JP7126941B2 - がんを治療するための抗pd-1抗体と二重特異性抗cd20/抗cd3抗体の組合せ - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月21日に作成され、13.7キロバイト(KB)のサイズを有する「配列表」という名前のtxtファイルとして電子フォーマットの配列表を含む。txtファイル「配列表」の内容は参照によって本明細書に組み入れる。
本発明は、CD20およびCD3と結合する二重特異性抗体と組み合わせた、プログラム死1(PD-1)受容体と特異的に結合する抗体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、がんを治療する方法に関する。
本発明は、少なくとも1つの症状または兆候の重症度を治療するか、改善するか、もしくは低減させるか、または対象におけるがんの成長を阻害する方法を含む。本発明のこの態様による方法は、CD20およびCD3に対する二重特異性抗体の治療有効量と組み合わせてPD-1を特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「治療する」、「治療」などの用語は、症状を軽減し、一時的または恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、腫瘍成長を遅延もしくは阻害すること、腫瘍細胞負荷もしくは腫瘍量を低減させること、腫瘍退縮を促進すること、腫瘍縮小、壊死および/もしくは消滅を引き起こすこと、腫瘍再発を予防すること、ならびに/または対象の生存期間を増加させることを意味する。
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、方法は、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の治療有効量を投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「抗体」という用語は、4つのポリペプチド鎖である、ジスルフィド結合によって相互接続した2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖、ならびにそれらの多量体(例えば、IgM)を含む免疫グロブリン分子を含む。典型的な抗体において、各々の重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてHCVRまたはVHと省略される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてLCVRまたはVLと省略される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる十分に保存されている領域が散在している相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分される。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順に配置される3つのCDRおよび4つのFRから構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本発明の異なる実施形態において、抗IL-4R抗体(またはその抗原結合部分)のFRはヒト生殖細胞系列配列と同一であってもよいか、または天然もしくは人工的に修飾される。アミノ酸コンセンサス配列は2つまたはそれ以上のCDRのサイドバイサイド分析(side-by-side analysis)に基づいて定義される。
配列である。
いる抗体が含まれる。
本発明の特定の例示的な実施形態によれば、方法は、CD3およびCD20と特異的に結合する二重特異性抗体の治療有効量を投与する工程を含む。そのような抗体は、本明細書において、例えば、「抗CD20/抗CD3」または「抗CD20xCD3」または「CD20xCD3」二重特異性抗体または他の同様の専門用語として称される。
特定の実施形態によれば、本発明の方法は、抗PD-1抗体と組み合わせて抗CD20/抗CD3二重特異性抗体を対象に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本発明の方法は、がん、好ましくはヘムがん、より好ましくはB細胞がん(例えば、非ホジキンリンパ腫または急性リンパ芽球性白血病)を治療するために相加または相乗活性のための抗体を投与する工程を含む。本明細書に使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、抗CD20/抗CD3二重特異性抗体が、抗PD-1抗体の前、後またはそれと同時に投与されることを意味する。「と組み合わせて」という用語はまた、抗PD-1抗体および二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の連続または同時投与を含む。例えば、二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の「前」に投与される場合、抗PD-1抗体は、二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の投与の150時間超、約150時間、約100時間、約72時間、約60時間、約48時間、約36時間、約24時間、約12時間、約10時間、約8時間、約6時間、約4時間、約2時間、約1時間、約30分、約15分または約10分前に投与される。二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の「後」に投与される場合、抗PD-1抗体は、二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の投与の約10分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約60時間、約72時間または72時間超後に投与される。二重特異性抗CD20/抗CD3抗体と「同時」投与は、抗PD-1抗体が、二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の投与の5分未満以内(前、後または同時)に別個の剤形で対象に投与されるか、または抗PD-1抗体および二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の両方を含む単一の組み合わせた投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
本発明は、二重特異性抗CD20/抗CD3抗体と組み合わせて抗PD-1抗体を対象に投与する工程であって、抗体は別個または組み合わせた(単一)医薬組成物内に含まれる、工程を含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、適切な輸送、送達、耐性などを提供する適切な担体、賦形剤および他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤が全ての薬剤師に知られている処方集に見出される:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(リポフェクチン(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルション、エマルションカルボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲルならびに半固形混合物含有カルボワックスが含まれる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA(1998年)J Pharm Sci Technol 52:238~311頁も参照のこと。
本発明は、治療応答が達成される限り、約1週間に4回、1週間に2回、1週間に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、8週間毎に1回、12週間毎に1回、またはそれより少ない頻度の投薬頻度で抗PD-1抗体を対象に投与する工程を含む方法を含む。特定の実施形態において、本発明は、治療応答が達成される限り、約1週間に4回、1週間に2回、1週間に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、8週間毎に1回、12週間毎に1回、またはそれより少ない頻度の投薬頻度で二重特異性抗CD20/抗CD3抗体を対象に投与する工程を含む方法を含む。特定の実施形態において、方法は、治療応答が達成される限り、約1週間に4回、1週間に2回、1週間に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、8週間毎に1回、9週間毎に1回、12週間毎に1回、またはそれより少ない頻度の投薬頻度で二重特異性抗CD20/抗CD3抗体と組み合わせた抗PD-1抗体の投与を含む。
本発明の方法に従って対象に投与される抗PD-1抗体および/または二重特異性抗CD20/抗CD3抗体の量は、概して、治療有効量である。本明細書に使用される場合、「治療有効量」という語句は:(a)B細胞がんの症状の重症度または持続時間の低減;(b)腫瘍成長の阻害、または腫瘍壊死、腫瘍縮小および/もしくは腫瘍消失の増加;(c)腫瘍成長および発生の遅延;(d)腫瘍転移の阻害または抑制または停止;(e)腫瘍成長の再発の予防;(f)B細胞がんを有する対象の生存率の増加;ならびに/あるいは(g)未治療の対象または単剤療法としてどちらか一方の抗体を投与された対象と比較して従来の抗がん療法の使用または必要性の低減(例えば、化学療法または細胞毒性薬の使用の低減または除外)のうちの1つまたはそれ以上をもたらす抗体(抗PD-1抗体または二重特異性抗CD20/抗CD3抗体)の量を意味する。
この実施例において、CD20標的化免疫療法と組み合わせたPD-1遮断の効果を、抗マウスPD-1および抗ヒトCD20xCD3二重特異性抗体を使用してCD20およびCD3についてヒト化したマウスにおいて樹立したB16_CD20腫瘍に対して試験した。
この実施例において、抗ヒトCD20xCD3二重特異性抗体と組み合わせた抗マウスPD-1抗体の抗腫瘍効果を、連続投薬レジメンを使用して試験した。
この研究は、B細胞悪性腫瘍(B細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫および急性リンパ芽球性白血病を含む)を有する成人患者における、単独および組合せでの、抗PD-1抗体および抗CD20/抗CD3二重特異性抗体の効能、安全性および耐容性を調べるための、複数回用量増加および拡張群による非盲検、多施設、用量増加研究である。
標的集団は、標準的な治療選択肢が存在しないリンパ腫(B-NHLおよびHL)およびALLを有する患者を含む。試験の異なる群に適している種々の病理学的亜型を表3~5に記載している。
患者は、研究に組み入れる資格があるように以下の基準を満たさなければならない:(1)a.NHL:最も近い以前の療法に対して難治性であるか、またはその療法の後に再発しているかのいずれかである活動性疾患であり、その患者について標準的な治療選択肢が存在せず、その患者について抗CD20抗体による治療が適切であり得る、確認されたCD20+B細胞悪性腫瘍:i.WHO 2008基準(Campo 2011)に従ってB-NHL、b.以前の療法に対して応答しないか、または以前の療法の後に再発している活動性疾患であり、その患者について標準的な治療選択肢が存在していない(REGN2810単剤療法コホートのみ)、WHO 2008基準(Campo 2011)に従って確認されたHLのいずれかによって定義される血液悪性腫瘍;(2)全ての患者は、画像診断(CT、PET-CTまたはMRI)によって確認される少なくとも1つの二次元的に測定可能な病変(≧1.5cm)を有していなければならない;(3)年齢≧18歳;(4)米国東海岸がん臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)一般状態≦1;(5)少なくとも6カ月の平均余命;(6)a.血小板数≧75×109/L、b.ヘモグロビンレベル≧9g/dL、c.ANC≧1×109/Lによって確認される適切な骨髄機能(注記:上記の閾値未満の細胞数を有する患者は、治験責任医師の意見で、原因が原発悪性腫瘍による現在の骨髄浸潤によると考えられる場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。);(7)適切な肝機能:a.総ビリルビン≦1.5×正常上限(ULN)(肝臓障害の場合、≦3×ULN)、b.トランスアミナーゼ≦2.5×ULN(肝臓障害の場合、≦5×ULN)、c.アルカリホスファターゼ≦2.5×ULN(肝臓障害の場合、≦5×ULN)(注記:3×ULN≦アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦5×ULNならびに1.5×ULN≦総ビリルビン≦3×ULNを伴う悪性の肝臓障害を有する患者は除外される。注記:ジルベール症候群を有する患者は、彼らの総ビリルビンが彼らのベースラインから未変化であるという条件でこの要件を満たすことを必要としない。注記:患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍による場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。);(8)血清クレアチニン≦1.5×ULNまたはCockcroft-Gaultによって算出したクレアチニンクリアランス≧50mL/分(注記:基準を満たさないCockcroft-Gaultによるクレアチニンクリアランスを有する患者は、測定したクレアチニンクリアランス(24時間の尿または他の信頼性の高い方法に基づく)が≧50mL/分である場合、登録とみなされる。注記:患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍により生じている場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。);(9)施設についての評価の正常な範囲内の登録前4週間以内の前処置MUGAまたは心エコー図による正常な心臓駆出率;(10)治験責任医師の意見で、患者が、その患者に対して重要なリスクを伴わずに生検を行うことができる利用可能な病変を有する場合、強制的な腫瘍生検前処置を受けようとする意思;(11)診療所を訪れることおよび研究関連手順に従う意思および可能性;ならびに(12)署名したインフォームドコンセントの提供。
以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外される:(1)原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、または非原発性CNS NHLによる既知もしくは疑いのあるCNS傷害;(2)a.てんかん、発作、不全まひ、失語症、卒中、重症脳損傷、小脳疾患、器質脳症候群、精神病、またはb.スクリーニングの間の脳MRIでの炎症性病変および/または血管炎の存在の証拠のような関連CNS病状の病歴または現在の関連CNS病状;(3)iAEについてのリスクが示唆される、全身免疫抑制治療による治療を必要とされる重大な自己免疫疾患の継続中または最近(2年以内)の証拠;(4)研究薬の最初の投与前28日未満の標準的な抗リンパ腫化学療法(非バイオ医薬品)または放射線療法;(5)研究薬の最初の投与前28日未満の治験用非生物学的製剤(nonbiologic agent)による治療;(6)研究薬の最初の投与の12週間未満のアレムツズマブによる治療;(7)研究薬の最初の投与前28日未満のリツキシマブ、免疫調節剤または他の治験用もしくは市販の生物学的製剤による治療。免疫調節剤の例には、CTLA-4、4-1BB(CD137)、LAG3、OX-40の遮断薬、治療ワクチンまたはサイトカイン治療が含まれる;(8)以前の同種幹細胞移植;(9)患者が有益性を実証していない限り、PD-1/PD-L1経路を遮断する薬剤による前治療(単剤REGN2810療法における患者についてのみ適用可能)(注記:そのような患者は登録前に保証人の医療監視人と議論されるべきである);(10)患者が治療を受けている併発活動性悪性腫瘍;(11)研究の実施を妨げ得る、または限定されないが、重大な心血管疾患(例えば、ニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)クラスIIIまたはIV心疾患、スクリーニング前6カ月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈または不安定な狭心症)および/または重大な肺疾患(例えば、閉塞性肺疾患および症候性気管支けいれんの病歴)を含む重大なリスクに患者をさらし得る重大な併発症または医学的状態の証拠;(12)既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリアもしくは他の感染または研究薬の最初の投与前14日以内に入院もしくはIV抗感染薬による治療を必要とする感染のあらゆる主要なエピソード;(13)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染またはB型肝炎ウイルス(HBV)もしくはC型肝炎ウイルス(HCV)による活動性感染;(14)最近5年以内の肺炎の病歴;(15)研究薬の類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴;(16)テトラサイクリン抗生物質群における任意の化合物に対する過敏性(研究薬材料中の微量成分の可能性のある存在に起因する予防措置)の病歴;(17)アロプリノールおよびラスブリカーゼの両方に対する既知の過敏性;(18)妊娠または授乳中の女性;ならびに(19)研究の間、および研究医薬の中断後、最大で6カ月まで適切な避妊を行うことを嫌がる性的に活発な男性または出産の可能性がある女性。
患者は、研究に組み入れる資格があるように以下の基準を満たさなければならない:(1)少なくとも誘導後および1サイクルの地固め化学療法後、確認された再発性または難治性CD20+(フローサイトメトリーによって白血病リンパ芽球の20%以上でのCD20発現と定義される)B系ALL、a.フィラデルフィア染色体陽性ALLを有する患者は少なくとも1種のチロシンキナーゼ阻害剤に対して機能しないか、または不耐性であることを必要とされる、注記:リンパ表現型を有する慢性骨髄性白血病(CML)急性転化を有する患者は、彼らが組み入れ基準#1を満たすという条件で許容される;(2)年齢≧18歳;(3)ECOG一般状態≦2;(4)研究薬を開始してから28日以内に腰椎穿刺によって確認されたCNS陰性疾患(付属書5を参照のこと);(5)a.血小板数≧10×109/L、b.Hbレベル≧7g/dL、c.絶対食細胞数≧0.5×109/L(食細胞:好中球、帯および単球)によって確認された適切な骨髄機能;(6)適切な肝機能:a.総ビリルビン≦1.5×ULN(肝臓障害の場合、≦3×ULN)、b.トランスアミナーゼ≦2.5×ULN(肝臓障害の場合、≦5×ULN)、c.アルカリホスファターゼ≦2.5×ULN(肝臓障害の場合、≦5×ULN)(注記:ジルベール症候群を有する患者は、彼らの総ビリルビンが彼らのベースラインから未変化であるという条件でこの要件を満たすことを必要としない。注記:患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍による場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。);(7)血清クレアチニン≦1.5×ULNまたはCockcroft-Gaultによって算出されたクレアチニンクリアランス≧50mL/分(注記:基準を満たさないCockcroft-Gaultによるクレアチニンクリアランスを有する患者は、測定したクレアチニンクリアランス(24時間の尿または他の信頼性が高い方法に基づく)が50mL/分以上である場合、登録とみなされる。注記:患者は、治験責任医師の意見で、異常な検査結果が現在の原発悪性腫瘍による場合、登録とみなされる。このような場合、治験責任医師は保証人と適格性について議論し、文書で登録についての承認を得なければならない。);(8)急性または慢性移植片対宿主疾患(GvHD)の兆候なしおよび研究薬の開始前14日以内に抗GvHD医薬なし;(9)施設についての評価の正常な範囲内の登録前4週間以内の前処置MUGAまたは心エコー図による正常な心臓駆出率;(10)診療所を訪れることおよび研究関連手順に従う意思および可能性;ならびに(11)署名したインフォームドコンセントの提供。
以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外される:(1)a.てんかん、発作、不全まひ、失語症、卒中、重症脳損傷、小脳疾患、器質脳症候群、精神病、またはb.スクリーニングの間の脳MRIでの炎症性病変および/または血管炎の存在の証拠のような関連CNS病状の病歴または現在の関連CNS病状;(2)バーキット白血病;(3)現在の白血病による精巣障害;(4)iAEについてのリスクが示唆される、全身免疫抑制治療による治療を必要とされる重大な自己免疫疾患(GvHDを除く)の継続中または最近(2年以内)の証拠;(5)研究薬の最初の投与前14日未満の標準的な抗白血病化学療法(非バイオ医薬品)または放射線療法;(6)研究薬の最初の投与前14日未満の治験用非生物学的製剤による治療;(7)研究薬の最初の投与前14日未満のリツキシマブ、免疫調節剤または他の治験用もしくは市販の生物学的製剤による治療。(免疫調節の例には、CTLA-4、4-1BB(CD137)、LAG3、OX-40の遮断薬、治療ワクチンまたはサイトカイン治療が含まれる);(8)研究薬の最初の投与前12週間未満のアレムツズマブによる治療;(9)治療の3カ月以内の以前の同種幹細胞移植;(10)患者が治療を受けている併発活動性悪性腫瘍;(11)研究の実施を妨げ得る、または限定されないが、重大な心血管疾患(例えば、ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV心疾患、スクリーニング前6カ月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈または不安定な狭心症)および/または重大な肺疾患(例えば、閉塞性肺疾患および症候性気管支けいれんの病歴)を含む重大なリスクに患者をさらし得る重大な併発症または医学的状態の証拠;(12)既知の活動性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリアもしくは他の感染または研究薬の最初の投与前14日以内の入院もしくはIV抗感染薬による治療を必要とする感染のあらゆる主要なエピソード;(13)HIVによる感染またはHBVもしくはHCVによる活動性感染;(14)最近5年以内の肺炎の病歴;(15)研究薬の類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴;(16)テトラサイクリン抗生物質群における任意の化合物に対する過敏性(研究薬材料中の微量成分の可能性のある存在に起因する予防措置)の病歴;(17)アロプリノールおよびラスブリカーゼの両方に対する既知の過敏性;(18)妊娠または授乳中の女性;ならびに(19)研究の間、および研究医薬の中断後、最大で6カ月まで適切な避妊を行うことを嫌がる性的に活発な男性または出産の可能性がある女性。
これは、複数回用量増加および拡張群による非盲検、多施設、用量増加研究である。患者を以下の群の1つに割り当てる:患者の診断および登録時の研究の段階に応じて、単剤REGN2810、単剤bsAb1または両方の薬物の組合せ。
・ 2つの用量増加コホート(1mg/kgおよび3mg/kg)
・ 3つの拡張コホート:a)緩慢性B-NHL、b)侵攻性B-NHL、およびc)B-NHLを有する患者におけるHL併用治療群
・ 複数回用量増加コホート
・ 2つの拡張コホート:a)緩慢性B-NHL、およびb)侵攻性B-NHL
・ 複数回用量増加コホート
・ 2つの拡張コホート:a)再発性/難治性ALLおよびb)微小残存病変陽性(MRD+)ALL
ALLを有する患者における併用治療群
・ 複数回用量増加コホート
・ 2つの拡張コホート:a)再発性/難治性ALLおよびb)MRD陽性ALL
図6は、リンパ腫を有する患者についての単剤REGN2810治療スケジュールを示す。患者に特定の用量レベル(DL)にて2週間毎(Q2W)にREGN2810をIV投与する。患者は最少で12回の用量(24週間)および最多で24回までの用量(48週間)のREGN2810を受ける。最少で24週間の治療後ならびに治験責任医師および保証人との相談の後、3回の連続した腫瘍評価について未変化のままである完全寛解、安定型疾患または部分寛解の腫瘍量評価を有する患者はまた、治療を中断することを選択できる。治療(24または48週間)の完了時に、24週間(6カ月)の追跡期間を設ける。
図7は、ALLを有する患者についての単剤bsAb1治療スケジュールを示す。初回の開始用量が許容されるという条件で、患者を初回の開始用量、続いて後のより高い用量からなるDLに割り当てる(表6)。
2つの別個の併用群が存在した:一方はB-NHLを有する患者についてであり、他方はALLを有する患者についてである。図8はB-NHLを有する患者についての併用治療スケジュールを示し、図9はALLを有する患者についての併用治療スケジュールを示す。
単剤REGN2810:リンパ腫を有する患者におけるREGN2810についての開始用量は、安全性に関する予期しない観察がなければ、2週間に1回、1mg/kgである。緩慢性B-NHL、侵攻性B-NHLおよびHLにおける単剤REGN2810拡張を、リンパ腫(B-NHLおよびHL)を有する患者の単剤REGN2810用量増加群において決定する。
全ての群および全てのコホートにおいて、用量増加規則は従来の3+3用量増加設計に従い、1つのコホートにつき3から6人の間の患者を登録する。
研究治療期間は、個々の患者が治療に対してどのように応答したかに応じて6から12カ月である。追跡期間は全ての患者について6カ月である。
bsAb1は、滅菌した使い捨てバイアル中に液体として供給される。各バイアルは2mg/mLの濃度にて、絶つことが可能な体積である1mLのbsAb1を含有する。薬剤師または他の資格のある個人を、投与用のbsAb1を調製するために各場所において特定する。受容した用量は用量レベルコホート割当に従う。各用量レベルにおいて投与した用量は一定用量であり、患者の体重または体表面積に依存しない。bsAb1の各用量を少なくとも60分にわたって、静脈内(IV)注入によって投与する。注入時間は医師の臨床判断に従って最大で4時間まで延長できる。さらに、治験責任医師は、用量を2(好ましくは連続した)日にわたって2つの別個の注入に分割することを選択できる。
主要エンドポイントは安全性(具体的には、有害事象[AE]、DLT、安全性検査データおよび臨床所見)である。二次エンドポイントは:(i)単独で、および組み合わせて与えた場合のbsAb1およびREGN2810のPK;(ii)免疫原性:抗bsAb1および/または抗REGN2810抗体;(iii)抗腫瘍活性:(a)兆候についての適用可能な応答基準による全奏効率;(b)応答持続期間、ならびに6および12カ月における無増悪生存率;(c)ベースラインでの骨髄障害を有する患者についての微小残存病変(MRD)評価;ならびに(iv)サイトカインプロファイリング、末梢血B細胞およびT細胞サブセットならびに免疫表現型検査を含む薬力学測定、循環T細胞のPD-1占有率の分析、末梢血における遺伝子発現の変化、ならびに血清免疫グロブリンである。
実施したスクリーニング手順は心臓駆出率および脳MRIを含む。
有害事象(AE)は、研究薬を投与された患者におけるあらゆる有害な医療上の出来事であり、それは研究薬と因果関係を有していてもよいか、または有していなくてもよい。したがって、AEは、研究薬と関連するとみなされるか否かに関わらず、研究薬の使用と一時的に関連する、あらゆる好ましくないおよび意図せぬ兆候(異常な検査所見を含む)、症状または疾患である。AEはまた、研究薬の使用と一時的に関連する既存の状態のあらゆる悪化(すなわち、頻度および/または強度のあらゆる臨床的に有意な変化)を含む。原発悪性腫瘍の進行は、それが原発がんの典型的な進行パターン(時間的経過、罹患器官などを含む)と明確に一致する場合、AEとみなされない。進行の臨床症状は、症状が、原発悪性腫瘍の進行に起因すると排他的に決定されない場合、または研究下の疾患の進行の予期されるパターンと適合しない場合、AEと報告される。重篤なAE(SAE)は、任意の用量において、死をもたらし、生命を脅かし、入院を必要とし、永続的または重大な障害をもたらし、および/または重要な医療事象である、あらゆる有害な医療上の出来事である。
用量増加コホート:研究設計はDLにつき3~6人の患者による従来の3+3設計に基づく。
疾患関連基準によって決定された客観的腫瘍応答は要約されている。応答の持続時間ならびに6および12カ月における無増悪生存率は記載されており、必要に応じて、カプラン・マイヤー推定法によって要約されている。微小残存病変は記載されており、要約されている。無増悪生存率は記載されており、要約されている。標的腫瘍のサイズのベースラインからのパーセンテージ変化もまた、要約されている。
単独および組み合わせた抗体は安全で患者に良好な耐容性を示すことが予想される。単独またはbsAb1と組み合わせたREGN2810の投与は、緩慢性または侵攻性B-NHLまたはHLを有する患者において腫瘍成長を阻害し、および/または腫瘍退縮を促進することが予想される。単独またはREGN2810と組み合わせてbsAb1を投与されたALLを有する患者は腫瘍成長阻害および/または寛解を示すことが予想される。全奏効率は、どちらか一方の単剤療法と比較して併用療法について良好であることが予想される。
Claims (28)
- B細胞非ホジキンリンパ腫を含む腫瘍の成長を治療または阻害する方法において、CD20に特異的に結合する第1の抗原結合アームおよびCD3に特異的に結合する第2の抗原結合アームを含む二重特異性抗体と組み合わせて使用するための、プログラム死1(PD-1)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬であって、前記方法は、各抗体または断片の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、ここで:
該抗PD-1抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域(HCVR)の3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および軽鎖可変領域(LCVR)の3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、該HCDR1は配列番号3のアミノ酸配列を含み;該HCDR2は配列番号4のアミノ酸配列を含み;該HCDR3は配列番号5のアミノ酸配列を含み;該抗PD-1抗体またはその抗原結合断片のLCDR1は配列番号6のアミノ酸配列を含み;該抗PD-1抗体またはその抗原結合断片のLCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み;該抗PD-1抗体またはその抗原結合断片のLCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み;
該二重特異性抗体の第1の抗原結合アームは、重鎖可変領域(A-HCVR)の3つの重鎖CDR(A-HCDR1、A-HCDR2およびA-HCDR3)および軽鎖可変領域(LCVR)の3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、該A-HCDR1は配列番号14のアミノ酸配列を含み;該A-HCDR2は配列番号15のアミノ酸配列を含み;該A-HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を含み;該二重特異性抗体の第1の抗原結合アームのLCDR1は配列番号17のアミノ酸配列を含み;該二重特異性抗体の第1の抗原結合アームのLCDR2は配列番号18のアミノ酸配列を含み;該二重特異性抗体の第1の抗原結合アームのLCDR3は配列番号19のアミノ酸配列を含み;
該二重特異性抗体の第2の抗原結合アームは、重鎖可変領域(B-HCVR)の3つの重鎖CDR(B-HCDR1、B-HCDR2およびB-HCDR3)および軽鎖可変領域(LCVR)の3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、該B-HCDR1は配列番号20のアミノ酸配列を含み;該B-HCDR2は配列番号21のアミノ酸配列を含み;該B-HCDR3は配列番号22のアミノ酸配列を含み;該
二重特異性抗体の第2の抗原結合アームのLCDR1は配列番号17のアミノ酸配列を含み;該二重特異性抗体の第2の抗原結合アームのLCDR2は配列番号18のアミノ酸配列を含み;該二重特異性抗体の第2の抗原結合アームのLCDR3は配列番号19のアミノ酸配列を含み;ならびに
該抗PD-1抗体またはその抗原結合断片は、該二重特異性抗体と同時に投与される、前記医薬。 - 抗PD-1抗体は0.1~20mg/対象の体重kg含まれる、請求項1に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体は0.3、1、3または10mg/対象の体重kg含まれる、請求項1または2に記載の医薬。
- 二重特異性抗体は0.1~10mg/対象の体重kg含まれる、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。
- 二重特異性抗体は10~8000マイクログラム含まれる、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体の1回またはそれ以上の用量は、二重特異性抗体の1回またはそれ以上の用量と組み合わせて投与される、請求項1に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体の各用量は0.1~20mg/対象の体重kgである、請求項6に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体の各用量は0.3、1、3または10mg/対象の体重kgである、請求項6または7に記載の医薬。
- 二重特異性抗体の各用量は0.1~10mg/対象の体重kgである、請求項6~8のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体の各用量は350mgを含む、請求項6、7または9に記載の医薬。
- 二重特異性抗体の各用量は10~8000マイクログラムである、請求項6~8のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体の各用量は:(i)1、3もしくは10mg/kg、または(ii)350mgを含み;二重特異性抗体の各用量は30、100、300、1000または2000マイクログラムを含む、請求項11に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体の各用量は、直接先行する用量の0.5~12週間後に投与される、請求項6~12のいずれか一項に記載の医薬。
- 二重特異性抗体の各用量は、直接先行する用量の0.5~12週間後に投与される、請求項6~13のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体の各用量は2週間に1回投与され、二重特異性抗体の各用量は1週間に1回投与される、請求項14に記載の医薬。
- 二重特異性抗体の各用量は投薬期間内に2~5つの画分に分割される、請求項6~15
のいずれか一項に記載の医薬。 - 抗体は静脈内、皮下または腹腔内に投与される、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象は、以前の療法に対して耐性があるか、もしくは不適切に応答するか、または以前の療法の後に再発している、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬。
- 治療は、腫瘍成長の遅延、腫瘍細胞数の低減、腫瘍退縮、生存率の増加、部分寛解および完全寛解からなる群から選択される治療効果を生じる、請求項1~18のいずれか一項に記載の医薬。
- 腫瘍成長は、未治療の対象と比較して少なくとも10日遅延する、請求項19に記載の医薬。
- 腫瘍成長は、未治療の対象と比較して少なくとも50%阻害される、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬。
- 腫瘍成長は、単剤療法としてどちらか一方の抗体を投与された対象と比較して少なくとも50%阻害される、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬。
- 腫瘍成長は、抗PD-1抗体の前に二重特異性抗CD20/抗CD3抗体を投与された対象と比較して少なくとも50%阻害される、請求項14に記載の医薬。
- 第3の治療剤または療法を対象に投与する工程であって、該第3の治療剤または療法が、放射線、外科手術、化学療法剤、がんワクチン、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIM3阻害剤、BTLA阻害剤、TIGIT阻害剤、CD47阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニスト、アンジオポイエチン-2(Ang2)阻害剤、形質転換増殖因子ベータ(TGFβ)阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、腫瘍特異的抗原に対する抗体、バチルスカルメット・ゲランワクチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、細胞毒素、インターロイキン6受容体(IL-6R)阻害剤、インターロイキン4受容体(IL-4R)阻害剤、IL-10阻害剤、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、抗体-薬物コンジュゲート、抗炎症薬および栄養補助食品からなる群から選択される、前記工程をさらに含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬。
- HCVRは配列番号1のアミノ酸配列を含み、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片のLCVRは配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗PD-1抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1~25のいずれか一項に記載の医薬。
- A-HCVRは配列番号11のアミノ酸配列を含み、二重特異性抗体の第1の抗原結合アームのLCVRは配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の医薬。
- B-HCVRは配列番号13のアミノ酸配列を含み、二重特異性抗体の第2の抗原結合アームのLCVRは配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項1~27のいずれか一項
に記載の医薬。
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