JP7129398B2 - 抗TNFα抗体およびそれらの機能的断片 - Google Patents
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Description
(1)ヒト腫瘍壊死因子α(TNFα)に結合することができる抗体またはその機能的断片であって、(i)配列番号1に示されるアミノ酸配列によるアミノ酸配列を有するCDR1領域、配列番号2に示されるアミノ酸配列によるアミノ酸配列を有するCDR2領域、および配列番号3に示されるアミノ酸配列によるアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVLドメインと、(ii)配列番号4に示されるアミノ酸配列によるアミノ酸配列を有するCDR1領域、配列番号5に示されるアミノ酸配列によるアミノ酸配列を有するCDR2領域、および配列番号6に示されるアミノ酸配列によるアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVHドメインと、を含む、抗体またはその機能的断片、
(2)項目(1)の抗体または機能的断片であって、(i)配列番号7に示されるアミノ酸配列を有するCDR1領域、配列番号8に示されるアミノ酸配列を有するCDR2領域、および配列番号9に示されるアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVLドメインと、(ii)配列番号10に示されるアミノ酸配列を有するCDR1領域、配列番号11に示されるアミノ酸配列を有するCDR2領域、および配列番号12に示されるアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVHドメインと、を含む、抗体または機能的断片、
(3)抗体または機能的断片が、配列番号13に示されるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む、項目(1)または(2)に記載の抗体または機能的断片、
(4)配列番号14および配列番号54から選択されるアミノ酸配列を有し、好ましくは配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する、VLドメインを含む、項目(1)~(3)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(5)ヒトTNFαに特異的に結合する、項目(1)~(4)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(6)抗体またはその機能的断片がTNFβに有意に結合しない、項目(1)~(5)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(7)
(i)125pM未満の解離定数(KD)でヒトTNFαに結合し、
(ii)Macaca mulattaTNFαおよびMacaca fascicularisTNFαと交差反応性であり、
(iii)L929アッセイによって測定された場合、インフリキシマブよりも高い効力を有し、かつ/または
(iv)少なくとも2の化学量論比(抗体:TNFαTrimer)でヒトTNFαTrimerに結合することができる、項目(1)~(6)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(8)ヒトTNFαに100pM未満、好ましくは50pM未満のKDで結合する、項目(1)~(7)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(9)Macaca mulatta由来のTNFαに1nM未満のKDで結合する、項目(1)~(8)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(10)Macaca fascicularis由来のTNFαに1nM未満のKDで結合する、項目(1)~(9)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(11)L929アッセイで決定されたインフリキシマブの効力(相対効力)に対して、TNFα誘導アポトーシスを阻害する抗体または機能的断片の効力が5より高く、相対効力は、L929アッセイにおけるインフリキシマブのIC50値(ng/mL)とL929アッセイにおけるscFvフォーマットの抗体のIC50値(ng/mL)との比である、項目(1)~(10)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(12)示差走査型蛍光測定法によって決定されたscFvフォーマットの抗体の可変ドメインの融解温度が少なくとも65℃である、項目(1)~(11)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(13)示差走査型蛍光測定法によって決定されたscFvフォーマットの抗体の可変ドメインの融解温度が少なくとも68℃である、項目(1)~(12)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(14)示差走査型蛍光測定法によって測定される融解温度が少なくとも70℃である、項目(1)~(13)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(15)5回連続凍結-解凍サイクル後のモノマー含量の損失が0.2%未満である、項目(1)~(14)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(16)4℃で4週間保存後のモノマー含量の損失が1%未満である、項目(1)~(15)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(17)阻害ELISAで測定した場合に、インフリキシマブの効力に対するヒトTNFαとTNFレセプターI(TNFRI)との間の相互作用をブロックする抗体または機能的断片の効力(相対効力)が、少なくとも2であり、相対効力は、インフリキシマブのIC50値(ng/mL)とscFvフォーマットにおける抗体のIC50値(ng/mL)との比である、項目(1)~(16)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(18)阻害ELISAで測定した場合に、インフリキシマブの効力に対するヒトTNFαとTNFレセプターII(TNFRII)との間の相互作用をブロックする抗体または機能的断片の効力(相対効力)が、少なくとも2であり、相対効力は、インフリキシマブのIC50値(ng/mL)とscFvフォーマットにおける抗体のIC50値(ng/mL)との比である、項目(1)~(17)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(19)混合リンパ球反応における末梢血単核細胞の細胞増殖を阻害することができる、項目(1)~(18)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(20)CD14+単球からのインターロイキン-1βのLPS誘発性分泌を阻害することができる、項目(1)~(19)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(21)インターロイキン-1βのLPS誘発性分泌を阻害するためのIC50値が1nM未満である、項目(20)に記載の抗体または機能的断片、
(22)モル基準で、インターロイキン-1βのLPS誘発性分泌を阻害するためのIC50値が、アダリムマブのIC50値より低い、項目(21)に記載の抗体または機能的断片、
(23)CD14+単球からのTNFαのLPS誘発性分泌を阻害することができる、項目(1)~(22)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(24)TNFαのLPS誘発性分泌を阻害するためのIC50値が1nM未満である、項目(23)に記載の抗体または機能的断片、
(25)モル基準で、TNFαのLPS誘発性分泌を阻害するためのIC50値が、アダリムマブのIC50値より低い、項目(24)に記載の抗体または機能的断片、
(26)免疫グロブリンG(IgG)である、項目(1)~(25)のいずれか一項に記載の抗体、
(27)一本鎖可変断片(scFv)である、項目(1)~(25)のいずれか一項に記載の機能的断片、
(28)scFvが、配列番号15および配列番号55から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号15に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、項目(27)に記載の機能的断片、
(29)ダイアボディである、項目(1)~(25)のいずれか一項に記載の機能的断片、
(30)ダイアボディが、配列番号51に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、項目(29)に記載の機能的断片、
(31)配列番号13に示されるアミノ酸配列を有するVHドメインおよび配列番号14に示されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む抗体として、ヒトTNFα上の本質的に同じエピトープに結合する抗体またはその機能的断片であって、特に、上記の項目(1)~(30)で言及された特徴のうちの1つ以上を呈する、抗体または機能的断片、
(32)(i)配列番号56~58を有する、それぞれのヒトVκ1コンセンサス配列とは異なる抗体または機能的断片の可変軽鎖ドメインのフレームワーク領域I~III中のアミノ酸の数(表15参照)と、(ii)配列番号59~62から選択される、最も類似したヒトλ生殖系列配列とは異なる抗体または機能的断片の可変軽鎖ドメインのフレームワーク領域IV中のアミノ酸の数(表16参照)との合計が、7未満、好ましくは4未満である、項目(1)~(31)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(33)抗体または機能的断片の可変軽鎖ドメインのフレームワーク領域I~IIIは、それぞれ配列番号56~58とのヒトVκ1コンセンサス配列からなり、およびフレームワーク領域IVは、配列番号59~62から選択されるλ生殖系列配列からなる、項目(1)~(32)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、
(34)項目(1)~(33)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片をコードする核酸、
(35)項目(34)の核酸を含むベクターまたはプラスミド、
(36)項目(35)の核酸、または項目(34)のベクターもしくはプラスミドを含む細胞、
(37)抗体または機能的断片をコードする核酸を発現させ得る条件下で、項目(36)の細胞を培地で培養することと、抗体または機能的断片を細胞または培地から回収することと、を含む、項目(1)~(33)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片を調製する方法、
(38)項目(1)~(33)のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片、ならびに任意により薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物、
(39)炎症性疾患またはTNFα関連障害を治療する方法に用いるための項目(1)~(33)のいずれか一項に定義されている抗体または機能的断片、
(40)炎症性疾患が、以下の「治療対象疾患」のセクションに列挙される疾患および障害のリストから選択される、項目(39)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(41)炎症性疾患が胃腸管の炎症性疾患である、項目(39)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(42)胃腸管の炎症性障害が炎症性腸疾患である、項目(41)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(43)胃腸管の炎症性障害がクローン病である、項目(41)または(42)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(44)クローン病が、回腸、結腸、回腸結腸、および/または単離上部クローン病(胃、十二指腸、および/または空腸)からなる群から選択され、非狭窄性/非浸透性、狭窄性、浸透性および肛門周囲疾患の挙動などを含み、上記のいずれかの局在化および疾患の挙動の任意の組合せが可能になる、項目(43)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(45)胃腸管の炎症性障害が潰瘍性大腸炎である、項目(41)または(42)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(46)潰瘍性大腸炎が、潰瘍性直腸炎、直腸S状結腸炎、左側結腸炎、全大腸型潰瘍性大腸炎、および嚢炎からなる群から選択される、項目(45)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(47)胃腸管の炎症性障害が顕微鏡的大腸炎である、項目(41)または(42)に記載の使用するための抗体または機能的断片、
(48)方法が、抗体または機能的断片を対象に経口投与することを含む、項目(39)~(47)のいずれか一項に記載の使用するための抗体または機能的断片。
VL-LinkerA-VH、または
VH-LinkerA-VL。
VL-LinkerB-VH;または
VH-LinkerB-VL。
VH-linkerB-VL-linkerA-VHlinkerB-VL
VL-linkerB-VH-linkerA-VL-linkerB-VH
VL-linkerB-VH-linkerA-VL-linkerB-VH
ダイアボディを調製するのと同じ原理に基づいて、三量体または四量体などの重合抗体もまた、3つ以上のダイアボディ形成断片を連結することによって調製することができる。
親和性
カニクイザルまたはアカゲザル由来のTNFαに対する交差反応性
L929細胞のTNFα誘導アポトーシスを阻害する効力
LPS誘発サイトカイン分泌の阻害
細胞増殖の阻害
TNFαとTNFレセプターとの間の相互作用の阻害
化学量論比および架橋
標的選択性
発現収率およびリフォールディング収率
安定性
抗体および機能的断片
抗体コンジュゲート
医薬組成物および治療
治療対象障害
併用療法および他の態様
実施例1:ヒトTNFαに対するウサギ抗体の作製
1.結果
1.1 免疫化
1.2ヒットの同定
1.2.1ヒットの選別
1.2.2ヒットのスクリーニング
1.2.2.1ヒトTNFαへの結合
1.2.2.2TNFα結合反応動力学
1.2.2.3効力
1.2.2.4種交差反応性(カニクイザル)
1.2.2.5 RT-PCRのためのクローンの選択
1.2.2.6 所望の特性を有する関連クローンの同定
1.2.2.7カニクイザルTNFαに対する交差反応性(SPRによる)
2.方法
2.1選別アッセイ
2.2スクリーニングアッセイ
2.2.1TNFα結合ELISA(ヒトおよびカニクイザルTNFα)
2.2.2SPRによるTNFαへの結合反応動力学(ヒトおよびカニクイザル)
2.2.3 L929線維芽細胞におけるTNFα誘導アポトーシス
実施例2:scFvのヒト化および生成
1.結果
1.1ヒト化のためのヒットの確認とヒットの選択
1.2.1ヒト化scFv(API)のヒト化および製造
1.2.2ヒト化scFvの生物物理的特徴
1.2.3ヒト化scFvのインビトロ結合および活性の特徴付け
1.2.3.1親和性
1.2.3.2効力
1.2.3.3種交差反応性(カニクイザルおよびアカゲザルTNFα)
1.2.3.4ヒトTNFα-TNFRI/II相互作用のブロック
1.2.3.5標的特異性(TNFαとTNFβとの結合に対する選択性)
2.1.2L929線維芽細胞におけるTNFα誘導アポトーシス(scFvによるヒト、非ヒト霊長類およびTNFαの中和)
2.1.3TNFα阻害ELISA
2.1.4標的の特異性
2.1CMC分析
2.2.1SDS-PAGEの還元
溶解物試料の力価測定
タンパク質の純度および含量
2.2.2280nmでのUV吸光度
2.2.3SE-HPLC(サイズ排除高圧液体クロマトグラフィ)
2.2.4DSF(示差走査型蛍光測定)
2.2.5安定性研究
実施例3:ヒト化ダイアボディおよびIgGの作製
MW(複合体、見かけ):139.7kDa
MW(TNFα理論):52.2kDa
MW(scFv理論):26.5kDa
実施例5:TNFα:抗体複合体の形成(TNFαの架橋)
実施例6:細胞増殖の阻害
Claims (13)
- ヒト腫瘍壊死因子α(TNFα)に結合することができる抗体またはその機能的断片であって、前記機能的断片が、scFv、dsFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびFc融合タンパク質からなる群から選択され、
(i)配列番号14および配列番号54から選択されるアミノ酸配列を有するVLドメインと、(ii)配列番号13に示されるアミノ酸配列を有するVHドメインと、を含む、抗体または機能的断片。 - 一本鎖可変断片(scFv)である、請求項1に記載の機能的断片。
- 前記scFvが、配列番号15または配列番号55に示されるアミノ酸配列を有する、請求項2に記載の機能的断片。
- 免疫グロブリンG(IgG)である、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の前記抗体または機能的断片をコードする核酸。
- 請求項5に記載の核酸を含むベクターまたはプラスミド。
- 請求項5に記載の核酸または請求項6に記載のベクターもしくはプラスミドを含む細胞。
- 前記抗体または機能的断片をコードする前記核酸を発現させ得る条件下で、請求項7に記載の細胞を培地で培養することと、前記抗体または機能的断片を前記細胞または前記培地から回収することと、を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片を調製する方法。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の前記抗体または機能的断片、ならびに任意により薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物。
- 炎症性疾患またはTNFα関連障害を治療する方法における使用のための請求項1~4のいずれか一項に定義されている抗体または機能的断片。
- 前記炎症性疾患が胃腸管の炎症性疾患である、請求項10に記載の使用のための抗体または機能的断片。
- 前記胃腸管の炎症性疾患が炎症性腸疾患である、請求項11に記載の使用のための抗体または機能的断片。
- 前記胃腸管の炎症性疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項11または12に記載の使用のための抗体または機能的断片。
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