허문헌 12: JP-B-S44-16647
비특허문헌 1: Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733. 비특허문헌 2: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1792-1795. 비특허문헌 3: Gordon, C. P., Byrne, N., McCluskey, A. Green Chem., 2010, 12, 1000-1006.
콜린작동성 무스카린 M1 수용체 (M1 수용체) 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 가지며, 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 레비 소체 치매 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물의 개발이 요망되고 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 양성 알로스테릭 조절인자 활성은 내인성 활성화제 (본 수용체에서는 아세틸콜린) 와는 상이한 부위에 결합하여 수용체 기능을 증강시키는 작용을 의미한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 수행하였으며, 하기 식 (I) 로 표시되는 화합물이 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 식 (I):
Figure 112016113468778-pct00015
(식 중,
R1 은 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 시클릭 기 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고;
R2 및 R3 은 동일 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 또는 임의로 치환되는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4 는 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 카르바모일기 또는 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 시클릭 기이며;
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리이다)
로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에 있어서, 화합물 (1) 이라고 한다).
[2] 상기 [1] 에 있어서, R1 이
(1) 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(4) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 또는
(5) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
인 화합물 또는 이의 염.
[3] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, R4 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 임의로 치환되는 카르바모일기 또는
(6) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
인 화합물 또는 이의 염.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A 가 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알킬기 및
(c) C1-6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인 화합물 또는 이의 염.
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서,
R1 이
(1) 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(4) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 또는
(5) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이고;
R2 가
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 또는
(3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이며;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
(5) C1-6 알콕시기 또는
(6) C3-6 시클로알킬기
이고;
R4 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 임의로 치환되는 카르바모일기 또는
(6) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이며;
고리 A 가 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알킬기 및
(c) C1-6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리
인 화합물 또는 이의 염.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서,
R1 이
(1) (i) 할로겐 원자 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) (i) 하이드록시기,
(ii) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 및
(iii) C1-6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이고;
R2 가
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 또는
(3) C1-6 알킬기
이며;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
(5) C1-6 알콕시기 또는
(6) C3-6 시클로알킬기
이고;
R4 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 또는
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이며;
고리 A 가 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알킬기 및
(c) C1-6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리
인 화합물 또는 이의 염.
[7] 상기 [6] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00016
으로 표시되는 부분 구조가 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00017
으로 표시되는 부분 구조인 화합물 또는 이의 염.
[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서,
R1 이
(1) (i) 할로겐 원자 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는
(4) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이고;
R2 가
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 또는
(3) C1-6 알킬기
이며;
R3 이
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
(5) C1-6 알콕시기 또는
(6) C3-6 시클로알킬기
이고;
R4 가
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 또는
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이며;
고리 A 가 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 및
(b) C1-6 알콕시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리
인 화합물 또는 이의 염.
[9] 상기 [8] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00018
으로 표시되는 부분 구조가 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00019
으로 표시되는 부분 구조인 화합물 또는 이의 염.
[10] 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서,
R1 이
(1) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 또는
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
이고;
R2 가
(1) 할로겐 원자 또는
(2) C1-6 알킬기
이며;
R3 이 C1-6 알킬기이고;
R4 가
(1) C1-6 알킬기,
(2) C1-6 알콕시기 또는
(3) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이며;
고리 A 가 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리
인 화합물 또는 이의 염.
[11] 상기 [10] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00020
으로 표시되는 부분 구조가 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00021
으로 표시되는 부분 구조인 화합물 또는 이의 염.
[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서,
R1 이
(1) 1 개의 하이드록시기로 치환된 시클로헥실기 또는
(2) 1 개의 하이드록시기로 치환된 테트라하이드로피라닐기
이고;
R2 가
(1) 할로겐 원자 또는
(2) C1-6 알킬기
이며;
R3 이 C1-6 알킬기이고;
R4 가
(1) C1-6 알킬기,
(2) C1-6 알콕시기 또는
(3) 피라졸릴기
이며;
고리 A 가 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리
인 화합물 또는 이의 염.
[13] 상기 [12] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00022
으로 표시되는 부분 구조가 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00023
으로 표시되는 부분 구조인 화합물 또는 이의 염.
[14] 2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 또는 이의 염.
[15] 4-플루오로-2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 또는 이의 염.
[16] 2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-4,5-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온 또는 이의 염.
[17] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
[18] 상기 [17] 에 있어서, 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자인 의약.
[19] 상기 [17] 에 있어서, 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 레비 소체 치매의 예방 또는 치료제인 의약.
[20] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 레비 소체 치매의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
[21] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절 방법.
[22] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 레비 소체 치매의 예방 또는 치료 방법.
[23] 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매 또는 레비 소체 치매의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
본 발명의 화합물은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 가지며, 예를 들어 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 레비 소체 치매 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
이하에서, 본 명세서에서 사용되는 각 치환기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 달리 명시하지 않는 한, 각 치환기는 하기의 정의를 가진다.
본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알케닐기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 이의 구체예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬티오기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 이의 구체예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환되는 탄화수소기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 아실기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 카르바모일기, 임의로 치환되는 티오카르바모일기, 임의로 치환되는 술파모일기, 임의로 치환되는 하이드록시기, 임의로 치환되는 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환되는 실릴기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소기" ("임의로 치환되는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 를 포함) 의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 탄화수소기" 의 예는 하기의 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 하이드록시기,
(6) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환되는 탄화수소기" 에서의 상기 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "헤테로시클릭 기" ("임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 "헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 각각 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭 기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로시클릭 기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기; 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로시클릭 기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로이소티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소티아졸릴, 디하이드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라하이드로벤즈아제피닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로페난트리디닐, 헥사하이드로페노티아지닐, 헥사하이드로페녹사지닐, 테트라하이드로프탈라지닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 테트라하이드로신놀리닐, 테트라하이드로카르바졸릴, 테트라하이드로-β-카르볼리닐, 테트라하이드로아크리디닐, 테트라하이드로페나지닐, 테트라하이드로티옥산테닐, 옥타하이드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로시클릭 기" 의 예는, 고리-구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭 기" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 예는, 상기 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "아실기" 의 예는, 각각 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기 (각각 할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다.
"아실기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.
여기에서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭 기-결합 술포닐기를 의미하며, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기는 헤테로시클릭 기-결합 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 아미노기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기 (각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 아미노기를 포함한다.
임의로 치환되는 아미노기의 바람직한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 카르바모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기 (각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 카르바모일기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 티오카르바모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기 (각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 티오카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 티오카르바모일기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파모일기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기 (각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 술파모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파모일기는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 하이드록시기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기 (각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 히드록실기를 포함한다.
임의로 치환되는 하이드록시기의 바람직한 예는 하이드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파닐기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기 (각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 술파닐기 및 할로겐화 술파닐기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파닐기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 실릴기" 의 예는 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기 (각각 치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다)" 를 임의로 가지는 실릴기를 포함한다.
임의로 치환되는 실릴기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 을 포함한다.
이하에서, 식 (I) 에서의 각 기호에 대해 설명한다.
R1 은 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 시클릭 기 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다.
R1 에 대한 "임의로 치환되는 5- 또는 6-원 시클릭 기" 의 "5- 또는 6-원 시클릭 기" 의 예는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실), C5-6 시클로알케닐기 (시클로펜테닐, 시클로헥세닐), 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 등을 포함한다.
"5- 또는 6-원 시클릭 기" 로서 예시되는 "5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 포함하며, 이의 구체예는 "방향족 헤테로시클릭 기" 의 상기 바람직한 예 중에서, "5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기" 로서 예시된 것을 포함한다.
"5- 또는 6-원 시클릭 기" 로서 예시되는 "5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함하며, 이의 구체예는 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로이소티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등과 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
R1 에 대한 "임의로 치환되는 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 및 "임의로 치환되는 5- 또는 6-원 시클릭 기" 의 "5- 또는 6-원 시클릭 기" 는 각각 치환 가능한 위치(들)에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 상기 치환기 군 A 를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R1 은 바람직하게는
(1) 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(4) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 또는
(5) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이다.
R1 은 보다 바람직하게는
(1) 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 하이드록시기,
(iv) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실), 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(2) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이다.
R1 은 더욱 바람직하게는
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) (i) 하이드록시기,
(ii) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(iii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이다.
R1 은 더욱 바람직하게는
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) (i) 하이드록시기,
(ii) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(iii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 피리딜기 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 테트라하이드로푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 은 보다 바람직하게는
(1) 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 시아노기 및
(iii) 하이드록시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실), 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(2) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이다.
본 구현예에 있어서, R1 은 더욱 바람직하게는
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이다.
본 구현예에 있어서, R1 은 더욱 바람직하게는
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 피리딜기 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 테트라하이드로푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 은 바람직하게는
(1) 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이다.
본 구현예에 있어서, R1 은 보다 바람직하게는
(1) 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(ii) 시아노기 및
(iii) 하이드록시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는
(2) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이다.
본 구현예에 있어서, R1 은 더욱 바람직하게는
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는
(4) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이다.
본 구현예에 있어서, R1 은 더욱 바람직하게는
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기 또는
(4) (i) 하이드록시기 및
(ii) 테트라하이드로푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이다.
또다른 구현예에 있어서, R1 은 더욱 바람직하게는
(1) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실) 또는
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐)
이다.
본 구현예에 있어서, R1 은 더욱 바람직하게는
(1) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 치환된 C5-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실) 또는
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐)
이다.
본 구현예에 있어서, R1 은 특히 바람직하게는
(1) 1 개의 하이드록시기로 치환된 시클로헥실기 또는
(2) 1 개의 하이드록시기로 치환된 테트라하이드로피라닐기
이다.
R2 및 R3 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 또는 임의로 치환되는 C3-6 시클로알킬기이다.
R2 또는 R3 에 대한 "임의로 치환되는 C3-6 시클로알킬기" 의 "C3-6 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
R2 또는 R3 에 대한 "임의로 치환되는 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기", "임의로 치환되는 C1-6 알콕시기" 의 "C1-6 알콕시기" 및 "임의로 치환되는 C3-6 시클로알킬기" 의 "C3-6 시클로알킬기" 는 각각 치환 가능한 위치(들)에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 상기 치환기 군 A 를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R2 는 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 또는
(3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이다.
R2 는 보다 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이다.
R2 는 더욱 바람직하게는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 또는
(2) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이다.
R3 은 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이다.
R3 은 보다 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이다.
R3 은 더욱 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이다.
R3 은 특히 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이다.
R4 는 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 카르바모일기 또는 임의로 치환되는 3- 내지 8-원 시클릭 기이다.
R4 에 대한 "임의로 치환되는 3- 내지 8-원 시클릭 기" 의 "3- 내지 8-원 시클릭 기" 의 예는 페닐기, C3-8 시클로알킬기, C3-8 시클로알케닐기, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 등을 포함하며, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기가 바람직하다.
상기 "3- 내지 8-원 시클릭 기" 로서 예시되는 "C3-8 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 등을 포함한다.
상기 "3- 내지 8-원 시클릭 기" 로서 예시되는 "C3-8 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
상기 "3- 내지 8-원 시클릭 기" 로서 예시되는 "5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 포함하며, 이의 구체예는 "방향족 헤테로시클릭 기" 의 상기 바람직한 예 중에서, "5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기" 로서 예시된 것을 포함한다.
상기 "3- 내지 8-원 시클릭 기" 로서 예시되는 "3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 예는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함하며, 이의 구체예는 "비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 상기 바람직한 예 중에서, "3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기" 로서 예시된 것을 포함한다.
R4 에 대한 "임의로 치환되는 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기", "임의로 치환되는 C1-6 알콕시기" 의 "C1-6 알콕시기" 및 "임의로 치환되는 3- 내지 8-원 시클릭 기" 의 "3- 내지 8-원 시클릭 기" 는 각각 치환 가능한 위치(들)에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 상기 치환기 군 A 를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R4 는 바람직하게는 고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리" 에서의 p-위치 (4-위치) 에서 (즉, 식 (I) 에서의 옥소이소인돌리닐메틸의 결합 부위에 대해 p-위치 (4-위치) 에서) 탄소 원자에 결합된다.
즉, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00024
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00025
으로 표시되는 부분 구조이다.
R4 는 바람직하게는
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 임의로 치환되는 카르바모일기 또는
(6) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이다.
R4 는 보다 바람직하게는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피리다지닐)
이다.
R4 는 더욱 바람직하게는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기,
(8) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜기,
(9) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기 또는
(10) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리다지닐기
이다.
또다른 구현예에 있어서, R4 는 보다 바람직하게는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피리다지닐)
이다.
본 구현예에 있어서, R4 는 더욱 바람직하게는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기,
(8) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜기,
(9) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기 또는
(10) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리다지닐기
이다.
또다른 구현예에 있어서, R4 는 보다 바람직하게는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴)
이다.
본 구현예에 있어서, R4 는 더욱 바람직하게는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기,
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜기 또는
(8) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기
이다.
또다른 구현예에 있어서, R4 는 더욱 바람직하게는
(1) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(3) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)
이다.
R4 는 특히 바람직하게는
(1) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(3) 피라졸릴기
이다.
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리이다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리" 의 예는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 등을 포함하며, 벤젠 고리 및 피리딘 고리가 바람직하다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리" 는 R4 이외에, 치환 가능한 위치(들)에서 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예는 상기 치환기 군 A 를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(d) 시아노기,
(e) 카르바모일기,
(f) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 및
(g) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 피라졸릴, 트리아졸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
고리 A 는 보다 바람직하게는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(d) 시아노기,
(e) 카르바모일기,
(f) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(g) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기 및
(h) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
고리 A 는 더욱 바람직하게는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(d) 시아노기,
(e) 카르바모일기,
(f) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(g) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기 및
(h) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이다.
또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(d) 시아노기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 및
(f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 피라졸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
본 구현예에 있어서, 고리 A 는 보다 바람직하게는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(c) 시아노기,
(d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 및
(e) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 피라졸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
본 구현예에 있어서, 고리 A 는 더욱 바람직하게는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(c) 시아노기,
(d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 및
(e) 피라졸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
본 구현예에 있어서, 고리 A 는 더욱 바람직하게는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(c) 시아노기,
(d) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 및
(e) 피라졸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이다.
또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
본 구현예에 있어서, 고리 A 는 보다 바람직하게는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이다.
또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
본 구현예에 있어서, 고리 A 는 보다 바람직하게는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이다.
고리 A 는 특히 바람직하게는 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
화합물 (I) 의 바람직한 예는 하기 화합물을 포함한다.
[화합물 A-1]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(4) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 또는
(5) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 또는
(3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 임의로 치환되는 카르바모일기 또는
(6) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 A-1] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00026
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00027
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 A-2]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 하이드록시기,
(iv) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(v) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실), 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(2) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피리다지닐)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 A-2] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00028
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00029
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 A-3]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) (i) 하이드록시기,
(ii) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(iii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피리다지닐)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 A-3] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00030
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00031
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 A-4]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) (i) 하이드록시기,
(ii) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(iii) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 피리딜기 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 테트라하이드로푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기,
(8) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜기,
(9) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기 또는
(10) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리다지닐기
이며;
고리 A 는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이다.
[화합물 A-4] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00032
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00033
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 B-1]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 시아노기 및
(iii) 하이드록시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실), 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(2) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피리다지닐)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 B-1] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00034
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00035
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 B-2]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 피리다지닐)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 B-2] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00036
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00037
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 B-3]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 피리딜기 또는
(5) (i) 하이드록시기 및
(ii) 테트라하이드로푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸, 1,2-디메틸프로필)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시),
(5) 카르바모일기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기,
(8) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜기,
(9) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기 또는
(10) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리다지닐기
이며;
고리 A 는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및
(c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이다.
[화합물 B-3] 에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00038
으로 표시되는 부분 구조는 바람직하게는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00039
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 C-1]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 또는
(3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 임의로 치환되는 카르바모일기 또는
(6) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 Ca-1]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
(3) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자) 또는
(3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
(5) 임의로 치환되는 카르바모일기 또는
(6) 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이고;
식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00040
으로 표시되는 부분 구조는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00041
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 C-2]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(ii) 시아노기 및
(iii) 하이드록시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는
(2) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 Ca-2]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 각각 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자),
(ii) 시아노기 및
(iii) 하이드록시기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실) 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는
(2) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기) (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이고;
식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00042
으로 표시되는 부분 구조는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00043
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 C-3]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는
(4) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이다.
[화합물 Ca-3]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐) 또는
(4) (i) 하이드록시기 및
(ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로푸릴)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일) 또는
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 트리아졸릴)
이며;
고리 A 는 R4 이외에,
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠 고리, 피리딘 고리) 이고;
식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00044
으로 표시되는 부분 구조는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00045
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 C-4]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기 또는
(4) (i) 하이드록시기 및
(ii) 테트라하이드로푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기,
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜기 또는
(8) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기
이며;
고리 A 는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이다.
[화합물 Ca-4]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(ii) 시아노기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (시클로펜틸, 시클로헥실),
(3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기 또는
(4) (i) 하이드록시기 및
(ii) 테트라하이드로푸릴기
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 이소부틸)
이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 불소 원자) 또는
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(3) 시아노기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(5) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(6) C3-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필)
이고;
R4 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시),
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피라졸릴기,
(7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜기 또는
(8) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 트리아졸릴기
이며;
고리 A 는
(1) R4 이외에, (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 벤젠 고리 또는
(2) 피리딘 고리
이고;
식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00046
으로 표시되는 부분 구조는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00047
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 D-1]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실) 또는
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐)
이고;
R2 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 또는
(2) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R4 는
(1) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(3) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)
이며;
고리 A 는 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
[화합물 Da-1]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로헥실) 또는
(2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라하이드로피라닐)
이고;
R2 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 또는
(2) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R4 는
(1) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(3) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)
이며;
고리 A 는 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00048
으로 표시되는 부분 구조는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00049
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 D-2]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 1 개의 하이드록시기로 치환된 시클로헥실기 또는
(2) 1 개의 하이드록시기로 치환된 테트라하이드로피라닐기
이고;
R2 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 또는
(2) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R4 는
(1) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(3) 피라졸릴기
이며;
고리 A 는 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
[화합물 Da-2]
화합물 (I):
식 중,
R1 은
(1) 1 개의 하이드록시기로 치환된 시클로헥실기 또는
(2) 1 개의 하이드록시기로 치환된 테트라하이드로피라닐기
이고;
R2 는
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 또는
(2) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)
이며;
R3 은 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이고;
R4 는
(1) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸),
(2) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 또는
(3) 피라졸릴기
이며;
고리 A 는 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
식 (I) 에서의 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00050
으로 표시되는 부분 구조는 하기 식:
Figure 112016113468778-pct00051
으로 표시되는 부분 구조이다.
[화합물 E]
2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온, 또는 이의 염
4-플루오로-2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온, 또는 이의 염
2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-4,5-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온, 또는 이의 염
화합물 (I) 이 염의 형태인 경우, 이러한 염의 예는 무기 염기와의 염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
이들 염 중에서, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 포함한다. 또한, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기 염, 암모늄염 등을 포함한다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단결정 및 결정 혼합물이 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정 염은, 실온에서 고체이며, 각각 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 용융열, 흡습성, 용해도, 안정성 등) 을 갖는 2 가지 이상의 특정한 물질로 이루어지는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 자체 공지의 공결정화 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 이의 범위내에 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 비-용매화물을 포함한다. 화합물 (I) 은 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) 로 표지된 또는 치환된 화합물일 수 있다. 동위원소로 표지된 또는 치환된 화합물은, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 에 사용되는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 사용할 수 있으며, 의료 진단 등의 분야에 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 이 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 등과 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 이성질체가 입체구조화 또는 호변이성질화로 인해 형성되는 경우, 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.
이하에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
하기의 제조 방법에서의 각 단계에서 사용되는 원료 화합물 및 시약, 및 수득되는 화합물은 각각 염의 형태일 수 있으며, 이러한 염의 예는 본 발명의 화합물의 염과 유사한 것 등을 포함한다.
각 단계에서 수득되는 화합물이 유리체인 경우에는, 자체 공지의 방법에 따라서 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다. 각 단계에서 수득되는 화합물이 염인 경우에는, 자체 공지의 방법에 따라서 목적하는 유리체 또는 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
각 단계에서 수득되는 화합물은 반응 혼합물로서 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 직접 사용할 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득되는 화합물은 자체 공지의 방법, 예를 들어 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해서 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
각 단계에서 사용되는 원료 화합물 및 시약이 시판되는 경우, 또한 시판품을 직접 사용할 수 있다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 10 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 -78 ℃ - 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ - 150 ℃ 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 압력은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 atm - 20 atm, 바람직하게는 1 atm - 3 atm 이다.
Biotage 제의 Initiator 등과 같은 마이크로웨이브 합성장치를 각 단계에서의 반응에 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실온 - 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ - 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 상이하지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min - 48 hr, 바람직하게는 1 min - 8 hr 이다.
각 단계에서의 반응에 있어서, 시약은 달리 명시하지 않는 한, 기질에 대해서 0.5 당량 - 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 - 5 당량의 양으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 - 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 - 0.2 당량의 양으로 사용된다. 시약이 반응 용매로서 사용되는 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
달리 명시하지 않는 한, 각 단계에서의 반응은 용매 부재하에서, 또는 원료 화합물을 적합한 용매에 용해 또는 현탁시켜 수행한다. 용매의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 용매를 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등;
물.
상기 용매는 이의 2 종 이상의 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
염기를 각 단계에서의 반응에 사용하는 경우, 이의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 염기를 포함한다.
무기 염기: 수산화나트륨, 수산화마그네슘 등;
염기성 염: 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물: 수소화나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등;
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
산 또는 산 촉매를 각 단계에서의 반응에 사용하는 경우, 이의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기의 산 또는 산 촉매를 포함한다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등;
루이스 산: 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물, 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
달리 명시하지 않는 한, 각 단계에서의 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & SonsInc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
각 단계에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호는 자체 공지의 방법, 예를 들어 Wiley-Interscience, 2007, "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); Thieme, 2004, "Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
알코올 등의 히드록실기 및 페놀성 히드록실기에 대한 보호기의 예는 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 아세테이트 등과 같은 카르복실레이트형 보호기; 메탄술포네이트 등과 같은 술포네이트형 보호기; t-부틸 카보네이트 등과 같은 카보네이트형 보호기 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸 아세탈 등과 같은 아세탈형 보호기; 시클릭 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 아세탈형 보호기 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸 케탈 등과 같은 케탈형 보호기; 시클릭 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 케탈형 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심형 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존형 보호기 등을 포함한다.
카르복실기에 대한 보호기의 예는 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르형 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드형 보호기 등을 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 벤질 티오에테르 등과 같은 에테르형 보호기; 티오아세테이트, 티오카보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르형 보호기 등을 포함한다.
아미노기, 및 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로사이클에 대한 보호기의 예는 벤질 카르바메이트, tert-부틸 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트형 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬아민형 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드형 보호기 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지의 방법, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법, 환원 방법 등에 의해서 제거할 수 있다.
환원 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H), 수소화붕소 나트륨, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드 등과 같은 금속 수산화물; 보란-테트라하이드로푸란 착물 등과 같은 보란; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원시키는 경우, 팔라듐-탄소, 린들라 (Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법을 채용할 수 있다.
산화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소, t-부틸하이드로퍼옥사이드 등과 같은 과산화물; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 과염소산염; 염소산 나트륨 등과 같은 염소산염; 아염소산 나트륨 등과 같은 아염소산염; 과요오드산 나트륨 등과 같은 과요오드산; 요오도실벤젠 등과 같은 고원자가 요오드 시약; 이산화망간, 과망간산 칼륨 등과 같은 망간을 함유하는 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 (Jones) 시약 등과 같은 크롬을 함유하는 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화 황-피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
라디칼 고리화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4-4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소의 존재하에서의 트리에틸보론; 벤조일 퍼옥사이드 등을 포함한다. 사용되는 라디칼 시약의 예는 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 요오드화 사마륨 등을 포함한다.
위티그 (Wittig) 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴 포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴 포스포란은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 포스포늄염을 강염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
호너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등과 같은 포스포노아세테이트; 및 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등과 같은 염기를 포함한다.
프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 루이스 산과 산 클로라이드의 조합 또는 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합이 시약으로서 사용된다. 대안적으로, 루이스 산 대신 유기 산 또는 무기 산을 또한 사용할 수 있으며, 산 클로라이드 대신 아세트산 무수물 등과 같은 무수물을 또한 사용할 수 있다.
방향족 친핵성 치환 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 염기성 염, 유기 염기 등) 가 시약으로서 사용된다.
카르보 음이온에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 카르보 음이온에 의한 친핵성 치환 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 카르보 음이온의 발생을 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
그리나드 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 그리나드 시약의 예는 페닐마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴마그네슘 할라이드; 및 메틸마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어 용매로서 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
크노에베나겔 (Knoevenagel) 축합 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 2 개의 전자 구인기에 의한 활성화 메틸렌기를 갖는 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 시약으로서 사용된다.
빌스마이어-해크 (Vilsmeier-Haack) 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 를 시약으로서 사용한다.
알코올, 알킬 할라이드 또는 술포네이트의 아지드화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 트리메틸실릴아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올의 아지드화 반응의 경우, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 채용된다.
환원성 아민화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라포름알데히드, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드 및 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2차 아민 등을 포함한다.
미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 아조디카르복실레이트 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀을 시약으로서 사용한다.
에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 아실 할라이드; 무수물, 활성화 에스테르, 술페이트 등과 같은 활성화 카르복실산을 포함한다. 카르복실산의 활성화제의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카보네이트 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포레이트 (HATU); 황산; 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제를 사용하는 경우, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제를 반응계에 첨가할 수 있다.
커플링 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화구리, 요오드화 구리(I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 또한, 염기를 반응계에 첨가할 수 있으며, 이의 예는 무기 염기, 염기성 염 등을 포함한다.
티오카르보닐화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 전형적으로 오황화인이 티오카르보닐화제로서 사용된다. 대안적으로, 오황화인 대신 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약 (예를 들어, 2,4-비스(4-메톡시페닐-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등) 을 또한 사용할 수 있다.
볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한, 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응계에 적용하여 반응을 촉진시킬 수 있다.
하이드록시기의 할로겐화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화수소산 및 무기 산의 산 할라이드, 특히 염소화를 위한 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 등, 브롬화를 위한 48 % 브롬화수소산 등을 포함한다. 또한, 알코올을 트리페닐포스핀 및 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 등과 반응시켜 알킬 할라이드를 제조하는 방법을 채용할 수 있다. 대안적으로, 알코올을 상응하는 술포네이트로 전환시키고, 이어서 술포네이트를 브롬화리튬, 염화리튬 또는 요오드화나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2 단계를 통한 알킬 할라이드의 제조 방법을 또한 채용할 수 있다.
아르부조프 (Arbuzov) 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드; 및 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필) 포스파이트 등과 같은 아인산염을 포함한다.
술포네이트 에스테르화 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 술폰화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 등을 포함한다.
가수분해 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 산 또는 염기를 시약으로서 사용한다. t-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응의 경우, 부생성되는 t-부틸 양이온을 환원적으로 트랩하기 위해서 포름산, 트리에틸실란 등을 첨가할 수 있다.
탈수 반응을 각 단계에서 수행하는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화이인, 옥시염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (1) 또는 화합물 (2) 로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112016113468778-pct00052
[식 중, X1 은 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, X2 는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 이며, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.]
반응식 (a) 에 있어서, 화합물 (3) 은 과망간산 칼륨 등과 같은 망간을 함유하는 산화제를 사용하여 화합물 (1) 을 산화 반응시키거나, 또는 화합물 (2) 를 가수분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (4) 는 황산에 의한 산성 조건하에서 화합물 (3) 과 알코올의 에스테르화 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (5) 는 브롬 등과 같은 할로겐화제를 사용하여 화합물 (4) 를 할로겐화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (6) 은 금속 촉매의 존재하에서 화합물 (5) 를 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 붕산염을 통한 2 단계-반응일 수 있다. 붕산염과 반응하는 할라이드는 자체 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (7) 은 술폰화제를 사용하여 화합물 (6) 을 술포네이트 에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (8) 은 팔라듐 화합물의 존재하에서 화합물 (7) 을 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (9) 는 화합물 (8) 을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 환원제를 사용하여 화합물 (9) 를 아민과 환원성 아민화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 화합물 (6) 으로부터 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112016113468778-pct00053
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.)
반응식 (b) 에 있어서, 화합물 (10) 은 산 또는 염기를 사용하여 화합물 (6) 을 가수분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (11) 은 카르복실산의 활성화제를 사용하여 화합물 (10) 을 활성화시키고, 이어서 수득된 화합물을 아민과 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (12) 는 술폰화제를 사용하여 화합물 (11) 을 술포네이트 에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (13) 은 팔라듐 화합물의 존재하에서 화합물 (12) 를 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (14) 는 화합물 (13) 을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응에 있어서, 수득된 알데히드를 고리화시킨다. 사용되는 산화제의 예는 반응식 (a) 에서 화합물 (8) 로부터 화합물 (9) 를 제조하는 단계에서 사용된 산화제와 유사한 것을 포함한다.
화합물 (I) 은 화합물 (14) 를 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 이 광학이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체 또는 회전이성질체를 갖는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되며, 자체 공지의 합성 및 분리 방법에 따라서 단일 생성물로서 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학이성질체를 함유하는 경우, 이 화합물로부터 분리된 광학이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
광학이성질체는 자체 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 구체적으로, 광학이성질체는 광학 활성 합성 중간체를 사용하거나, 또는 최종 라세미체 생성물을 통상적인 방법에 따라서 광학 분할시킴으로써 수득된다.
예를 들어, 광학 분할 방법은 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등과 같은 자체 공지의 방법일 수 있다.
1) 분별 재결정화 방법
라세미체와 광학 활성 화합물 (예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-l-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등) 과 염을 형성시키고, 이것을 분별 재결정화 방법에 의해 분리하고, 원하는 경우, 중화 단계에 적용시켜 유리 광학이성질체를 산출하는 방법.
2) 키랄 컬럼 방법
라세미체 또는 이의 염을 광학이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하여 분리하는 방법. 예를 들어, 액체 크로마토그래피의 경우, ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제), CHIRAL 시리즈 (Daicel Corporation 제) 등과 같은 키랄 컬럼에 광학이성질체의 혼합물을 적용하고, 물, 다양한 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액 등) 및 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 를 단독으로 또는 이의 혼합 용액으로서 전개시킴으로써, 광학이성질체를 분리한다.
3) 부분입체이성질체 방법
라세미 혼합물을 광학 활성 시약과 화학 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 제조하고, 이것을 통상적인 분리 수단 (예를 들어, 분별 재결정화 방법, 크로마토그래피 방법 등) 등에 의해 단일 물질로 한 후, 가수분해 등과 같은 화학적 처리를 실시하여 광학 활성 시약 부위를 제거함으로써 광학이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 이 분자내에 하이드록시기, 또는 1차 또는 2차 아미노기를 함유하는 경우, 이 화합물 및 광학 활성 유기 산 (예를 들어, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을 축합 반응시킴으로써, 각각 에스테르 화합물 또는 아미드 화합물의 부분입체이성질체가 산출된다. 화합물 (I) 이 카르복실산기를 갖는 경우, 이 화합물 및 광학 활성 아민 또는 광학 활성 알코올 시약을 축합 반응시킴으로써, 각각 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 부분입체이성질체가 산출된다. 분리된 부분입체이성질체는 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의해 초기 화합물의 광학이성질체로 전환된다.
화합물 (I) 이 유리 화합물로서 수득되는 경우, 이 화합물은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다. 반대로, 이것이 염의 형태로 수득되는 경우, 염은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 유리체 또는 다른 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그일 수 있으며, 화합물 (I) 의 프로드러그는 생체내에서의 생리학적 조건하에서 효소, 위산 등과의 반응의 결과로서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 및 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그의 예는
화합물 (I) 내의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 내의 아미노기에 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸릴화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 t-부틸화 등을 실시함으로써 수득되는 화합물);
화합물 (I) 내의 하이드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕산화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 내의 하이드록시기에 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화 등을 실시함으로써 수득되는 화합물);
화합물 (I) 내의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 내의 카르복실기에 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화 등을 실시함으로써 수득되는 화합물) 등을 포함한다. 이들 화합물은 모두 자체 공지의 방법에 따라서 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN) 에 기재되어 있는 바와 같은 생리학적 조건하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단결정형 및 결정형의 혼합물이 모두 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은, 자체 공지의 결정화 방법에 따라서 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 질환, 예를 들어
(1) 정신 질환 [예, 우울증, 주요 우울증, 양극성 우울증, 기분 부전 장애, 정동 장애 (계절성 정동 장애 등), 재발성 우울증, 산후 우울증, 스트레스성 장애, 우울증상, 조병, 불안, 범 불안 장애, 불안 증후군, 공황 장애, 공포증, 사회성 공포증, 사회성 불안 장애, 강박성 장애, 외상후 스트레스 증후군, 외상후 스트레스 장애, 뚜렛 증후군, 자폐증, 자폐 스펙트럼 증후군, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 적응 장애, 양극성 장애, 신경증, 정신분열증 (예를 들어, 양성 증상, 음성 증상 및 인지 장애), 정신분열증에 수반하는 인지 장애, 만성 피로 증후군, 불안 신경증, 강박 신경증, 간질, 불안 증상, 불안 정신 상태, 정서 이상, 감정순환기질, 신경 과민증, 실신, 탐닉, 성욕 저하, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 정신병성 주요 우울증, 난치성 주요 우울증, 치료-저항성 우울증],
(2) 신경변성 질환 [예, 알츠하이머 병, 알츠하이머형 노인성 치매, 파킨슨 병, 파킨슨 병 치매, 헌팅턴 병, 다발-뇌경색성 치매, 전두측두 치매, 파킨슨형 전두측두 치매, 진행성 핵상 마비, 픽 증후군, 니만-픽 증후군, 대뇌 피질 기저핵 변성증, 다운 증후군, 혈관성 치매, 뇌염후 파킨슨 병, 레비 소체 치매, HIV 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 신경원성 질환 (MND), 크로이츠펠트-야콥병 또는 프라이온 병, 뇌성마비, 다발성 경화증],
(3) 가령에 수반하는 인지 및 기억 장애 [예, 가령성 기억 장애, 노인성 치매]
(4) 수면 장애 [예, 내인성 수면 장애 (예를 들어, 정신생리성 불면증 등), 외인성 수면 장애, 일주기 리듬 장애 (예를 들어, 시간 대역 변화 증후군 (시차 피로), 교대 근무 수면 장애, 불규칙형 수면-각성 패턴, 수면상 후퇴 증후군, 수면상 전진 증후군, 비-24-시간 수면-각성 등), 수면시수반증, 내과 또는 정신과 장애 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 뇌혈관성 치매, 정신분열증, 우울증, 불안 신경증) 에 수반하는 수면 장애, 스트레스성 불면증, 불면증, 불면성 신경증, 수면시 무호흡 증후군],
(5) 마취약, 외상성 질환 또는 신경변성 질환 등에 기인하는 호흡 억제,
(6) 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 신경성 식욕부진, 섭식 장애, 신경성 무식욕증, 과식증, 기타 섭식 장애, 알코올 의존증, 알코올 남용, 알코올성 건망증, 알코올 망상증, 알코올 기호성, 알코올 이탈, 알코올성 정신병, 알코올 중독, 알코올성 질투, 알코올성 조병, 알코올-의존성 정신 장애, 알코올성 정신병, 약물기호, 약물공포증, 약물광, 약물 이탈, 편두통, 스트레스성 두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 비만, 당뇨병, 근육 경련, 메니에르 병, 자율신경 실조증, 탈모증, 녹내장, 고혈압, 심장병, 빈맥, 울혈성 심부전, 과호흡, 기관지 천식, 무호흡, 유아 돌연사 증후군, 염증성 질환, 알레르기 질환, 발기부전, 갱년기 장애, 불임증, 암, HIV 감염에 의한 면역결핍 증후군, 스트레스에 의한 면역결핍 증후군, 뇌척수막염, 말단비대증, 실금, 대사 증후군, 골다공증, 소화성 궤양, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 스트레스성 위장 장애, 신경성 구토, 소화성 궤양, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스성 위장 장애 및
(7) 통증
의 예방 또는 치료제로서 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등) 에 유용하다.
콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자는 특히 바람직하게는 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 레비 소체 치매 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
화합물 (I) 은 높은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 갖기 때문에, 상기 질환에 우수한 예방 또는 치료 효과를 제공하는 것이 기대된다.
화합물 (I) 은 물, 일본 약국방 용출 시험의 제 2 용액, 또는 일본 약국방 붕괴 시험의 제 2 용액 중에서 우수한 용해도를 나타내고, 우수한 체내 동태 (예를 들어, 혈장 약물 반감기, 내뇌 이행성, 대사 안정성, CYP 저해) 를 나타내며, 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 발암성, 광독성 등의 점에서 의약으로서 보다 우수하다) 을 나타내고, 또한 적은 부작용과 같은 의약품으로서 우수한 특성을 가진다. 그러므로, 화합물 (I) 은 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등) 에게 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. "비경구" 의 예는 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양의 부근 등에의 투여 및 병소에의 직접 투여를 포함한다.
화합물 (I) 을 함유하는 제제는 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제, 구강내 붕괴 필름 등과 같은 고형 제제, 또는 시럽제, 유제, 주사제 등과 같은 액제의 어느 것 일 수 있다.
본 발명의 의약은 제제의 형태에 따라서, 혼화, 혼련, 조립, 타정, 코팅, 멸균 처리, 유화 등과 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 제제의 제조에 관해서, 예를 들어 일본 약국방 제제 총칙의 각 항 등을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 활성 성분과 생분해성 중합체 화합물을 함유하는 서방성 제제로 성형할 수 있다. 이 서방성 제제는 JP-A-H9-263545 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서, 화합물 (I) 의 함유량은 제제의 형태에 따라 상이하지만, 전체 제제에 대한 화합물 (I) 의 양으로서, 일반적으로 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다.
화합물 (I) 을 상기 의약품으로서 사용하는 경우, 그대로, 또는 적합한 약리학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕괴제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등), 희석제 (예를 들어, 주사용 수, 생리 식염수 등) 및 원하는 경우, 첨가제 (예를 들어, 안정제, 보존제, 착색제, 향료, 용해 보조제, 유화제, 완충제, 등장화제 등) 등과 통상적인 방법에 의해 혼합하고, 분말제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등과 같은 고형제 또는 주사제 등과 같은 액체 형태의 제형으로 가공하여, 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 을 국소 투여용 제제로서 성형하는 경우, 관절 질환의 환부에 직접 투여할 수 있다. 이 경우에는, 주사제가 바람직하다. 또한, 상기 화합물은 국소 투여용 비경구제 (예를 들어, 근육내 주사제, 피하 주사제, 장기 주사제, 관절 부위 등에의 주사제, 이식제, 과립제, 분말제 등과 같은 고형 제제, 현탁제 등과 같은 액체, 연고제 등) 등으로서 투여할 수 있다.
예를 들어, 주사제로 제형화하는 경우에는, 화합물 (I) 을 분산제 (예를 들어, Tween 80, HCO-60 등과 같은 계면활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히알루론산 등과 같은 다당류, 폴리소르베이트 등), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 완충제 (예를 들어, 탄산칼슘 등), pH 조정제 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨 등) 등과 함께 수성 현탁제로 제형화함으로써, 실용적인 주사용 제제가 산출된다. 또한, 상기 화합물을 참기름, 옥수수 기름 등과 같은 식물유 또는 이것과 레시틴 등과 같은 인지질과의 혼합물, 또는 중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, miglyol 812 등) 와 함께 분산시켜 유성 현탁제를 수득함으로써, 실제로 사용되는 주사제를 산출할 수 있다.
화합물 (I) 의 투여량은 투여 대상, 투여 경로 및 증상에 따라 상이하지만, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 알츠하이머 병을 앓는 성인 환자 (성인 체중 40 내지 80 ㎏, 예를 들어 60 ㎏) 에 경구 투여하는 경우, 투여량은 화합물 (I) 로서, 예를 들어 0.001 내지 1000 ㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중/일이다. 이 양을 1 일 1 내지 3 회로 나눠 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 약학 제제의 제조 방법으로서 자체 공지의 방법 (예를 들어, 일본 약국방에 기재된 방법 등) 에 따라서, 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여, 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정, 바칼 등을 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트캡슐제, 마이크로캡슐제를 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로캡슐제), 에어로졸제, 필름제 (예를 들어, 구강내 붕괴 필름, 구강 점막-접착 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 경피 흡수형 제제, 연고제, 로션제, 접착 제제, 좌제 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 투여, 및 병소에의 투여) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 담체" 로서는, 제제 소재 (출발 물질) 로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 고형 제제에 대해서는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이 사용되며, 액상 제제에 대해서는 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 사용된다. 또한, 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-하이드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용 수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수 기름, 올리브유 등을 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데하이드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
약학 조성물은 제형, 투여 방법, 담체 등에 따라 상이하지만, 본 발명의 화합물을 제제의 총량에 대해서 일반적으로 0.01 - 100 % (w/w), 바람직하게는 0.1 - 95 % (w/w) 의 비율로 첨가함으로써, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분 (이하, 병용 약물로 약기한다) 과 조합하여 사용할 수 있다.
병용 약물의 예는 하기를 포함한다.
벤조디아제핀 (클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L형 칼슘 채널 저해제 (프레가발린 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울제 (이미프라민 하이드로클로라이드, 아미트리프틸린 하이드로클로라이드, 데시프라민 하이드로클로라이드, 클로미프라민 하이드로클로라이드 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 파록세틴 하이드로클로라이드, 에스시탈로프람 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (벤라팍신 하이드로클로라이드, 둘록세틴 하이드로클로라이드, 데스벤라팍신 하이드로클로라이드 등), 노르아드레날린 재흡수 저해제 (레복세틴 메실레이트 등), 노르아드레날린-도파민 재흡수 저해제 (부프로피온 하이드로클로라이드 등), 미르타자핀, 트라조돈 하이드로클로라이드, 네파조돈 하이드로클로라이드, 부프로피온 하이드로클로라이드, 세티프틸린 말레에이트, 5-HT1A 작동제 (부스피론 하이드로클로라이드, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 하이드로클로라이드 등), 5-HT3 길항제 (시아메마진 등), 심장 비-선택적 β 저해제 (프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드 등), 히스타민 H1 길항제 (하이드록시진 하이드로클로라이드 등), 정신분열증 치료약 (클로르프로마진, 할로페리돌, 술피리드, 클로자핀, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 플루페나진 하이드로클로라이드, 올란자핀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 리스페리돈, 아리피프라졸 등), CRF 길항제, 다른 항불안약 (메프로바메이트 등), 타키키닌 길항제 (MK-869, 사레두탄트 등), 대사형 글루타메이트 수용체에 작용하는 의약, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제 (아미베그론 하이드로클로라이드 등), GAT-1 저해제 (티아가빈 하이드로클로라이드 등), N형 칼슘 채널 저해제, II형 탄산 탈수소효소 저해제, NMDA 글리신 부분 작동제, NMDA 길항제 (메만틴 등), 말초성 벤조디아제핀 수용체 작동제, 바소프레신 길항제, 바소프레신 V1b 길항제, 바소프레신 V1a 길항제, 포스포디에스테라아제 저해제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 작동제, 우리딘, 니코틴산 수용체 작동제, 갑상샘 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH, MAO 저해제 (페넬진 술페이트, 트라닐시프로민 술페이트, 모클로베미드 등), 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작동제, COMT 저해제 (엔타카폰 등), 양극성 장애 치료약 (리튬 카보네이트, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 길항제 (리모나반트 등), FAAH 저해제, 나트륨 채널 저해제, 항-ADHD 약 (메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 메탐페타민 하이드로클로라이드 등), 알코올 의존증 치료약, 자폐증 치료약, 만성 피로 증후군 치료약, 경련 치료약, 섬유근통증 증후군 치료약, 두통 치료약, 불면증 치료약 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등), 금연을 위한 치료약, 중증 근무력증 치료약, 뇌경색 치료약, 조병 치료약, 과수면증 치료약, 통증 치료약, 기분변조증 치료약, 자율신경 실조증 치료약, 남성 및 여성의 성기능 장애 치료약, 편두통 치료약, 병적 도박 치료약, 하지 불안 증후군 치료약, 물질 의존증 치료약, 알코올-관련 증후군 치료약, 과민성 장 증후군 치료약, 알츠하이머 병 치료약 (도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민 등), 파킨슨 병 치료약 (레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 드록시도파, 이들 약물의 조합 등), 파킨슨 병 치매 치료약 (리바스티그민), 레비 소체 치매 치료약 (도네페질), ALS 치료약 (릴루졸, 신경영양 인자 등), 콜레스테롤-저하약과 같은 지질 이상증 치료약 (스타틴 시리즈 (프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (클로피브레이트 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제), 이상 행동 치료약 또는 치매에 의한 방랑벽의 억제제 (진정제, 항불안약 등), 세포자멸사 저해제, 항비만약, 당뇨병 치료약, 고혈압 치료약, 저혈압 치료약, 류마티즘 치료약 (DMARD), 항암제, 갑상선 기능 저하증 치료약 (PTH), 칼슘 수용체 길항제, 성 호르몬 또는 이의 유도체 (프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 신경 분화 촉진제, 신경 재생 촉진제, 비-스테로이드계 항-염증제 (멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린 등), 스테로이드 (덱사메타손, 코르티손 아세테이트 등), 항-사이토카인 약 (TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 항체 의약, 핵산 또는 핵산 유도체, 압타머 약 등.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써,
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단독 투여에 비해서, 투여량을 경감할 수 있음,
(2) 환자의 상태 (경증, 중증 등) 에 따라서, 본 발명의 화합물과 병용하는 약물을 선택할 수 있음,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 치료 기간을 길게 설정할 수 있음,
(4) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 기전을 갖는 병용 약물을 선택함으로써, 치료 효과의 지속을 도모할 수 있음,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써, 상승 효과를 제공할 수 있음,
등과 같은 우수한 효과를 달성할 수 있다.
이하에서, 본 발명의 화합물 및 병용하는 병용 약물을 "본 발명의 병용제" 라고 한다.
본 발명의 병용제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이의 약학 조성물을 투여 대상에 동시에 투여할 수 있거나, 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라서 결정되며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 병용 약물의 투여 방식은 특별히 한정되지 않으며, 투여시에, 본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하면 충분하다. 이러한 투여 방식의 예는 하기의 방법을 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여, (4) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 별도로 제조되는 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서, 또는 역순서의 투여) 등.
본 발명의 병용 약물은 낮은 독성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는(및) 상기 병용 약물을 공지의 방법에 따라서 약리학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써, 정제 (당의정 및 필름 코팅정을 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트캡슐제를 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제 등과 같은 약학 조성물을 제조할 수 있다. 이들 조성물은 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하, 또는 장기내 투여에 의해서 또는 직접 병소에 투여할 수 있다.
본 발명에서의 병용제의 제조에 사용 가능한 약리학적으로 허용 가능한 담체의 예는 제제 소재로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있다. 고형 제제에 대해서는, 예를 들어 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제를 사용할 수 있다. 액상 제제에 대해서는, 예를 들어 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 통상적인 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 적절히 사용할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-하이드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용 수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수기름, 올리브유 등을 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데하이드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명의 병용제에서의 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용제에서의 본 발명의 화합물의 함유량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제에 대해서 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제에서의 병용 약물의 함유량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제에 대해서 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제에서의 담체 등과 같은 첨가제의 함유량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 제제에 대해서 통상적으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 각각 별도로 제제화하는 경우, 이들의 함유량은 상기와 유사하다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예, 시험예 및 제제예에 의해서 상세히 설명되지만, 이들은 한정하는 것으로 해석해서는 안되며, 본 발명은 본 발명의 범위내에서 변화될 수 있다.
하기의 실시예에 있어서, "실온" 은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 대해 나타낸 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다. % 는 달리 명시하지 않는 한, wt% 를 의미한다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, NH 는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, C18 은 옥타데실-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매의 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다.
실시예에 있어서의 "산화오스뮴 (고정화 촉매 I)" 은 달리 명시하지 않는 한, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 에서 시판되는, 내용매성이 높은 중합체에 고정화시킨 산화오스뮴 (VIII) (약 7 % 함량) 을 의미한다. 또한, "수소화나트륨" 은 60 % 오일 분산액 (미네랄 혼합물) 을 의미한다.
이하의 실시예에서는, 하기의 약어를 사용한다.
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
NBS: N-브로모숙신이미드
AIBN: 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)
DME: 1,2-디메톡시에탄
[M+H]+: 분자 이온 피크
M: 몰 농도
N: 규정 농도
HPLC: 고속 액체 크로마토그래피
tRn (n=1-4): 고속 액체 크로마토그래피에서의 체류 시간 (숫자는 용출 순서를 의미한다)
1H NMR (프로톤 핵 자기 공명 스펙트럼) 은 푸리에-변환형 NMR 로 측정하였다. 해석에는, ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용하였다. 하이드록시기, 아미노기 등과 같은 프로톤이 매우 완만한 피크는 때때로 기재하지 않는다.
MS (질량 스펙트럼) 는 LC/MS (액체 크로마토그래피 질량 분석계) 에 의해 측정하였다. 이온화로서는, ESI (Electro Spray Ionization, 전자 분무 이온화) 방법 또는 APCI (Atomospheric Pressure Chemical Ionization, 대기압 화학 이온화) 방법을 사용하였다. 데이터는 실측치 (found) 를 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관측된다. tert-부톡시카르보닐기 (-Boc) 를 갖는 화합물의 경우, 단편 이온으로서, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기 제거후의 피크가 관측될 수 있다. 하이드록시기 (-OH) 를 갖는 화합물의 경우, 단편 이온으로서, H2O 제거후의 피크가 관측될 수 있다. 염의 경우는, 일반적으로 유리체의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 관측된다.
실시예 1
rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온
A) 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트
메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트 (5.27 g) 의 트리플루오로메틸벤젠 (50.0 mL) 용액에 AIBN (0.04 g) 및 N-브로모숙신이미드 (4.50 g) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.89 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz).
B) rac-6-브로모-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)이소인돌린-1-온
메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (0.50 g) 의 DMF (5.00 mL) 용액에 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.37 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.42 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 % 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 312.0.
C) rac-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)이소인돌린-1-온
rac-6-브로모-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)이소인돌린-1-온 (0.23 g) 의 THF (3.0 mL) 용액에 ((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아연(II) 클로라이드 (3.66 mL) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.07 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 % 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 357.2.
D) rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온
rac-6-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)이소인돌린-1-온 (0.09 g) 의 THF (9.00 mL)-물 (3.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.11 g), 탄산세슘 (0.33 g) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 85 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, brs), 1.53 (1H, brs), 1.66 (3H, brs), 1.94 (1H, brs), 3.54 (1H, brs), 3.78 (1H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43-7.68 (5H, m), 7.92 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, s).
실시예 2
rac-5-클로로-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
A) 메틸 4-클로로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-클로로-2-하이드록시벤조에이트 (2.40 g) 의 톨루엔 (75.0 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3.44 g), 칼륨 아세테이트 (2.66 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 14 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.34 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 311.1.
B) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-하이드록시벤조에이트
메틸 4-클로로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.15 g) 의 톨루엔 (4.00 mL)-에탄올 (0.80 mL)-물 (0.80 mL) 의 혼합 용매 용액에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.11 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06 g) 및 인산삼칼륨 (0.26 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.93 (3H, m), 4.06 (2H, s), 6.41-6.48 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.57-7.66 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 10.69 (1H, s).
C) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-하이드록시벤조에이트 (0.18 g) 의 DMF (3.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.03 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.21 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 475.0.
D) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.18 g) 의 DMF (3.50 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.17 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.01 g) 및 염화리튬 (0.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 353.1.
E) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-포르밀벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-비닐벤조에이트 (0.12 g) 의 아세톤 (2.00 mL)-아세토니트릴 (2.00 mL)-물 (2.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.04 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
F) rac-5-클로로-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-클로로-2-포르밀벤조에이트 (0.12 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.05 g), 트리에틸아민 (0.05 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.08 g) 의 THF (2.50 mL) 용액을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.50 mL) 및 THF (2.50 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.15 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.05 ㎎) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.48-1.72 (4H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.48-6.54 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.69-7.78 (4H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.6 Hz).
실시예 3
rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메톡시-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
A) 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
5-브로모-2-하이드록시-4-메톡시벤조산 (2.00 g) 의 메탄올 (10.0 mL) 용액에 0.6M (디아조메틸)트리메틸실란/헥산 용액 (14.8 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (0.12 mL) 을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 3.93 (H, s), 6.49 (1H, s), 7.99 (1H, s), 10.93 (1H, s).
B) 메틸 2-하이드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 (2.08 g) 의 톨루엔 (70.0 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3.03 g), 칼륨 아세테이트 (2.35 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.28 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 14 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.93 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 309.2.
C) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
메틸 2-하이드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.80 g) 의 DME (12.0 mL)-물 (4.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.62 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g) 및 탄산나트륨 (0.55 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.48 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 339.1.
D) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메톡시-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 (0.18 g) 의 DMF (4.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.03 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.21 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.24 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 471.1.
E) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메톡시-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메톡시-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.23 g) 의 DMF (4.50 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.22 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02 g) 및 염화리튬 (0.16 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 349.1.
F) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-4-메톡시벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메톡시-2-비닐벤조에이트 (0.16 g) 의 아세톤 (2.20 mL)-아세토니트릴 (2.20 mL)-물 (2.20 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.06 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.48 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.16 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 351.1.
G) rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메톡시-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-4-메톡시벤조에이트 (0.16 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.07 g), 트리에틸아민 (0.06 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.10 g) 의 THF (3.50 mL) 용액을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3.50 mL) 및 THF (3.50 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.19 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.36 (3H, m), 1.42-1.74 (4H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.48-6.53 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.67-7.77 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz).
실시예 4
2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-5-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
A) 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조산
2-하이드록시-4-메틸벤조산 (5.00 g) 의 아세트산 (70.0 mL) 용액에 브롬 (1.68 mL) 을 적하하고, 혼합물을 실온에서 5.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (6.78 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 229.0.
B) 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조산 (6.78 g) 의 메탄올 (200 mL) 용액에 황산 (6.77 mL) 을 적하하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 빙냉하에서 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.56 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 243.0.
C) 메틸 2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (3.20 g) 의 톨루엔 (95.0 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (4.97 g), 칼륨 아세테이트 (3.84 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.84 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 293.1.
D) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.40 g) 의 DME (21.0 mL)-물 (7.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (1.14 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.28 g) 및 탄산나트륨 (1.02 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.85 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 323.1.
E) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (0.85 g) 의 DMF (17.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.13 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.03 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.13 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 455.1.
F) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (1.12 g) 의 DMF (25.0 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (1.08 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.09 g) 및 염화리튬 (0.77 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.73 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 333.1.
G) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-4-메틸벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-메틸-2-비닐벤조에이트 (0.31 g) 의 아세톤 (6.20 mL)-아세토니트릴 (6.20 mL)-물 (6.20 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.12 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.00 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.16 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 335.1.
H) 2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-5-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-4-메틸벤조에이트 (0.16 g), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (0.06 g), 트리에틸아민 (0.07 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.11 g) 의 THF (3.10 mL) 용액을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3.10 mL) 및 THF (3.10 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.20 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (71 ㎎) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.97 (6H, m), 2.32 (3H, s), 4.00-4.28 (4H, m), 4.40 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 12.8 Hz), 7.67-7.81 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 5
rac-6-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메틸이소인돌린-1-온
A) 메틸 5-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (0.61 g) 의 THF (20.0 mL) 용액에 0.5M (2-클로로-5-피리딜)메틸아연 클로라이드/THF 용액 (12.5 mL) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.13 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.52 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 292.0.
B) 메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 5-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (0.09 g) 의 THF (2.40 mL)-물 (0.80 mL) 의 혼합 용매 용액에 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.14 g), 탄산칼륨 (0.17 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 85 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.09 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 352.1.
C) 메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (0.27 g) 의 DMF (6.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.04 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.30 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.26 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 484.1.
D) 메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.26 g) 의 DMF (5.5 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.24 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02 g) 및 염화리튬 (0.17 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 362.1.
E) 메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-2-포르밀-4-메틸벤조에이트
메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-4-메틸-2-비닐벤조에이트 (0.18 g) 의 아세톤 (2.80 mL)-아세토니트릴 (2.80 mL)-물 (2.80 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.06 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.53 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.18 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 364.2.
F) rac-6-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메틸이소인돌린-1-온
메틸 5-((6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-2-포르밀-4-메틸벤조에이트 (0.09 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.04 g), 트리에틸아민 (0.04 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.06 g) 의 THF (2.00 mL) 용액을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.00 mL) 및 THF (2.00 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.11 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.59 (5H, m), 1.81 (2H, d, J = 11.7 Hz), 1.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.61-3.73 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.06-4.15 (1H, m), 4.29-4.47 (2H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.5 Hz).
실시예 6
rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메틸-6-((2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)메틸)이소인돌린-1-온
A) 메틸 2-하이드록시-4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)벤조에이트
메틸 5-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (0.35 g) 의 THF (8.40 mL)-물 (2.80 mL) 의 혼합 용매 용액에 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.53 g), 탄산칼륨 (0.66 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.14 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 85 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 349.1.
B) 메틸 4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)벤조에이트 (0.34 g) 의 DMF (7.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.05 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.39 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 481.1.
C) 메틸 4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-비닐벤조에이트
메틸 4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.21 g) 의 DMF (4.00 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.19 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02 g) 및 염화리튬 (0.14 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 359.1.
D) 메틸 2-포르밀-4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)벤조에이트
메틸 4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-비닐벤조에이트 (0.11 g) 의 아세톤 (2.00 mL)-아세토니트릴 (2.00 mL)-물 (2.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.04 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.33 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.11 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 361.2.
E) rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메틸-6-((2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)메틸)이소인돌린-1-온
메틸 2-포르밀-4-메틸-5-((2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)벤조에이트 (0.06 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.02 g), 트리에틸아민 (0.02 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.04 g) 의 THF (1.20 mL) 용액을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1.20 mL) 및 THF (1.20 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.06 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.45-1.72 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.58 (1H, dt, J = 11.8, 5.6 Hz), 3.74-3.85 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.73 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.5 Hz).
실시예 7
3-플루오로-2-(5-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴
A) 6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸이소인돌린-1-온
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-4-메틸벤조에이트 (0.30 g), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.02 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.21 g) 의 THF (6.00 mL) 용액을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (6.00 mL) 및 THF (6.00 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.38 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 454.2.
B) 6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-메틸이소인돌린-1-온
6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸이소인돌린-1-온 (0.24 g) 의 트리플루오로아세트산 (4.34 mL) 용액에 아니솔 (0.23 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 304.1.
C) 3-플루오로-2-(5-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴
6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-메틸이소인돌린-1-온 (0.05 g) 의 DMF (1.00 mL) 용액에 탄산칼륨 (0.07 g) 및 2,3-디플루오로벤조니트릴 (0.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 150 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 이어서 HPLC (물/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (7.80 ㎎) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.50-6.55 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, s),7.65-7.73 (2H, m), 7.75-7.91 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 8
5-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이소인돌린-1-온
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-4-메틸벤조에이트 (0.10 g), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (0.03 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.07 g) 의 THF (2.00 mL) 용액을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.00 mL) 및 THF (2.00 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.70 (2H, m), 1.80 (2H, qd, J = 12.1, 4.3 Hz), 2.32 (3H, s), 3.3-3.49 (2H, m), 3.94 (2H, dd, J = 11.1, 4.0 Hz), 4.09 (2H, s), 4.18-4.29 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.49-6.55 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 13.9 Hz), 7.70-7.78 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz).
실시예 9
rac-5-시클로프로필-2-(트랜스-2-하이드록시시클로펜틸)-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
A) 메틸 4-브로모-2-하이드록시벤조에이트
4-브로모-2-하이드록시벤조산 (15.0 g) 의 메탄올 (150 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (10.1 mL) 를 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (14.2 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.65 (1H, s).
B) 메틸 4-시클로프로필-2-하이드록시벤조에이트
메틸 4-브로모-2-하이드록시벤조에이트 (3.00 g) 의 톨루엔 (30.0 mL) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.60 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.53 g), 시클로프로필보론산 (2.79 g) 및 탄산나트륨 (3.44 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.80 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.80 (2H, m), 0.97-1.07 (2H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.61-6.73 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.50 (1H, s).
C) 메틸 5-브로모-4-시클로프로필-2-하이드록시벤조에이트
메틸 4-시클로프로필-2-하이드록시벤조에이트 (1.80 g) 의 아세트산 (15.0 mL) 용액에 브롬 (1.57 g) 을 빙냉하에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.28 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.82 (2H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, s), 7.88 (1H, s), 10.38 (1H, s).
D) 메틸 4-시클로프로필-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-시클로프로필-2-하이드록시벤조에이트 (1.05 g) 의 톨루엔 (30 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.48 g), 칼륨 아세테이트 (1.14 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.14 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.72 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 319.2.
E) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-하이드록시벤조에이트
메틸 4-시클로프로필-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.36 g) 의 DME (5.70 mL)-물 (1.90 mL) 의 혼합 용매 용액에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.27 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.07 g) 및 탄산나트륨 (0.24 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.26 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 349.1.
F) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-하이드록시벤조에이트 (0.25 g) 의 DMF (5.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.04 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.29 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.33 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 481.1.
G) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.33 g) 의 DMF (6.60 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.30 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02 g) 및 염화리튬 (0.22 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 359.2.
H) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-포르밀벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-비닐벤조에이트 (0.22 g) 의 아세톤 (4.40 mL)-아세토니트릴 (4.40 mL)-물 (4.40 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.08 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.65 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.22 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 361.2.
I) rac-5-시클로프로필-2-(트랜스-2-하이드록시시클로펜틸)-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-4-시클로프로필-2-포르밀벤조에이트 (0.11 g), 트랜스-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (0.04 g), 트리에틸아민 (0.04 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.07 g) 의 THF (2.20 mL) 용액을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2.20 mL) 및 THF (2.20 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.89-0.98 (2H, m), 1.47-1.75 (4H, m), 1.79-2.07 (3H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.49-6.54 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, s), 7.70 - 7.78 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 10
rac-4-클로로-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온
A) 2-클로로-1-(메톡시메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠
수소화나트륨 (3.78 g) 의 THF (150 mL) 현탁액에 2-클로로-3-하이드록시벤조트리플루오라이드 (12.4 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (6.10 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 12 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (16.8 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m).
B) 메틸 3-클로로-2-[(메톡시카르보닐)옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
2-클로로-1-(메톡시메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (11.8 g) 의 THF (100 mL) 용액에 n-부틸리튬 (2.5M 헥산 용액) (21.0 mL) 을 -10 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (23.0 g) 의 THF (50.0 mL) 용액을 적하하고, 혼합물을 10 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 2) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (6.00 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C) 메틸 3-클로로-2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 3-클로로-2-[(메톡시카르보닐)옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (6.00 g) 의 메탄올 (60.0 mL) 용액에 탄산칼륨 (8.00 g) 을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 1N 염산으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (3.50 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.55 (1H, brs).
D) 메틸 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 3-클로로-2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (6.30 g) 의 DMF (65.0 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드 (4.41 g) 를 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (7.00 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 8.13 (1H, s), 11.43 (1H, brs).
E) 메틸 3-클로로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (4.80 g) 의 톨루엔 (70.0 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (5.48 g), 칼륨 아세테이트 (4.20 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.51 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (2.10 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (12H, s), 4.02 (3H, s), 7.88 (1H, s), 11.57 (1H, brs).
F) 에틸 4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
에틸 4-플루오로벤조에이트 (105 g) 의 DMSO (250 mL) 용액에 피라졸 (34.0 g) 및 탄산칼륨 (138 g) 을 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (73.7 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
G) [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메탄올
에틸 4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트 (73.7 g) 의 THF (500 mL) 용액에 수소화붕소 나트륨 (19.5 g) 및 염화칼슘 (56.8 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반한 후, 2 일간 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 4) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (49.6 g) 을 산출하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.6 Hz).
H) 1-[4-(클로로메틸)페닐]-1H-피라졸
[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메탄올 (24.0 g) 의 1,2-디클로로에탄 (200 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (26.3 g) 를 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (23.5 g) 을 산출하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (2H, s), 6.48 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz).
I) 메틸 3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조산
메틸 3-클로로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.50 g) 의 1,4-디옥산 (30.0 mL) 용액에 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.76 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.23 g) 및 인산삼칼륨 삼수화물 (2.10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 메틸 3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.12 g) 및 3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.70 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.40 (1H, brs).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 (2H, s), 4.18 (1H, s), 6.40-6.52 (1H, m), 7.05-7.24 (2H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.78-7.95 (3H, m). 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
J) 메틸 3-클로로-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트
메틸 3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.15 g) 의 디클로로메탄 (5.00 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.05 g) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.14 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.24 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 542.9.
K) 메틸 3-클로로-2-에테닐-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 3-클로로-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (0.24 g) 의 THF (5.00 mL)-물 (5.00 mL) 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.07 g), 탄산세슘 (0.24 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.01 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 prep-박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 2.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 18.0 Hz), 5.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.43-6.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
L) 에틸 3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.60 g) 의 디클로로메탄 (20.0 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.29 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리에틸아민 (2.00 mL) 의 에탄올 (40.0 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.42-6.49 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.49 (1H, brs).
M) 에틸 3-클로로-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트
에틸 3-클로로-2-하이드록시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.20 g) 의 디클로로메탄 (15.0 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.10 g) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.27 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.25 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 557.0.
N) 에틸 3-클로로-2-에테닐-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
에틸 3-클로로-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (0.25 g) 의 THF (8.00 mL)-물 (5.00 mL) 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.13 g), 탄산세슘 (0.46 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25-4.34 (4H, m), 5.34 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.2, 11.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
O) 3-클로로-2-에테닐-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조산
메틸 3-클로로-2-에테닐-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.80 g) 및 에틸 3-클로로-2-에테닐-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.80 g) 의 THF (5.08 mL)-물 (5.08 mL) 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.20 g) 및 메탄올 (0.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.15 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (2H, s), 5.44 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
P) rac-3-클로로-2-에테닐-N-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-클로로-2-에테닐-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.05 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.03 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.03 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.04 g) 의 디클로로메탄 (5.00 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.04 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.40 (4H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.26 (2H, s), 5.50-5.75 (3H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.85-6.98 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Q) rac-4-클로로-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온
rac-3-클로로-2-에테닐-N-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.07 g) 의 아세톤 (2.00 mL)-아세토니트릴 (2.00 mL)-물 (2.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 칼륨 오스메이트(VI) 이수화물 (4.00 ㎎) 및 과요오드산 나트륨 (0.08 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 rac-4-클로로-3-하이드록시-2-[트랜스-2-하이드록시시클로헥실]-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (0.05 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 505.9.
상기 화합물 (0.05 g) 의 디클로로메탄 (2.00 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.30 mL) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 15 min 후, 이것에 트리에틸실란 (0.40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 2) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물 (0.01 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.45 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m, 물 신호와 중첩), 1.83 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.92 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.13-2.26 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.37-4.55 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 11
rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-4-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-5-카르보니트릴
A) 3-하이드록시-2-메틸벤조니트릴
3-브로모-2-메틸페놀 (20.0 g) 의 DMF (250 mL) 용액에 시안화구리(I) (19.0 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.70 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 120 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (7.00 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 7.00-7.15 (1H, m), 7.14-7.24 (2H, m), 10.11 (1H, brs).
B) 4-포르밀-3-하이드록시-2-메틸벤조니트릴
3-하이드록시-2-메틸벤조니트릴 (7.00 g) 의 THF (100 mL) 용액에 트리에틸아민 (13.1 g), 염화마그네슘 (12.4 g) 및 파라포름알데히드 (6.60 g) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 16 hr 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 7.24-7.28 (2H, m, CDCl3 신호와 중첩), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.98 (1H, s), 11.42 (1H, brs).
C) 4-시아노-2-하이드록시-3-메틸벤조산
4-포르밀-3-하이드록시-2-메틸벤조니트릴 (3.90 g) 의 DMSO (21.0 mL) 용액에 인산이수소 나트륨 (7.26 g), 및 아염소산 나트륨 (5.46 g) 의 수용액 (16.0 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 17 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 1N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (4.00 g: DMSO 를 함유) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz). 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
D) 5-브로모-4-시아노-2-하이드록시-3-메틸벤조산
4-시아노-2-하이드록시-3-메틸벤조산 (5.50 g) 의 DMF (50.0 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드 (5.50 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (7.40 g: DMF 를 함유) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 8.10 (1H, s), 11.48 (1H, brs).
E) 메틸 5-브로모-4-시아노-2-하이드록시-3-메틸벤조에이트
5-브로모-4-시아노-2-하이드록시-3-메틸벤조산 (7.40 g) 의 디클로로메탄 (70.0 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.91 g) 및 DMF (0.20 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 THF 로 희석시켰다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (5.66 g) 의 메탄올 (50.0 mL) 용액을 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 20 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (4.20 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.97 (1H, s), 10.14 (1H, brs).
F) 메틸 4-시아노-2-하이드록시-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-시아노-2-하이드록시-3-메틸벤조에이트 (2.00 g) 의 톨루엔 (30.0 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (2.82 g), 칼륨 아세테이트 (2.18 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.26 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (2.50 g: 비스(피나콜라토)디보론을 함유) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (12H, s), 2.49 (3H, s), 3.99 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.43 (1H, brs).
G) 메틸 4-시아노-2-하이드록시-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트
메틸 4-시아노-2-하이드록시-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (3.50 g) 의 1,4-디옥산 (30.0 mL) 용액에 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-피라졸 (2.12 g), 인산삼칼륨 삼수화물 (5.90 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.34 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.86 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.60 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.07 (1H, brs).
H) 메틸 4-시아노-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트
메틸 4-시아노-2-하이드록시-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트 (0.86 g) 의 THF (20.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.12 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 20 min 간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.77 g) 를 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (3.00 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 479.8.
I) 메틸 4-시아노-2-에테닐-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트
메틸 4-시아노-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (2.80 g) 의 THF (25.0 mL)-물 (5.00 mL) 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.85 g), 탄산세슘 (6.23 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.38 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.80 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.23 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.46-5.60 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 17.6, 11.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
J) 4-시아노-2-에테닐-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조산
메틸 4-시아노-2-에테닐-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트 (0.70 g) 의 THF (5.00 mL)-물 (5.00 mL) 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.25 g) 및 메탄올 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 2N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.60 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.25 (1H, dd, J = 17.8, 1.4 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.47 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.8, 11.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz). 하나의 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
K) rac-4-시아노-2-에테닐-N-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤즈아미드
4-시아노-2-에테닐-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조산 (0.10 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.06 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.06 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.08 g) 의 디클로로메탄 (5.00 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.11 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.10 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.41 (6H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.21-3.30 (1H, m), 3.36 (1H, td, J = 10.0, 4.4 Hz), 3.68-3.80 (1H, m), 4.20 (2H, s), 5.47 (1H, dd, J = 17.8, 1.2 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 17.8, 11.6 Hz), 7.25-7.26 (1H, m, CDCl3 신호와 중첩), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
L) rac-3-하이드록시-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-4-메틸-1-옥소-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴
rac-4-시아노-2-에테닐-N-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-3-메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤즈아미드 (0.09 g) 의 아세톤 (2.00 mL)-아세토니트릴 (2.00 mL)-물 (2.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 칼륨 오스메이트(VI) 이수화물 (7.00 ㎎) 및 과요오드산 나트륨 (0.18 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.10 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 443.0.
M) rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-4-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-5-카르보니트릴
rac-3-하이드록시-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-4-메틸-1-옥소-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (0.10 g) 의 디클로로메탄 (2.00 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.31 mL) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 15 min 후, 이것에 트리에틸실란 (0.50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 2) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.52 (3H, m), 1.85 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.94 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.30-4.48 (4H, m), 6.41-6.51 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.69 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz). 하나의 활성 프로톤이 관측되었다.
실시예 12
rac-4-클로로-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메톡시-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
A) 2-클로로-3-메톡시페놀
수산화칼륨 (11.0 g) 의 수용액 (100 mL) 에 2-클로로벤젠-1,3-디올 (22.8 g) 을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 ℃ 내지 20 ℃ 에서 유지하면서, 디메틸 술페이트 (19.9 g) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (18.0 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 6.54-6.58 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 10.04 (1H, brs).
B) 3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드
2-클로로-3-메톡시페놀 (19.3 g) 의 1,2-디클로로에탄 (150 mL) 용액에 트리에틸아민 (73.7 g), 염화마그네슘 (57.8 g) 및 파라포름알데히드 (36.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 침전물을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (21.5 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.95 (1H, s), 11.47 (1H, brs).
C) 3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산
3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (16.6 g) 및 인산이수소나트륨 (34.7 g) 의 DMSO (180 mL)-물 (45.0 mL) 의 혼합 용매 용액에 아염소산 나트륨 (27.2 g) 의 수용액 (35.0 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 물로 희석시키고, 여과하고, 여과액을 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1 로 추출하였다. 수성층을 농축 염산으로 산성화시켜 pH=1 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (11.1 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.11 (1H, brs). 하나의 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
D) 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산
3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산 (11.1 g) 의 아세트산 (275 mL) 용액에 브롬 (8.79 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 침전물을 물로 세정하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (10.4 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 7.94 (1H, s). 2 개의 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
E) 메틸 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산 (10.4 g) 의 디클로로메탄 (150 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드 (7.05 g) 의 디클로로메탄 (10 mL) 용액 및 DMF (3 방울) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 13 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 THF (50 mL) 에 용해시켰다. 이 용액을 트리에틸아민 (1.20 g) 의 메탄올 (150 mL) 용액에 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 13 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 이것에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (10.9 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.94 (1H, s), 11.11 (1H, brs).
F) 메틸 5-브로모-3-클로로-4-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤조에이트
메틸 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 (5.00 g) 의 THF (120 mL) 용액에 수소화나트륨 (1.01 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 1 hr 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 클로로메틸 메틸 에테르 (1.63 g) 를 적하하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (3.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.15 (2H, s), 8.00 (1H, s).
G) 1-{4-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]페닐}-1H-피라졸
1-[4-(클로로메틸)페닐]-1H-피라졸 (2.20 g) 의 1,4-디옥산 (50.0 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (3.47 g), 칼륨 아세테이트 (3.35 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.47 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액으로부터 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (3.10 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (12H, s), 2.32 (2H, s), 6.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.23-7.29 (2H, m, CDCl3 신호와 중첩), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.8 Hz).
H) 메틸 3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트
메틸 5-브로모-3-클로로-4-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤조에이트 (3.00 g) 의 1,4-디옥산 (50.0 mL)-물 (5.00 mL) 용액에 1-{4-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]페닐}-1H-피라졸 (7.50 g), 탄산칼륨 (2.44 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.02 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 메틸 3-클로로-4-메톡시-2-(메톡시메톡시)-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트 (0.40 g) 를 산출하였다.
상기 화합물 (0.40 g) 의 에틸 아세테이트 (5.00 mL) 용액에 4N 염화수소/에틸 아세테이트 (25.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.23 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.27 (1H, s, CDCl3신호와 중첩), 7.58-7.63 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.36 (1H, brs).
I) 메틸 3-클로로-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트
메틸 3-클로로-2-하이드록시-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트 (0.23 g) 의 디클로로메탄 (10.0 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.13 g) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.35 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.36 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 505.0.
J) 메틸 3-클로로-2-에테닐-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트
메틸 3-클로로-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트 (0.36 g) 의 THF (8.00 mL)-물 (3.00 mL) 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.17 g), 탄산세슘 (0.60 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 16 hr 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.33 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz).
K) 3-클로로-2-에테닐-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조산
메틸 3-클로로-2-에테닐-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트 (0.10 g) 의 THF (3.00 mL)-물 (3.00 mL) 및 메탄올 (0.50 mL) 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.06 (2H, s), 5.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.58 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 18.0, 11.6 Hz), 7.25-7.40 (2H, m, CDCl3 신호와 중첩), 7.50-7.65 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz). 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
L) rac-3-클로로-2-에테닐-N-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤즈아미드
3-클로로-2-에테닐-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조산 (0.06 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 하이드로클로라이드 (0.04 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.03 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.05 g) 의 디클로로메탄 (10.0 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.39 (3H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 1.97-2.12 (3H, m), 3.23 (1H, brs), 3.30-3.40 (1H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 4.03 (2H, s), 5.56-5.65 (2H, m), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 18.0, 11.2 Hz), 7.27-7.30 (2H, m, CDCl3 신호와 중첩), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz).
M) rac-4-클로로-3-하이드록시-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메톡시-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
rac-3-클로로-2-에테닐-N-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤즈아미드 (0.08 g) 의 아세톤 (2.00 mL)-아세토니트릴 (2.00 mL)-물 (2.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 칼륨 오스메이트(VI) 이수화물 (5.00 ㎎) 및 과요오드산 나트륨 (0.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.07 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+Na]+ 450.1.
N) rac-4-클로로-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메톡시-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
rac-4-클로로-3-하이드록시-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메톡시-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (0.07 g) 의 디클로로메탄 (2.00 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.50 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 15 min 간 교반하였다. 그 후, 이것에 트리에틸실란 (0.40 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 2) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.45 (3H, m), 1.50-1.60 (1H, m, 물 신호와 중첩), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.91 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.13-2.33 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.03-4.12 (3H, m), 4.37 (2H, q, J = 17.2 Hz), 6.44 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m, CDCl3 신호와 중첩), 7.57-7.62 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 13
2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-4,5-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)이소인돌린-1-온
A) 1-메틸-1H-피라졸-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
1-메틸-1H-피라졸-3-올 (2.92 g) 의 피리딘 (50.0 mL) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (6.03 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.44 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) [4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄올
[4-(하이드록시메틸)페닐]보론산 (4.46 g), 1-메틸-1H-피라졸-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.50 g), 탄산세슘 (19.1 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.80 g) 의 톨루엔 (15.0 mL)-에탄올 (1.00 mL)-물 (1.00 mL) 혼합물을 150 ℃ 에서 1 hr 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.45 (1H, m), 7.73-7.87 (1H, m).
C) 3-[4-(클로로메틸)페닐]-1-메틸-1H-피라졸
[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄올 (1.00 g) 의 THF (15.0 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.58 mL) 를 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 17 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이것에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.65 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.49-6.57 (1H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
D) 2-아미노-5-브로모-3,4-디메틸벤조산
2-아미노-3,4-디메틸벤조산 (50.0 g) 의 DMSO (500 mL) 용액에, 내부 온도를 25 내지 30 ℃ 에서 유지하면서, 브롬화수소산 (174 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (102 g: DMSO 를 함유) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 241.9.
E) 메틸 2-아미노-5-브로모-3,4-디메틸벤조에이트
2-아미노-5-브로모-3,4-디메틸벤조산 (73.9 g) 의 DMF (750 mL) 용액에 탄산세슘 (148 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메틸 요오다이드 (22.7 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (56.8 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 258.1.
F) 메틸 5-브로모-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-아미노-5-브로모-3,4-디메틸벤조에이트 (28.0 g) 의 25% 황산 수용액 (160 mL) 에 아질산나트륨 (11.2 g) 의 수용액 (80.0 mL) 을 빙냉하에 2-3 ℃ 의 내부 온도에서 50 min 에 걸쳐 적하하였다. 그 후, 이것에 5% 황산 수용액 (1600 mL) 을 0-15 ℃ 에서 50 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (25.7 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 256.9.
G) 메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (25.7 g) 의 톨루엔 (500 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (37.8 g), 칼륨 아세테이트 (29.2 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.70 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.70 g) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (18.3 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 305.1.
H) 메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.97 g), 3-[4-(클로로메틸)페닐]-1-메틸-1H-피라졸 (0.65 g) 및 탄산나트륨 (0.67 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (12.0 mL)-물 (4.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.18 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.65 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 10.99 (1H, s).
I) 메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트 (1.00 g) 의 DMF (12.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.14 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.12 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65-7.74 (1H, m).
J) 메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-비닐벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (1.30 g), 트리부틸비닐주석 (1.28 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.10 g) 및 염화리튬 (0.80 g) 의 DMF (12.0 mL) 용액을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.96 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.04 (2H, s), 5.11 (1H, dd, J = 17.8, 1.9 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 17.8, 11.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.65-7.72 (1H, m).
K) 메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-비닐벤조에이트 (0.96 g) 의 아세톤 (10.0 mL)-아세토니트릴 (10.0 mL)-물 (10.0 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.34 g) 및 과요오드산 나트륨 (2.86 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.17 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 363.2.
L) 2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-4,5-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)이소인돌린-1-온
메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트 (0.09 g), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (0.03 g), 트리에틸아민 (0.03 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.06 g) 의 THF (1.80 mL) 용액을 질소 분위기하에 실온에서 46 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1.80 mL) 및 THF (1.80 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.10 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.77 (4H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.07-4.30 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65-7.71 (3H, m).
실시예 14
4,5-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-((2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸)이소인돌린-1-온
A) [4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메탄올
[4-(하이드록시메틸)페닐]보론산 (7.10 g), 4-브로모-1-메틸-1H-1,2-3-트리아졸 (5.00 g), 탄산나트륨 (6.59 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.59 g) 의 물 (30.0 mL)-1,4-디옥산 (100 mL) 의 혼합 용매 혼합물을 질소 분위기하에서 16 hr 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (x 3) 으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (3.40 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 189.9.
B) 4-[4-(브로모메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
[4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]메탄올 (3.40 g) 의 디클로로메탄 (130 mL) 용액에 삼브롬화인 (23.0 g) 을 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄 (x 3) 으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (3.50 g) 을 포스핀 옥사이드와의 혼합물로서 산출하였다. 이 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르로 희석시키고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.40 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 251.8.
C) 메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.76 g), 4-[4-(브로모메틸)페닐]-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (0.63 g) 및 탄산나트륨 (0.53 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (12.0 mL)-물 (4.00 mL) 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.29 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.60 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 352.2.
D) 메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)벤조에이트 (0.60 g) 의 DMF (12.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.08 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.67 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.60 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 484.1.
E) 메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-비닐벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.60 g) 의 DMF (12.0 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (1.28 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.10 g) 및 염화리튬 (0.80 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.42 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 362.2.
F) 메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-비닐벤조에이트 (0.42 g) 의 아세톤 (10.0 mL)-아세토니트릴 (10.0 mL)-물 (10.0 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.15 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.24 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.26 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다.
MS: [M+H]+ 364.2.
G) 3-하이드록시-4,5-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-(((2S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1-온
메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)벤조에이트 (0.13 g) 의 THF (3.00 mL) 용액에 1-((2S)-테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민 (0.04 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.04 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 433.3.
H) 4,5-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-((2S)-테트라하이드로푸란-2-일메틸)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-4,5-디메틸-6-(4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-2-(((2S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1-온 (0.11 g) 의 트리플루오로아세트산 (1.50 mL) 용액에 트리에틸실란 (0.08 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.08 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.62 (1H, m), 1.74-1.98 (3H, m), 2.21 (6H, s), 3.45-3.56 (1H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.01-4.14 (6H, m), 4.39-4.54 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (1H, s).
실시예 15
2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4,5-디메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
A) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.60 g) 의 DME (12.0 mL) 용액에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.51 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.08 g) 및 2mol/L 탄산나트륨 수용액 (1.96 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.54 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 337.2.
B) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (0.54 g) 의 DMF (10 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.08 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 min 간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.63 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 미정제 메틸 3,4-디메틸-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 469.1.
상기 화합물을 DMF (10 mL) 에 용해시키고, 이것에 트리부틸비닐주석 (0.71 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.06 g) 및 염화리튬 (0.50 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.11 g) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 347.2.
C) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.40 g) 의 아세톤 (8.00 mL)-아세토니트릴 (8.00 mL)-물 (8.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.15 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.24 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 349.1.
D) 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4,5-디메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트 (0.11 g) 의 THF (4.00 mL) 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (4.0 mL) 로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.11 g) 를 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.27 (1H, s), 3.63 (2H, s), 4.13 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.43-6.47 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 16
6-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-4,5-디메틸이소인돌린-1-온
A) 메틸 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
(3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (2.40 g) 및 1H-피라졸 (0.99 g) 의 메탄올 (54.0 mL) 용액에 산화구리(I) (0.10 g) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.89 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 221.1.
B) (2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.16 g) 의 THF (5.50 mL) 용액에 메틸 2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트 (0.89 g) 의 THF (5.50 mL) 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.71 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다.
MS: [M+H]+ 193.1.
C) 1-(4-(클로로메틸)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸
(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올 (0.71 g) 의 THF (15.0 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.40 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이것에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 211.1.
D) 메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.51 g), 1-(4-(클로로메틸)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (0.35 g) 및 탄산나트륨 (0.35 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (7.80 mL)-물 (2.60 mL) 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.54 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 355.2.
E) 메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (0.54 g) 의 DMF (11.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.07 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.60 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 487.1.
F) 메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.50 g) 의 DMF (10.0 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.50 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.04 g) 및 염화리튬 (0.32 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.40 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 365.2.
G) 메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.40 g) 의 아세톤 (5.00 mL)-아세토니트릴 (5.00 mL)-물 (5.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.14 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.17 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.40 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
H) 6-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로펜틸)-4,5-디메틸이소인돌린-1-온
메틸 5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트 (0.17 g), (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 하이드로클로라이드 (0,06 g), 트리에틸아민 (0.06 mL) 및 무수 황산마그네슘 (0.10 g) 의 THF (3.40 mL) 용액을 실온에서 10 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3.40 mL) 및 THF (3.40 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.19 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.60 (1H, m), 1.62-1.79 (3H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.08-4.29 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 17
1,5-안하이드로-2-(6-(4-클로로벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 메틸 5-(4-클로로벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.70 g) 의 DME (14.0 mL) 용액에 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (0.49 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.09 g) 및 2 mol/L 탄산나트륨 수용액 (2.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 305.1.
B) 메틸 5-(4-클로로벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-클로로벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (0.50 g) 의 DMF (10.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.08 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.65 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 미정제 메틸 5-(4-클로로벤질)-3,4-디메틸-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 화합물을 DMF (10.0 mL) 에 용해시키고, 이 용액에 트리부틸비닐주석 (0.72 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.23 g) 및 염화리튬 (0.52 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.17 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 315.2.
C) 메틸 5-(4-클로로벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(4-클로로벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.17 g) 의 아세톤 (4.00 mL)-아세토니트릴 (4.00 mL)-물 (4.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.07 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.58 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 317.1.
D) 1,5-안하이드로-2-(6-(4-클로로벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(4-클로로벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트 (0.02 g) 의 THF (1.00 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (8.14 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (1.00 mL) 로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.02 g) 를 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하였다. 분획을 합하고, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (5.60 ㎎) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.88 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.45-3.62 (2H, m), 4.01-4.20 (6H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, s). 1H 는 미검출.
실시예 18-1
2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
A) 메틸 2-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (18.3 g), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (9.38 g) 및 탄산나트륨 (12.7 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (255 mL)-물 (85.0 mL) 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르의 혼합 용매를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 회수하여 표제 화합물 (11.12 g) 을 산출하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.99 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 301.1.
B) 메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트 (16.1 g) 의 DMF (300 mL) 용액에 수소화나트륨 (2.57 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (21.1 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (26.1 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, s).
C) 메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (23.2 g) 의 DMF (360 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (25.5 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.88 g) 및 염화리튬 (16.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (13.6 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 311.2.
D) 메틸 2-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (13.6 g) 의 아세톤 (135 mL)-아세토니트릴 (135 mL)-물 (135 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (5.57 g) 및 과요오드산 나트륨 (46.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (13.5 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 313.2.
E) 2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 2-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트 (13.5 g) 의 THF (270 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (5.06 g) 및 무수 황산마그네슘 (9.99 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (220 mL)-THF (250 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (18.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여 미정제 표제 화합물 (6.4 g) 을 산출하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.85 g) 을 산출하였다. 미정제 표제 화합물 및 컬럼으로 정제한 표제 화합물을 합하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (6.48 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.65 (1H, m), 1.95 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.33-3.49 (2H, m), 3.71 (4H, s), 3.82-3.96 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.33-4.50 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, s).
d 값에서 특정 피크 (또는 d-간격) 를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 = 18.3, 9.8, 9.2, 6.8, 6.1, 5.2, 4.6, 4.2 및 3.8 Å.
실시예 18-2
2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
이 화합물은 또한 하기의 방법으로 합성하였다.
A) 메틸 2-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.40 g), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.21 g) 및 탄산나트륨 (0.28 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (6.00 mL)-물 (2.00 mL) 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.08 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.30 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, s), 10.97 (1H, s).
B) 메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트 (0.30 g), 수소화나트륨 (0.05 g) 및 DMF (6.00 mL) 의 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.39 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.34 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.78-6.87 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, s).
C) 메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.34 g) 의 DMF (7.00 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.37 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.03 g) 및 염화리튬 (0.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.10 (1H, dd, J = 17.7, 1.9 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 6.76-6.86 (2H, m), 6.96-7.09 (3H, m), 7.41 (1H, s).
D) 메틸 2-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.19 g) 의 아세톤 (2.30 mL)-아세토니트릴 (2.30 mL)-물 (2.30 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.08 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.67 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.19 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 313.2.
E) 2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 2-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸벤조에이트 (0.10 g) 의 THF (1.90 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.04 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1.90 mL)-THF (1.90 mL) 로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.64 (1H, m), 1.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 3.82-3.95 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.34-4.49 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, s).
실시예 19
1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
A) 2-플루오로-N-메틸-4-비닐벤즈아미드
4-브로모-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (0.80 g), 비닐보론산 피나콜 시클릭 에스테르 (0.80 g) 및 2M 탄산나트륨 수용액 (3.45 mL) 의 DME (17.3 mL) 혼합물을 아르곤-퍼지하였다. 이것에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.12 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.74 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 180.1.
B) 2-플루오로-4-포르밀-N-메틸벤즈아미드
2-플루오로-N-메틸-4-비닐벤즈아미드 (0.62 g) 의 아세톤 (23 mL)-아세토니트릴 (23 mL)-물 (23 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.44 g) 및 과요오드산 나트륨 (3.69 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.62 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 182.1.
C) 2-플루오로-4-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드
2-플루오로-4-포르밀-N-메틸벤즈아미드 (0.62 g) 의 메탄올 (17 mL) 용액에 수소화붕소 나트륨 (0.16 g) 을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.44 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 184.1.
D) 4-(클로로메틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드
2-플루오로-4-(하이드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (2.11 g) 의 THF (46.1 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (1.01 mL) 를 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 이 절차를 3 회 반복하여 표제 화합물 (0.96 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 202.1.
E) 메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.35 g), 4-(클로로메틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (0.23 g) 및 탄산나트륨 (0.24 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (5.40 mL)-물 (1.80 mL) 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.37 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 346.2.
F) 메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (0.36 g) 의 DMF (7.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.05 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.41 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.29 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 478.0.
G) 메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.28 g) 의 DMF (6.00 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.29 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02 g) 및 염화리튬 (0.19 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 356.1.
H) 메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.19 g) 의 아세톤 (2.20 mL)-아세토니트릴 (2.20 mL)-물 (2.20 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.07 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.56 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.19 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 358.2.
I) 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(3-플루오로-4-(메틸카르바모일)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트 (0.09 g) 의 THF (2.00 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.03 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (2.00 mL)-THF (2.00 mL) 로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.11 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.63 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.40 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J= 10.9, 3.4 Hz), 3.81-3.97 (3H, m), 4.14 (2H, s), 4.35-4.51 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, brs).
실시예 20-1
4-플루오로-2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(4-플루오로-5-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
A) 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조산
아염소산 나트륨 (22.2 g) 의 수용액 (50.0 mL) 에 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤즈알데히드 (9.47 g), 인산이수소나트륨 (33.2 g) 및 2-메틸-2-부텐 (32.5 mL) 의 tert-부탄올 (200 mL)-물 (100 mL) 혼합물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 hr 동안 교반하였다. 2N 염산으로 반응 혼합물의 pH 를 2-3 으로 조정하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (10.5 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B) 메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조산 (10.5 g) 의 메탄올 (50.0 mL) 용액에 황산 (5.00 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.40 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 185.0.
C) 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (6.40 g) 의 아세트산 (120 mL) 용액에 브롬 (1.87 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물과 원료의 혼합물 (7.99 g) (약 2:1) 을 산출하였다. 수득된 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, d, J = 2.8 Hz), 3.98 (3H, s), 7.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.67 (1H, s).
D) 메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트와 메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트의 2:1 혼합물 (7.99 g), 비스(피나콜라토)디보론 (11.6 g), 칼륨 아세테이트 (8.94 g) 및 톨루엔 (160 mL) 의 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.07 g) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.07 g) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.07 g) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.20 g) 을 산출하였다. 또한, 컬럼 크로마토그래피의 제 2 분획으로부터 표제 화합물 (4.03 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 311.1.
E) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.13 g), 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-피라졸 (1.32 g), 탄산나트륨 (1.46 g), DME (30.0 mL) 및 물 (10.0 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.40 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.33 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 341.1.
F) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (0.33 g) 의 DMF (7.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.047 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.38 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.36 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 473.1.
G) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.36 g), 트리부틸비닐주석 (0.33 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.03 g), 염화리튬 (0.24 g) 및 DMF (7.2 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.21 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 351.2.
H) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-포르밀-4-메틸벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-비닐벤조에이트 (0.21 g), 아세톤 (2.3 mL), 아세토니트릴 (2.3 mL) 및 물 (2.3 mL) 의 혼합물에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.08 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.63 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.21 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 353.1.
I) 4-플루오로-2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(4-플루오로-5-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-포르밀-4-메틸벤조에이트 (0.21 g), (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.07 g), 무수 황산마그네슘 (0.14 g) 및 THF (4.00 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (4.00 mL)-THF (4.00 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.25 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.64 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.23 (3H, d, J = 2.1 Hz), 3.33-3.47 (2H, m), 3.64-3.95 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.55 (2H, s), 5.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.68-7.81 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
실시예 20-2
4-플루오로-2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(4-플루오로-5-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
이 화합물은 또한 하기의 방법으로 합성하였다.
A) 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조산
2,3-디플루오로-4-메틸벤조산 (25.0 g), 수산화나트륨 (23.2 g) 및 DMSO (250 mL) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 12 hr 동안, 이어서 아르곤 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 6M 염산 (100 mL) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 이것에 에틸 아세테이트 및 물을 실온에서 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (24.3 g) 을 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, d, J = 2.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.9, 6.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 10.37 (1H, s). 1H 는 미검출.
B) 메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조산 (24.3 g) 의 메탄올 (500 mL) 용액에 황산 (7.60 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 이것에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 디이소프로필 에테르 (50 mL) 를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (25.4 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.95 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.9, 6.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 10.74 (1H, s).
C) 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (25.4 g) 의 아세트산 (250 mL) 용액에 브롬 (7.78 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 티오황산나트륨 수용액 (250 mL) 을 실온에서 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (21.1 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.97 (3H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.65 (1H, s).
D) 메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (15.0 g), 비스(피나콜라토)디보론 (21.7 g), 칼륨 아세테이트 (16.8 g) 및 톨루엔 (290 mL) 의 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (2.0 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (12.3 g) 을 산출하였다. 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.99 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 311.2.
E) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (13.5 g), 1-(4-(클로로메틸)페닐)-1H-피라졸 (8.39 g), 탄산나트륨 (9.23 g), DME (195 mL) 및 물 (65.0 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.52 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 세정하여 미정제 생성물을 산출하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 합하고, 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (12.4 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 341.1.
F) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (12.4 g) 의 DMF (250 mL) 용액에 수소화나트륨 (1.74 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (14.3 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (12.5 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 473.1.
G) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (11.8 g), 트리부틸비닐주석 (11.9 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.88 g), 염화리튬 (7.84 g) 및 DMF (240 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.98 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 351.2.
H) 메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-포르밀-4-메틸벤조에이트
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-4-메틸-2-비닐벤조에이트 (7.97 g), 아세톤 (93.0 mL), 아세토니트릴 (93.0 mL) 및 물 (93.0 mL) 의 혼합물에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (2.89 g) 및 과요오드산 나트륨 (24.3 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 포화 염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (7.97 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 353.2.
I) 4-플루오로-2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
별칭; 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(4-플루오로-5-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-플루오로-2-포르밀-4-메틸벤조에이트 (7.97 g), (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (2.65 g), 무수 황산마그네슘 (5.23 g) 및 THF (160 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (120 mL)-THF (150 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (9.59 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (9.59 g) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 DMSO-톨루엔에 용해시키고, 용액을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 THF 에 용해시키고, 용액을 물 및 포화 염수로 세정하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 세정하여 미정제 생성물을 산출하였다. 미정제 생성물 (5.28 g) 을 고온 에탄올 (60 mL) 에 용해시키고, 빙냉하에서 4 hr 에 걸쳐 재결정화시켜 표제 화합물 (4.88 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.87 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.47-2.57 (1H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.97-4.15 (6H, m), 4.31-4.63 (2H, m), 6.39-6.50 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).
d 값에서 특정 피크 (또는 d-간격) 를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 = 12.8, 8.0, 7.5, 6.2, 6.0, 5.6, 5.0, 4.6, 4.5 및 4.2 Å.
실시예 21
1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(5-메틸-1-옥소-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-포르밀-4-메틸벤조에이트 (0.20 g) 의 THF (4.00 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산 (4.00 mL) 으로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.19 g) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.90 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.43-3.59 (2H, m), 3.98-4.15 (6H, m), 4.29-4.55 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, s), 7.55-7.61 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 22
1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
A) 메틸 5-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.60 g) 의 DME (12.0 mL) 용액에 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (0.47 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.16 g) 및 2 mol/L 탄산나트륨 수용액 (1.96 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.60 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 337.0.
B) 메틸 5-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (0.60 g) 의 DMF (12.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.08 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.77 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 미정제 메틸 5-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-3,4-디메틸-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 화합물을 DMF (12.0 mL) 에 용해시키고, 이것에 트리부틸비닐주석 (0.78 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.13 g) 및 염화리튬 (0.53 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 347.2.
C) 메틸 5-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.16 g) 의 아세톤 (3.00 mL)-아세토니트릴 (3.00 mL)-물 (3.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.06 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.49 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 349.1.
D) 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트 (0.04 g) 의 THF (2.00 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.01 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산 (2.00 mL) 으로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.03 g) 를 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.88 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 4.00-4.18 (6H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 6.19-6.75 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.51 (1H, s).
실시예 23
1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
A) 메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.50 g) 의 DME (12.0 mL) 용액에 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (0.39 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.07 g) 및 2 mol/L 탄산나트륨 수용액 (1.63 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.53 (1H, ddd, J = 8.3, 4.4, 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.5, 8.3 Hz), 7.49 (1H, s), 10.90 (1H, s).
B) 메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (0.45 g) 의 DMF (5.0 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.07 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.55 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.63 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19-2.32 (6H, m), 3.76-3.85 (6H, m), 4.08 (2H, s), 6.59 (1H, ddd, J = 8.3, 4.3, 2.1 Hz), 6.99-7.16 (2H, m), 7.61 (1H, s).
C) 메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.63 g) 의 DMF (7.00 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.61 mL), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.05 g) 및 염화리튬 (0.44 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.39 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 329.1.
D) 메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.39 g) 의 아세톤 (9.00 mL)-아세토니트릴 (9.00 mL)-물 (9.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.15 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.27 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 표제 화합물 (0.39 g) 을 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 331.1.
E) 1,5-안하이드로-2,4-디데옥시-2-(6-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트 (0.35 g) 의 THF (4.00 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.12 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.26 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (2.00 mL)-THF (4.00 mL) 로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.45 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.66 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.18-2.26 (6H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.9, 3.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82-3.96 (3H, m), 4.05 (2H, s), 4.34-4.50 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.49-6.61 (1H, m), 6.97-7.13 (2H, m), 7.30 (1H, s).
실시예 24
1,5-안하이드로-2-(4-클로로-6-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 메틸 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (4.54 g) 의 DMF (34.0 mL) 용액에 N-클로로숙신이미드 (2.47 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (5.20 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 276.7.
B) 메틸 3-클로로-2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-3-클로로-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트 (5.20 g) 의 톨루엔 (140 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (7.09 g), 칼륨 아세테이트 (5.48 g) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.65 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 110 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.54 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 327.1.
C) 메틸 3-클로로-2-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸벤조에이트
메틸 3-클로로-2-하이드록시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.90 g) 의 DME (13.5 mL)-물 (4.50 mL) 의 혼합 용매 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.43 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.16 g) 및 탄산나트륨 (0.58 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.37 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 318.9.
D) 메틸 3-클로로-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 3-클로로-2-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸벤조에이트 (0.36 g) 의 DMF (7.50 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.05 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.36 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.51 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 451.8.
E) 메틸 3-클로로-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 3-클로로-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.51 g) 의 DMF (10.0 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.54 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.04 g) 및 염화리튬 (0.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.31 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 331.1.
F) 메틸 3-클로로-2-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸벤조에이트
메틸 3-클로로-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-비닐벤조에이트 (0.31 g) 의 아세톤 (3.60 mL)-아세토니트릴 (3.60 mL)-물 (3.60 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.12 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.00 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.31 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
G) 1,5-안하이드로-2-(4-클로로-6-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
메틸 3-클로로-2-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-메틸벤조에이트 (0.10 g) 의 THF (2.00 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.04 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (2.00 mL)-THF (2.00 mL) 로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.19 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.62 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.34-3.48 (2H, m), 3.64-3.74 (4H, m), 3.80-3.97 (3H, m), 4.07 (2H, s), 4.39-4.54 (2H, m), 5.11 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, s).
실시예 25-1
2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-4,5-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온
A) 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘
(6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.08 g) 의 THF (15.0 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (1.57 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이것에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.81 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.80 g) 의 DME (12.0 mL)-물 (4.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (0.41 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g) 및 탄산나트륨 (0.55 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.48 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 286.1.
C) 메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (0.48 g) 의 DMF (9.50 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.08 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.66 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.70 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 418.1.
D) 메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-비닐벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.70 g) 의 DMF (14.0 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.80 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.06 g) 및 염화리튬 (0.53 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.44 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 296.1.
E) 메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-비닐벤조에이트 (0.44 g) 의 아세톤 (5.40 mL)-아세토니트릴 (5.40 mL)-물 (5.40 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.19 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.59 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.44 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 298.1.
F) 2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-4,5-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온
메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (0.15 g) 의 THF (2.90 mL) 용액에 (1S,2S)-아미노시클로헥산올 (0.06 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.11 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (2.90 mL)-THF (2.90 mL) 로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.21 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.38 (3H, m), 1.48-1.72 (4H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.55-3.66 (1H, m), 3.81 (1H, td, J = 10.7, 4.1 Hz), 4.05 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).
실시예 25-2
2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-4,5-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온은 또한 하기의 방법으로 합성하였다.
A) 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드
(6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.24 g) 의 THF (12.4 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (1.10 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (1.64 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.00 g) 의 DME (30.0 mL)-물 (10.0 mL) 의 혼합 용매 용액에 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 하이드로클로라이드 (1.22 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.38 g) 및 탄산나트륨 (2.11 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 분할하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.57 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 286.1.
C) 메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (1.57 g), 수소화나트륨 (0.26 g) 및 DMF (32.0 mL) 의 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (2.16 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.76 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 418.1.
D) 메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-비닐벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.76 g) 의 DMF (16.0 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (0.87 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.06 g) 및 염화리튬 (0.57 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 296.2.
E) 메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트
메틸 3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-비닐벤조에이트 (0.49 g) 의 아세톤 (6.10 mL)-아세토니트릴 (6.10 mL)-물 (6.10 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.21 g) 및 과요오드산 나트륨 (1.79 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.47 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 298.1.
F) 2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-4,5-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온
메틸 2-포르밀-3,4-디메틸-5-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (0.47 g) 의 THF (9.40 mL) 용액에 (1S,2S)-아미노시클로헥산올 (0.18 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.37 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (9.40 mL)-THF (9.40 mL) 로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.67 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.39 (3H, m), 1.47-1.75 (4H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 10.0, 5.1 Hz), 3.74-3.88 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).
d 값에서 특정 피크 (또는 d-간격) 를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 = 18.5, 10.3, 9.2, 7.0, 5.3, 5.1, 4.7, 4.4, 4.3 및 4.2 Å.
실시예 26
1,5-안하이드로-2-(6-(4-시아노-3-플루오로벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
A) 메틸 5-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 2-하이드록시-3,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.07 g), 4-(클로로메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (0.89 g), 2 mol/L 탄산나트륨 수용액 (3.50 mL) 및 DME (20.0 mL) 의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.14 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤, 및 이어서 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.10 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 312.0.
B) 메틸 5-(4-시아노-3-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트
메틸 5-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-하이드록시-3,4-디메틸벤조에이트 (1.10 g) 의 DMF (20.0 mL) 용액을 아르곤 분위기하에서 빙냉시키고, 이것에 수소화나트륨 (0.15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.51 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 미정제 메틸 5-(4-시아노-3-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 화합물, 염화리튬 (1.04 g), 트리부틸비닐주석 (1.54 mL) 및 DMF (20.0 mL) 의 혼합물에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.12 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 2 hr 동안, 및 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 트리부틸비닐주석 (1.54 mL) 을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 10% 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.67 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 322.1.
C) 메틸 5-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트
메틸 5-(4-시아노-3-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-비닐벤조에이트 (0.67 g) 및 과요오드산 나트륨 (2.22 g) 의 아세톤 (15.0 mL)-아세토니트릴 (15.0 mL)-물 (15.0 mL) 혼합물에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.26 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 326.1.
D) 1,5-안하이드로-2-(6-(4-시아노-3-플루오로벤질)-4,5-디메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-2,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
메틸 5-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2-포르밀-3,4-디메틸벤조에이트 (0.25 g) 의 THF (5.00 mL) 용액에 (3S,4S)-3-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.09 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산 (5.00 mL) 으로 희석시켰다. 그 후, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.89 (1H, m), 2.08-2.18 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 3.99-4.19 (6H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.55 (2H, m).
실시예 38
rac-2-(트랜스-2-메톡시시클로헥실)-5-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온
rac-2-(트랜스-2-하이드록시시클로헥실)-5-메틸-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)이소인돌린-1-온 (0.06 g) (실시예 8 과 동일한 방식으로 수득함) 의 DMF (1.20 mL) 용액에 수소화나트륨 (9.0 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 20 min 간 교반하였다. 이것에 메틸 요오다이드 (0.05 mL) 를 동일 온도에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 이틀밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수소화나트륨 (9.0 ㎎) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산), 및 이어서 HPLC (물/아세토니트릴) 로 정제하여 표제 화합물 (0.004 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.46 (3H, m), 1.63-1.96 (4H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.38-3.51 (1H, m), 4.04-4.17 (3H, m), 4.34 (2H, s), 6.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 57
5-에틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)이소인돌린-1-온
A) 메틸 4-브로모-2-하이드록시벤조에이트
4-브로모-2-하이드록시벤조산 (15.0 g) 의 메탄올 (150 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (10.1 mL) 를 빙냉하에서 적하하였다. 반응 용액을 아르곤 분위기하에 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (14.2 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.65 (1H, s).
B) 메틸 2-하이드록시-4-비닐벤조에이트
메틸 4-브로모-2-하이드록시벤조에이트 (3.0 g) 의 DMF (50.0 mL) 용액에 트리부틸비닐주석 (6.18 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.46 g) 및 염화리튬 (4.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 메틸 4-에틸-2-하이드록시벤조에이트
메틸 2-하이드록시-4-비닐벤조에이트 (2.31 g) 의 에탄올 (25.0 mL) 용액에 팔라듐-탄소 (1.38 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.43 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 181.1.
D) 메틸 5-브로모-4-에틸-2-하이드록시벤조에이트
메틸 4-에틸-2-하이드록시벤조에이트 (1.43 g) 의 아세트산 (15.0 mL) 용액에 브롬 (1.40 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수득된 고체를 여과에 의해 회수하고, 감압하에서 건조시켜, 표제 화합물 (2.21 g) 을 메틸 3,5-디브로모-4-에틸-2-하이드록시벤조에이트와의 혼합물 (2:1) 로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
E) 메틸 4-에틸-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-에틸-2-하이드록시벤조에이트와 메틸 3,5-디브로모-4-에틸-2-하이드록시벤조에이트의 혼합물 (1.00 g), 비스(피나콜라토)디보론 (1.47 g), 칼륨 아세테이트 (1.14 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.14 g) 및 톨루엔 (20.0 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.82 g) 을 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: [M+H]+ 307.2.
F) 메틸 4-에틸-2-하이드록시-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트
메틸 4-에틸-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.41 g), 3-(4-(브로모메틸)페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (0.44 g), 탄산나트륨 (0.28 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g), DME (15.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.26 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 351.1.
G) 메틸 4-에틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
메틸 4-에틸-2-하이드록시-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트 (0.26 g) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.29 g) 의 DMF (3.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.04 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.32 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 483.1.
H) 메틸 4-에틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-비닐벤조에이트
메틸 4-에틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (0.32 g), 트리부틸비닐주석 (0.32 g), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.02 g), 염화리튬 (0.21 g) 및 DMF (6.00 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.21 g) 을 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
I) 메틸 4-에틸-2-포르밀-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트
메틸 4-에틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-비닐벤조에이트 (0.21 g), 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.08 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.64 g) 의 아세톤 (4.00 mL)-아세토니트릴 (4.00 mL)-물 (4.00 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.21 g) 을 미정제 생성물로서 산출하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
J) 5-에틸-6-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1-온
메틸 4-에틸-2-포르밀-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)벤조에이트 (0.11 g), (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민 (0.03 g) 및 무수 황산마그네슘 (0.07 g) 의 THF (3.00 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 (3.00 mL) 으로 희석시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.09 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.03 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.47-1.63 (1H, m), 1.74-2.00 (3H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.44-3.67 (3H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, s), 7.63-7.75 (3H, m).
실시예 96
4-플루오로-5-메톡시-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)이소인돌린-1-온
A) 2-플루오로-3-메톡시페놀
2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (30.4 g) 의 THF (300 mL) 용액에 수성 과산화수소 (100 mL, 물중 30% wt) 를 적하하고, 혼합물을 1 hr 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 포화 수성 아황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비 플래시 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (24.8 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, brs), 6.53 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, td, J = 8.4, 2.0 Hz).
B) 3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드
2-플루오로-3-메톡시페놀 (22.0 g) 및 트리에틸아민 (93.9 g) 의 디클로로에탄 (250 mL) 용액에 염화마그네슘 (71.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 이 혼합물에 파라포름알데히드 (46.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이것에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비 플래시 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (26.0 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 8.8, 6.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 9.77 (1H, d, J = 2.0 Hz). 하나의 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
C) 3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산
3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g) 및 인산이수소나트륨 (22.9 g) 의 DMSO (100 mL) 및 물 (25.0 mL) 혼합물에 아염소산 나트륨 (14.5 g) 의 수용액 (30.0 mL) 을 적하하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 6) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (7.42 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz). 2 개의 활성 프로톤은 관측되지 않았다.
D) 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산
3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산 (7.30 g) 의 DMF (70.0 mL) 용액에 NBS 를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (8.86 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz). 2 개의 활성 프로톤은 관측되지 않았으며, 이것은 약간의 불순물을 함유하였다.
E) 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤조산 (0.70 g) 의 메탄올 (15.0 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.39 mL) 를 빙냉하에서 적하하였다. 반응 용액을 아르곤 분위기하에 70 ℃ 에서 15 hr 동안, 및 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.52 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 4.12 (3H, d, J = 3.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.84 (1H, s).
F) 메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트
메틸 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 (0.52 g) 의 DME (10.0 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (0.71 g), 칼륨 아세테이트 (0.55 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.08 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 미정제 생성물로서 산출하였다. 상기 미정제 생성물의 DME (10.0 mL) 용액에 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (0.44 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.08 g) 및 2M 탄산나트륨 수용액 (1.86 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.21 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.94-3.97 (3H, m), 6.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.24 (2H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 10.81 (1H, s).
G) 메틸 2-에테닐-3-플루오로-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트
메틸 3-플루오로-2-하이드록시-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트 (0.21 g) 의 DMF (5.00 mL) 용액에 수소화나트륨 (0.03 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.23 g) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 3-플루오로-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조에이트를 미정제 생성물로서 산출하였다. 수득된 미정제 생성물, 트리부틸비닐주석 (0.26 mL) 및 염화리튬 (0.19 g) 의 DMF (5.00 mL) 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 367.2.
H) 4-플루오로-5-메톡시-6-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)이소인돌린-1-온
메틸 2-에테닐-3-플루오로-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트 (0.12 g) 의 아세톤 (2.00 mL)-아세토니트릴 (2.00 mL)-물 (2.00 mL) 의 혼합 용매 용액에 산화오스뮴 (고정화 촉매 I) (0.04 g) 및 과요오드산 나트륨 (0.35 g) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 메틸 3-플루오로-2-포르밀-4-메톡시-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]벤조에이트를 미정제 생성물로서 산출하였다. 수득된 미정제 생성물 (20 % v/v) 을 THF (2.00 mL) 에 용해시키고, 이것에 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민 (0.006 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 아세트산 (1.00 mL) 으로 희석시켰다. 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.03 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1% TFA 를 함유) 로 정제하였다. 분획을 합하고, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.90 ㎎) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 422.2.
실시예 113
rac-3-플루오로-4-((2-(트랜스-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)메틸)벤즈아미드
rac-3-플루오로-4-((2-(트랜스-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일)-6,7-디메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)메틸)벤조니트릴 (0.08 g) 및 탄산칼륨 (0.08 g) 의 DMSO (2.00 mL) 혼합물에 35% 수성 과산화수소 (0.17 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (0.07 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 413.2.
상기 실시예에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 표 1 에서의 실시예 27 내지 37, 39 내지 56, 58 내지 95, 97 내지 112 및 114 내지 168 의 화합물을 합성하였다. 실시예 화합물을 표 1 에 나타낸다.
표에서의 MS 는 실측치를 의미한다.
표 1-1
Figure 112016113468778-pct00054
표 1-2
Figure 112016113468778-pct00055
표 1-3
Figure 112016113468778-pct00056
표 1-4
Figure 112016113468778-pct00057
표 1-5
Figure 112016113468778-pct00058
표 1-6
Figure 112016113468778-pct00059
표 1-7
Figure 112016113468778-pct00060
표 1-8
Figure 112016113468778-pct00061
표 1-9
Figure 112016113468778-pct00062
표 1-10
Figure 112016113468778-pct00063
표 1-11
Figure 112016113468778-pct00064
표 1-12
Figure 112016113468778-pct00065
표 1-13
Figure 112016113468778-pct00066
표 1-14
Figure 112016113468778-pct00067
표 1-15
Figure 112016113468778-pct00068
표 1-16
Figure 112016113468778-pct00069
표 1-17
Figure 112016113468778-pct00070
표 1-18
Figure 112016113468778-pct00071
표 1-19
Figure 112016113468778-pct00072
표 1-20
Figure 112016113468778-pct00073
표 1-21
Figure 112016113468778-pct00074
표 1-22
Figure 112016113468778-pct00075
표 1-23
Figure 112016113468778-pct00076
표 1-24
Figure 112016113468778-pct00077
표 1-25
Figure 112016113468778-pct00078
표 1-26
Figure 112016113468778-pct00079
표 1-27
Figure 112016113468778-pct00080
표 1-28
Figure 112016113468778-pct00081
표 1-29
Figure 112016113468778-pct00082
표 1-30
Figure 112016113468778-pct00083
표 1-31
Figure 112016113468778-pct00084
표 1-32
Figure 112016113468778-pct00085
표 1-33
Figure 112016113468778-pct00086
표 1-34
Figure 112016113468778-pct00087
제제예 1
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 60.0 g
(3) 옥수수전분 35.0 g
(4) 젤라틴 3.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g
실시예 1 에서 수득된 화합물 (10.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수전분 (35.0 g) 의 혼합물을, 10 wt% 젤라틴 수용액 (30 mL) (젤라틴으로서 3.0 g) 을 사용하여, 1 ㎜ 메시의 체를 통과시키고, 과립을 40 ℃ 에서 건조시키고, 다시 체질한다. 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트 (2.0 g) 와 혼합하고, 혼합물을 압축시킨다. 수득된 중심정을 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 고무의 수성 현탁액에 의한 당의로 코팅한다. 코팅된 정제를 밀랍으로 광택내어 1000 개의 코팅정을 산출한다.
제제예 2
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 70.0 g
(3) 옥수수전분 50.0 g
(4) 가용성 전분 7.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 g
실시예 1 에서 수득된 화합물 (10.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 g) 를 가용성 전분 수용액 (70 mL) (가용성 전분으로서 7.0 g) 을 사용하여 과립화시키고, 수득된 과립을 건조시키고, 락토오스 (70.0 g) 및 옥수수전분 (50.0 g) 과 혼합한다. 혼합물을 압축시켜 1000 개의 정제를 산출한다.
시험예 1
M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 (M1PAM) 활성의 측정
최대 활성의 약 20 % 에 상응하는 작용을 부여하는 EC20 농도 (최종 농도 0.6-0.8 nM) 의 아세틸콜린 존재하에서의 피험 화합물의 활성을 PAM 활성으로서 측정하였다. 그 방법은 다음과 같다. 384-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (BD Falcon) 에, 사람 M1 수용체 (hCHRM1) 를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 5,000 세포/웰 파종하고, 37 ℃, 5 % CO2 의 인큐베이터내에서 1 일간 배양하였다. 세포 플레이트의 배지를 제거하고, 칼슘 지시약을 함유하는 분석 완충액 A (Recording medium (DOJINDO LABORATORIES), 0.1 % BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2.5 ㎍/mL Fluo-4 AM (DOJINDO LABORATORIES), 0.08 % Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES), 1.25 mM probenecid (DOJINDO LABORATORIES)) 를 30 μL/웰 첨가하였다. 세포를 37 ℃, 5 % CO2 의 인큐베이터내에서 30 min 간 정치시키고, 실온에서 추가로 30 min 간 정치시켰다. 2.4-3.2 nM 아세틸콜린을 함유하는 분석 완충액 B (HBSS (Invitrogen), 20 mM HEPES (Invitrogen), 0.1 % BSA) 로 희석시켜 제조한 피험 화합물을 10 μL/웰 첨가하고, FLIPRtetra (Molecular Devices) 로 형광값을 1 초마다 1 min 간 측정하였다. 아세틸콜린 (최종 농도 1 μM) 첨가시의 형광값 변화량을 100 % 로 정의하고, 피험 화합물 대신 DMSO 첨가시의 형광값 변화량을 0 % 로 정의하여, 피험 화합물의 활성 (%) 을 산출하였으며, 피험 화합물의 농도-의존 곡선에서의 변곡점을 IP 값으로서 산출하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
표 2-1
Figure 112016113468778-pct00088
표 2-2
Figure 112016113468778-pct00089
표 2-3
Figure 112016113468778-pct00090
표 2-4
Figure 112016113468778-pct00091
Figure 112016113468778-pct00092
시험예 2
미오-이노시톨 1 포스페이트 (IP1) 의 측정
사용된 동물은 수컷의 Long-Evans 래트였다. 이들은 적어도 1 주간 적응후에 사용하였다. 피험 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시키고, 현탁액을 래트에 경구 투여하였다. 경구 투여후 일정 기간에서, 염화리튬을 생리식염수에 용해시켜 제조한 용액을 래트에 피하 투여하였다. 피하 투여후 특정 기간에서, 래트로부터 이들의 양측 해마를 분리하고, 이의 습윤 중량을 측정하였다. 해마를 HEPES 완충액으로 균질화시킨 후, 원심 분리하였다. 상청액 중의 IP1 및 단백질 농도를 각각 IP-One HTRF 분석 키트 (Cisbio Bioassays) 및 BCA 단백질 분석 키트 (Thermo Scientific) 로 측정하였다. IP1 생성의 수준은, IP1 과 단백질의 농도비로서 표현하였다. IP1 생성의 증가율은, 비히클 투여 군을 100 % 로 했을 때의 상대값으로서 나타냈다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
표 3
Figure 112016113468778-pct00093
시험예 3
새로운 물체 인식 시험
새로운 물체 인식 시험은 취득 및 유지 시험이라는 2 개의 시험으로 구성된다. 스코폴라민-유도 기억 장애 모델을 시험에 사용하였으며, 사용된 동물은 수컷의 Long-Evans 래트 (7 주령) 였다.
시험 전날, 적응을 위해, 래트를 시험 상자 (40 × 40 × 50 ㎝) 에 대해서 10 분간 자유롭게 이동하게 하였다. 시험날, 래트를 시험전 약 1 hr 동안 시험실에 적응시켰다. 피험 화합물을 취득 시험 2 hr 전에 단일 투여로 래트에 경구 투여하였다. 학습 및 기억 장애를 유도하기 위해, 스코폴라민 (0.1 ㎎/㎏) 을 취득 시험 30 min 전에 래트에 피하 투여하였다. 취득 시험의 경우, 2 개의 동일한 물체 (A1, A2) 를 시험 상자에 넣었다. 래트를 3 min 간 시험 상자에 넣고, 각 물체의 탐색 기간을 측정하였다. 취득 시험 4 hr 후에, 유지 시험을 실시하였다. 유지 시험의 경우, 취득 시험에 사용한 익숙한 물체 (A3) 및 A3 와 상이한 모양의 새로운 물체 (B) 를 시험 상자에 넣었다. 래트를 3 min 간 시험 상자에 넣었다. 취득 시험 및 유지 시험에서 각 물체의 탐색 기간, 및 새로운 물체의 탐색율 (%) 을 산출하였다. 새로운 물체의 탐색율 (%) 은 평균 ± 표준 오차에서 (새로운 물체의 탐색 기간)/[(새로운 물체의 탐색 기간)+(익숙한 물체의 탐색 기간)] × 100 (%) 로서 표현하였다. 결과를 하기에 나타낸다.
새로운 물체의 탐색율 (%)
대조: 63.35 ± 1.59 %
용매-스코폴라민 군: 52.08 ± 2.47 %
실시예 18 (3 ㎎/㎏)-스코폴라민 군: 59.11 ± 3.87 %
대조: 66.4 ± 2.3 %
용매-스코폴라민 군: 50.4 ± 2.4 %
실시예 20 (3 ㎎/㎏)-스코폴라민 군: 61.2 ± 3.1 %
대조: 62.37 ± 3.24 %
용매-스코폴라민 군: 48.39 ± 2.01 %
실시예 25 (10 ㎎/㎏)-스코폴라민 군: 57.55 ± 5.03 %
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절인자, 또는 알츠하이머 병, 정신분열증, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병 치매, 레비 소체 치매 등의 예방 또는 치료제와 같은 의약으로서 유용하다.
본 출원은 2014 년 4 월 23 일 일본에서 출원된 특허 출원 제 2014-089585 호에 기초하며, 그 내용은 본원에 모두 포함된다.

Claims (23)

  1. 식 (I):
    Figure 112020035152811-pct00104

    (식 중,
    R1 은
    (1) 각각 (i) 할로겐 원자,
    (ii) 시아노기,
    (iii) 하이드록시기,
    (iv) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및
    (v) C1-6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기, C5-6 시클로알킬기, 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 또는
    (2) (i) 하이드록시기, 및
    (ii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
    이고;
    R2 는
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) C1-6 알킬기
    이고;
    R3 은
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 시아노기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (5) C1-6 알콕시기, 또는
    (6) C3-6 시클로알킬기
    이고;
    R4 는
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노기,
    (3) C1-6 알킬기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
    (5) 카르바모일기,
    (6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 또는
    (7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
    이고;
    고리 A 는 R4 이외에,
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알킬기, 및
    (c) C1-6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리이다)
    로 표시되는 화합물 또는 이의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (1) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 시아노기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
    (2) (i) 하이드록시기,
    (ii) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및
    (iii) C1-6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 또는
    (5) (i) 하이드록시기, 및
    (ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
    이고;
    R2 가
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) C1-6 알킬기
    이고;
    R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 시아노기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (5) C1-6 알콕시기, 또는
    (6) C3-6 시클로알킬기
    이고;
    R4 가
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노기,
    (3) C1-6 알킬기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
    (5) 카르바모일기,
    (6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 또는
    (7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
    이고;
    고리 A 가 R4 이외에,
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알킬기, 및
    (c) C1-6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (1) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 시아노기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
    (2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 또는
    (5) (i) 하이드록시기, 및
    (ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
    이고;
    R2 가
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) C1-6 알킬기
    이고;
    R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 시아노기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (5) C1-6 알콕시기, 또는
    (6) C3-6 시클로알킬기
    이고;
    R4 가
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노기,
    (3) C1-6 알킬기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
    (5) 카르바모일기,
    (6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 또는
    (7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
    이고;
    고리 A 가 R4 이외에,
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알킬기, 및
    (c) C1-6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (1) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 시아노기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐기,
    (2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는
    (4) (i) 하이드록시기, 및
    (ii) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기
    이고;
    R2 가
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) C1-6 알킬기
    이고;
    R3 이
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 시아노기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
    (5) C1-6 알콕시기, 또는
    (6) C3-6 시클로알킬기
    이고;
    R4 가
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 시아노기,
    (3) C1-6 알킬기,
    (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
    (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 또는
    (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
    이고;
    고리 A 가 R4 이외에,
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) C1-6 알콕시기
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 6-원 방향족 고리인
    화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (1) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 C5-6 시클로알킬기, 또는
    (2) 1 내지 3 개의 하이드록시기로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    이고;
    R2 가
    (1) 할로겐 원자, 또는
    (2) C1-6 알킬기
    이고;
    R3 이 C1-6 알킬기이고;
    R4 가
    (1) C1-6 알킬기,
    (2) C1-6 알콕시기, 또는
    (3) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
    이고;
    고리 A 가 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인
    화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (1) 1 개의 하이드록시기로 치환된 시클로헥실기, 또는
    (2) 1 개의 하이드록시기로 치환된 테트라하이드로피라닐기
    이고;
    R2 가
    (1) 할로겐 원자, 또는
    (2) C1-6 알킬기
    이고;
    R3 이 C1-6 알킬기이고;
    R4 가
    (1) C1-6 알킬기,
    (2) C1-6 알콕시기, 또는
    (3) 피라졸릴기
    이고;
    고리 A 가 R4 이외에, 각각 비치환되는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인
    화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 에서의 하기 식:
    Figure 112020035152811-pct00105

    으로 표시되는 부분 구조가 하기 식:
    Figure 112020035152811-pct00106

    으로 표시되는 부분 구조인
    화합물 또는 이의 염.
  8. 2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6-(4-메톡시벤질)-4,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 또는 이의 염.
  9. 4-플루오로-2-[(3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-메틸-6-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 또는 이의 염.
  10. 2-((1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실)-4,5-디메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1-온 또는 이의 염.
  11. 알츠하이머 병, 정신분열증, 정신분열증에 수반하는 인지 장애, 통증, 수면 장애, 파킨슨 병, 파킨슨 병 치매 또는 레비 소체 치매의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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