JP7104989B2 - アトピー性皮膚炎を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
XおよびYの各々は、独立して、酸素、NR5または硫黄であり、
Rは、水素またはC(=O)C1-C8アルキルであり、
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または(CH2)m-CH3であり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C8ハロアルキルから選択される、1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1-C8アルキルであり、
R7はC1-C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1-12であり、および、
n=1-12である。
本明細書で言及される公開物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の公開物、特許あるいは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのような同じ程度、参照により本明細書に組み込まれる。
XおよびYの各々は、独立して、酸素、NR5または硫黄であり、
Rは、水素またはC(=O)C1-C8アルキルであり、
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または(CH2)m-CH3であり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C8ハロアルキルから選択される、1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1-C8アルキルであり、
R7はC1-C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1-12であり、および、
n=1-12である。
XおよびYの各々は、独立して、酸素、NR5または硫黄であり、
Rは、水素またはC(=O)C1-C8アルキルであり、
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または(CH2)m-CH3であり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C8ハロアルキルから選択される、1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1-C8アルキルであり、
R7はC1-C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1-12であり、および、
n=1-12である。
式中、
XおよびYの各々は、独立して、酸素、NR5または硫黄であり、
Rは、水素またはC(=O)C1-C8アルキルであり、
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または(CH2)m-CH3であり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C8ハロアルキルから選択される、1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1-C8アルキルであり、
R7はC1-C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1-12であり、および、
n=1-12である。
他に明記のない限り、明細書および請求項を含む本出願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「a」、「an」、および「the」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、あるいは「および」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含む。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
いくつかの実施形態では、構造
式中、
XおよびYの各々は、独立して、酸素、NR5または硫黄であり、
Rは、水素またはC(=O)C1-C8アルキルであり、
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または(CH2)m-CH3であり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C8ハロアルキルから選択される、1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1-C8アルキルであり、
R7はC1-C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1-12であり、および、
n=1-12である。
XおよびYの各々は、独立して、酸素、NR5または硫黄であり、
Rは、水素またはC(=O)C1-C8アルキルであり、
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または(CH2)m-CH3であり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C8ハロアルキルから選択される、1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1-C8アルキルであり、
R7はC1-C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1-12であり、および、
n=1-12である。
一般的に、本明細書において、および併用療法が本明細書に記載される作用機序に基づいて使用される実施形態において記載される組成物、および他の薬剤は、同一の医薬組成物で投与される必要はなく、いくつかの実施形態では、物理的および化学的な特徴が異なるため、異なる経路で投与される。いくつかの実施形態において、初回投与は、実証されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の方法、および投与の時間が当業者によって修正される。
XおよびYの各々は、独立して、酸素、NR5または硫黄であり、
Rは、水素またはC(=O)C1-C8アルキルであり、
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、随意に置換されたメチル、または(CH2)m-CH3であり、
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員または6員のラクトン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、およびグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C8ハロアルキルから選択される、1つ以上の置換基によって随意に置換され、
R5およびR6の各々は、独立して、水素またはC1-C8アルキルであり、
R7はC1-C8アルキル、OR5、またはNR5R6であり、
m=1-12であり、および、
n=1-12である。
<実施例2:Outside-In動物モデル試験>
マウスのリンパ節を無菌的に摘出し、RPMI培地(10%のFBS)に入れた。20mLのシリンジからバレルを使用し、リンパ節を粉砕する。結果として生じた懸濁液を、無菌の金属細胞ストレーナ(70μm)を通して注ぎ、4°Cで5分間、300xgで遠心分離機にかけた。上清を取り除き、ペレットを5mlのRBC溶解緩衝液に溶解させた。溶液を、10分間氷によって冷やし、その後、同じ量のcRPMI培地を加えて、反応を止めた。結果として生じた懸濁液を、4°Cで5分間、300xgで遠心分離機にかけた。上清を取り除き、ペレットを10mlのcRPMI培地に溶解させ、その後、細胞数を数えた。結果として生じた溶液の濃度を、cRPMI培地を用いて1x106/mlに調節した。結果として生じた細胞を、12のウェルディスクに播種し、50μg/mlのOVA、5μg/mlのConAおよび10μg/mlのPHA-Lを各ウェルに加えた。各ウェルを72時間誘発し、その後、4°Cで5分間、300xgで遠心分離機にかけた。各ウェルの上清を採取し、-80°Cで保存した。
分離されたリンパ球の濃度を1×106/mlに調節し、24のウェルプレートに配置した。プレートは、定量化したPHA、ConAあるいはOVAを曝し、脾臓細胞またはリンパ球を刺激した。ディスクを24時間あるいは72時間培養し、各々のウェルの上清をサイトカイン分泌の量を測定するために採取した。サイトカインをサンドイッチELISA法によって測定した。ELISAプレートを処理し、抗体を適用し、4°Cで夜通し培養した。プレートを試験の前に1%のPBS-BSAを用いて洗浄した。検体をプレートに加え、室温で2時間保持した後、ビオチン結合抗サイトカイン抗体を加えた。室温で2時間後、プレートにアビジン結合ペルオキシダーゼを加えた。さらに2時間後、TMBを酵素/基質読み出しに使用した。発色結果を、自動マイクロプレートELISAリーダを使用して、450nmで測定した。上記手順の中で使用される各試薬の濃度は、既知濃度を備えたリンパ媒体を用いて参照することにより、試験の前に決定されなければならない。
皮膚検体をマウスからカットした。筋肉層および皮膚検体の脂肪層を切り捨て、その後、皮膚を10%の抗生物質を含むPBS中に5分間入れた。皮膚検体を取り出した後、37°Cで30分間0.25%のトリプシン溶液に入れた。皮膚検体を取り出し、10cmのディスクに置いた。皮膚ケラチノサイトを、ブレードでこすり、その後、遠心分離機にかけられたトリプシンを用いて洗浄し、遠心分離機にかけ、PBS中のペレットを2x105/mlの濃度に再懸濁した。イソチオシアン酸フルオレセイン(FITC)およびフィコエリトリン(PE)の結合させた抗体を蛍光活性化細胞分類(FACS)分析中で用いて、(a)表皮角化細胞のアポトーシスの状態を決定した。
a.湿疹面積(Eczema Area)と重症度インデックス(Severity Index)(EASI)上で、少なくとも10のスコア、これは0から72で変動し、高いスコアほど悪化した疾患重症度を示す;
b.ビジュアル・アナログ・スケール上で、少なくとも30mmのそう痒のスコア、これは0(かゆみはない)から100mm(想像できる最悪なかゆみ)まで変動する;
c.static Investigator’s Global Assessment(sIGA)上で、少なくとも3のスコア、これは0(明瞭)から4(重篤な疾患)で変動する;
d.BSAの影響を受けた、あるいはPSAI≧5%
1.アトピー性皮膚炎を伴う進行中の皮膚病の患者。
2.調査者の観点から研究への参加を禁止する重篤な病状を伴う患者。
3.不完全な表皮バリアをもたらすネザートン症候群あるいは他の遺伝性皮膚症を伴う被験体。
4.免疫無防備状態か、悪性疾患の病歴を有するあらゆる被験体。この情報は、患者から病歴を収集する間に、患者より口頭で集められ、HIV検査などのさらなる検査を含まない。
5.研究プロトコルに応じる能力に干渉ことになる精神疾患の病歴あるいはアルコールまた薬物乱用の経歴を持つ被験体。
6.ひどく擦りむいた皮膚あるいは、活発な感染あるいは増加した感染感受性を連想させる、開いている傷またはじくじくした傷を含む、一方の腕の皮膚上のあらゆる顕著な損傷あるいはヒビがあること。
7.別の調査の試験へ進行中の参加。
8.患者の治療に耐える能力を損なうという調査者の意見による、治療通院または活発な感染の最大4週間前のあらゆる経口または局所用抗生物質の使用。
9.治療通院の4週間以内のあらゆる全身の免疫抑制療法(例えばCsA、MTXなど)の使用。
10.調査者の意見によると、患者を重大なリスクにさらす可能性があるか、または患者の研究への参加に重大な支障をきたす可能性がある、疾病を有する又は状態にある患者。
11.人工心臓弁、ペースメーカー、脈管内カテーテルあるいは他の異物または、人工器官を有する被験体。
12.重度のアナフィラキシー症状あるいはアナフィラキシー反応に関連する食物または薬物の経歴。
13.妊娠または授乳
14.癲癇、深刻な神経異常、脳血管障害あるいは血流不全の病歴あるいは存在。
15.薬物治療を必要とする心筋梗塞あるいは心不整脈の病歴あるいは存在。
16.紙上のアンケートを記入することができない患者。
17.臨床的に重大な研究所の異常。
18.処置済みまたは未処理の、あらゆる臓器系の悪性腫瘍病歴。
1.EASIスコア;
2.アトピー性皮膚炎(SCORAD)のスコア、これは0から103で変動し、高いスコアほどより重篤な疾病を示す;
3.sIGAスコア、これは0から4で変動する;
4.アトピー性皮膚炎の影響を受けた体表面積;
5.そう痒の口頭での評価尺度、これは毎日のそう痒の激しさを0(無)から10(非常に厳しい)で記載する;
6.睡眠障害ビジュアル・アナログ・スケール、これは毎日、0(睡眠障害はない)から10(全く眠れない)で変動する;
7.そう痒のビジュアル・アナログ・スケール、EASI、およびSCORADスコアにおけるスコアの25%、50%、および75%の改善がある患者の割合;
8.sIGAおよび、そう痒の口頭での評価尺度で少なくとも2ポイント進歩がある患者の割合。
多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
Claims (7)
- アトピー性皮膚炎の減少する症状とは、減少した皮膚炎の外観、皮膚生理機能の回復、湿潤効果の回復、炎症を起こした皮膚の表皮層と真皮層の厚さの減少、または、好酸球とランゲルハンス細胞の浸潤現象の減少である、請求項1に記載の医薬組成物。
- アトピー性皮膚炎の減少する症状とは、被験体におけるTSLPまたは総IgEの濃度の減少、あるいはIFN-γまたはIL-12の濃度の増加である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物は、経口で、非経口で、静脈内で、または注射により投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シクロへキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物は、経口的に使用される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シクロへキセノン化合物は、ベニクスノキタケから単離されるか、または、合成的にあるいは半合成的に調製される、請求項1に記載の医薬組成物。
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