JP7126947B2 - 抗ウイルス剤によるｂ型肝炎ウイルスの排除 - Google Patents

抗ウイルス剤によるｂ型肝炎ウイルスの排除 Download PDF

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Description

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を予防、治療、及び／または治癒するための化合物、方法、及び組成物を対象とする。より具体的には、本発明は、具体的には、ＨＢＶ感染の治療における、置換芳香族／ヘテロ芳香族化合物、その薬学的に許容される塩、または他の誘導体、及びその使用を説明する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、重篤なヒトの健康問題を引き起こし、ヒト癌の原因としてタバコに次いで第２位である。ＨＢＶが癌を誘導する機序は不明である。それが直接的に腫瘍発達をもたらす、または慢性炎症、硬変、及び感染に関連する細胞再生により間接的に腫瘍発達をもたらす可能性があると仮定される。
宿主が典型的には感染を認識していない２～６ヶ月のインキュベーショ期間の後、ＨＢＶ感染は、急性肝炎及び肝臓損傷を引き起こし、腹痛、黄疸、及びある特定の酵素の高血液レベルをもたらす場合がある。ＨＢＶは、肝臓の大部分が破壊される、急速に進行し、しばしば疾患の致死的な形態である、劇症肝炎を引き起こす場合がある。
対象は、典型的には、ＨＢＶ感染の急性期から回復する。しかしながら、一部の患者において、ウイルスは、長期または不定期間にわたって複製を継続し、慢性感染を引き起こす。慢性感染は、慢性持続性肝炎を引き起こす場合がある。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は、途上国において最も一般的である。１９９１年半ばまでに、ＨＢＶの慢性保有者はアジアだけでおよそ２．２５億人であり、世界的に保有者はほぼ３億人であった。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、及び原発性肝臓癌である肝細胞癌腫を引き起こす場合がある。
産業国において、ＨＢＶ感染の高リスク群は、ＨＢＶ保持者またはそれらの血液試料と接触するものを含む。ＨＢＶの疫学は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳと非常に類似しており、これが、ＨＢＶ感染がＨＩＶに感染した患者またはＡＩＤＳに罹患している患者の間で一般的である理由である。しかしながら、ＨＢＶは、ＨＩＶよりも伝染性である。
現在、３ＴＣ（ラミブジン）、インターフェロンアルファ－２ｂ、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、バラクルード（エンテカビル）、及びＴｙｚｅｋａ（テルビブジン）が、ＨＢＶ感染の治療にＦＤＡ承認された薬物である。別のヌクレオシド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）（以前のＧＳ－７３４０）は、現在、第３相試験中である。これらの薬物は全て、ウイルス負荷の低減において非常に有効であるが、これらの薬物のいずれもＨＢＶの治癒をもたらさない。加えて、それらの影響は、薬物耐性、低有効性、及び忍容性の問題によって限られる場合がある。ＨＢＶの低治癒率は、少なくとも一部、感染した肝細胞の核における共有結合閉環ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在及び持続に起因する。
したがって、ヌクレオシド類似体とは異なる機序により機能し、ｃｃｃＤＮＡとして既知のＨＢＶの潜在型を低減することができる強力で安全な新しいＨＢＶ薬物に対する緊急の必要性が存在する。
新しい抗ウイルス剤、これらの薬剤を含む組成物、及びＨＢＶを治療し、薬物耐性ＨＢＶの出現を予防するためにこれらの薬剤を使用する治療方法を提供することが有利であろう。本発明は、かかる薬剤、組成物、及び方法を提供する。
本発明は、宿主におけるＨＢＶ感染を予防、治療、及び／もしくは治癒する、または宿主におけるＨＢＶの活性を低減するための化合物、方法、及び組成物を提供する。本方法は、ＨＢＶ感染による感染を治療、治癒、または予防するために、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の治療または予防有効量、またはＨＢＶ感染の生物学的活性を低減するのに十分な量を投与することを伴う。
本化合物はまた、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱、ジカウイルスなどのｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスによるものを含む、他のウイルス感染を治療するためにも使用され得る。
薬学的組成物は、ＨＢＶに感染した宿主を治療するために、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を含む。これらの化合物は、ＨＢＶのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせて使用され得る。製剤は、少なくとも１つの他の治療薬をさらに含み得る。加えて、本発明は、かかる化合物を調製するためのプロセスを含む。
一実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000001
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
式中、
Ａは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｂは、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいはＣ５－１４二環式環であり、
Ｒ１及びＲ１’が、炭素と結合するとき、それらは、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１及びＲ１’が、窒素と結合するとき、それらは、独立して、水素、Ｃ２－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアリールアルキルであるか、または２つのＲ’が同じ窒素原子上に存在する場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有するＣ３－６環を形成することができ、
Ｒ’基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、当業者に既知であるように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照により本明細書に組み込まれる）に教示されるように、必要に応じて保護されないか、または保護されるかのいずれかで、独立して、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、
Figure 0007126947000002
 または
Figure 0007126947000003
 であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール（１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、及び独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を含む）、アルキルアリール、アリールアルキル、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、シクロアルキル、アルキルヘテロアリール、あるいはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換される（これらは各々、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはＣ１－６ヒドロキシアルキルである）か、または任意選択で、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される。
あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、３～８飽和環、または５員不飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、飽和、及び不飽和環は、任意選択で、１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、ここで、各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮであり、任意選択で、１つ以上の置換基で置換され、各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである。
第２の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000004
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｃは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
Ｄは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、またはＣ５－１４二環式環であり、
Ｙは、
Figure 0007126947000005
 または
Figure 0007126947000006
 であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルであり、一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルであり、
Ｒ５は、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール（１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、及び独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を含む）、及び独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環であり、一実施形態において、Ｒ５は、アルキルアリール、アリールアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環であり、
Ｒ５は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換される（これらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはＣ１－６ヒドロキシアルキルである）か、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
一実施形態において、Ｃがフェニルである場合、Ｄは、フェニルもしくは５員環ヘテロアリールではなく、別の実施形態において、Ｃがフェニルであり、Ｄがフェニルまたは５員環ヘテロアリールである場合、Ｒ５は、アルキルアリール、アルケニル、または６員架橋環ではないか、
あるいはＹが、
Figure 0007126947000007
 であるとき、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択で、１つ以上の置換基で置換された３～４員環を形成し、それらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである。
一実施形態において、Ｄは、
Figure 0007126947000008
 であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＢｒであり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、Ｆ、またはＣｌである。
この実施形態の一態様において、Ｙは、
Figure 0007126947000009
 であり、Ｒ５は、
Figure 0007126947000010
 ではない。
この実施形態の別の態様において、Ｒ４がエチルであるとき、Ｒ５は、
Figure 0007126947000011
 ではない。
第３の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000012
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｅは、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、各々が、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｆは、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、またはＣ４－１４二環式環であり、
Ｚは、
Figure 0007126947000013
 または
Figure 0007126947000014
 であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ９は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいは３員環であり、
Ｒ９は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換される（これらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはＣ１－６ヒドロキシアルキルである）か、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、または３～８飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、及び飽和環部分は、任意選択で、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮである１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で、各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである１つ以上の置換基で置換される。
第４の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000015
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｇは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｈは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を任意選択で含有する６員非ヘテロ芳香族環、またはＣ４－１４二環式環であり、
Ｒ１及びＲ１’が、炭素と結合するとき、それらは、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１及びＲ１’が、窒素と結合するとき、それらは、独立して、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアリールアルキルであるか、または２つのＲ’が同じ窒素原子上に存在する場合、それらは、一緒に、Ｎ、Ｏ、またはＳを任意選択で含有するＣ３－６アルキル環を形成することができ、Ｒ’基は、上記に定義されるように、１つ以上の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルで置換されてもよく、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｗは、
Figure 0007126947000016
 であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、３員環、アルキルヘテロアリール、あるいはアルキルアリールであり、
Ｒ１１は、任意選択で、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、または３～８飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、または飽和環部分は、任意選択で、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮである１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で、それらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである１つ以上の置換基で置換される。
第５の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000017
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｉは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｊは、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、あるいは独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環であり、
Ｗは、
Figure 0007126947000018
 であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１３は、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール（フェニルを含む）、ヘテロアリール（１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、及び独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を含む）、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ４－１４二環式環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環であり、
Ｒ１３は、任意選択で、各々が、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または任意選択で、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択で、各々が、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、１つ以上の置換基で置換された３～４員環を形成する。
第６の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000019
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｋは、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｌは、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいはＣ４－１４二環式環であり、
Ｗは、
Figure 0007126947000020
 であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環であり、
Ｒ１５は、任意選択で、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはＣ１－６ヒドロキシアルキルである、１つ以上の置換基で置換されるか、または任意選択で、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、または３～８飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、及び飽和環部分は、任意選択で、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮである１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で、各々、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
第７の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000021
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｍは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｎは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳの１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいはＣ４－１４二環式環であり、
Ｖは、
Figure 0007126947000022
 または
Figure 0007126947000023
 であり、
Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、例えば、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、または独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、あるいはアルキルアリールであり、
Ｒ１６は、任意選択で、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される。
本発明の範囲内の代表的な化合物は、以下：
Figure 0007126947000024
 ならびにその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
追加の化合物はまた、
Figure 0007126947000025
Figure 0007126947000026
 、ならびにその薬学的に許容される塩またはプロドラッグも含む。
特に好ましい化合物としては、
Figure 0007126947000027
 、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられる。
また、式Ｉ～ＶＩＩの化合物のうちの１つ以上、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も開示される。担体は、例えば、経口用組成物、注射用組成物、経皮用組成物、またはナノ粒子組成物であり得る。組成物は、特に、薬剤がＨＢＶ感染に対して活性である場合、より具体的には、第２の抗ウイルス剤が今記載した化合物とは異なる機序を介してＨＢＶ感染に対して活性である場合、第２の抗ウイルス剤をさらに含み得る。
代表的な種類の第２の抗ウイルス剤としては、ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節薬、ＩＭＰＤＨ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫系治療薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、及び明確なまたは不明の機序の薬剤が挙げられる。これらの薬剤の組み合わせが使用され得る。
本明細書に記載される化合物は、ＨＢＶ感染を治療する、ＨＢＶ感染を予防する、またはＨＢＶによる感染の生物学的活性を低減するための薬剤を調製するために使用され得る。薬剤は、別の抗ＨＢＶ剤をさらに含み得る。
本化合物及び組成物は、ＨＢＶに感染した宿主を治療する、ＨＢＶによる感染を予防する、及び宿主におけるＨＢＶによる感染の生物学的活性を低減するための方法に使用され得る。本方法は、共投与が同時または順次であり得る別の抗ＨＢＶ剤の共投与も伴い得る。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明においてさらに説明される。
通常カプシドを形成するであろう条件下でＨＢＶ Ｃｐ１４９をインキュベートした結果の一連の電子顕微鏡写真を示し、インキュベーションは推定活性剤の添加を伴い、活性剤は少なくとも一部カプシド形成を阻害することによって機能する。ビヒクルのみを使用するインキュベーションがパーマ処理された場合、電子顕微鏡写真は、完全に形成された中空球体の形態のカプシドを示す。ＧＬＳ４と共にインキュベートされたとき、カプシドは誤って構築された中空球体を形成し、化合物７ａと共にインキュベートされたとき、カプシドは比較的低い存在量で不完全な中空球体を形成した。 ビヒクル（完全に形成された中空球体の形態のカプシドを示す）で処理されたＨＢＶ Ｃｐ１４９カプシドの一連の電子顕微鏡写真を示し、ＧＬＳ４では、カプシドが誤って構築された中空球体を形成したこと示し、化合物７ａでは、カプシドは比較的低い存在量で不完全な中空球体を形成したことを示す。 図２に示されるカプシドの一連の電子顕微鏡写真を示し、最初の２つの顕微鏡写真は繰り返しであり、３番目の顕微鏡写真は、カプシドに対する損傷の表示を強調するために２番目の顕微鏡写真の一部を拡大している。 図２に示されるカプシドの一連の電子顕微鏡写真を示し、１番目及び３番目の顕微鏡写真は、１番目及び２番目の顕微鏡写真の繰り返しである。カプシドへの損傷の表示を強調するために、２番目の顕微鏡写真の一部を拡大する３番目の顕微鏡写真が示される。
結果は、化合物がＨＢＶカプシド形成を効果的に破壊したことを示す。
ＨＢＶ感染の治療、予防、または治癒に有用な化合物及び組成物が開示される。ＨＢＶ感染を治療、予防、または治癒するための方法も開示される。
本明細書に記載される化合物は、細胞系アッセイにおいてＨＢＶに対する阻害活性を示す。したがって、本化合物は、宿主におけるＨＢＶを治療もしくは予防するため、またはウイルスの生物学的活性を低減するために使用され得る。宿主は、ＨＢＶに感染した哺乳動物、特にヒトであり得る。本方法は、有効量の本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を投与することを伴う。
薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む薬学的製剤も開示される。一実施形態において、製剤は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのさらなる治療剤とを含む。
本発明は、以下の定義を参照してより良く理解されるであろう。
Ｉ．定義
「独立して」という用語は、本明細書において、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して異なることを示すために使用される。したがって、Ｒ”ＸＹＲ”などの化合物において、Ｒ”は、「独立して炭素または窒素」であり、両方のＲ”が炭素であってもよいか、両方のＲ”が窒素であってもよいか、または一方のＲ”が炭素であり、もう一方のＲ”が窒素であってもよい。
本明細書で使用される場合、「鏡像異性体的に純粋な」という用語は、その化合物の少なくともおよそ９５％、好ましくはおよそ９７％、９８％、９９％、または１００％の単一の鏡像異性体を含む化合物組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」または「実質的に不在下で」という用語は、その化合物の少なくとも８５～９０重量％、好ましくは９５重量％～９８重量％、さらにより好ましくは９９重量％～１００重量％の指定された鏡像異性体を含む化合物組成物を指す。好ましい実施形態において、本明細書に記載される化合物は、鏡像異性体を実質的に含まない。
同様に、「単離された」という用語は、少なくとも８５～９０重量％、好ましくは９５重量％～９８重量％、さらにより好ましくは９９重量％～１００重量％の化合物を含む化合物組成物を指し、残りは他の化学種または鏡像異性体を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、置換及び非置換の両方のアルキル基を含む、飽和直鎖状、分岐状、また環状の第１級、第２級、または第３級炭化水素を指す。アルキル基は、任意選択で、当業者に既知であるように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照により本明細書に組み込まれる）に教示されるように、必要に応じて保護されないか、または保護されるかのいずれかで、さもなければ反応に干渉しないか、またはプロセスにおいて改善を提供する任意の部分で置換されてもよく、これには、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートが含まれるが、これらに限定されない限定される。具体的には、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
本文において、Ｃ（アルキル範囲）という用語が使用されるとき、本用語は、独立して、具体的かつ別々に設定されているかのようにそのクラスの各メンバーを含む。「アルキル」という用語は、Ｃ１－２２アルキル部分を含み、「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－６アルキル部分を含む。関連するアルキルラジカルは接尾辞「－ａｎｅ」を接尾辞「－ｙｌ」に置き換えることによって命名されることが当業者に理解される。
本明細書で使用される場合、「架橋アルキル」は、ビシクロ－またはトリシクロアルカン、例えば、２：１：１のビシクロヘキサンを指す。
本明細書で使用される場合、「スピロアルキル」は、単一（第４級）炭素原子で結合する２つの環を指す。
「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を含有するので、不飽和炭化水素ラジカル、直鎖状または分岐状を指す。本明細書に開示されるアルケニル基は、任意選択で、反応プロセスに悪影響を及ぼさない任意の部分で置換され得、これにはアルキル部分上の置換基について記載されるものが含まれるが、これらに限定されない限定されない。アルケニル基の非限定的な例としては、エチレン、メチルエチレン、イソプロピリデン、１，２－エタン－ジイル、１，１－エタン－ジイル、１，３－プロパン－ジイル、１，２－プロパン－ジイル、１，３－ブタン－ジイル、及び１，４－ブタン－ジイルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を含有するので、不飽和非環状炭化水素ラジカル、直鎖状または分岐状を指す。アルキニル基は、任意選択で、反応プロセスに悪影響を及ぼさない任意の部分で置換され得、これにはアルキル部分について上述されるものが含まれるが、これらに限定されない。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、ペンチン－２－イル、４－メトキシピペンチン－２－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－１－イル、ヘキシン－２－イル、及びヘキシン－３－イル、３，３－ジメチルブチン－１－イルラジカルが挙げられる。
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ、１つもしくは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、及び別途定義されない限り、「保護された」という用語は、酸素、窒素、またはリン原子に付加されて、そのさらなる反応を阻止するか、または他の目的のための基を指す。多種多様な酸素及び窒素保護基が有機合成の当業者に既知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（上記）に記載されている。
「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１、２、または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は、ペンダント様式で一緒に結合し得るか、または縮合され得る。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ビフェニル、もしくはナフチル、または芳香族環から水素を除去した後に残る他の芳香族基が挙げられる。本用語アリールは、置換部分及び非置換部分の両方を含む。アリール基は、任意選択で、プロセスに悪影響を及ぼさない任意の部分で置換され得、これにはアルキル部分について上述されるものが含まれるが、これらに限定されない限定されない。置換アリールの非限定的な例としては、ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－ヘテロアリールアミノ－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、及びヘテロアリールアルケニル、カルボアラルコキシが挙げられる。
「アルカリル」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロを含む。
「アシル」という用語は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキルまたは低級アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含むが、これに限定されない）、アラルキル（ベンジルを含むが、これに限定されない）、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）、アリール（任意選択で、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されるフェニルを含むが、これに限定されない）、アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、及びＣ４を含むが、これらに限定されない）、またはアルコキシ（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、及びＣ４を含むが、これらに限定されない）、アルキルもしくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むが、これに限定されない）、一、二、もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル－ｔ－ブチルシリル）、及びジフェニルメチルシリルからなる群から選択されるカルボン酸エステルを指す。エステルにおけるアリール基は、最適に、フェニル基を含む。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
「アルコキシ」及び「アルコキシアルキル」という用語は、メトキシラジカルなどのアルキル部分を有する直鎖状または分岐状オキシ含有ラジカルを包含する。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルに結合する１つ以上のアルコキシラジカルを有する、つまり、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルラジカルを形成する、アルキルラジカルも包含する。「アルコキシ」ラジカルは、フルオロ、クロロ、またはブロモなどの１つ以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」ラジカルをもたらすことができる。かかるラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、及びフルオロプロポキシが挙げられる。
「アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、アミノラジカルに結合した、１つまたは２つのアルキルラジカルを含有する「モノアルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を表す。アリールアミノという用語は、それぞれ、アミノラジカルに結合した、１つまたは２つのアリールラジカルを含有する「モノアリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」を表す。「アルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルに結合したアラルキルラジカルを包含する。アラルキルアミノという用語は、それぞれ、アミノラジカルに結合した、１つまたは２つのアラルキルラジカルを含有する「モノアラルキルアミノ」及び「ジアラルキルアミノ」を表す。アラルキルアミノという用語はさらに、アミノラジカルに結合した、１つのアラルキルラジカル及び１つのアルキルラジカルを含有する「モノアラルキルモノアルキルアミノ」を表す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、及びリンを指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香環中に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素、またはリンを含む芳香族を指す。
「複素環式」、「ヘテロシクリル」、及びシクロヘテロアルキルという用語は、環に酸素、硫黄、窒素、またはリンなどの少なくとも１つのヘテロ原子が存在する非芳香族環状基を指す。
ヘテロアリール及び複素環式基の非限定的な例としては、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、及びプテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５－アザシチジニル、５－アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６－アルキルプリン、Ｎ６－ベンジルプリン、Ｎ６－ハロプリン、Ｎ６－ビニプリン、Ｎ６－アセチレンプリン、Ｎ６－アシルプリン、Ｎ６－ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６－チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６－アザピリミジン、２－メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５－アルキルピリミジン、Ｎ５－ベンジルピリミジン、Ｎ５－ハロピリミジン、Ｎ５－ビニルピリミジン、Ｎ５－アセチレンピリミジン、Ｎ５－アシルピリミジン、Ｎ５－ヒドロキシアルキルプリン、ならびにＮ６－チオアルキルプリン及びイソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロ芳香族基は、任意選択で、アリールに関して上述されるように置換され得る。複素環式またはヘテロ芳香族基は、任意選択で、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。ヘテロ芳香族は、所望に応じて、部分的または完全に水素化される。非限定的な例として、ピリジンの代わりにジヒドロピリジンを使用することができる。複素環式またはヘテロアリール基上の機能的酸素及び窒素基は、必要に応じて、または所望に応じて保護され得る。好適な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル及びｔ－ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アシル基（アセチル及びプロピオニルなど）、メタンスルホニル、ならびにｐ－トルエネルスルホニルを含む。複素環式またはヘテロ芳香族基は、反応に悪影響を及ぼさない任意の部分で置換され得、これにはアリール部分について上述されるものが含まれるが、これらに限定されない限定されない。
本明細書で使用される場合、「宿主」という用語は、ウイルスが複製することができる単細胞または多細胞生物を指し、これには細胞株及び動物、好ましくはヒトが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、宿主は、その複製または機能が本発明の化合物により変更され得るウイルスゲノムの一部を有していてもよい。宿主特異的という用語は、感染細胞、ウイルスゲノムの全てもしくは一部でトランスフェクトされた細胞、動物、特に霊長類（チンパンジーを含むが、これに限定されない）、及びヒトを指す。本発明の大半の動物用途では、宿主はヒトである。しかしながら、ある特定の適応症において、獣医学的用途が、明らかに、本発明（チンパンジーの治療における使用など）により企図される。
「ペプチド」という用語は、１つのアミノ酸のカルボキシル基によって別のアミノ基に連結された２～１００個のアミノ酸を含有する天然または合成化合物を指す。
「薬学的に許容される塩またはプロドラッグ」という用語は、患者への投与時に、化合物を提供する任意の薬学的に許容される形態（エステルなど）の化合物を説明するために、本明細書全体を通して使用される。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機または有機塩基及び酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学的分野において周知の多くの他の酸の中でも、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。
「薬学的に許容される塩またはプロドラッグ」という用語は、患者への投与時に、化合物を提供する任意の薬学的に許容される形態（エステルなど）の化合物を説明するために、本明細書全体を通して使用される。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機または有機塩基及び酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学的分野において周知の多くの他の酸の中でも、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。薬学的に許容されるプロドラッグは、宿主内で代謝されて、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の機能的部分上の生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて、活性化合物をもたらすことができる化合物が含まれる。本発明の化合物のプロドラッグ形態は、抗ウイルス活性を有し得るか、代謝されて、かかる活性を呈する化合物を形成し得るか、またはその両方である。
ＩＩ．活性化合物
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のエンベロープ部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。そのゲノムは、４つの重複したリーディングフレーム、プレコア／コア遺伝子、ポリメラーゼ遺伝子、３つのエンベロープタンパク質をコードするＬ、Ｍ、及びＳ遺伝子、ならびにＸ遺伝子を含有する。
感染後、部分的二本鎖ＤＮＡゲノム（弛緩型開環状ＤＮＡ、ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核において、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスｍＲＮＡが転写される。一旦カプシド形成されると、コアタンパク質及びＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、ヌクレオカプシドにおいて部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する逆転写のための鋳型として機能する。
Ｂ型肝炎感染後、ｃｃｃＤＮＡは、肝臓細胞における臨床治療後に留まり得、再活性化し得る。存在するｃｃｃＤＮＡの相対量は、ＨＢＶ治療の指標である（Ｂｏｕｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．，（Ｊａｎｕａｒｙ ２００７）．“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ”．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ １４（１）：５６－６３）。
カプシドは、ウイルスのタンパク質シェルであり、プロトマーと呼ばれるタンパク質でできているオリゴマー構造サブユニットを含む。個々のタンパク質に対応していてもしていなくてもよい観察可能な３次元形態的サブユニットは、キャプソメアと呼ばれる。カプシドは、ウイルスの遺伝子材料を封入する。
インビボで、ＨＢＶカプシドは、ＲＮＡ逆転写酵素複合体の周りに集合する。カプシドの集合は、ＲＮＡプレゲノムの成熟ＤＮＡ形態への逆転写に必要とされる。ＨＢＶにおいて、カプシドの優性型は、１２０のカプシドタンパク質二量体のコピーから構成される。カプシドタンパク質の軽度な変異でさえ、子孫ウイルスの生存率に劇的な効果を有し得る。
本明細書に記載される化合物の大半は、カプシド阻害剤として活性である。カプシド集合の阻害は、ＨＢＶのための主リザーバであるｃｃｃＤＮＡを低減することができ、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ、及びＨＢｓＡｇのレベルも減少させることができる。
一実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000028
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ａは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｂは、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいはＣ４－１４二環式環であり、
Ｒ１及びＲ１’が、炭素と結合するとき、それらは、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１及びＲ１’が、窒素と結合するとき、それらは、独立して、水素、Ｃ２－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアリールアルキルであるか、または２つのＲ’が同じ窒素原子上に存在する場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有するＣ３－６環を形成することができ、
Ｒ’基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、当業者に既知であるように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照により本明細書に組み込まれる）に教示されるように、必要に応じて保護されないか、または保護されるかのいずれかで、独立して、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、
Figure 0007126947000029
 または
Figure 0007126947000030
 であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール（１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、及び独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を含む）、アルキルアリール、アリールアルキル、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、シクロアルキル、アルキルヘテロアリール、あるいはアルキルアリールであり、
Ｒ２は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換される（これらは各々、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはＣ１－６ヒドロキシアルキルである）か、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される。
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、３～８飽和環、または５員不飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、飽和、及び不飽和環は、任意選択で、１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、ここで、各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮであり、任意選択で、１つ以上の置換基で置換され、各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである。
第２の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000031
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｃは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
Ｄは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、またはＣ４－１４二環式環であり、
Ｙは、
Figure 0007126947000032
 または
Figure 0007126947000033
 であり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルであり、一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルであり、
一実施形態において、Ｃがフェニルである場合、Ｄは、フェニルもしくは５員環ヘテロアリールではなく、別の実施形態において、Ｃがフェニルであり、Ｄがフェニルまたは５員環ヘテロアリールである場合、Ｒ５は、アルキルアリール、アルケニル、または６員架橋環ではないか、
Ｒ５は、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール（１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、及び独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を含む）、及び独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環であり、一実施形態において、Ｒ５は、アルキルアリール、アリールアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環であり、
Ｒ５は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換される（これらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはＣ１－６ヒドロキシアルキルである）か、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
あるいはＹが、
Figure 0007126947000034
 であるとき、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択で、１つ以上の置換基で置換された３～４員環を形成し、それらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｄは、
Figure 0007126947000035
 であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＢｒであり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、Ｆ、またはＣｌである。
この実施形態の一態様において、Ｙは、
Figure 0007126947000036
 であり、Ｒ５は、
Figure 0007126947000037
 ではない。
この実施形態の別の態様において、Ｒ４がエチルであるとき、Ｒ５は、
Figure 0007126947000038
 ではない。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｃは、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである。
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｄは、Ｃ４－１４二環式環である。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、アリールアルキル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール（１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、及び独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を含む）、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環である。
第３の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000039
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｅは、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、各々が、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｆは、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、またはＣ４－１４二環式環であり、
Ｚは、
Figure 0007126947000040
 または
Figure 0007126947000041
 であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ９は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいは３員環であり、
Ｒ９は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換される（これらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキルである）か、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される。
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、または３～８飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、及び飽和環部分は、任意選択で、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮである１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で、各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである１つ以上の置換基で置換される。
第４の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000042
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｇは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｈは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を任意選択で含有する６員非芳香族環、またはＣ４－１４二環式環であり、
Ｒ１及びＲ１’が、炭素と結合するとき、それらは、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１及びＲ１’が、窒素と結合するとき、それらは、独立して、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアリールアルキルであるか、または２つのＲ’が同じ窒素原子上に存在する場合、それらは、一緒に、Ｎ、Ｏ、またはＳを任意選択で含有するＣ３－６アルキル環を形成することができ、Ｒ’基は、上記に定義されるように、１つ以上の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシアルキルで置換されてもよく、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｗは、
Figure 0007126947000043
 であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、３員環、アルキルヘテロアリール、あるいはアルキルアリールであり、
Ｒ１１は、任意選択で、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、または３～８飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、または飽和環部分は、任意選択で、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮである１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で、それらの各々が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルである１つ以上の置換基で置換される。
第５の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000044
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｉは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｊは、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、あるいは独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環であり、
Ｗは、
Figure 0007126947000045
 であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１３は、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール（フェニルを含む）、ヘテロアリール（１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、及び独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環を含む）、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ４－１４二環式環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環であり、
Ｒ１３は、任意選択で、各々が、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または任意選択で、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択で、各々が、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、１つ以上の置換基で置換された３～４員環を形成する。
第６の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000046
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｋは、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｌは、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいはＣ４－１４二環式環であり、
Ｗは、
Figure 0007126947000047
 であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環であり、
Ｒ１５は、任意選択で、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びＣ１－６ヒドロキシアルキルである、１つ以上の置換基で置換されるか、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールで置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒に、６～１０員二環式もしくは架橋環、または３～８飽和環を形成することができ、かかる二環式、架橋、及び飽和環部分は、任意選択で、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮである１つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、かつ任意選択で、各々、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
第７の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 0007126947000048
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｍは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｎは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する６もしくは７員環、または６もしくは７員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、あるいはＣ４－１４二環式環であり、
Ｖは、
Figure 0007126947000049
 または
Figure 0007126947000050
 であり、
Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、例えば、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、または独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する、６員環、または６員架橋もしくはスピロ縮合環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する５員環、独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含有する４員環、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、あるいはアルキルアリールであり、Ｒ１６は、任意選択で、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む）、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、この置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択される。
本発明の範囲内の代表的な化合物は、以下：
Figure 0007126947000051
 ならびにその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
代表的な化合物としては、
Figure 0007126947000052
Figure 0007126947000053
Figure 0007126947000054
 ならびにその薬学的に許容される塩またはプロドラッグも含む。
特に好ましい化合物としては、
Figure 0007126947000055
 、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが挙げられる。
特に好ましい化合物は、式：
Figure 0007126947000056
 を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
ＩＩＩ 立体異性体及び多型
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー、または鏡像異性体として生じ得、全ての異性体形態が本発明に含まれる。キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的に活性であり、ラセミ形態で存在し、単離され得る。いくつかの化合物は、多型を呈し得る。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ、光学的に活性、多型、もしくは立体異性体の形態、またはそれらの混合物を包含する。光学的に活性な形態は、例えば、再結晶化技法によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するか、もしくは酵素分割によるクロマトグラフィー分離によって調製され得る。それぞれの化合物を精製し、次いで化合物を誘導体化して本明細書に記載される化合物を形成するか、または化合物自体を精製するかのいずれかを行うことができる。
化合物の光学的活性形態は、再結晶化技法によるラセミ形態の分割による、光学的に活性な出発材料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による方法を含むが、これらに限定されない当該技術分野で既知の任意の方法を使用して調製され得る。
光学的に活性な材料を得るための方法の例としては、少なくとも以下が挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離：個々の鏡像異性体の巨視的な結晶が手動で分離される技法。この技法は、別個の鏡像異性体の結晶が存在する場合に使用され得る、すなわち、材料は集合体であり、結晶は視覚的に異なる；
ｉｉ）同時結晶化：個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別個に結晶化される技法であり、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）酵素分割：酵素との鏡像異性体の異なる反応速度によってラセミ体が部分的または完全に分離する技法；
ｉｖ）酵素不斉合成：少なくとも１つの合成工程が所望の鏡像異性体の鏡像異性体的に純粋または濃縮された合成前駆体を得るために酵素反応を使用する合成技法；
ｖ）化学不斉合成：所望の鏡像異性体が、キラル触媒またはキラル補助剤を使用して達成され得る、生成物において不斉（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下でアキラル前駆体から合成される合成技法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離：ラセミ化合物が個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性体的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させられる技法。次いで、得られたジアステレオマーを、それらの今はより異なる構造差異によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、後にキラル補助剤を除去して、所望の鏡像異性体を得る。
ｖｉｉ）一次及び二次不斉転移：ラセミ体からジアステレオマーを平衡化して、所望の鏡像異性体から溶液中の圧倒的多数のジアステレオマーを得るか、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的結晶化が、原理上、最終的には、全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換されるように平衡を変動させる技法。次いで、所望の鏡像異性体がジアステレオマーから解放される；
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この技法は、速度論的条件下での、キラル、非ラセミ試薬、または触媒との鏡像異性体の不等な反応速度による、ラセミ体の部分的または完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からの鏡像特異的合成：所望の鏡像異性体が非キラル出発材料から得られ、立体化学完全性が合成の過程にわたって損なわれないか、または最小限しか損なわれない合成技法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ体の鏡像異性体が固定相とのそれらの異なる相互作用により液体移動相において分離される（キラルＨＰＬＣを介することを含むが、これらに限定されない）技法。固定相はキラル材料で作製され得るか、または移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含有し得る。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ体が揮発され、鏡像異性体が固定非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムとのガス状移動相におけるそれらの異なる相互作用により分離される技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出：鏡像異性体が１つの鏡像異性体の特定のキラル溶媒中への優先的溶解により分離される技法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を横断する輸送：ラセミ体が薄い膜障壁と接触して配置される技法。障壁は、典型的には、１つがラセミ体を含有する、２つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力は、膜障壁を横断する優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果として生じる。
疑似移動床クロマトグラフィーを含むが、これに限定されないキラルクロマトグラフィーが一実施形態において使用される。多種多様なキラル固定相が市販されている。
ＩＶ．塩またはプロドラッグ製剤
化合物が安定した非毒性酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の投与は適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容可能なアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、及びα－グリセロリン酸塩を形成する有機酸である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及び炭酸塩を含むが、これらに限定されない好適な無機塩も形成され得る。ある特定の経皮用途に関して、本明細書に記載される化合物の脂肪酸塩を使用することが好ましい場合がある。脂肪酸塩は、角質層を貫通することを補助することができる。好適な塩の例としては、ステアリン酸、オレイン酸、リネオール酸（ｌｉｎｅｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、パルミチン酸、カプリル酸、及びカプリン酸との化合物の塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることによる、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して得ることができる。化合物が複数のアミン基を含むこれらの場合、塩は、任意の数のアミン基で形成され得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製され得る。
プロドラッグは、不活性（または著しく低い活性）形態で投与され、その後、インビボで活性代謝物に代謝される薬理学的物質である。より低い用量で所望の標的により多くの薬物を提供することは、しばしば、プロドラッグの使用背景の理論的根拠であり、一般に、より良好な吸収、分配、代謝、及び／または***（ＡＤＭＥ）特性に起因する。プロドラッグは通常、経口バイオアベイラビリティを改善するように設計されており、胃腸管からの吸収不良は通常、制限要因である。加えて、プロドラッグ戦略の使用は、その意図される標的のための薬物の選択性を増加させることができるため、オフターゲット効果の可能性を低減する。
Ｖ．同位体
本明細書に記載される化合物は、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が通常自然界において見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実のため、同位体標識された化合物を含む。他の実施形態において、本化合物に組み込まれる同位体の例としては、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。本明細書に記載されるある特定の同位体標識された化合物、例えは、２Ｈなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、いくつかの実施形態において、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の低減など、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療利点を提供することができる。
ＶＩ．治療の方法
本明細書に記載される化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染及びウエストナイルウイルス感染を予防、治療、または治癒するために使用され得る。
これらの癌のうちの１つに罹患するか、またはＨＢＶもしくはその遺伝子断片などのこれらのウイルスのうちの１つに感染したヒトを含むが、これに限定されない宿主は、薬学的に許容される担体または希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグもしくは塩を患者に投与することによって治療され得る。活性材料は、任意の適切な経路により、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、経皮的、皮下、または局所的、液体または固体形態で投与され得る。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、他のウイルス疾患を治療するためにも使用され得る。例えば、ＨＢＶを治癒、制御、または排除することによって、ＨＤＶ感染を抑制または排除することもできる。Ｓｈｅｌｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｏｅｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｄｅｌｔａ ｖｉｒｕｓ（ＨＤＶ）ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ＨＩＶ－ＨＢＶ－ＨＤＶ－ｃｏｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ？”Ａｎｔｉｖｉｒ Ｔｈｅｒ．２００８；１３（１）：９７－１０２）。
肝炎デルタウイルス（ＨＤＶ）は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）との共感染を必要とする独特の複製プロセスを有する。治療は、現在、インターフェロン療法に限られると考えられているが、本明細書に記載される化合物を用いた良好な抗ＨＢＶ療法を受ける患者は、ＨＤＶ複製の抑制から間接的に利益を得ることができる。血清ＨＤＶ ＲＮＡの有意かつ持続的な低減は、ＨＢＶ共有結合閉環ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を低減することによって得ることができる。ＨＢＶにおけるｃｃｃＤＮＡは、カプシド関連弛緩型開環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）の変換によって形成される［ Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｐｒｏｔｅｉｎｉｚｅｄ ｒｅｌａｘｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ：ａｎ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”．Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８１（２２）：１２４７２－１２４８４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７）。したがって、本明細書に記載される化合物を使用するカプシド形成の阻害は、ＨＤＶ複製を抑制または排除することもできる。
さらに、早期にＨＢＶにも感染し、ＨＣＶが治療されているときにＨＢＶが休眠中であるＨＣＶ患者のサブセットがある。これらの患者の一部において、ＨＣＶの良好な治療（例えば、ハーボニー／ソバルディ）は、休眠ＨＢＶ感染を再活性化し得る。ＨＣＶ治療と共に、本明細書に記載される化合物の共投与は、休眠ＨＢＶ感染の再活性化を予防するか、または再活性化されたＨＢＶ感染を治療することができる。
ＶＩＩ．代替え療法の組み合わせ
一実施形態において、本発明の化合物は、ポリメラーゼ阻害剤、抗ＨＢＶヌクレオシド及びそれらのプロドラッグ、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節薬、ＩＭＰＤＨ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫系治療薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、及び明確なまたは不明の機序の薬剤を含むが、これらに限定されない、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と一緒に用いられ得る。それらはまた、ヒト送達ベクターとしてＡＡＶを使用するＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９アプローチと併せて使用することもできる。
例えば、ＨＢＶ感染を治療または予防するために使用される場合、活性化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩は、上記の式のものを含むが、これらに限定されない別の抗ＨＢＶ剤と組み合わせてまたは代替えで投与され得る。一般に、併用療法において、２つ以上の薬剤の有効投与量は一緒に投与されるが、代替え療法中、各薬剤の有効投与量は連続的に投与される。投与量は、薬物の吸収、不活性化、及び***速度、ならびに当業者に既知の他の要因に依存する。投与量値は軽減される状態の重症度によっても異なることに留意されたい。任意の特定の対象について、特定の投与量レジメン及びスケジュールは、個々の必要性、及び組成物を投与する、または組成物の投与を管理する個人の専門的判断により経時的に調整されるべきであることをさらに理解されたい。
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用され得る抗ウイルス剤の非限定的な例としては、以下の表中のものが挙げられる。
Figure 0007126947000057
 Ｂ型肝炎療法
Figure 0007126947000058
Figure 0007126947000059
Figure 0007126947000060
組み合わせまたは代替えで使用することができる追加の抗ＨＢＶ治療
ｃｃｃＤＮＡを阻害することによって機能し得る本明細書に記載される化合物、及び本明細書に記載される化合物をＴＡＦなどの承認された抗ＨＢＶ薬物と組み合わせる上述の併用療法に加えて、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、Ｔａｌｅｎ、Ｃｒｉｓｐｅｒ／Ｃａｓ９、及びｍｉｒ（マイクロＲＮＡ）化合物のような手法も使用することができる。
ｓｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡ療法
ＨＢＶを治療するためのｓｉＲＮＡ療法は、例えば、Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍａｈａｔｏ，“ｓｉＲＮＡ Ｐｏｏｌ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｓｉｔｅｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＨＢＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；”Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ．２００８ Ｆｅｂ；１６（２）：１４０－１４８及びＭｏｒｒｉｓｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉ－ＨＢＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｉＲＮＡｓ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３，１００２－１００７（２００５）に記載されている。
ＲＮＡｉは、ベクターから細胞内に発現される二本鎖合成ｓｉＲＮＡまたは短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）によって引き起こされる、配列特異的転写後遺伝子サイレンシング機序である。ＨＢＶ複製及び発現は、合成ｓｉＲＮＡまたは内因的に発現されたｓｈＲＮＡの投与によって阻害され得る。例えば、Ｇｉｌａｄｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ，”Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３；８（５）：７６９－７６、ＭｃＣａｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，”Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００３；２１（６）：６３９－４４、及びＳｈｌｏｍａｉ ａｎｄ Ｓｈａｕｌ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，”Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００３；３７（４）：７６４－７０）を参照されたい。ＨＢＶ遺伝子サイレンシングは、例えば、ｓｉＲＮＡ投薬及び配列に依存し得、遺伝子サイレンシングの標的には、例えば、ウイルス複製の阻害及びＨＢｓＡｇ発現の抑制が含まれる。
一実施形態では、ＨＢＶ Ｓ、Ｃ、Ｐ、及びＸ遺伝子のうちの２つ以上を標的とする、いくつかのｓｉＲＮＡ及び／またはｓｈＲＮＡの組み合わせが使用される。このように、ＨＢＶ複製及び遺伝子発現の阻害のための複数の標的にアクセスすることができる。
一旦適切な標的、例えば、ヒトＢ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）（Ｇｅｎｅ Ｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿Ｕ９５５５１）が特定されると、ｓｉＲＮＡは、Ａｍｂｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｂｉｏｎ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｌｉｂ／ｍｉｓｃ／ｓｉＲＮＡ＿ｆｉｎｄｅｒ．ｈｔｍｌ）及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ｈｔｔｐｓ：／／ｒｎａｉｄｅｓｉｇｎｅｒ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｒｎａｉｅｘｐｒｅｓｓ／ｄｅｓｉｇｎ．ｄｏ）によって提供されるガイドに従って設計され得る。ｓｉＲＮＡの配列特異性は、ＢＬＡＳＴ検索（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を実施することによって確認することができる。
一旦ｓｉＲＮＡ配列が特定されると、それらはｓｈＲＮＡに変換され得る。ｓｈＲＮＡを発現するために、例えば、直線化したプラスミドであり、Ｕ６ ＲＮＡポリメラーゼプロモーターを含有するｐｓｉＳＴＲＩＫＥ（商標）を使用して、対照ベクターが構築されてもよい。これらのｓｈＲＮＡは、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼなどの適切なリガーゼを使用する、Ｕ６プロモーターなどの好適なプロモーター下で、ｐｓｉＳＴＲＩＫＥ（商標）ベクター対応部位へのライゲーションのための二本鎖ＤＮＡを形成するためにアニールされ得る、２つの相補的オリゴヌクレオチドを含有する。プラスミドは、例えば、ＱＩＡＧＥＮ（登録商標）プラスミドミニキット（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用して精製され得る。
Ｔａｌｅｎ／ＣＲＩＳＰＲ
上述のように、慢性ＨＢＶウイルス感染は、感染細胞におけるウイルスＤＮＡの長命形態の存在により持続することが多い。現在の療法は、ウイルス複製を抑制することができるが、長命ＤＮＡ形態に対する効果はほとんどまたは全くないため、ウイルス複製は、療法が停止されるとすぐに再開される。
本明細書に記載されるカプシド阻害剤を使用する長命ＤＮＡ形態の標的化に加えて、ホーミングエンドヌクレアーゼ、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、及びＣＲＩＳＰＲ（クラスター化された規則的な配置の短い回文配列リピート）系などの標的エンドヌクレアーゼを使用することができる。ＨＢＶを標的とするＴＡＬＥＮの使用は、例えば、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，“ＴＡＬＥＮｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＢＶ：Ｄｅｓｉｇｎｅｒ Ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１３）；２１ １０，１８１９－１８２０；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｍｔ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ２１／ｎ１０／ｆｕｌｌ／ｍｔ２０１３２０８ａ．ｈｔｍｌに記載されている。
これらのヌクレアーゼは、不正確なＤＮＡ修復時に遺伝子破壊をもたらす、選択されたＤＮＡ配列を具体的に認識し切断することによって機能する。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ゲノムを標的とするＴＡＬＥＮは、長命ＨＢＶ共有結合閉環ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）においてＴＡＬＥＮ誘導変異をもたらし得る。ｃｃｃＤＮＡの変異及び／または破壊は、機能性ウイルスタンパク質の発現を遮断することによりウイルス複製を防止する。
ＣＲＩＳＰＲ
ＣＲＩＳＰＲまたはクラスター化された規則的な配置の短い回文配列リピートは、標的ゲノム編集を提供することによりＨＢＶ ＤＮＡを変異させる別の方法である。上述の亜鉛フィンガーヌクレアーゼ及び転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）などのプログラム可能な編集ツールに加えて、ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化された規則的な配置の短い回文配列リピート）／Ｃａｓ９技術もゲノム編集を可能にし、ＨＢＶにおける部位特異的ゲノム標的を可能にする。
ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系は、部位特異的ＤＮＡ切断を誘導するために、非コードＲＮＡを使用してＣａｓ９ヌクレアーゼを先導する原核生物適応免疫応答系である。このＤＮＡ損傷は、非相同末端接合ＤＮＡ修復経路（ＮＨＥＪ）または相同組換え修復（ＨＤＲ）経路のいずれかを介して、細胞ＤＮＡ修復機序により修復される。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系は、遺伝子ノックアウト（挿入／欠失を介して）またはノックイン（ＨＤＲを介して）を生成するための単純なＲＮＡプログラム可能な方法を提供し、ＨＢＶにおける部位特異的ゲノム標的化を可能にする。ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系は、部位特異的ＤＮＡ切断を誘導するために、非コードＲＮＡを使用してＣａｓ９ヌクレアーゼを先導する原核生物適応免疫応答系である。
遺伝子破壊を創出するために、単一ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を生成して、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを特定のゲノム位置に指向する。Ｃａｓ９誘導された二本鎖切断は、ＮＨＥＪ ＤＮＡ修復経路を介して修復される。修復はエラーを起こしやすく、したがって、遺伝子機能を破壊することができる挿入及び欠失（ＩＮＤＥＬ）が導入され得る。
したがって、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ヌクレアーゼを使用するＢ型肝炎ウイルスｃｃｃＤＮＡの標的化は、ウイルス複製を効率的に阻害することができる。
Ｍｉｒ／マイクロＲＮＡ
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、ｍＲＮＡに結合することによって主に転写後レベルで遺伝子発現を調節する小さい非コードＲＮＡである。ｍｉＲＮＡは様々な生理学的及び病理学的プロセスに寄与する。いくつかのｍｉＲＮＡは、宿主－ＨＢＶ相互作用において重要な役割を果たすことが見出された。ＨＢＶ感染は細胞ｍｉＲＮＡ発現のパターンを変化させることができ、異なる段階のＨＢＶ関連疾患は独特のｍｉＲＮＡプロファイルを提示した。差次的発現されたｍｉＲＮＡは、ＨＢＶ関連疾患の進行に関与する。例えば、いくつかのｍｉＲＮＡは、肝臓腫瘍形成及び腫瘍転移に関与する。血清または血漿中の循環ｍｉＲＮＡは、ＨＢＶ関連疾患の診断及び予後の非常に有用なバイオマーカーであり得る。加えて、ｍｉＲＮＡに基づく療法は、ＨＢＶ関連疾患を治療、予防、または治癒するために使用され得る。例えば、Ｙｉｎｇ－Ｆｅｎｇ Ｗｅｉ，“ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｍａｙ ｓｏｌｖｅ ｔｈｅ ｍｙｓｔｅｒｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１３ Ａｕｇ １４；１９（３０）：４８６７－４８７６．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ３７４０４１６／を参照されたい。
ウイルスと宿主との間の相互作用において、ｍｉＲＮＡは、細胞ｍｉＲＮＡとウイルスｍｉＲＮＡとに分割され得る。細胞ｍｉＲＮＡの発現プロファイルは感染状態で変化し、異常なｍｉＲＮＡはウイルス生活環ならびに宿主障害に密接に関連することが多い。ウイルスｍｉＲＮＡは、ウイルス及び細胞遺伝子発現の両方を調節するために進化することができる。
時折、ウイルスは、それらの生活環のある特定の工程を容易にするために、細胞ｍｉＲＮＡを利用する。例えば、ｍｉＲ－１２２は、ＨＢＶ生活環において抗ウイルスの役割を果たす。ｍｉＲ－１２２の過剰発現はＨＢＶを阻害する一方で、内因性ｍｉＲ－１２２の枯渇はトランスフェクトされた細胞においてＨＢＶの産生の増加をもたらす。ｍｉＲ－１２２阻害剤は、ＨＢＶコアタンパク質の安定性を低減することによって、ＨＢＶ共有結合閉環ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）レベルを減少させることができる細胞ヘムオキシゲナーゼ－１の増加を引き起こす。肝臓におけるｍｉＲ－１２２の発現は、健康な対照と比較して、ＨＢＶ感染を有する患者において著しく下方制御され得る。ｍｉＲ－１２２は、ＨＢＶに感染した患者において著しく上方制御され、Ｈｕｈ７及びＨｅｐＧ２細胞においてＨＢＶ複製を阻害することができる。サイクリンＧ１は、ｐ５３と特異的に相互作用するｍｉＲ－１２２標的であり、ｐ５３のＨＢＶエンハンサー要素への特異的結合、及び同時にＨＢＶ転写のｐ５３媒介阻害の抑止をもたらす。
ＨＢＶは、肝細胞において優先的に複製される非細胞変性ウイルスである。ｃｃｃＤＮＡは、ＨＢＶ ＤＮＡが肝細胞核に侵入した後に合成される全てのウイルスＲＮＡの転写のための鋳型として機能する。ＨＢＶゲノムは３．２ｋｂ長であり、４つの重複するオープンリーディングフレームを含有する。これは、ウイルスＤＮＡゲノムを合成するために転写を反転するウイルスプレゲノムＲＮＡを転写することができ、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質、ウイルス逆ＤＮＡポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、及びＸタンパク質をコードする。
Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－５ｐは、ＨＢＶ翻訳に干渉し、ＨＢＶ表面抗原の発現を下方制御する。したがって、細胞ｍｉＲＮＡは、ＨＢＶ転写物を標的とすることによってＨＢＶ遺伝子発現を変更することができる。
細胞ｍｉＲＮＡは、ウイルス翻訳に影響を及ぼし、ウイルス複製を変化させることができる。ＨＢＶ複製のｍｉＲ－１２２阻害の場合に加えて、宿主ｍｉＲＮＡがＨＢＶ複製を変更する他の例がある。ｍｉＲ－１４１は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファを下方制御することによってＨＢＶプロモーター活性を低減することにより、ＨＢＶ複製を抑制する。ＤＮＡ過剰メチル化はＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ転写の抑制に密接に関連し得、ｍｉＲ－１５２はＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡのメチル化の調節に関与する因子であり得る。
したがって、ｍｉＲＮＡは、ＨＢＶ複製を直接または間接的に変更することができる。ｍｉＲＮＡとＨＢＶ関連疾患との間の密接な関係は、ＨＢＶを治療、治癒、または予防するために、併用療法でｍｉＲＮＡまたはアンタゴミルを使用する機会を提供する。
ＶＩＩＩ．薬学的組成物
ＨＢＶに感染したヒトを含むが、これに限定されない宿主は、薬学的に許容される担体または希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグもしくは塩を患者に投与することによって治療され得る。活性材料は、任意の適切な経路により、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所的、液体または固体形態で投与され得る。
化合物の好ましい用量は、１日当たりレシピエントの体重の約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ、より一般には約０．１～５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５～約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。薬学的に許容される塩及びプロドラッグの有効投与量の範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算され得る。塩またはプロドラッグがそれ自体において活性を呈する場合、有効投与量は、塩もしくはプロドラッグの重量を使用して上述のように、または当業者に既知の他の手段により推定され得る。
化合物は、単位剤形当たり７～６００ｍｇ、好ましくは７０～６００ｍｇの活性成分を含有するものを含むが、これらに限定されない、任意の好適な単位剤形で便利に投与される。１～４００ｍｇの経口投与量が通常便利である。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化、及び***速度、ならびに当業者に既知の他の要因に依存する。投与量値は軽減される状態の重症度によっても異なることに留意されたい。任意の特定の対象に関して、特定の投与量レジメンが個体の必要性、及び組成物を投与する者または組成物の投与を管理する者の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される濃度範囲が単に例示であり、特許請求される組成物の範囲または実践を限定することが意図されないことをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与され得るか、または様々な時間間隔で投与されるようにいくつかのより少ない用量に分割され得る。
活性化合物の好ましい投与方法は、経口であるが、ある特定の患者に関して、無菌注射形態が、皮下、腹腔内、または静脈内で与えられ得る。経口用組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のため、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。薬学的に適合性の結合剤及び／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含むことができる。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分のうちのいずれか、または類似の性質の化合物を含有し得る：結晶セルロース、トラガタントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味などの風味剤。投与単位形態がカプセルである場合、これは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。加えて、単位剤形は、投与量単位の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば、糖、シェラック、または他の腸溶剤のコーティングを含有し得る。
化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、咀嚼ガムなどの構成成分として投与され得る。シロップは、活性化合物（複数可）に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびにある特定の防腐剤、色素及び着色剤、ならびに風味を含有し得る。
化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグもしくは塩は、所望の作用を妨げない他の活性材料、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、もしくは他の抗ウイルス化合物などの所望の作用を補足する材料とも混合され得る。非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分を含み得る：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、もしくは他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、もしくはリン酸塩などの緩衝液、及び塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの等張の調整のための薬剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量バイアルに封入され得る。
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理学的生理食塩水またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
経皮製剤
いくつかの実施形態において、組成物は、ＦＤＡ承認アゴニストのロチジチン（ｒｏｔｉｇｉｔｉｎｅ）経皮（Ｎｅｕｐｒｏパッチ）で使用されるような経皮製剤の形態で存在する。別の好適な製剤は、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」と題される米国公開第２００８／００５０４２４号に記載されている。この製剤は、シリコーンまたはアクリレート系接着剤を含み、活性物質のマトリックスの溶解能力を増加させるのに有効な量で活性物質の増加した溶解度を有する添加剤を含み得る。
経皮製剤は、支持層、活性物質含有粘着性マトリックス、及び使用前に除去される保護フィルムを含む単相マトリックスであり得る。より複雑な実施形態は、非粘着層及び制御膜も含有し得る多層マトリックスを含有する。ポリアクリレート接着剤が使用される場合、それは、アルミニウムアセチルアセトネート及びチタンアセチルアセトネートなど、亜鉛、カルシウム、アルミニウム、またはチタンイオンなどの多価金属イオンで架橋され得る。
シリコーン接着剤が使用されるとき、それらは、典型的には、ポリジメチルシロキサンである。しかしながら、例えば、エチル基またはフェニル基などの他の有機残基は、原則として、メチル基の代わりに存在し得る。活性化合物はアミンであるため、アミン耐性接着剤を使用することが有利であり得る。代表的なアミン耐性接着剤は、例えば、ＥＰ０１８０３７７に記載されている。
代表的なアクリレート系ポリマー接着剤としては、アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、オクチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルアクリレート、グリシジルアクリレート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシルメタクリレート、２－エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
接着剤は活性物質に好適な溶解能力を有しなければならず、活性物質はほとんどマトリックス内で移動することが可能であり、皮膚に対する接触面を横断することが可能である。当業者は、活性物質の適切な経皮輸送で経皮製剤を容易に製剤化することができる。
ある特定の薬学的に許容される塩は、それらが、活性物質が角質層の障壁を通過するのを補助し得るため、経皮製剤における使用により好ましい傾向にある。例としては、ステアリン酸塩及びオレイン酸塩などの脂肪酸塩が挙げられる。オレイン酸塩及びステアリン酸塩は比較的親油性であり、皮膚の浸透増進剤としてさらに作用することができる。
浸透増進剤も使用され得る。代表的な浸透増進剤としては、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセロール、またはその脂肪酸エステル、Ｎ－メチルピロリドン、リモネン、アルファ－ピネン、アルファ－テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシド、及び１，８－ユーカリプトールなどのテルペンが挙げられる。
パッチは一般に、エタノールまたは別の好適な有機溶媒中に活性剤を溶解または懸濁し、次いで、接着剤溶液を撹拌しながら添加することによって調製することができる。追加の補助物質を、接着剤溶液、活性物質溶液、または活性物質含有接着剤溶液のいずれかに添加することができる。次いで、溶液を好適なシート上にコーティングし、溶媒を除去し、支持層をマトリックス層上に積層し、パッチを全ラミネートから打ち抜く。
ナノ粒子組成物
本明細書に記載される化合物は、ナノ粒子組成物の形態でも投与され得る。
一実施形態において、制御放出ナノ粒子製剤は、投与されるナノ粒子活性剤と、投与後の薬剤の放出を延長するように機能する速度制御ポリマーとを含む。この実施形態において、組成物は、投与後、約２～約２４時間の範囲、または最大３０日以上の期間にわたって活性剤を放出することができる。活性剤のナノ粒子形態を含む代表的な制御放出製剤は、例えば、米国特許第８，２９３，２７７号に記載されている。
ナノ粒子組成物は、それらの表面上に吸着されるか、またはそれらと会合する非架橋表面安定剤を有する、本明細書に記載される活性剤の粒子を含む。
ナノ粒子の平均粒径は、典型的には、約８００ｎｍ未満、より典型的には約６００ｎｍ未満、なおより典型的には約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満である。この実施形態の一態様において、活性剤の粒子の少なくとも５０％は、それぞれ、光散乱技法によって測定されるとき、約８００、６００、４００、３００、２５０、１００、または５０ｎｍ未満の平均粒径を有する。
様々な表面安定剤は、典型的には、粒子が集塊または凝集することを防止するためにナノ粒子組成物と共に使用される。代表的な表面安定剤としては、ゼラチン、レシチン、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸塩、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、ポロキサミン、ポロキサミン９０８、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホン酸塩、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、ｐ－イソノニルフェノキシポリ－（グリシドール）、ＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－デシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－デシル－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－ドデシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ドデシル－Ｄ－マルトシド、ヘプタノイル－Ｎ－メチルグルカアミド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－チオグルコシド、ｎ－ヘキシル－Ｄ－グルコピラノシド、ノナノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－ノニル－Ｄ－グルコピラノシド、オクタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－オクチル－Ｄ－グルコピラノシド、及びオクチル－Ｄ－チオグルコグルコピラノシドが挙げられるが、これらに限定されない。リゾチームもナノ粒子組成物の表面安定剤として使用することができる。ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）－ナノ粒子などのある特定のナノ粒子は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＱ）により与えられた場合、肝臓を標的とすることが知られている。
ＨＢＶが肝臓に損傷を引き起こし、肝臓に存在するため、一実施形態において、ナノ粒子または他の薬物送達ビヒクルは肝臓を標的とする。１つのかかる種類の肝臓標的薬物送達ビヒクルは、Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｆｅｂ ２０１１；１０（１）：６９－７７に記載されており、分子標的としてグリピカン－３（ＧＰＣ３）を使用する。Ｐａｒｋは、この標的を、慢性持続性肝炎によって頻繁に引き起こされる原発性肝臓癌である肝細胞癌腫（ＨＣＣ）に使用することを教示した。
この実施形態の一態様において、この薬物送達ビヒクルは、ウイルス感染を治療するために、肝臓に対する治療薬を標的とするようにも使用される。さらに、本明細書に記載される化合物は間接的な抗がん使用を有するため、この種類の系は、肝臓に対する化合物を標的とし、肝臓癌を治療する、またはがんを反転させることができる。ＧＰＣ３は、正常な成人組織において発現されないヘパラン硫酸プロテオグリカンであるが、最大８０％のヒトＨＣＣにおいて大幅に過剰発現される。ＧＰＣ３は、例えば、抗体媒介標的化及び結合を使用して標的となり得る（Ｈｓｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９７；５７：５１７９－８４を参照されたい）。
肝臓を標的とする別の種類の薬物送達系は、米国許第７，３０４，０４５号に記載されている。‘０４５特許は、ガラクトサミンと複合された第１のリガンド媒介標的ナノ粒子を含む二重粒子腫瘍またはがん標的系を開示しており、リガンドは標的細胞上にある。第１のナノ粒子は、ポリ（γ－グルタミン酸）／ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー及びｎ抗ウイルス化合物を含み、この場合、これは本明細書に記載される化合物であり、‘０４５特許において、ガンシクロビルであった。第２のナノ粒子は、ポリ（γ－グルタミン酸）／ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー、内皮細胞特異的プロモーター、及び（ヘルペス－単純－ウイルス）－（チミジンキナーゼ）遺伝子構築プラスミドを含み、増強された透過性及び保持媒介標的を提供する。第１及び該第２のナノ粒子は、肝臓に送達するように構成された溶液中に混合される。治療される障害が肝腫瘍またはがんである場合、送達は、肝臓腫瘍またはがんに直接またはそれに隣接して送達され得る。
ナノ粒子が製剤化され得る代表的な速度制御ポリマーとしては、キトサン、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル、アラビアゴム、寒天、グアーガム、穀物ガム、デキストラン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ワックス、シェラック、水素化植物油、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニルアセタルジエチルアミノ、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、アクリル酸またはメタクリル酸及びそれらのそれぞれのエステルに由来するポリマー、ならびにアクリル酸またはメタクリル酸及びそれらのそれぞれのエステルに由来するコポリマーが挙げられる。
ナノ粒子組成物の作製方法は、例えば、「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」については、米国特許第５，５１８，１８７号及び同第５，８６２，９９９号の両方、「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」については、米国特許第５，７１８，３８８号、ならびに「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」については、米国特許第５，５１０，１１８号に記載されている。
ナノ粒子組成物は、例えば、米国特許第５，２９８，２６２号（「Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」について）、米国特許第５，３０２，４０１号（「Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｕｒｉｎｇ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ」について）、米国特許第５，３１８，７６７号（「Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ」について）、米国特許第５，３２６，５５２号（「Ｎｏｖｅｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ－Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」について）、米国特許第５，３２８，４０４号（「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｘ－Ｒａｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅｓ」について）、米国特許第５，３３６，５０７号（「Ｕｓｅ ｏｆ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」について）、米国特許第５，３４０，５６４号（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｏｌｉｎ １０－Ｇ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ」について）、米国特許第５，３４６，７０２号（「Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｍｉｎｉｍｉｚｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」について）、米国特許第５，３４９，９５７号（「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｖｅｒｙ Ｓｍａｌｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ－Ｄｅｘｔｒａｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」について）、米国特許第５，３５２，４５９号（「Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ」について）、米国特許第５，３９９，３６３号及び同第５，４９４，６８３号（両方とも「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」について）、米国特許第５，４０１，４９２号（「Ｗａｔｅｒ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｎｏｎ－Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｎｇａｎｅｓｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ａｇｅｎｔｓ」について）、米国特許第５，４２９，８２４号（「Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ ａｓ ａ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ」について）、米国特許第５，４４７，７１０号（「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ－Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」について）、米国特許第５，４５１，３９３号（「Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ」について）、米国特許第５，４６６，４４０号（「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ」について）、米国特許第５，４７０，５８３号（「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」について）、米国特許第５，４７２，６８３号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂａｍｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ」について）、米国特許第５，５００，２０４号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｍｅｒｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ」について）、米国特許第５，５１８，７３８号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ＮＳＡＩＤ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」について）、米国特許第５，５２１，２１８号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｉｏｄｏｄｉｐａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」について）、米国特許第５，５２５，３２８号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉａｔｒｉｚｏｘｙ Ｅｓｔｅｒ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ」について）、米国特許第５，５４３，１３３号（「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」について）、米国特許第５，５５２，１６０号（「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＮＳＡＩＤ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」について）、米国特許第５，５６０，９３１号（「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ」について）、米国特許第５，５６５，１８８号（「Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」について）、米国特許第５，５６９，４４８号（「Ｓｕｌｆａｔｅｄ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」について）、米国特許第５，５７１，５３６号（「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ」について）、米国特許第５，５７３，７４９号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｎｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ」について）、米国特許第５，５７３，７５０号（「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ」について）、米国特許第５，５７３，７８３号（「Ｒｅｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｆｉｌｍ Ｍａｔｒｉｃｅｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｏｖｅｒｃｏａｔｓ」について）、米国特許第５，５８０，５７９号（「Ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ＧＩ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ，Ｌｉｎｅａｒ Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ） Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」について）、米国特許第５，５８５，１０８号（「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ」について）、米国特許第５，５８７，１４３号（「Ｂｕｔｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」について）、米国特許第５，５９１，４５６号（「Ｍｉｌｌｅｄ Ｎａｐｒｏｘｅｎ ｗｉｔｈ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｓ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ」について）、米国特許第５，５９３，６５７号（Ｎｏｖｅｌ Ｂａｒｉｕｍ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ａｎｉｏｎｉｃ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」について）、米国特許第５，６２２，９３８号（「Ｓｕｇａｒ Ｂａｓｅｄ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｆｏｒ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ」について）、米国特許第５，６２８，９８１号（「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ」について）、米国特許第５，６４３，５５２号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ」について）、米国特許第５，７１８，３８８号（「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」について）、米国特許第５，７１８，９１９号（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｒ（－）Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ」について）、米国特許第５，７４７，００１号（「Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」について）、米国特許第５，８３４，０２５号（「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」について）、米国特許第６，０４５，８２９号（「Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」について）、米国特許第６，０６８，８５８号（「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」について）、米国特許第６，１５３，２２５号（「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｎａｐｒｏｘｅｎ」について）、米国特許第６，１６５，５０６号（「Ｎｅｗ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓｅ Ｆｏｒｍ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｎａｐｒｏｘｅｎ」について）、米国特許第６，２２１，４００号（「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｍａｍｍａｌｓ Ｕｓｉ


ｎｇ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」について）、米国特許第６，２６４，９２２号（「Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」について）、米国特許第６，２６７，９８９号（「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」について）、米国特許第６，２７０，８０６号（「Ｕｓｅ ｏｆ ＰＥＧ－Ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ Ｌｉｐｉｄｓ ａｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」について）、米国特許第６，３１６，０２９号（「Ｒａｐｉｄｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ」について）、米国特許第６，３７５，９８６号（「Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ａｎｄ Ｄｉｏｃｔｙｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ」について）、米国特許第６，４２８，８１４号（「Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ」について）、米国特許第６，４３１，４７８号（「Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ Ｍｉｌｌ」について）、米国特許第６，４３２，３８１号（「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｕｐｐｅｒ ａｎｄ／ｏｒ ｌｏｗｅｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ」について）にも記載されており、これらの全ては、参照により具体的に組み込まれる。加えて、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」についての米国特許出願第２００２／００１２６７５Ａ１号（２００２年１月３１日公開）は、ナノ粒子組成物を記載しており、参照により具体的に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物及びプロドラッグまたは塩の形態も含むナノ粒子製剤は、Ｂ型肝炎ウイルスによる感染を治療または予防するために使用され得る。
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第４，７８３，４８４号（「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ ａｓ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ」について）、米国特許第４，８２６，６８９号（「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ Ｓｉｚｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｒｏｍ Ｗａｔｅｒ－ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」について）、米国特許第４，９９７，４５４号（「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ－Ｓｉｚｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｆｒｏｍ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」について）、米国特許第５，７４１，５２２号（「Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ，Ｎｏｎ－ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｓｉｚｅ ｆｏｒ Ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ Ｇａｓ Ｂｕｂｂｌｅｓ Ｗｉｔｈｉｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」について）、及び米国特許第５，７７６，４９６号（「Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｂａｃｋ Ｓｃａｔｔｅｒ」について）に記載されている。
制御放出製剤
好ましい実施形態において、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル化送達系を含むが、これらに限定されない制御放出製剤などの、体内からの急速な排除から化合物を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。例えば、腸溶コーティング化合物は、胃酸による切断を保護するために使用され得る。かかる製剤の調製方法は、当業者に明らかであろう。好適な材料は商業的に得ることもできる。
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いた感染細胞を標的とするリポソームを含むが、これに限定されない）もまた、薬学的に許容される担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照により組み込まれる）に記載される、当業者に既知の方法に従い調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、及びコレステロール）を無機溶媒中に溶解させることによって調製され得、この無機溶媒は、後に蒸発され、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残す。次いで、活性化合物の水溶液を容器中に導入する。次いで、容器の側部から脂質材料を遊離させて脂質凝集体を分散させるために、手で容器を旋回させ、それにより、リポソーム懸濁液を形成する。
本発明を説明する際に使用される用語は、当業者に一般的に使用され、既知である。本明細書で使用される場合、以下の略語は示される意味を有する。
Figure 0007126947000061
ＩＸ．活性化合物を調製するための一般的方法
活性化合物の容易な調製方法は、当該技術分野で既知であり、既知の方法の選択的組み合わせから生じる。本明細書に開示される化合物は、以下に詳細に記載されるように、または当業者に既知の他の方法により調製することができる。当業者は、詳細の変形が本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、その範囲を決して限定しないことを理解するだろう。
様々な反応スキームを下に要約する。
スキーム１は、本発明の活性化合物の合成の非限定的な例であり、具体的には、化合物Ａに対する合成手法である。
スキーム２は、本発明の活性化合物の合成の非限定的な例であり、具体的には、化合物Ｂに対する代替えの合成手法である。
スキーム３は、本発明の活性化合物の合成の非限定的な例であり、具体的には、化合物Ｃに対する合成手法である。
スキーム４は、本発明の活性化合物の合成の非限定的な例であり、具体的には、化合物Ｄに対する合成手法である。
スキーム５は、本発明の活性化合物の合成の非限定的な例であり、具体的には、化合物Ｅに対する合成手法である。
スキーム６は、本発明の活性化合物の合成の非限定的な例であり、具体的には、化合物Ｆ及びＧに対する合成手法である。
スキーム７は、本発明の活性化合物の合成の非限定的な例であり、具体的には、化合物Ｈに対する合成手法である。
式Ａの化合物は、最初に、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、アニリン誘導体と一般式Ｉのカルボン酸塩化物との選択的反応によって調製することができる。次いで、中間体ＩＩＩを、Ｅｔ３Ｎなどの有機塩基の存在下で、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、一般式ＩＶのアミンと反応させる。
Figure 0007126947000062
 スキーム１ 化合物Ａに対する合成手法
式Ｂの化合物は、最初に、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、アミン誘導体と一般式Ｖのカルボン酸塩化物との選択的反応によって調製することができる。次いで、中間体ＶＩを、Ｅｔ３Ｎなどの有機塩基の存在下で、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、一般式ＩＶのアミンと反応させる。
Figure 0007126947000063
 スキーム２ 化合物Ｂに対する合成手法
一般式Ｃの化合物の合成は、スキーム３に概説されるように行うことができる。一般式ＶＩＩのカルボン酸は、例えば、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で、Ｂｏｃ２Ｏでの処理によりＮ保護され得る。中間体ＶＩＩＩは、ＤＭＡＰなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＥＤＣのようなペプチドカップリング試薬を使用して、一般式ＩＩのアミンと結合させることができる。次いで、一般式ＩＸの結果として生じる化合物は、Ｂｏｃが保護基として使用された場合、例えば、ＴＦＡの存在下で脱保護され、次いで、Ｅｔ３Ｎなどの有機アミン塩基の存在下で、一般式Ｘの塩化スルホニルと反応させられ得る。
Figure 0007126947000064
 スキーム３ 化合物Ｃに対する合成手法
一般式Ｄの化合物の合成は、スキーム４に概説されるように行うことができる。一般式ＸＩのエステルを、例えば、ＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下で、一般式ＸＩＩの塩化オキサリルモノアルキルエステルと反応させて、中間体ＸＩＩＩを得ることができる。例えば、ＮａＯＨなどの無機塩基を用いた選択的加水分解に続いて、結果として生じるアルファケト酸ＸＩＶを、例えばＣＤＩのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、一般式ＩＶのアミンと結合させて、一般式ＸＶの化合物を得る。例えば、ＮａＯＨなどの無機塩基を用いたエステル部分の加水分解に続いて、結果として生じるカルボキシル酸を、ＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、一般式ＩＩのアミンと結合させて、一般式Ｄの化合物を得る。
Figure 0007126947000065
 スキーム４ 化合物Ｄに対する合成手法
一般式Ｅの化合物の合成は、スキーム５に概説されるように行うことができる。一般式ＸＶＩＩのカルボン酸は、ＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、一般式ＩＩのアミンと結合させることができる。中間体ＸＶＩＩを、例えば、ＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下で、一般式ＸＩＩの塩化オキサリルモノアルキルエステルと反応させて、中間体ＸＩＸを得ることができる。例えば、ＮａＯＨなどの無機塩基を用いた選択的加水分解に続いて、結果として生じるアルファケト酸ＸＸを、ＤＭＡＰなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＤＣＣのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、一般式ＸＸＩのアルコールと結合させて、一般式Ｅの化合物を得る。
Figure 0007126947000066
 スキーム５ 化合物Ｅに対する合成手法
一般式Ｆ及びＧの化合物の合成は、スキーム６に概説されるように行うことができる。一般式ＸＸＩＩのカルボン酸は、ＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、一般式ＩＩのアミンと結合させることができる。ギ酸の存在下で、例えばＺｎを使用する化合物ＸＸＩＩＩの還元は、一般式ＸＸＩＶのアミノ誘導体をもたらし、この一般式ＸＸＩＶのアミノ誘導体を、例えばＤＣＣのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、一般式ＸＸＶのオキソ酢酸誘導体、またはＥｔ３Ｎなどの有機アミン塩基の存在下で、一般式Ｘの塩化スルホニルのいずれかと反応させて、それぞれ、一般式Ｆ及びＧの化合物を得ることができる。
Figure 0007126947000067
 スキーム６ 化合物Ｆ及びＧに対する合成手法
一般式Ｈの化合物の合成は、スキーム７に概説されるように行うことができる。一般式ＸＸＶＩのブロモ誘導体は、例えばｎ－ＢｕＬｉなどのオルガノリチウム試薬を使用してリチウム－ハロゲン交換を受け、例えばシュウ酸ジエチルのようなジアルキルオキサレートと反応し得る。次いで、結果として生じる化合物を加水分解して、一般式ＸＸＶＩＩＩのカルボン酸を形成し、このカルボン酸は、ＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、一般式ＩＩのアミンと結合させることができる。例えば、ＮａＯＨなどの無機塩基を用いた化合物ＸＸＩＸの加水分解に続いて、結果として生じるアルファケト酸ＸＸＸを、ＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＣＤＩのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、一般式ＩＶのアミンと結合させて、一般式Ｈの化合物を得る。
Figure 0007126947000068
 スキーム７ 化合物Ｈに対する合成手法
特定の実施例
本発明の代表的な特定の化合物は、以下の実施例及び反応順序のとおりに調製され、反応順序を示す実施例及び図は、本発明の理解に役立つように図示の目的で提示され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を決して限定するものと解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の追加の化合物を生成するために、その後の実施例の中間体として使用することもできる。反応のいずれかにおいて得られた収率を最適化するための試みは必ずしも行われなかった。当業者であれば、反応時間、温度、溶媒、及び／または試薬の日常的な変化を通して、かかる収率をどのように増加させるかが分かるだろう。
無水溶媒を、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）及びＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入した。試薬を商業的供給源から購入した。別段の記載がない限り、実施例で使用される材料は、容易に入手可能な商業的供給業者から得られるか、または化学合成の当業者に既知の標準的な方法によって合成された。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ（商標）４００ＭＨｚのフーリエ変換分光計で得られ、内部テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告された。重水素交換デカップリング実験または２Ｄ－ＣＯＳＹを実施して、プロトン帰属を確認した。シグナル多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（幅広）、ｂｓ（幅広一重線）、ｍ（多重線）により表される。全てのＪ値はＨｚである。質量スペクトルは、電気スプレー技法を使用を使用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で決定された。分析ＴＬＣは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）アルミニウム支持されたシリカゲル（２５μｍ）プレート上で実施された。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上で、または逆相高速液体クロマトグラフィーにより行われた。
実施例１
Figure 0007126947000069
 試薬及び条件：ａ）ＭｅＩ、ＫＯＨ、ＤＭＳＯ；ｂ）ＣｌＣＯＣＯＯＥｔ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１０分；ｄ）ＣＤＩ、ＨＣＣＣＨ２ＮＨ２、ＤＭＦ、３ｈ、ＲＴ；ｅ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、１６ｈ、ＲＴ；ｆ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１６ｈ、ＲＴ；またはＳＯＣｌ２、３－シアノ－４－フルオロアニリン、ＤＭＡ、還流；ｇ）ｉ）ブロモシクロプロパン、ＮａＮ３、Ｈ２Ｏ、１２０℃、ＭＷ、３０分；ｉｉ）ＣｕＳＯ４、アスコルビン酸Ｎａ、ＡＣＮ、８０℃、ＭＷ、３０分。
エチル１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキシレート（２）
エチル３，５－ジメチルピロール－２－カルボキシレート（１００．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１Ｌ）中の水酸化カリウム（１００．６ｇ、１．７９ｍｏｌ）の溶液に添加し、窒素下で、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（５５．９ｍＬ、０．８９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。次いで、反応物をジエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出し、混合有機層を、最終的に水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をゆっくり結晶化し、黄色を帯びた固体としてエチル１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキシレート２（１０２．４ｇ、０．５６ｍｏｌ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１４ＮＯ２に対する計算値：１８２．２、実測値：１８２．３。
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（６）
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のエチル１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキシレート（１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（９．３ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して添加し、続いてＡｌＣｌ３（２２．１ｇ、１６５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、氷でクエンチした。水（３００ｍＬ）を添加した後、混合物をセライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）及び塩化アンモニウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた油状物に、メタノール（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウムの５％溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。真空下でメタノールを除去した後、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト色の粉末として２－（５－エトキシカルボニル－１，３，５－トリメチル－ピロール－３－イル）－２－オキソ－酢酸４（８．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（５－エトキシカルボニル－１，３，５－トリメチル－ピロール－３－イル）－２－オキソ－酢酸４（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．９２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアミン（０．６０７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。
混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色を帯びた油状物として５を得た。メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した粗エチル４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボキシレート５に、水酸化ナトリウムの５％溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール及びＴＨＦを真空中で蒸発させた後、水溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、白色の粉末として４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１８８．０，１６７．２，１６３．０，１４２．８，１２９．７，１２１．８，１１７．５，８０．５，７３．８，３３．３，２８．１，１２．３，１２．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２６３．１０３２、実測値：２６３．１０２５。
４－［（プロパギルアミノ）（オキソ）アセチル］－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（７ａ）。
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリン（４１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７４６μＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（１．６３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了に達するために、さらに３，４－ジフルオロアニリン（４１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物７ａ（４７％、５０３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン）δ１８８．９，１６７．９，１６２．１，１５２．７，１５２．６，１５０．３，１５０．２，１４９．３，１４９．２，１４６．９，１４６．８，１４２．８，１３７．９，１３７．９，１２８．５，１２４．６，１１９．１，１１８．９，１１８．８，１１７．５，１１７．５，１１７．４，１１７．４，１１０．７，１１０．５，８１．４，７３．２，３３．２，２９．７，１２．８，１２．７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．８－－１４０．０（ｍ），－１４７．１－－１４７．２（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３７４．１３１６、実測値：３７４．１３０９。
４－（２－（（（１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８）
ブロモシクロプロパン（０．４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（４３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で１２０℃で３０分間加熱した。次いで、アセトニトリル（１ｍＬ）中の化合物７（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液、続いてアスコルビン酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、８０℃で３０分間加熱し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物８（６１％、３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．１６－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン）δ１８７．４，１６６．３，１６０．３，１５０．９，１５０．８，１４８．５，１４８．４，１４７．５，１４７．４，１４５．１，１４４．９，１４４．４，１４４．４，１４０．９，１３６．２，１３６．１，１３６．１，１３６．０，１３２．７，１２６．６，１２２．９，１２２．５，１１８．３，１１７．３，１１７．１，１１７．１，１１５．７，１１５．７，１１５．７，１１５．７，１０８．９，１０８．７，５１．９，３４．４，３１．４，１１．１，１１．０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．８－－１４０．１（ｍ），－１４７．０－－１４７．２（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４５７．１８００、実測値：４５７．１７９０。
Figure 0007126947000070
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（７ｂ）。
トルエン（５ｍＬ）中の４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１ｍＬの室温でＳＯＣｌ２を添加し、混合物を１．５時間還流した。真空中でＳＯＣｌ２を除去した後、残留油状物をＤＭＡ（５ｍＬ）に可溶化し、３－シアノ－４－フルオロアニリン（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。次いで、溶液を、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド７ｂ（４８％、０．７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１８８．９，１６７．８，１６２．３，１６０．７（ｄ，Ｊ＝２５２．７Ｈｚ）１４３．０，１３８．０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２８．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２８．２，１２５．５，１２５．０，１１８．９，１１８．６（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），１１５．３，１０２．６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），８１．４，７３．３，３３．３，２９．７，１２．９，１２．８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１１５．９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３に対する計算値：３８１．１、実測値：３８１．３。
Figure 0007126947000071
 試薬及び条件：ａ）ＨＳＯ３Ｃｌ、０℃、１ｈ；ｂ）ｉ）ＳＯＣｌ２、８０℃、１．５ｈ；ｉｉ）３，４－ジフルオロアニリン、トルエン、１００℃、４ｈ；ｃ）プロパルギルアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、一晩；ｄ）ｉ）ブロモシクロプロパン、ＮａＮ３、Ｈ２Ｏ、１２０℃、ＭＷ、３０分；ｉｉ）ＣｕＳＯ４、アスコルビン酸ナトリウム、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、ＭＷ、３０分。
５－（Ｎ－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）スルファモイル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－フルオロベンズアミド（１３）
２－フルオロ安息香酸９（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を、０℃でクロロスルホン酸（５０ｍＬ）に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷上にゆっくりと注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、褐色を帯びた固体として５－（クロロスルホニル）－２－フルオロ安息香酸１０（１０．５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を得た。５－（クロロスルホニル）－２－フルオロ安息香酸１０（１０．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの室温でＳＯＣｌ２に添加し、混合物を１．５時間還流した。真空中でＳＯＣｌ２を除去した後、残留油状物をトルエン（１５０ｍＬ）に可溶化し、３，４－ジフルオロアニリン（６．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。次いで、溶液を、塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、３－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロベンゼン－１－塩化スルホニル１１（９２％、１３．５１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を得た。０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロベンゼン－１－塩化スルホニル１１（１０．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルアミン塩酸塩（３．１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７．８ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、白色の粉末としてＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－フルオロ－５－（Ｎ－（プロプ－２－イン－１－イル）スルファモイル）ベンズアミド１２（７４％、７．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を得た。ブロモシクロプロパン（０．６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（４８３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で１２０℃で３０分間加熱した。この溶液に、アセトニトリル（１ｍＬ）中の化合物１２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液、アスコルビン酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び硫酸銅（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。
次いで、反応混合物を、マイクロ波照射下で、８０℃で３０分間加熱した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物１３（１９％、２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１１－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１８８．９，１６７．９，１６２．１，１５０．２，１４９．２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１４６．８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１４２．８，１３７．９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２８．５，１２４．６，１２０．４－１１８．２（ｍ），１１７．５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ），１１０．６（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），８１．５，７３．３，３３．２，２９．７，１２．８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１１０．６（ｓ），－１３９．６－－１３９．７（ｍ），－１４６．１－－１４６．３（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値：４５２．１００４、実測値：４５２．０９９９。
Figure 0007126947000072
 試薬及び条件：ａ）ＨＳＯ３Ｃｌ、０℃、１ｈ；ｂ）ｉ）ＳＯＣｌ２、１００℃、１．５ｈ；ｉｉ）３，４－ジフルオロアニリン、トルエン、ＲＴ、４８ｈ；ｃ）プロパルギルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、一晩。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（Ｎ－（プロプ－２－イン－１－イル）スルファモイル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１７）
１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１０．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、０℃でクロロスルホン酸（５０ｍＬ）に添加し、結果として生じる溶液を、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷上にゆっくりと注いだ。次いで、形成された沈殿物を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、褐色を帯びた固体として４－（クロロスルホニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸１５（１０．７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を得た。４－（クロロスルホニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸１５（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、室温でＳＯＣｌ２に添加し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。真空中で塩化チオニルを除去した後、残留油状物をトルエン（５０ｍＬ）に可溶化し、３，４－ジフルオロアニリン（６５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。
溶液を室温で４８時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。この溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－塩化スルホニル１６（７７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－塩化スルホニル１６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパルギルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（Ｎ－（プロプ－２－イン－１－イル）スルファモイル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド１７（７７％、８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１６０．９，１５２．６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１５０．１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４９．１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１４６．７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１３７．９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），１３２．２，１２８．４，１２３．７，１１９．７－１１８．４（ｍ），１１７．８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ），１１４．０，１１０．８（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），８０．８，７４．５，３８．５，３４．２。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３８．４－－１３８．７（ｍ），－１４５．４－－１４６．１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：３５４．０７２４、実測値：３５４．０７１７。
Figure 0007126947000073
 試薬及び条件：ａ）ＨＳＯ３Ｃｌ、０℃～ＲＴ、４ｈ；ＨＣＣＣＨ２ＮＨ２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、２ｈ；ｃ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、１６ｈ、ＲＴ～６０℃、１８ｈ；ｄ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、５０℃、１６ｈ。
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２０）
エチル１，３，５－トリメチルピロール－２－カルボキシレート２（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、０℃でクロロスルホン酸（１０ｍＬ）に添加し、混合物を０℃で１時間、次いで、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷上にゆっくり注いだ。混合物を、水酸化ナトリウム（ｐＨ＞７）の５％溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、１８ａの粗暗褐色の固体（６９％、２．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）に可溶化した粗エチル４－（クロロスルホニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート中間体１８に、プロパルギルアミン（０．７２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる油状物を、メタノール（５ｍＬ）に希釈し、水酸化ナトリウムの５％溶液（１５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。真空中でメタノールを除去した後、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト色の粉末として１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸２０（２８％、０．８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６３．０，１３８．９，１２７．６，１２０．８，１１８．１，８０．１，７４．３，３３．４，３１．８，１２．０，１１．５。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２１）
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸２０（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリン（９６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７４６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．２１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物２１（３６％、５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１６０．２，１５０．９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１４８．４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１４７．５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１４５．１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１３７．１，１２６．１，１２０．７，１１７．２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），１１７．０，１１５．８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１０８．９（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），７９．１，７２．３，３１．７，１０．４（ｄ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．８－－１３９．９（ｍ），－１４７．０－－１４７．１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：３８２．１０３７、実測値：３８２．１０２７。
Figure 0007126947000074
 試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、３，４－ジフルオロアニリン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、６５℃、一晩；ｂ）クロロオキソ酢酸エチル、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃～ＲＴ、一晩；ｃ）ｉ）ＮａＯＨ ５％、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１５分；ｉｉ）ＨＣｌ １Ｎ；ｄ）ＣＤＩ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、２ｈ。
２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（２４）
１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリン（６．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（１８．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩加熱し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物２２（８２％、６．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド２２（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のエチル２－クロロ－２－オキソ－アセテート（２．１２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、続いてＡｌＣｌ３（５．１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、破砕氷上に注いだ。水（３００ｍＬ）を添加した後、混合物をセライト上で濾過し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる油状物を、メタノール／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝１／２、３０ｍＬ）に希釈し、水酸化ナトリウムの５％溶液（３０ｍＬ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、この混合物を真空中で濃縮した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト色の粉末として２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（３．４８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１８１．１，１６５．３，１５９．５，１５０．５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１４８．０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１４７．０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１４４．６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１３６．６，１３６．４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），１２７．９，１１９．０，１１７．７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），１１６．８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ），１１４．９，１０９．４（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），３７．７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３８．０－－１３８．２（ｍ），－１４５．５－－１４５．６（ｍ）。
Figure 0007126947000075
４－（２－（アリルアミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２５）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びアリルアミン（２９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、オフホワイト色の粉末として４－（２－（アリルアミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド２５（８１％、９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１８２．７，１６３．７，１６１．１，１５２．６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１５０．２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１４９．１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１４６．７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１３８．９，１３７．９，１３６．２，１２９．０，１２０．９，１１８．８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１７．９－１１７．４（ｍ），１１７．０，１１６．６，１１０．７（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），４２．９，３８．７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３８．５－－１３８．８（ｍ），－１４５．９－－１４６．２（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３４８．１２６０、実測値：３４８．１１５８。
Figure 0007126947000076
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２６）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びチアゾール－２－アミン（３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、褐色を帯びた粉末としてＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド２６（７９％、１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１８０．６，１６２．５，１５９．５，１５０．５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１４８．１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１３８．６，１３７．２，１３６．４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１２７．９，１１８．７，１１７．８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），１１６．８，１０９．５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），６０．２，３７．８，１７．９（ｄ，Ｊ＝６７２．１Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３７．３－－１３７．４（ｍ），－１４４．５－－１４４．７（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値：３９１．０６７６、実測値：３９１．０６６９。
Figure 0007126947000077
４－（２－（（シクロペンチルオキシ）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２７）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＯ－シクロペンチルヒドロキシアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、褐色を帯びた粉末として４－（２－（（シクロペンチルオキシ）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド２７（２６％、３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１８１．０，１６１．２（ｄ，Ｊ＝１７８．９Ｈｚ），１５９．７，１５９．３，１５０．８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４８．３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４７．３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１４４．９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１３６．８，１３６．２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），１２７．４，１１９．２，１１７．０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１６．５－１１５．７（ｍ），１１４．５，１０９．１（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），８７．４，８７．０，３７．０，３０．９，２３．４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３８．６－－１３８．７（ｍ），－１４６．０－－１４６．１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３９２．１４２２、実測値：３９２．１４１５。
Figure 0007126947000078
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２８）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びアニリン（３５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末としてＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド２８（３２％、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１８２．４，１６２．０，１６１．１，１５２．６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１５０．２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４９．１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１４６．７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１３９．７，１３９．１，１３８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ），１３０．６，１２９．２，１２６．３，１２１．８，１２０．５，１１８．９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），１１７．８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ），１１６．７，１１０．９（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ），３８．８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３８．６－－１３８．９（ｍ），－１４６．１－－１４６．２（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３８４．１１６、実測値：３８４．１１５３。
Figure 0007126947000079
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２９）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（４２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末としてＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド２９（９９％、１２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１Ｍｈｚ，アセトン－ｄ６）δ１８２．７，１６３．９，１６１．１，１５９．９，１５２．６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１５０．１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１４９．１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１４６．７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１４２．８，１４０．７，１３９．０，１３８．０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１３０．２，１３０．０，１２９．４，１２９．０，１２８．９，１２８．４，１２０．９，１１８．８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），１１８．３－１１７．５（ｍ），１１６．７，１１０．８（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），４５．３，４４．３，３８．８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３８．７－－１３８．８（ｍ），－１４６．１－－１４６．４（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３９８．１３１６、実測値：３９８．１３１２。
Figure 0007126947000080
４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３０）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、褐色を帯びた粉末として４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３０（３０％、３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１８１．１，１６４．１，１６１．１，１３９．０，１２９．３，１２０．５，１１８．９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），１１８．０，１１７．８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ），１１６．６，１１０．９（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），３８．８，２８．８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３８．７－－１３８．８（ｍ），－１４５．９－－１４６．２（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：３８４．１１９３、実測値：３８４．１１８６。
Figure 0007126947000081
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３１）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末としてＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３１（８０％、９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１８５．９，１６５．８，１５９．５，１５０．５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１４８．１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４７．１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１４４．７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１３６．４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），１３５．９，１２８．１，１１９．８，１１７．８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），１１７．２－１１６．３（ｍ），１１４．０，１０９．５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），６６．５（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ），４６．３，４１．５，３７．８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３７．２－－１３７．４（ｍ），－１４４．５－－１４４．６（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３７８．１２６５、実測値：３７８．１２５７。
Figure 0007126947000082
４－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３２）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸２４（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（７９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として４－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３２（４８％、６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１８２．６，１６３．７，１６１．１，１５２．６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１５０．２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１４９．１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１４６．７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１３８．４，１３８．２－１３７．６（ｍ），１２９．２，１２１．４，１２１．０，１１８．９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），１１８．３，１１８．０－１１７．５（ｍ），１１６．２，１１５．６，１１０．８（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），６５．８（ｔ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ），６１．９（ｔ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ），３８．８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１０２．１（ｐ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），－１３８．７－－１３８．８（ｍ），－１４６．０－－１４６．２（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３８４．０９７１、実測値：３８４．０９６４。
Figure 0007126947000083
 試薬及び条件：ａ）ＨＮＯ３、Ａｃ２Ｏ、－２５℃～ＲＴ、２ｈ；ｂ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、３，４－ジフルオロアニリン、ＤＭＦ、５０℃、一晩；ｃ）Ｚｎ、ＨＣＯＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１０分；ｄ）ＲＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、一晩。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－（フェニルスルホンアミド）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３６）
無水酢酸（４０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸１４（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、－２５℃で硝酸７０％（３．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。－２５℃で水（２００ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
混合有機層を、炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：６ｖ／ｖ）により精製し、暗色の油状物して化合物３３（１４％、７７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を得た。１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸３３（０．７７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリン（１．１６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（１．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３４（６４％、８２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得た。メタノール（２０ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３４（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｚｎ粉塵（２５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、セライト上で濾過した。溶液を、ＨＣｌ １Ｎ（３×５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を、水酸化ナトリウム（ｐＨ＞８）の５％溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、褐色／黄色を帯びた固体として４－アミノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３５（６８％、１５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３５（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１ｖ／ｖ）により精製し、化合物３６（５１％、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ１６１．３，１４１．９，１３４．３，１３０．６，１２８．８，１２５．６，１２４．２，１２１．９，１１８．７（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），１１８．１－１１７．４（ｍ），１１０．７（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），１１０．２，３８．０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１４０．２－－１４０．４（ｍ），－１４７．９－－１４８．１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：３９２．０８８０、実測値：３９２．０８７２。
４－（シクロペンタンスルホンアミド）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド３５（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロフェニルスルホニル（５１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した後、混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１ｖ／ｖ）により精製し、化合物３７（５６％、４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１４０．２－－１４０．４（ｍ），－１４８．０－－１４８．１（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：３８４．１１９３、実測値：３８４．１１８６。
Figure 0007126947000084
４－（２－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（３８）
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物（２ｍＬ、１：１）中の７ａの溶液に、アジ化ナトリウム（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（５ｍｇ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１時間加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４１％収率（２３ｍｇ）の３８を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対する計算値：４１７．１４８７、実測値：４１７．１４７６。
Figure 0007126947000085
 試薬及び条件：ａ）ＭｅＩ、ＫＯＨ、ＤＭＳＯ；ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、１００℃、６時間；ｃ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、６０℃；ｄ）塩化エチルオキサリル、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ、０℃～室温、１６時間；ｅ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、室温、１時間；ｆ）アミン、ＣＤＩ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、室温、１時間。
１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（３９）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２（３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ２０％（７０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で６時間加熱した。ＥｔＯＨを真空下で蒸発させ、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３～４に慎重に酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ピンク色の固体として６１％収率（６．７ｇ）の３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１２ＮＯ２に対する計算値：１５４．１、実測値：１５４．５。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４０）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３９（２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３，４－ジフルオロアニリン（４．５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２日間加熱した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡＣで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、水、及び鹹水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３７％収率（１．８５ｇ）の４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏに対する計算値：２６４．１、実測値：２６５．５。
２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロ－３－イル）－２－オキソ酢酸（４２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４０（８６０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化エチルオキサリル（９８０μＬ、８．８０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１．０８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、破砕氷に注いだ。混合物を、ＤＣＭで抽出し、混合有機層をセライト上で濾過した。濾液を濃縮し、結果として生じる残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥｔＯＨ中の粗４１の溶液に、ＮａＯＨ１０％（２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、２工程にわたって５９％収率（６４６ｍｇ）の４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３３７．１、実測値：３３７．５。
４３～４８の合成のための一般手順
ＤＭＦ／ＤＣＭ混合物（２ｍＬ、１：１）中の４２（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（２９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、アミン（０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４３～４８を得た。
Figure 0007126947000086
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４３）
収率：６９％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４１３．１４２５、実測値：４１３．１４１６。
Figure 0007126947000087
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４４）
収率：７４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４１９．１８９５、実測値：４１９．１８８６。
Figure 0007126947000088
４－（２－（ジエチルアミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４５）
収率：７１％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３９２．１７８６、実測値：３９２．１７７６。
Figure 0007126947000089
４－（２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４６）
収率：４６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４２（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対する計算値：４５２．１５３４、実測値：４５２．１５２５。
Figure 0007126947000090
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４７）
収率：５５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４２７．１５８２、実測値：４２７．１５７２。
Figure 0007126947000091
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４８）
収率：６３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４８（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対する計算値：４３０．１６９１、実測値：４３０．１６８１。
Figure 0007126947000092
 ａ）アニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、６０℃、１６時間；；ｂ）塩化エチルオキサリル、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ、０℃～室温、１６時間；ｃ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、室温、１時間；ｄ）アミン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間。
１，３，５－トリメチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４９）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３９（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアニリン（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２日間加熱した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、水、及び鹹水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５８％収率（１．７２ｇ）の４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏに対する計算値：２２９．１、実測値：２２９．５。
２－オキソ－２－（１，２，４－トリメチル－５－（フェニルカルバモイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）酢酸（５１）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４９（６９５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化エチルオキサリル（９１６μＬ、８．２３ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（１．０１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、破砕氷に注いだ。混合物を、ＤＣＭで抽出し、混合有機層をセライト上で濾過した。濾液を濃縮し、結果として生じる残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥｔＯＨ中の粗５０の溶液に、ＮａＯＨ１０％（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、２工程にわたって７０％収率（６４２ｍｇ）の５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３０１．１、実測値：３０１．５。
化合物５２及び５３の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び鹹水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物５２及び５３を得たを得た。
Figure 0007126947000093
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５２）
収率：７５％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３に対する計算値：３７７．２、実測値：３７７．４。
Figure 0007126947000094
４－（２－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５３）
収率：６８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ４Ｏ３に対する計算値：３９５．２、実測値：３９５．５。
Figure 0007126947000095
試薬及び条件：ａ）アミン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１６時間、室温、またはｉ）ＳＯＣｌ２、トルエン、１１０℃、１時間、ｉｉ）アミン、ＤＭＡ、０℃、２時間。
Figure 0007126947000096
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５４）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びピリミジン（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３３０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物５４（３５％、１４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：４２２．４、実測値：４２２．４。
Figure 0007126947000097
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５５）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びピリミジン（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３３０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物５５（３４％、１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：４２２．４、実測値：４２２．４。
Figure 0007126947000098
Ｎ－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５６）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－アミン（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１３２μＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．２１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、化合物５６（３８％、６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：４１６．４、実測値：４１６．５。
Figure 0007126947000099
Ｎ－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５７）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．１６３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、化合物５７（４６％、５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：４１４．４、実測値：４１４．５。
Figure 0007126947000100
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５８）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アニリン（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．１６３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２ｖ／ｖ）により精製し、黄色を帯びた粉末として化合物５８（６６％、８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３３８．４、実測値：３３８．５。
Figure 0007126947000101
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５９）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流に加熱した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の４－ペンタフルオロスルファニルアニリン（１６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩酸１Ｎ（５０ｍＬ）の溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物５９（４７％、８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：４６４．４、実測値：４６４．４。
Figure 0007126947000102
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６０）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流に加熱した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３－ペンタフルオロスルファニルアニリン（１６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩酸１Ｎ（５０ｍＬ）の溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物６０（４０％、７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：４６４．４、実測値：４６４．４。
Figure 0007126947000103
Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６１）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流に加熱した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－アミン（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物６１（６８％、９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３に対する計算値：３５７．４、実測値：３５７．４。
Figure 0007126947000104
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６２）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流に加熱した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のピリミジン－５－アミン（７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物６２（３１％、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５Ｏ３に対する計算値：３４０．４、実測値：３４０．５。
Figure 0007126947000105
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６３）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流に加熱した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の４－アミノピリジン（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２ｖ／ｖ）により精製し、化合物６３（７１％、９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ３に対する計算値：３３９．４、実測値：３３９．５。
Figure 0007126947000106
Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６４）
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メチルアニリン（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の固体として化合物６４（６７％、９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３に対する計算値：３７０．４、実測値：３７０．５。
Figure 0007126947000107
Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６５）。
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の固体として化合物６５（４２％、６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３に対する計算値：３８１．４、実測値：３８１．３。
Figure 0007126947000108
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（プロプ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６６）。
４－［２－（プロパルギルアミノ）－２－オキソ－アセチル］－１，３，５－トリメチル－ピロール－２－カルボン酸６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３－クロロ－４－クロロアニリン（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の固体として化合物６６（２０％、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ３Ｏ３に対する計算値：３９０．８、実測値：３９０．４。
Figure 0007126947000109
 試薬及び条件：ａ）ＣＤＩ、アニリン、ＤＭＦ、３時間、室温；ｂ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、１６時間、室温；ｃ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１６時間、室温。
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（６８）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（５－エトキシカルボニル－１，３，５－トリメチル－ピロール－３－イル）－２－オキソ－酢酸４（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びアニリン（１．３５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体として６７を得た。メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した粗エチル１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート６７に、水酸化ナトリウムの５％溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール及びＴＨＦを真空中で蒸発させた後、水溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸６８（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ４に対する計算値：３０１．３、実測値：３０１．４。
Figure 0007126947000110
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６９）
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸６８（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２３１μＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了に達するために、さらに３，４－ジフルオロアニリン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物６９（３５％、１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：４１２．４、実測値：４１２．５。
Figure 0007126947000111
 試薬及び条件：ａ）ＣＤＩ、モルホリン、ＤＭＦ、３時間、室温；ｂ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、１６時間、室温；ｄ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１６時間、室温。
１，３，５－トリメチル－４－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（７１）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（５－エトキシカルボニル－１，３，５－トリメチル－ピロール－３－イル）－２－オキソ－酢酸４（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色を帯びた油状物として７０を得た。メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した粗エチル１，３，５－トリメチル－４－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート７０に、水酸化ナトリウムの５％溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール及びＴＨＦを真空中で蒸発させた後、水溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、１，３，５－トリメチル－４－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７１（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ５に対する計算値：２９５．３、実測値：２９５．４。
Figure 0007126947000112
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（７２）
１，３，５－トリメチル－４－（２－モルホリノ－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流に加熱した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３，４－ジフルオロアニリン（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２ｖ／ｖ）により精製し、褐色を帯びた固体として化合物７２（２９％、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４に対する計算値：４０６．４、実測値：４０６．５。
Figure 0007126947000113
 試薬及び条件：ａ）ＣＤＩ、アリルアミン、ＤＭＦ、３時間、室温；ｂ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、１６時間、室温；
ｃ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１６時間、室温。
４－（２－（アリルアミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（７４）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（５－エトキシカルボニル－１，３，５－トリメチル－ピロール－３－イル）－２－オキソ－酢酸４（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びアリルアミン（０．１８、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体として７３を得た。メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した粗エチル４－（２－（アリルアミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート７３に、水酸化ナトリウムの５％溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール及びＴＨＦを真空中で蒸発させた後、水溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、４－（２－（アリルアミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７４（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２６５．３、実測値：２６５．４。
Figure 0007126947000114
４－（２－（アリルアミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（７５）
４－（２－（アリルアミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７４（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（２１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流した。結果として生じる溶液を、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に可溶化し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３，４－ジフルオロアニリン（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の固体として化合物７５（１８％、２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３７６．４、実測値：３７６．４。
Figure 0007126947000115
 試薬及び条件：ａ）ＣＤＩ、２－アミノチアゾール、ＤＭＦ、３時間、室温；ｂ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、１６時間、室温；ｃ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１６時間、室温。
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（７７）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（５－エトキシカルボニル－１，３，５－トリメチル－ピロール－３－イル）－２－オキソ－酢酸４（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．９２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び２－アミノチアゾール（０．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液上に注ぎ、フリット漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させ、黄色の固体として７６を得た。メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した粗エチル１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート７６に、水酸化ナトリウムの５％溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール及びＴＨＦを真空中で蒸発させた後、水溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７７（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３０８．３、実測値：３０８．４。
Figure 0007126947000116
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（７８）
１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸７７（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリン（１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２８３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了に達するために、さらに３，４－ジフルオロアニリン（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２ｖ／ｖ）により精製し、黄色を帯びた粉末として化合物７８（５５％、１８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３５（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する計算値：４１９．４、実測値：４１９．４。
Figure 0007126947000117
 試薬及び条件：ａ）ＣＤＩ、アミノアセトンニトリル塩酸塩、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、３ｈ、ｒｔ；ｂ）ＮａＯＨ５％、ＭｅＯＨ、１６ｈ，ｒｔ；ｃ）３，４－ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１６ｈ、ｒｔ；ｄ）ＮａＮ３、ＺｎＢｒ２、ｉＰｒＯＨ、１１０℃ ＭＷ、２０分。
４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（８０）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－エトキシカルボニル－１，３，５－トリメチル－ピロ－３－イル）－２－オキソ－酢酸４（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１．６３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ならびにジイソプロピルエチルアミン（４．１２ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、固体として７９を得た。メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した粗エチル４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート７９に、水酸化ナトリウムの５％溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、メタノール及びＴＨＦを真空中で蒸発させた後、水溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸８０（０．４１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ４に対する計算値：２６４．３、実測値：２６４．４。
Figure 0007126947000118
４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８１）
４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸８０（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリン（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．９８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）に、室温でＨＡＴＵ（３．１８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物８１（３０％、８４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する計算値：３７５．３、実測値：３７５．４。
Figure 0007126947000119
４－（２－（（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８２）
アジ化ナトリウム（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）中の４－（２－（（シアノメチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド８１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で２０分間、１１０℃に加熱した。次いで、反応混合物を、炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を、約ｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５ｖ／ｖ）により精製し、白色の粉末として化合物８２（４８％、２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ７Ｏ３に対する計算値：４１８．４、実測値：４１８．４。
Figure 0007126947000120
 試薬及び条件：ａ）２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＣｕＩ、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム、７０℃ ＭＷ、２０分。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－（（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８３）
化合物７ａ（１００ｍｇ、２６８μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６５ｍｇ、４０２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３μＬ、５４１μｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を、密封管中で混合した。混合物に２分間窒素を散布し、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１９ｍｇ、２７μｍｏｌ）、続いてヨウ化銅（１０ｍｇ、５３μｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を再び散布し、マイクロ波照射下で、７０℃で２０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９６／４）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物８３（６２ｍｇ、１３７μｍｏｌ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ－１３９．９１－－１４０．０１（ｄｔ，Ｊ＝２２．１，１１．６Ｈｚ），－１４７．１２－－１４７．２３（ｄｔ，Ｊ＝２０．５，１０．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対する計算値：４５４．４、実測値：４５４．４。
実施例２
細胞毒性アッセイ
化合物の毒性を、前に記載されたように（Ｓｃｈｉｎａｚｉ Ｒ．Ｆ．，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ Ｊ．－Ｐ．，Ｓａａｌｍａｎｎ Ｖ．，Ｃａｎｎｏｎ Ｄ．Ｌ．，Ｘｉｅ Ｍ．－Ｙ．，Ｈａｒｔ Ｇ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ Ｇ．Ａ．＆Ｈａｈｎ Ｅ．Ｆ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０，３４，１０６１－６７を参照されたい）、Ｖｅｒｏ、ヒトＰＢＭ、ＣＥＭ（ヒトリンパ芽球様）、ＭＴ－２、及びＨｅｐＧ２細胞において評価した。シクロヘキサイミドは陽性細胞毒性対照として含まれ、溶媒に曝露された未処理細胞は陰性対照として含まれた。細胞毒性ＩＣ５０は、前述（Ｃｈｏｕ Ｔ．－Ｃ．＆Ｔａｌａｌａｙ Ｐ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７－５５、Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉ Ｍ．Ｓ．＆Ｓｃｈｉｎａｚｉ Ｒ．Ｆ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１９９４，２５，１－１１を参照されたい）の半数効果（ｍｅｄｉａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）方法を使用して濃度応答曲線から得られた。結果を下の表１に示す。
Figure 0007126947000121
Figure 0007126947000122
実施例３
ＨｅｐＧ２細胞におけるミトコンドリア毒性アッセイ：
ｉ）細胞成長及び乳酸産生に対する化合物の効果：ＨｅｐＧ２細胞の成長に対する効果を、０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭの薬物の存在下で細胞をインキュベートすることによって決定した。細胞（ウェル当たり５×１０４）を、１０％のウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウム、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した非必須アミノ酸を含む最小必須培地の１２ウェル細胞培養クラスターに蒔き、３７℃で４日間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、血球計を使用して細胞数を決定した。Ｐａｎ－Ｚｈｏｕ Ｘ－Ｒ，Ｃｕｉ Ｌ，Ｚｈｏｕ Ｘ－Ｊ，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ Ｊ－Ｐ，Ｄａｒｌｅｙ－Ｕｓｍｅｒ ＶＭ．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｏｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＨｅｐＧ２ ｃｅｌｌｓ，”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００；４４：４９６－５０３によっても教示された。
乳酸産生に対する化合物の効果を測定するために、ストック培養物からのＨｅｐＧ２細胞を希釈し、ウェル当たり２．５×１０４細胞で１２ウェル培養プレートに蒔いた。様々な濃度（０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭ）の化合物を添加し、培養物を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で、３７℃で４日間インキュベートした。４日目に、各ウェル中の細胞数を決定し、培養培地を収集した。次いで、培養培地を濾過し、比色乳酸アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、培地中の乳酸含量を決定した。乳酸産物は、ミトコンドリア機能障害のマーカーと見なすことができるため、試験化合物の存在下で成長した細胞において検出された高レベルの乳酸産生は、薬物誘導性細胞毒性効果を示すだろう。
ｉｉ）ミトコンドリアＤＮＡ合成に対する化合物への効果：ミトコンドリアＤＮＡ含量を正確に定量化するためのリアルタイムＰＣＲアッセイが開発されている（Ｓｔｕｙｖｅｒ ＬＪ，Ｌｏｓｔｉａ Ｓ，Ａｄａｍｓ Ｍ，Ｍａｔｈｅｗ ＪＳ，Ｐａｉ ＢＳ，Ｇｒｉｅｒ Ｊ，Ｔｈａｒｎｉｓｈ ＰＭ，Ｃｈｏｉ Ｙ，Ｃｈｏｎｇ Ｙ，Ｃｈｏｏ Ｈ，Ｃｈｕ ＣＫ，Ｏｔｔｏ ＭＪ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ ＲＦ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－２’，３’－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００２；４６：３８５４－６０を参照されたい）。ミトコンドリアＤＮＡ含量に対する化合物の効果を決定するこのアッセイは、本出願に記載される全ての研究で使用された。このアッセイにおいて、低継代数ＨｅｐＧ２細胞を、コラーゲンコーティングされた９６ウェルプレートに５，０００細胞／ウェルで播種した。試験化合物を培地に添加して、０μＭ、０．１μＭ、１０μＭ、及び１００μＭの最終濃度を得た。培養７日目に、細胞核酸を市販のカラム（ＲＮｅａｓｙ ９６キット；Ｑｉａｇｅｎ）を使用して調製した。これらのキットは ＲＮＡ及びＤＮＡを共精製し、したがって、全核酸がカラムから溶出される。ミトコンドリアシトクロムｃオキシダーゼサブユニットＩＩ（ＣＯＸＩＩ）遺伝子及びβ－アクチンまたはｒＲＮＡ遺伝子を、標的及び参照増幅の両方に好適なプライマー及びプローブを有する多重Ｑ－ＰＣＲプロトコルを使用して、５μｌの溶出した核酸から増幅した。ＣＯＸＩＩに関して、それぞれ、以下のセンス、プローブ、及びアンチセンスプライマーが使用された：５’－ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ－３’、５’－テトラクロロ－６－カルボキシフルオセイン－ ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ－ＴＡＭＲＡ－３’、及び５’－ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ－３’。β－アクチン遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｅ０１０９４）のエクソン３に関して、センス、プローブ、及びアンチセンスプライマーは、それぞれ、５’－ＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡ－３’、５’－６－ＦＡＭＣＡＣＣＡＣＧＧＣＣＧＡＧＣＧＧＧＡＴＡＭＲＡ－３’、及び５’－ＴＣＴＣＣＴＴＡＡＴＧＴＣＡＣＧＣＡＣＧＡＴ－３’である。ｒＲＮＡ遺伝子のプライマー及びプローブは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから市販されている。全ての遺伝子に関して等しい増幅効率が得られるため、比較ＣＴ法を使用して、ミトコンドリアＤＮＡ合成の潜在的な阻害を調査した。比較ＣＴ方法は、標的（ＣＯＸＩＩ遺伝子）の量が内部参照（β－アクチンまたはｒＲＮＡ遺伝子）の量に対して正規化され、キャリブレーター（７日目に薬物なしの対照）に対してである。この手法の算術式は、２－ΔΔＣＴにより与えられ、式中、ΔΔＣＴは、（平均標的試験試料に関するＣＴ－標的対照に関するＣＴ）－（平均参照試験に関するＣＴ－参照対照に関するＣＴ）である（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＭＲ，Ｋ Ｗａｎｇ，ＪＢ Ｓｍｉｔｈ，ＭＪ Ｈｅｓｌｉｎ，ＲＢ Ｄｉａｓｉｏ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００；２７８：１７５－１８４を参照されたい）。ミトコンドリア毒性を示した薬物の存在下で成長した細胞におけるミトコンドリアＤＮＡ含量の減少。
ミトコンドリア及び核ＤＮＡのレベルに対する化合物７及び９の効果、ならびに乳酸産生が、ＨｅｐＧ２細胞（１４日アッセイ）において評価され、データは下の表２に集計される。
Figure 0007126947000123
 データは、本明細書に記載される化合物７ａが最大２５μＭまで非毒性であり、陰性対照３ＴＣに類似する非常に低い毒性が５０μＭにおいてさえ認められたことを示す。
実施例４
Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞におけるミトコンドリア毒性アッセイ
本発明の化合物が神経毒性をもたらす可能性を推定するために、マウスＮｅｕｒｏ２Ａ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ １３１）をモデル系として使用することができる（Ｒａｙ ＡＳ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｓａｎｔｉａｇｏ ＢＩ，Ｍａｔｈｅｗ ＪＳ，Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｅ，Ｂｏｚｅｍａｎ Ｃ，Ｘｉｅ ＭＹ，Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ ＧＥ，Ｇｕｌｌｅｎ Ｅ，Ｙａｎｇ Ｚ，Ｈｕｒｗｉｔｚ Ｓ，Ｃｈｅｎｇ ＹＣ，Ｃｈｕ ＣＫ，ＭｃＣｌｕｒｅ Ｈ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ ＲＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＫＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｅｔａ－Ｄ－６－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ－２’，３’－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ－２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，４９，１９９４－２００１を参照されたい）。細胞成長を５０％（ＣＣ５０）阻害するために必要な濃度は、記載されるように、３－（４，５－ジメチル－チアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド色素系アッセイを使用して測定することができる。薬物の定義された濃度での細胞性乳酸及びミトコンドリアＤＮＡレベルにおける変動は、上述のように行うことができる。ｄｄＣ及びＡＺＴは、対照ヌクレオシド類似体として使用され得る。
実施例５
骨髄細胞毒性のアッセイ
一次ヒト骨髄単核細胞は、Ｃａｍｂｒｅｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から商業的に得ることができる。ＣＦＵ－ＧＭアッセイは、５０単位／ｍＬのヒト組換え顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子の存在下で、二重層軟寒天を使用して行われ、一方で、ＢＦＵ－Ｅアッセイは、１単位／ｍＬのエリスロポエチンを含有するエチルセルロースマトリックスを使用した（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ ＪＰ，Ｃａｒｌｉｓｌｅ Ｒ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ３’－ａｚｉｄｏ－３’－ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ９－（１，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ ｆｏｒ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８７；３１：４５２－４５４、Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，ＪＰ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，ＲＦ，Ｃｈｕ，ＣＫ，ａｎｄ Ｘｉｅ，ＭＹ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ（－）ａｎｄ（＋）ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－３’－ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４４：１９２１－１９２５を参照されたい）。各実験は、３つの異なるドナーからの細胞においてニつ組で実施され得る。ＡＺＴは、陽性対照として使用される。細胞は、化合物の存在下で５％ＣＯ２で、３７℃で１４～１８日間インキュベートされ得、ＩＣ５０を決定するために、倒立顕微鏡を使用して５０細胞を超えるコロニーが計数され得る。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、薬物濃度対ＢＦＵ－Ｅ生存率の対数の最小二乗線形回帰により得ることができる。統計的分析は、独立の対応のない試料に関してスチューデントのｔ検定を用いて実施され得る。
実施例６
抗ＨＢＶアッセイ
化合物の抗ＨＢＶ活性は、テトラサイクリンの制御下で、野生型ＨＢＶを有するＡＤ－３８細胞株を処理することによって決定された（Ｌａｄｎｅｒ Ｓ．Ｋ．，Ｏｔｔｏ Ｍ．Ｊ．，Ｂａｒｋｅｒ Ｃ．Ｓ．，Ｚａｉｆｅｒｔ Ｋ．，Ｗａｎｇ Ｇ．Ｈ．，Ｇｕｏ Ｊ．Ｔ．，Ｓｅｅｇｅｒ Ｃ．＆Ｋｉｎｇ Ｒ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４１，１７１５－２０を参照されたい）。培地［Ｔｅｔ（－）］からテトラサイクリンを除去することにより、ＨＢＶが産生される。化合物で処理した細胞からの培養上清流体中のＨＢＶのレベルを未処理の対照のものと比較した。テトラサイクリン［Ｔｅｔ（＋）］を有する対照培養物も、ＨＢＶ発現の基底レベルを決定するために維持された。３ＴＣは陽性対照として含まれた。
ＨＢＶに対する本明細書に記載される化合物のうちのいくつかの半有効濃度（ＥＣ５０）範囲を表３に示す。
Ａ＝１～９μＭ
Ｂ＝０．１～０．９μＭ
Ｃ＝０．０１～０．０９μＭ
Ｄ＝０．００１～０．００９μＭ
Ｅ＝０．０００１～０．０００９μＭ
Figure 0007126947000124
Figure 0007126947000125
実施例７
分泌ＨＢｅＡｇの産生は主に、ＨｅｐＡＤ３８細胞においてｃｃｃＤＮＡ依存性であり、したがって、ｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして機能し得る（Ｌａｄｎｅｒ，Ｓ．Ｋ．，Ｏｔｔｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｚａｉｆｅｒｔ，Ｋ．，Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｈ．，Ｇｕｏ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｅｅｇｅｒ，Ｃ．，Ｋｉｎｇ，Ｒ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９７，４１，１７１５－１７２０、Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｇｕｏ Ｈ，Ｇｕｏ ＪＴ，Ｃｕｃｏｎａｔｉ Ａ，Ｍｅｈｔａ Ａ，Ｂｌｏｃｋ ＴＭ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００６；７２（２）：１１６－２４．）。ｃｃｃＤＮＡ形成レベルに対する効果は、ＨｅｐＡＤ３８系において、ｃｃｃＤＮＡ依存性マーカーとしてＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）を測定する細胞系アッセイを使用して評価された。ＨｅｐＡＤ３８細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清で補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む、コラーゲンコーティングされた９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を、必要に応じて０．３μｇ／ｍｌのテトラサイクリンで処理した。試験化合物及び対照を、１０μＭの最終濃度まで、または０．００１～１０μＭの範囲の用量応答様式で細胞に添加した。培地及び試験化合物を、５日毎に培養物に補充した。上清を１４日目に採取し、５０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって澄まし、使用まで－７０℃で保管した。ＥＬＩＳＡ－培養培地をＤＭＥＭ／Ｆ１２に１：１５で希釈し、培養培地に分泌されたＨＢｅＡｇレベルを、製造業者のプロトコルに従い、ＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡキット（ＢｉｏＣｈａｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を使用して測定した。分泌されたＨＢｅＡｇのレベルを５０％（ＥＣ５０）低減した化合物の濃度は、直線回帰によって決定された。
Figure 0007126947000126
実施例８
興味深いことに、合成され、インビトロでＨＢＶに対して活性であると見出された化合物のうちのいくつかは、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）に対しても予想外に活性であった。ＷＮＶは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のＦｌａｖｉｖｉｒｕｓ属に属する蚊媒介性人畜共通アルボウイルスである。ＷＮＶの遺伝子材料は、１１，０００～１２，０００ヌクレオチド長であるＲＮＡの陽性センス、単鎖であり、これらの遺伝子は、７つの非構造タンパク質及び３つの構造タンパク質をコードする。ＲＮＡ鎖は、１２－ｋＤａタンパク質ブロックから形成されるヌクレオカプシド内に保持され、カプシドは、２つのウイルス糖タンパク質によって改変される宿主由来の膜内に含有される。
ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）のルシフェラーゼレポーターレプリコンを使用する抗ウイルススクリーニング
ＷＮＶのルシフェラーゼレポーターレプリコンを含有するベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞（Ｓｈｉ ＰＹ，Ｔｉｌｇｎｅｒ Ｍ，Ｌｏ ＭＫ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２００２；２９６（２）：２１９－３３）が、高処理スクリーニングに使用された。Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ及び選択可能なマーカー遺伝子としてのブラストサイチン耐性遺伝子は、ウイルス構造タンパク質を置き換えるためにレプリコンで操作された。ルシフェラーゼ活性は、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、４８時間のインキュベーション後に測定された。
本明細書に記載される化合物に対するウエストナイルウイルスの感受性は、Ｓｏｎｇ，Ｇ．Ｙ．，Ｐａｕｌ，Ｖ．，Ｃｈｏｏ，Ｈ．，Ｍｏｒｒｅｙ，Ｊ．，Ｓｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｗ．，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄ－ ａｎｄ Ｌ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ ａｎｄ Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３９８５－３９９３に前に記載されたアッセイを使用して評価することもできる。
実施例９
本明細書に記載される化合物に対する黄熱の感受性も、Ｊｕｌａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｕｒｕｔａ，Ｙ．，Ｓｈａｆｅｒ，Ｋ．，Ｓｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｗ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔ－１１０６ ｉｎ ａ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｙｅｌｌｏｗ Ｆｅｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００７，５１，１９６２－１９６６に前に記載されるようにアッセイされ得る。
実施例１０
本明細書に記載される化合物に対するデング熱の感受性は、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ ＮＳ５ ２′－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ－ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｅｓ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ８０，Ｉｓｓｕｅ ３，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００８，Ｐａｇｅｓ ３６０－３６９によって開示される高処理アッセイを使用して評価することができる。
デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）ＮＳ５は、そのＮ末端アミノ酸配列にメチルトランスフェラーゼ（ＭＴａｓｅ）活性を有し、ウイルスゲノムＲＮＡにおける１型キャップ構造、ｍ７ＧｐｐｐＡｍ２′－Ｏの形成に関与する。ＤＥＮＶ２ ２′－Ｏ－ＭＴａｓｅ活性の最適なインビトロ条件は、精製された組換えタンパク質及び短いビオチン化ＧＴＰ－キャップＲＮＡ鋳型を使用して特徴付けられ得る。初速度から導かれた定常状態速度論パラメータを使用して、化合物試験のための頑強なシンチレーション近接アッセイを確立することができる。Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ ８０，Ｉｓｓｕｅ ３，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００８，Ｐａｇｅｓ ３６０－３６９によるプレインキュベーション研究は、ＭＴａｓｅ－ＡｄｏＭｅｔ及びＭＴａｓｅ－ＲＮＡ複合体が等しく触媒的にコンピテントであり、酵素がランダムｂｉ ｂｉ動力学機序を支持していることを示した。Ｌｉｍは、競合阻害剤Ｓ－アデノシル－ホモシステインならびにシネファンギン及びデヒドロシネファンギンの２つのホモログでのアッセイを検証した。ＤＥＮＶ２ ＭＴａｓｅのＮ末端に存在するＧＴＰ結合ポケットは、キャップ結合部位であると以前に仮定された。このアッセイは、２′－Ｏ－ＭＴａｓｅ活性の迅速かつ高感度の検出を可能にし、阻害化合物の高処理スクリーニングに容易に適合することができる。多種多様なＲＮＡキャッピングＭＴａｓｅの酵素活性の決定にも好適である。
実施例１１
抗ノロウイルス活性
化合物は、ノロウイルスポリメラーゼ及び／もしくはヘリカーゼを阻害することにより、複製サイクルに必要な他の酵素を阻害することにより、または他の経路により抗ノロウイルス活性を呈し得る。
現在、ノルウイルス感染のための承認された薬学的治療はなく、これは、恐らく少なくとも一部、細胞培養系の利用可能性の欠如によるものであった。近年、元のノーウォークＧ－Ｉ株のためのレプリコン系が開発された（Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ３５３：４６３－４７３）。
ノロウイルスレプリコン及びＣ型肝炎レプリコンの両方は、レプリコンの複製が生じるために、ウイルスヘリカーゼ、プロテアーゼ、及びポリメラーゼが機能的であることを必要とする。ごく最近、ノロウイルス遺伝子群Ｉ及びＩＩ接種を利用するインビトロ細胞培養感染性アッセイが報告された（Ｓｔｒａｕｂ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３（３）：３９６－４０３）。このアッセイは、小腸上皮細胞を利用する回転壁バイオリアクターにおいて、マイクロキャリアビーズで実施される。感染性アッセイは、侵入阻害剤をスクリーニングするために使用することができる。
実施例１２
抗チクングニア活性
抗チクングニア活性は、“Ａｎｔｉ－Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａ Ｖｉｒａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ａｐｌｙｓｉａｔｏｘｉｎ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｍａｒｉｎｅ Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｒｉｃｈｏｄｅｓｍｉｕｍ ｅｒｙｔｈｒａｅｕｍ”Ｇｕｐｔａ，Ｄ．Ｋ．；Ｋａｕｒ，Ｐ．；Ｌｅｏｎｇ，Ｓ．Ｔ．；Ｔａｎ，Ｌ．Ｔ．；Ｐｒｉｎｓｅｐ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｈｕ，Ｊ Ｊ．Ｈ．Ｍａｒ Ｄｒｕｇｓ．Ｊａｎ ２０１４；１２（１）：１１５－１２７；１０．３３９０／ｍｄ１２０１０１１５及びその中に引用される参照文献に概説されるように評価され得る。
実施例１３
抗ＨＣＶ活性
本明細書に記載される化合物の抗ＨＣＶ活性は、例えば、Ｓｔｕｙｖｅｒ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｔｈａｔ ｂｌｏｃｋｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｒ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３，４７，２４４－２５４に記載されるＨＣＶレプリコンアッセイを使用して測定することができる。
このアッセイにおいて、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含有するＨｕｈ７クローンＢ細胞を、９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルで播種し、播種直後に１０μＭで化合物を三つ組で試験することができる。５日間のインキュベーション後（３７℃、５％ ＣＯ２）、全細胞ＲＮＡが、ＧｅｎｔｒａからのｖｅｒｓａＧｅｎｅ ＲＮＡ精製キットを使用することによって単離され得る。レプリコンＲＮＡ及び内部対照（ＴａｑＭａｎ ｒＲＮＡ対照試薬，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）は、単一工程多重リアルタイムＲＴ－ＰＣＲアッセイにおいて増幅され得る。化合物の抗ウイルス有効性は、試験化合物の閾値ＲＴ－ＰＣＲサイクルを薬物なし対照の閾値ＲＴ－ＰＣＲサイクルから減算する（ΔＣｔ ＨＣＶ）ことによって計算することができる。３．３のΔＣｔは、レプリコンＲＮＡレベルにおいて１対数減少に等しい（９０％少ない出発材料に等しい）。化合物の細胞毒性は、ΔＣｔ ｒＲＮＡ値を使用することによって計算することもできる。２’－Ｃ－Ｍｅ－Ｃは、陽性対照として使用され得る。ＥＣ９０及びＩＣ５０値を決定するために、ΔＣｔ：値は、最初に出発材料の分率に変換され、次いで、阻害％を計算するために使用され得る。
化合物がＨＣＶ ＮＳ５Ｂを阻害するかどうかを具体的に見るために、“Ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓ２８２ ａｎｄ Ｇ２８３ ｏｆ ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｓｔｒａｎｄ ａｆｆｅｃｔ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ ａｎｄ Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ，”Ｋｕｌｋａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１６ Ｊａｎ １１．ｐｉｉ：ＡＡＣ．０２４３６－１５に記載されるアッセイなどを使用することができる。
実施例１４
ＨＢＶカプシド集合の監視に使用するためのカプシド形成アッセイ
カプシド形成を破壊する化合物の不在下で、Ｂ型肝炎ウイルスコアＣ末端切断されたタンパク質（ＨＢＶ Ｃｐ１４９、報告された方法［Ｚｌｏｔｎｉｃｋ，Ａ ｅｔ ａｌ； Ｂｉｏｃｈｅｍ １９９６，３５，７４１２－７４２１］によって単離されたタンパク質は、通常、ＨＢＶ Ｃｐ１４９カプシドに集合する。この実施例の目的は、推定活性剤がカプシド形成を破壊し、したがって、抗ＨＢＶ剤として活性であるかどうかを決定することであった。推定活性剤を、２５μＭの濃度で、１０μＭの濃度のＨＢＶ Ｃｐ１４９と共に４℃で１時間インキュベートした。次いで、３００ｍＭ ＮａＣｌを添加することによりカプシド集合を促進し、混合物を４℃で一晩保存した。造影剤として酢酸ウラニルを使用するＪＥＯＬ ＪＥＭ－１４００ １２０ｋＶ電子顕微鏡を使用して、ネガティブ染色電子顕微鏡写真を収集した。これらの画像は、カプシドが形成されたかどうか、そしてそれらが形成された場合、それらが完全に形成された中空球体または変形（すなわち、例えば、誤って構築されたか、または不完全）球体を形成したかどうかを示した。
ビヒクルで処理される場合、カプシド形成は予想通りに進み、およそ４０ｎｍの直径を有する完全に形成された中空球体を形成する。化合物ＧＬＳ４を添加したとき、比較的大きい（約８０～１００ｎｍ）の誤って構築された中空球体の形成によって示されるように、カプシド形成は破壊された。化合物７ａを添加したとき、比較的小さく（約４０ｎｍ未満）、密集した不完全な中空球体の形成によって示されるように、カプシド形成は破壊された。結果を図１に示す。
次の問題は、これらの化合物が既に形成されたカプシドを破壊し得るかどうかであった。したがって、カプシドは上述のように形成された（３００ｍＭ ＮａＣｌと共に単離されたＨＢＶ Ｃｐ１４９のインキュベーション、４℃で一晩保存）。次いで、カプシドを推定化合物と共にインキュベートし（４℃で一晩）、その後、電子顕微鏡写真をとった。図２は、ビヒクル、２５μＭ ＧＬＳ４、及び２５μＭ化合物７ａと共にインキュベートされたカプシドの電子顕微鏡写真を示す。図３は、カプシドが破壊されたＧＬＳ４の結果を示す。顕微鏡写真は、カプシドが割れた卵の殻のように壊れたことを示す。図４は、カプシドの濃度が明確かつ大幅に低減し、残りのカプシドが比較的小さく、密集している、化合物７ａの結果を示す。
様々な刊行物が本明細書で引用され、それらの開示は、全ての目的に関して、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際、記載されるものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims (31)

  1. 以下の式：
    Figure 0007126947000127
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１及びＲ１’は、炭素と結合するとき、それらは、独立して、水素、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１及びＲ１’が、窒素と結合するとき、それらは、独立して、水素、Ｃ２－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ２－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
    各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアリールアルキルであるか、または２つのＲ’が同じ窒素原子上に存在する場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有するＣ３－６環を形成することができ、
    Ｈ以外の前記Ｒ’基は、任意選択で、１つ以上の置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートであり、
    ｕ及びｖは、独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｉは、フェニル、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環、独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環、Ｃ４－１４二環式環、アルキルヘテロアリール、またはアルキルアリールであり、
    Ｊは、ピロリルであり、
    Ｗは、
    Figure 0007126947000128
    であり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
    Ｒ１３は、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ４－１４二環式環、または独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである０、１、もしくは２個のヘテロ原子を含有する６員架橋もしくはスピロ縮合環であり、
    Ｒ１３は、任意選択で、各々が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される、１つ以上の置換基で置換され、前記置換アリール及び置換ヘテロアリール上の置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されるか、
    あるいはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択で、各々が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及びＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、１つ以上の置換基で置換された３～４員環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Figure 0007126947000129
    Figure 0007126947000130
    からなる群から選択される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. Figure 0007126947000131
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Figure 0007126947000132
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Figure 0007126947000133
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Figure 0007126947000134
    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１２が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１３がＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１３がＣ２－６アルケニルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１３がＣ２－６アルキニルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１３がアリールである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１３がヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｉがフェニルである、請求項１又は７～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ｕが３である、請求項１又は７～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１がＣ１－６アルキルである、請求項１又は７～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１がＣ１アルキルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. ｖが２である、請求項１又は７～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１’がハロゲンである、請求項１又は７～１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１’がフルオロである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物であって、ＨＢＶ感染の治療、ＨＢＶ感染の予防、またはＨＢＶによる感染の生物学的活性の低減のための薬学的組成物。
  21. 別のＨＢＶウイルス剤との組み合わせで使用することができる、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. 請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物であって、ウエストナイルウイルス感染を治療する、ウエストナイルウイルス感染を予防する、またはウエストナイルウイルスによる感染の生物学的活性を低減するための薬学的組成物。
  23. 別の抗ウエストナイルウイルス剤との組み合わせで使用することができる、請求項２２に記載の薬学的組成物。
  24. 請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物であって、ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染した宿主を治療する、１つもしくはこれらのウイルスによる感染を予防する、または宿主におけるこれらのウイルスのうちの１つによる感染の生物学的活性を低減するための薬学的組成物。
  25. 別の抗ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ剤との組み合わせで使用することができる、請求項２４に記載の薬学的組成物。
  26. 前記ウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱、ジカウイルス、及び黄熱からなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の薬学的組成物。
  27. ＨＤＶ感染を抑制する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  28. 請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＣＶ及び休眠ＨＢＶ感染の治療に使用するための、薬学的組成物であって、前記使用が更に１つ以上の抗ＨＣＶ治療薬の使用を含む、薬学的組成物。
  29. 経皮用組成物またはナノ粒子組成物である、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  30. 第２の抗ウイルス剤との組み合わせで使用することができる、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  31. 前記第２の抗ウイルス剤が、ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫系治療薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、Ｔａｌｅｎ、Ｃｒｉｓｐｅｒ／Ｃａｓ９、ｍｉｒ（マイクロＲＮＡ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０に記載の薬学的組成物。
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