JP7074995B2 - 線維芽細胞増殖促進剤及び線維芽細胞におけるエラスチン産生促進剤 - Google Patents
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Description
(a) Val-Pro-Gly-Gly
(b) Val-Pro-Gly-Ala
(a) Val-Pro-Gly-Gly
(b) Val-Pro-Gly-Ala
(a) Val-Pro-Gly-Gly
(b) Val-Pro-Gly-Ala
(c) Val-Pro
96ウェルプレートに、培養フラスコ中で培養した皮膚線維芽細胞を3500cells/cm2になるように播種した(100μL/ウェル、培地:10%FBS DMEM)。37℃、5%CO2条件下で24時間培養した後、ウェル中の培養液を除去し、0.5%FBSを含むDMEMを添加して同条件下で更に24時間培養した。ウェル中の培養液を除去し、DPBSにより洗浄後、DPBSを除去した。0.5%FBSを含むDMEMにて、所定の各濃度となるように、ペプチドVal-Pro-Gly-Gly(VPGG)及びペプチドVal-Pro-Gly-Ala(VPGA)の溶液を調製し、100μLずつウェルに添加した。37℃、5%CO2の条件化で4日間培養を行い、培養上清を回収した。回収した培養上清は、実施例2においてエラスチン産生量の測定に使用した。0.5%FBSを含むDMEMを加え、cell counting kit-8(10μL/ウェル)により、細胞数を測定し、ペプチドを添加しない場合に対する細胞増殖率を算出した。
正常ヒト皮膚線維芽細胞におけるエラスチンの産生量の定量は、ELISA法を用いて行った。検量線作成のための標準物質として、可溶化エラスチン(牛項靱帯由来)を用いて、2000、1000、500、250、125、62.5、31.25、0ng/mLの濃度となるように、0.5%のFBSを含むDMEMで希釈した。このようにして調製した試料を、40μLずつ、Corning 96Well EIA/RIA Half Area Flat Bottom Plate(High binding)へ加えて、4℃で1時間30分インキュベートし、プレートに固定化した。併せて、実施例1において回収した各培養上清も、40μLずつ添加して、同様の手順により固定化した。ウェル内の液を捨て、PBSTで洗浄後、0.1%ゼラチンを含むブロッキングバッファー(150μL)で1時間ブロッキングした。PBSTで洗浄後、500倍希釈した一次抗体(ウサギ抗エラスチン抗体:Anti-tropo elastin (Rabbit-Poly)PR385}を40μL加えて1時間インキュベートした。PBSTで洗浄後、1000倍希釈した二次抗体(HRPコンジュゲートヤギ抗ウサギ抗体:Peroxidase-Labeled Affinity Purified Antibody To Rabbit IgG(H+L))を40μL加えて30分間インキュベートした。ウェル内の液を捨て、PBSTで洗浄後、基質溶液(TMB Peroxidase substrate: Peroxidase Substrate Solution B = 1:1 solution)を40μL加え、5分間室温にてインキュベートした。1N H2SO4を40μL加え、酵素反応を停止した後、450nmの吸光度(A450)を測定し、検量線を元にエラスチンの産生量を算出し、これを実施例1における細胞数の測定結果で除することにより、細胞1個あたりのエラスチンの産生量を求めた。
96ウェルプレートに、培養フラスコ中で培養した肺線維芽細胞を2500cells/cm2になるように播種した(100μL/ウェル、培地:10%FBS DMEM)。37℃、5%CO2条件下で24時間培養した後、ウェル中の培養液を除去し、0.5%FBSを含むDMEMを添加して同条件下で更に24時間培養した。ウェル中の培養液を除去し、DPBSにより洗浄後、DPBSを除去した。0.5%FBSを含むDMEMにて、所定の各濃度となるようにVal-Pro-Gly-Gly及びVal-Pro-Gly-Alaの溶液を調製し、100μLずつウェルに添加した。37℃、5%CO2の条件化で3日間培養を行い、培養上清を回収した。回収した培養上清は、実施例4においてエラスチン産生量の測定に使用した。0.5%FBSを含むDMEMを加え、cell counting kit-8(10μL/ウェル)により細胞増殖率を算出した。
組織の修復、再生及び創傷治癒の過程にも関わる線維芽細胞の遊走活性にペプチドVal-Pro-Gly-Glyが及ぼす効果について検討した。CytoSelect(登録商標)24-well Cell Migration Assayキット(Cell Bionics社製)24ウェルプレートのウェルの底に、DMEM培地(対照)、ペプチドVal-Pro-Gly-Gly又は陽性対照としてのペプチドVal-Pro-Gly(伊藤浩行編著、「エラスチン-構造・機能・病理-」、日本エラスチン研究会(非売品)、p.124-137、2008年参照)を溶解したDMEM培地を、それぞれ500μLずつ添加した。次に、ヒト皮膚線維芽細胞(P4~5)をDMEM 培地で懸濁した細胞懸濁液(1×106 cells/mL)を調製し、メンブレンインサート(ポアサイズ8μm)内部に300μL添加した。インサートをウェルに挿入後、細胞培養インキュベーターにて37℃で、20時間インキュベートした(予備検討では6時間も設定)。反応後、インサートから培地を吸引し綿棒(2本両端/ウェル)を使って、メンブレンを透過しなかった非遊走細胞を除去した。細胞染色液を400μL添加して室温で10分反応後、インサートを蒸留水で洗浄し乾燥させ、光学顕微鏡で染色を確認した。次に空のウェルにインサートを移し、抽出液200μLを添加し、室温で10分撹捧しながら反応させた。反応液100μLを96ウェルプレートに移し、プレートリーダーで560nmの吸光度を測定した。
正常ヒト膝関節軟骨細胞(NHAc-kn:1.0×105 cells/mL)を24穴プレートに播種し(900μL/ウェル、培地:CBM+0.5%FBS)、5%CO2雰囲気で、加湿下、37℃で48時間インキュベートした。培地を交換後、ペプチドVPGG及びペプチドVPを添加し(100μL/ウェル、終濃度:0~5000nM)、5%CO2雰囲気で、加湿下、37℃で48時間インキュベートした。得られた培養物から細胞上清を回収し、PVDF膜にドットブロットした。5%スキムミルクを含むPBSTでブロッキング後、PBSTで洗浄した。一次抗体として、ウサギ抗エラスチン抗体と反応させ、PBSTで洗浄後、二次抗体としてHRPコンジュゲートヤギ抗ウサギ抗体と反応させ、PBSTで洗浄した。検出試薬ImmunoStar Zeta(和光純薬)と反応させ、得られたシグナル強度を元にエラスチンの産生量を求めた。
Claims (4)
- 下記の(a)又は(b)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩の1又は複数を含むことを特徴とする線維芽細胞増殖促進剤。
(a) Val-Pro-Gly-Gly
(b) Val-Pro-Gly-Ala - 前記線維芽細胞が、ヒト皮膚線維芽細胞及びヒト肺線維芽細胞のいずれか一方又は双方であることを特徴とする請求項1に記載の線維芽細胞増殖促進剤。
- 下記の(a)、(b)のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるペプチド及びその塩からなる群より選択される1又は複数を含むことを特徴とする線維芽細胞におけるエラスチン産生促進剤。
(a) Val-Pro-Gly-Gly
(b) Val-Pro-Gly-Ala - 前記線維芽細胞が、ヒト皮膚線維芽細胞及びヒト肺線維芽細胞のいずれか一方又は双方であることを特徴とする請求項3に記載の線維芽細胞におけるエラスチン産生促進剤。
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