JP7037673B2 - ウイルス感染を治療するための方法および組成物 - Google Patents
ウイルス感染を治療するための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7037673B2 JP7037673B2 JP2021000190A JP2021000190A JP7037673B2 JP 7037673 B2 JP7037673 B2 JP 7037673B2 JP 2021000190 A JP2021000190 A JP 2021000190A JP 2021000190 A JP2021000190 A JP 2021000190A JP 7037673 B2 JP7037673 B2 JP 7037673B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- antiviral composition
- oleandrin
- salt
- day
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/24—Apocynaceae (Dogbane family), e.g. plumeria or periwinkle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/37—Extraction at elevated pressure or temperature, e.g. pressurized solvent extraction [PSE], supercritical carbon dioxide extraction or subcritical water extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
対象がウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、抗ウイルス組成物の初期用量を対象に投与することと、
抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
対象の臨床応答および/または治療応答が初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、用量を漸増または漸減させることと、を含む。
以下の図は、本明細書の一部を形成し、特許請求される発明の例示的な実施形態を説明する。当業者は、これらの図および本明細書の説明に照らして、過度の実験なしで本発明を実施することができるであろう。
WRTは、「に関する」を示す。
全ての値は近似値であり、指定された値の「約」を意味する。
粉末化したキョウチクトウの葉の超臨界流体抽出
方法A.二酸化炭素を使用。
キョウチクトウの葉の材料を、収穫、洗浄、および乾燥し、その後、キョウチクトウの葉の材料を、米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号、および第6,715,705号に記載されているものなどの粉砕および脱水装置に通すことにより、粉末化したキョウチクトウの葉を調製した。使用した出発材料の重量は、3.94kgであった。
キョウチクトウの葉の材料を、収穫、洗浄、および乾燥し、その後、キョウチクトウの葉の材料を、米国特許第5,236,132号、第5,598,979号、第6,517,015号、および第6,715,705号に記載されているものなどの粉砕および脱水装置に通すことにより、粉末化したキョウチクトウの葉を調製した。使用した出発材料の重量は、3.85kgであった。
粉末化したキョウチクトウの葉の熱水抽出
(比較例)
温水抽出は、典型的には、キョウチクトウの葉からオレアンドリンおよび他の活性成分を抽出するために使用される。熱水抽出プロセスの例は、米国特許第5,135,745号および第5,869,060号に見出され得る。
腸溶コーティングされたカプセルの調製
ステップI:液体充填カプセルの調製
硬ゼラチンカプセル(50カウント、00サイズ)に、実施例3の液体組成物を充填した。これらのカプセルに、800mgの製剤を手で充填し、次いで、50%エタノール/50%水溶液で、手で密封した。次いで、カプセルを、以下の成分を示される量で含む22%ゼラチン溶液で、手でバンディングした。
*スプレーノズルを、ノズルおよびスプレー経路の両方が吸気の流路の下になるように設定した。
対象におけるジカウイルス感染の治療
方法A.抗ウイルス組成物療法
ジカウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のジカウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
ジカウイルス感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
ジカウイルス感染に対する抗ウイルス活性のインビトロ評価
方法A.純粋な化合物
Vero E6細胞(Vero C1008細胞としても既知である、ATTC番号CRL-1586;https://www.atcc.org/Products/All/CRL-1586.aspx)に、強心配糖体の存在下で、0.2のMOI(感染多重度)でZIKV(ジカウイルス株PRVABC59;ATCC VR-1843;https://www.atcc.org/Products/All/VR-1843.aspx)を感染させた。細胞を、ウイルスおよび化合物とともに1時間インキュベートした後、接種物および化合物を廃棄した。細胞に、新鮮な培地を与え、48時間インキュベートした後、それらをホルマリンで固定し、ZIKV感染を染色した。シンチグラフィーにより判定されたオレアンドリン(図1A)およびジゴキシン(図1B)の代表的な感染率を示す。他の化合物は、同じ条件下で評価され、ジカウイルスに対して非常に異なるレベルの抗ウイルス活性を示した。
試験されている標的化合物を含む抽出物を、抽出物の量が抽出物中の標的化合物の量に正規化されることを除いて、方法Aで詳述されるように評価する。例えば、2重量%のオレアンドリンを含む抽出物は、抽出物1mgあたり20microgのオレアンドリンが含む。したがって、評価のためのオレアンドリンの意図された量が20microgである場合、1mgの抽出物をアッセイで使用する。
抗ウイルス組成物を含む錠剤の調製
3%サイロイド244FPおよび97%微結晶セルロース(MCC)の初期錠剤化混合物を混合した。次いで、実施例3に従って調製された組成物の既存のバッチを、湿式造粒を介してサイロイド/MCC混合物に組み込んだ。この混合物は、以下の表で「初期錠剤化混合物」と標識される。圧縮性を高めるために、追加のMCCをさらに顆粒状で添加した。初期錠剤化混合物へのこの添加を、「さらなる顆粒状添加」と標識した。さらなる顆粒状添加から得られた混合物は、「最終錠剤化混合物」と同じ組成物であった。
オレアンドリンを含む溶液のHPLC分析
試料(オレアンドリン標準、SCF抽出物、および熱水抽出物)を、以下の条件を用いてHPLC(Waters)で分析した:シンメトリーC18カラム(5.0μm、150´4.6mm内径;Waters);MeOH:水の移動相=54:46(v/v)および流量1.0ml/分。検出波長を、217nmに設定した。試料を、オレアンドリンのおおよその目標濃度を達成するために、化合物または抽出物を一定量のHPLC溶媒に溶解することによって調製した。オレアンドリンの保持時間は、内部標準を使用することによって判定することができる。オレアンドリンの濃度は、内部標準を使用してシグナル応答曲線を作成することによって判定/較正することができる。
薬学的組成物の調製
本発明の薬学的組成物は、以下の方法のうちのいずれかで調製することができる。混合を、湿潤または乾燥条件下で行うことができる。薬学的組成物は、調製中に圧縮、乾燥、またはその両方を行うことができる。薬学的組成物は、剤形に分割することができる。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも1つの抗ウイルス化合物と混合する。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも2つの抗ウイルス化合物と混合する。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも1つの強心配糖体と混合する。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも2つのトリテルペンと混合する。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも1つの強心配糖体および本明細書に開示される少なくとも2つのトリテルペンと混合する。
少なくとも1つの薬学的賦形剤を、本明細書に開示される少なくとも3つのトリテルペンと混合する。
抗ウイルス組成物の調製
抗ウイルス組成物は、その個々のトリテルペン成分を混合して混合物を形成することによって調製することができる。許容される抗ウイルス活性を提供した上記で調製したトリテルペン混合物を、抗ウイルス組成物に製剤化した。
既知量のオレアノール酸およびウルソール酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
既知量のオレアノール酸およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
既知量のオレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
既知量のオレアンドリンオレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
対象におけるフィロウイルス感染の治療
例示的なフィロウイルス感染には、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスが含まれる。
フィロウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のフィロウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
フィロウイルス感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
対象におけるフラビウイルス感染の治療
例示的なフラビウイルス感染には、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ病、チクングニアウイルス、オムスク出血熱、ポワッサンウイルス感染が含まれる。
フラビウイルス感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のフラビウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
フラビウイルス感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
ジカウイルスおよびデングウイルスに対する抗ウイルス活性の評価
CPEベースの抗ウイルスアッセイを、ある範囲の濃度で、試験組成物の存在下または不在下で標的細胞を感染させることによって行った。標的細胞の感染は、細胞変性効果および細胞死をもたらす。この種類のアッセイでは、試験組成物の存在下でのCPEの低減、および対応する細胞生存率の増加を、抗ウイルス活性の指標として使用する。CPEベースのアッセイについて、細胞生存率をニュートラルレッドの読み取り値で判定した。生細胞を、ニュートラルレッドをそれらのリソソームに組み込む。ニュートラルレッドの取り込みは、細胞質よりもそれらのリソソーム内のより低いpHを維持する生細胞の能力に依存しており、この活性プロセスは、ATPを必要とする。リソソーム内に入ると、ニュートラルレッド色素は荷電し、細胞内に保持される。ニュートラルレッド(0.033%)とともに3時間インキュベートした後、細胞外色素を除去し、細胞をPBSで洗浄し、細胞内ニュートラルレッドを50%エタノール+1%酢酸の溶液で可溶化した。490nmでの各ウェルの吸光度(光学密度)を読み取ることによって、溶液中のニュートラルレッドの量を定量化した。
フィロウイルス(エボラウイルスおよびマールブルグウイルス)に対する抗ウイルス活性の評価
方法A.
Vero E6細胞に、オレアンドリン、ジゴキシン、またはオレアンドリン含有植物抽出物であるPBI-05204の存在下でEBOV/Kik(A、MOI=1)またはMARV/Ci67(B、MOI=1)を感染させた。1時間後、接種物および化合物を除去し、新鮮な培地を細胞に添加した。48時間後、細胞を固定して免疫染色し、EBOVまたはMARVに感染した細胞を検出した。感染した細胞を、Operettaを使用して数えた。C)Vero E6細胞を、上記の化合物で処理した。ATPレベルは、細胞生存率の測定としてCellTiter-Gloによって測定された。
Vero E6細胞に、EBOV(A、B)またはMARV(C、D)を感染させた。感染後2時間(A、C)または感染後24時間(B、D)で、オレアンドリンまたはPBI-05204を1時間細胞に添加し、次いで廃棄し、細胞を培養培地に戻した。感染後48時間で、感染した細胞を図1のように分析した。
Vero E6細胞に、オレアンドリンまたはPBI-05204の存在下でEBOVまたはMARVを感染させ、48時間インキュベートした。感染した細胞培養物の上清を、新鮮なVero E6細胞に継代し、1時間インキュベートし、次いで廃棄した(Aに示されるように)。継代した上清を含む細胞を、48時間インキュベートした。EBOV(B)またはMARV(C)に感染した細胞を、以前に記載されるように検出した。対照感染率は、EBOVについては66%、MARVについては67%であった。
トガウイルス科ウイルスに対する抗ウイルス活性の評価
(アルファウイルス:VEEVおよびWEEV)
Vero E6細胞に、示された化合物の存在下または非存在下で18時間、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(A、MOI=0.01)または西部ウマ脳炎ウイルス(B、MOI=0.1)を感染させた。感染した細胞を、本明細書に記載されるように検出し、Operettaで数えた。
対象におけるパラミクソウイルス感染の治療
例示的なパラミクソウイルス科ウイルス感染には、ヘニパウイルス属感染、ニパウイルス感染、またはヘンドラウイルス感染が含まれる。
パラミクソウイルス科感染を呈している対象に、抗ウイルス組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。治療応答のレベルは、血液または血漿中の対象のウイルス力価を判定することによって測定することができる。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。抗ウイルス組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
パラミクソウイルス科感染またはその症状の治療のために対象が1つ以上の他の治療薬を処方および投与されることを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、抗ウイルス組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
次に、本発明のまた別の好ましい態様を示す。
1. フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療をそれを必要とする対象において治療する方法であって、a)オレアンドリンもしくはジゴキシンから選択される強心配糖体、b)複数のトリテルペン、またはc)強心配糖体(複数可)および複数のトリテルペンの組み合わせを含む1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
2. フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染に罹るリスクのある対象を治療する予防方法であって、前記対象が前記ウイルス感染に罹る前に長期治療期間にわたって繰り返しの頻度で1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に慢性的に投与し、それによって前記対象が前記ウイルス感染に罹ることを予防することを含み、前記抗ウイルス組成物が、a)オレアンドリンもしくはジゴキシンから選択される強心配糖体、b)複数のトリテルペン、またはc)強心配糖体(複数可)および複数のトリテルペンの組み合わせを含む、予防方法。
3. フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療をそれを必要とする対象において治療する方法であって、
前記対象が、フラビウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、またはトガウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染ウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
a)強心配糖体、b)複数のトリテルペン、またはc)強心配糖体(複数可)および複数のトリテルペンの組み合わせを含む抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、抗ウイルス組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、方法。
4. 前記強心配糖体が、オレアンドリンである、上記1に記載の方法。
5. 前記複数のトリテルペンが、オレアノール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、ウルソール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、ベツリン酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)からなる群から選択される少なくとも2つのトリテルペンである、上記1に記載の方法。
6. 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、およびウルソール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)を含む、上記1~5のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、およびベツリン酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)を含む、上記1~5のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記抗ウイルス組成物が、オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、ウルソール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、およびベツリン酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)を含む、上記1~5のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、ウルソール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、およびベツリン酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)を含む、上記1~3のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、およびウルソール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)を含む、上記1~3のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記抗ウイルス組成物が、オレアノール酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)、およびベツリン酸(その遊離酸、塩、プロドラッグ、または誘導体)を含む、上記1~3のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記ウイルス感染が、フィロウイルス感染、エボラウイルス感染、およびマールブルグウイルス感染からなる群から選択される、上記1~11のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ウイルス感染が、フラビウイルス感染、黄熱病、デング熱、日本脳炎、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ダニ媒介性脳炎、キャサヌール森林病、アルフルマ(Alkhurma)病、オムスク出血熱、およびポワッサンウイルス感染からなる群から選択される、上記1~11のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ウイルス感染が、アルパハウイルス感染、ベネズエラウマ脳炎ウイルス感染、西部ウマ脳炎ウイルス感染、チクングニアウイルス感染、および東部ウマ脳炎ウイルスからなる群から選択される、上記1~11のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記ウイルス感染が、ヘニパウイルス感染、ヘンドラウイルス感染、およびニパウイルス感染からなる群から選択される、上記1~11のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記対象の血液または血漿中のウイルス力価が、前記治療の結果として低減されるかまたは増加しない、上記1~15のいずれか一項に記載の方法。
17. 1回以上の用量が、毎日、毎週、または毎月の頻度で投与される、上記1~16のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記投与が、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、口腔投与、またはそれらの組み合わせである、上記1~17のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記1つ以上の強心配糖体が、純粋な形態で、または前記強心配糖体を含む抽出物の一部として存在する、上記1~18のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記抗ウイルス組成物が、水溶性(または水混和性)共溶媒、水不溶性(水非混和性)共溶媒、抗酸化剤、および界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬学的賦形剤をさらに含む、上記1~19のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記少なくとも1つの水混和性溶媒、少なくとも1つの抗酸化剤、および少なくとも1つの可溶化剤が存在する、上記20に記載の方法。
22. 対象におけるフィロウイルス感染またはフラビウイルス感染の治療のための医薬品の製造における、本明細書に記載される1つ以上の抗ウイルス組成物の使用。
23. ウイルス感染の治療における、本明細書に記載される1つ以上の抗ウイルス組成物の使用。
Claims (22)
- 日本脳炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染をそれを必要とする対象において治療するための抗ウイルス組成物であって、オレアンドリンと、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、ウルソール酸(その遊離酸又は塩)およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)からなる群より選ばれる少なくとも2種のトリテルペンとの組み合わせを含む抗ウイルス組成物。
- 日本脳炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染に罹るリスクのある対象を予防するための抗ウイルス組成物であって、前記対象が前記ウイルス感染に罹る前に長期治療期間にわたって繰り返しの頻度で1回以上の用量の抗ウイルス組成物を前記対象に慢性的に投与し、それによって前記対象が前記ウイルス感染に罹ることを予防するためのものであり、オレアンドリンと、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、ウルソール酸(その遊離酸又は塩)およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)からなる群より選ばれる少なくとも2種のトリテルペンとの組み合わせを含む抗ウイルス組成物。
- 前記対象が、前記ウイルス感染を有するかどうかを判定することと、
抗ウイルス組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、抗ウイルス組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記抗ウイルス組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記抗ウイルス組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、方法で用いるための請求項1に記載の抗ウイルス組成物。 - 前記抗ウイルス組成物が、
a)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、およびウルソール酸(その遊離酸又は塩)を含む、
b)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)を含む、または
c)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、ウルソール酸(その遊離酸又は塩)、およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)を含む、
請求項1に記載の抗ウイルス組成物。 - 1回以上の用量が、毎日、毎週、または毎月の頻度で投与される、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記投与が、非経口、頬側、経腸、筋肉内、皮下、舌下、経口、口腔投与、またはそれらの組み合わせである、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- オレアンドリンが、純粋な形態で、または抽出物の一部として存在する、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抗ウイルス組成物が、
a)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、およびウルソール酸(その遊離酸又は塩)を含む、
b)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)を含む、または
c)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、ウルソール酸(その遊離酸又は塩)、およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)を含む、
請求項2に記載の抗ウイルス組成物。 - 前記抗ウイルス組成物が、
a)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、およびウルソール酸(その遊離酸又は塩)を含む、
b)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)を含む、または
c)オレアンドリン、オレアノール酸(その遊離酸又は塩)、ウルソール酸(その遊離酸又は塩)、およびベツリン酸(その遊離酸又は塩)を含む、
請求項3に記載の抗ウイルス組成物。 - 用量が、前記対象の体重1kgあたり約100~1000mgまたは約100~1000μgの抗ウイルス組成物を含む、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記組み合わせの一部として、1日あたりに投与されるオレアンドリンの量が、140μg~315μg、20μg~750μg、12μg~300μg、12μg~120μg、0.01μg~100mg、0.01μg~100μg、約0.5~約100μg、約1~約80μg、約1.5~約60μg、約1.8~約60μg、または約1.8~約40μgからなる群より選ばれる、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抗ウイルス組成物の用量が1日2回もしくは約12時間毎に投与され、前記用量におけるオレアンドリンの量が、約0.25~約50μgまたは約0.9~5μgである、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抗ウイルス組成物の前記1回以上の用量が、1日あたり対象の体重1kgあたりの抗ウイルス組成物の単位量に基づいて、約0.05~0.5mg/kg/日、約0.05~0.35mg/kg/日、約0.05~0.22mg/kg/日、約0.05~0.4mg/kg/日、約0.05~0.3mg/kg/日、約0.05~0.5μg/kg/日、約0.05~0.35μg/kg/日、約0.05~0.22μg/kg/日、約0.05~0.4μg/kg/日、または約0.05~0.3μg/kg/日含む、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 総トリテルペン含有量(オレアノール酸+ウルソール酸+ベツリン酸)対オレアンドリンのモル比が、約15:1~約5:1、または約12:1~約8:1、または約100:1~約15:1、または約100:1~約50:1、または約100:1~約75:1、または約100:1~約80:1、または約100:1~約90:1、または約10:1の範囲である、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 個々のトリテルペン(オレアノール酸(OA):ウルソール酸(UA):ベツリン酸(BA))対オレアンドリン(OL)のモル比が、以下の範囲である:2~8(OA):2~8(UA):0.1~1(BA):0.5~1.5(OL);または3~6(OA):3~6(UA):0.3~8(BA):0.7~1.2(OL);または4~5(OA):4~5(UA):0.4~0.7(BA):0.9~1.1(OL);または4.6(OA):4.4(UA):0.6(BA):1(OL);約9~12(OA):最大約2(UA):最大約2;または約10(OA):約1(UA):約1;または約9~12(OA):約0.1~2(UA):約0.1~2(BA);または約9~11(OA):約0.5~1.5(UA):約0.5~1.5(BA);または約9.5~10.5(OA):約0.75~1.25(UA):約0.75~1.25(BA);または約9.5~10.5(OA):約0.8~1.2(UA):約0.8~1.2(BA);または約9.75~10.5(OA):約0.9~1.1(UA):約0.9~1.1(BA)、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抗ウイルス組成物がキョウチクトウ種またはテベチア種由来の植物材料の抽出物を含む、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抽出物が、カルデノリド、カルダジエノリド、カルダトリエノリド、ジギトキシン、アセチルジギトキシン、ジギトキシゲニン、ジゴキシン、アセチルジゴキシン、ジゴキシゲニン、メジゴキシン、ストロファンチン、シマリン、ウアベイン、ストロファンチジン、グルコシド、フルクトシド、グルクロニド、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項17に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抽出物の1日用量が、
a)最大約100μg/日、約80μg/日、約60μg/日、約40μg/日、約38.4μg/日、または約30μg/日の、オレアンドリンを含むセイヨウキョウチクトウ抽出物である、または
b)最小約0.5μg/日、約1μg/日、約1.5μg/日、約1.8μg/日、約2μg/日、または約5μg/日である、
請求項17に記載の抗ウイルス組成物。 - 前記1回以上の用量の投与後、前記対象におけるオレアンドリンの血漿濃度が、血漿1mLあたりのオレアンドリンの量として、約0.05~約2ng/ml、約0.005~約10ng/mL、約0.005~約8ng/mL、約0.01~約7ng/mL、約0.02~約7ng/mL、約0.03~約6ng/mL、約0.04~約5ng/mL、または約0.05~約2.5ng/mLの範囲である、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記抗ウイルス組成物が、一次抗ウイルス療法、補助抗ウイルス療法、または併用抗ウイルス療法として投与される、請求項1に記載の抗ウイルス組成物。
- 前記投与が、前記抗ウイルス組成物の、少なくとも1つの他の抗ウイルス組成物または炎症、嘔吐、悪心、頭痛、発熱、下痢、悪心、蕁麻疹、結膜炎、倦怠感、筋肉痛、関節痛、発作、及び麻痺からなる群より選ばれる前記ウイルス感染に関連する症状を治療するための少なくとも1つの他の組成物との別々の投与または同時投与を含む、請求項21に記載の抗ウイルス組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022033642A JP2022075755A (ja) | 2017-09-14 | 2022-03-04 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
USPCT/US2017/051553 | 2017-09-14 | ||
PCT/US2017/051553 WO2018053123A1 (en) | 2016-09-14 | 2017-09-14 | Method and compositions for treating viral infection |
US201862698365P | 2018-07-16 | 2018-07-16 | |
US62/698,365 | 2018-07-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020515911A Division JP6820450B2 (ja) | 2017-09-14 | 2018-07-16 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022033642A Division JP2022075755A (ja) | 2017-09-14 | 2022-03-04 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021063105A JP2021063105A (ja) | 2021-04-22 |
JP7037673B2 true JP7037673B2 (ja) | 2022-03-16 |
Family
ID=65723839
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020515911A Active JP6820450B2 (ja) | 2017-09-14 | 2018-07-16 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
JP2021000190A Active JP7037673B2 (ja) | 2017-09-14 | 2021-01-04 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
JP2022033642A Pending JP2022075755A (ja) | 2017-09-14 | 2022-03-04 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020515911A Active JP6820450B2 (ja) | 2017-09-14 | 2018-07-16 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022033642A Pending JP2022075755A (ja) | 2017-09-14 | 2022-03-04 | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3681508A4 (ja) |
JP (3) | JP6820450B2 (ja) |
KR (2) | KR20210107904A (ja) |
AU (2) | AU2018334386B2 (ja) |
CA (1) | CA3075729A1 (ja) |
IL (2) | IL285232B (ja) |
MX (1) | MX2020002883A (ja) |
RU (1) | RU2020113341A (ja) |
WO (1) | WO2019055119A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11806359B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-11-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating Coronavirus infection |
SG11202105728YA (en) | 2020-03-31 | 2021-11-29 | Phoenix Biotechnology Inc | Method and compositions for treating coronavirus infection |
EP4009981B1 (en) | 2020-03-31 | 2023-08-16 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating coronavirus infection |
ES2965161T3 (es) * | 2020-03-31 | 2024-04-11 | Phoenix Biotechnology Inc | Método y composiciones para el tratamiento de infección por coronavirus |
FR3109297A1 (fr) * | 2020-04-19 | 2021-10-22 | Ephyla | « Nouvel inhibiteur non protéique de furine » |
WO2022094816A1 (en) * | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Solid formulation |
US20230310612A1 (en) * | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Alexia Reif | Anti-viral composition and method for preparing the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502942A (ja) | 2005-07-28 | 2009-01-29 | フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | 強心配糖体を含むscf抽出物 |
WO2017019619A1 (en) | 2014-07-25 | 2017-02-02 | Pollard Bette Silver | Amphiphilic pyridinium compounds to treat epilepsy and other disorders of the nervous system |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT84857B (pt) | 1986-05-13 | 1990-02-08 | Huseyin Ziya Ozel | Processo para a preparacao de extractos de plantas da especie nerium e de composicoes farmaceuticas que os contem |
US5236132A (en) | 1992-01-03 | 1993-08-17 | Vortec, Inc. | Gradient-force comminuter/dehydrator apparatus and method |
US5598979A (en) | 1995-04-20 | 1997-02-04 | Vortec, Inc. | Closed loop gradient force comminuting and dehydrating system |
CA2191923C (en) | 1996-12-03 | 2000-10-24 | Ji-Won Yoon | Portulaca oleracea and tumor cell growth |
CN1307473A (zh) | 1998-05-19 | 2001-08-08 | 研究发展基金会 | 三萜组合物和它们的使用方法 |
US6565897B2 (en) | 1998-09-24 | 2003-05-20 | Ozelle Pharmaceuticals, Inc. | Extract of nerium species, pharmaceutical composition thereof and methods for preparation thereof |
US6517015B2 (en) | 2000-03-21 | 2003-02-11 | Frank F. Rowley, Jr. | Two-stage comminuting and dehydrating system and method |
AU2001284946B2 (en) | 2000-08-18 | 2007-02-01 | Advanced Life Sciences Inc. | Prodrugs of betulinic acid derivatives for the treatment of cancer and HIV |
US9931316B2 (en) * | 2004-01-06 | 2018-04-03 | Paul Edward Stamets | Antiviral activity from medicinal mushrooms and their active constituents |
US6715705B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-04-06 | Frank F. Rowley, Jr. | Two-stage comminuting and dehydrating system and method |
ATE295087T1 (de) | 2001-04-09 | 2005-05-15 | Loders Croklaan Bv | Konzentrat von triterpenen |
EP1476031A1 (en) | 2001-05-11 | 2004-11-17 | University of Ottawa | Anxiolytic marcgraviaceae compositions containing betulinic acid, betulinic acid derivatives, and methods |
US20040082521A1 (en) | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
AU2003240818B2 (en) * | 2002-05-28 | 2006-05-04 | Bette Pollard | Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other IL-8 dependent disorders |
EP1585504A4 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-15 | Azaya Therapeutics Inc | LIPOSOMAL PREPARATIONS OF PHARMACEUTICAL AGENTS STABILIZED BY PROTEINS |
US20050026849A1 (en) | 2003-03-28 | 2005-02-03 | Singh Chandra U. | Water soluble formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
US20050239748A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
US7118508B2 (en) | 2004-07-28 | 2006-10-10 | General Motors Corporation | Planetary transmissions having three interconnected gear members and clutched input members |
AU2005327442B2 (en) | 2005-02-09 | 2011-09-01 | Dabur Pharma Limited | Novel betulinic acid derivatives a-ring-condensed to a heterocyclic group |
CA2603124A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Selective oxidation of triterpenes employing tempo |
US20060252733A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-11-09 | Novelix Pharmaceuticals, Inc. | Betulin, betulin derivatives, betulinic acid and betulinic acid derivatives as novel therapeutics in the treatment of disease of lipid and/or glucose metabolism |
US20090131714A1 (en) | 2005-06-08 | 2009-05-21 | Krasutsky Pavel A | Synthesis of betulonic and betulinic aldehydes |
CA2611435C (en) | 2005-06-10 | 2013-01-08 | Pola Chemical Industries Inc. | Novel triterpenic acid derivative and preparation for external application for skin comprising the same |
CA2633402A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of pharmaceutical salts of 3-o-(3',3'-dimethlsuccinyl) betulinic acid |
EP1803461A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-04 | Heinz-Herbert Fiebig | Therapeutic use of an extract from the leaves of Nerium oleander |
GB0604535D0 (en) | 2006-03-07 | 2006-04-12 | Sndv Sprl | Betulonic acid derivatives |
US20090203661A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-08-13 | Safe Stephen H | Betulinic acid, derivatives and analogs thereof and uses therefor |
AR063546A1 (es) | 2006-11-03 | 2009-01-28 | Panacos Pharmaceuticals Inc | DERIVADOS DE TRITERPENO, METODOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU USO EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIoN POR EL VIRUS VIH. |
WO2008091532A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Salts of 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid and solid state forms thereof |
US8987212B2 (en) | 2007-08-07 | 2015-03-24 | Muhammed Majeed | Oleanoyl peptide composition and method of treating skin aging |
EP2231165B1 (en) | 2007-11-13 | 2013-05-15 | Phoenix Biotechnology Inc. | Method of determining the probability of a therapeutic response in cancer chemotherapy with cardiac glycoside |
BRPI0911422B8 (pt) | 2008-04-18 | 2021-05-25 | Reata Pharmaceuticals Inc | compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica e usos dos mesmos |
CN102164941B (zh) | 2008-04-18 | 2015-05-27 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
PL2276493T3 (pl) | 2008-04-18 | 2019-05-31 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antyoksydacyjne modulatory stanu zapalnego: pochodne kwasu oleanolowego z amino- i innymi modyfikacjami przy C-17 |
TW201004627A (en) | 2008-04-18 | 2010-02-01 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
CA2736568A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Universite Du Quebec A Chicoutimi | Bidesmosidic betulin and betulinic acid derivatives and uses thereof as antitumor agents |
WO2010053817A1 (en) | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Trustees Of Dartmouth College | Betulinic acid derivatives and methods of use thereof |
US8802727B2 (en) | 2009-07-14 | 2014-08-12 | Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Limited | Pharmaceutically acceptable salts of betulinic acid derivatives |
CN101704872B (zh) | 2009-11-23 | 2012-06-27 | 张南 | 23-羟基白桦酸衍生物、其制备方法及应用 |
WO2011064710A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | University Of Kwazulu-Natal | In vitro anti-sickling activity of betulinic acid, oleanolic acid and their derivatives |
US9011937B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-04-21 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species |
WO2011085307A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of treating neurological conditions with cardiac glycosides |
TWI386415B (zh) | 2010-02-02 | 2013-02-21 | Univ Kaohsiung Medical | 熊果酸衍生物及其醫藥組合物 |
TWI410431B (zh) | 2010-12-22 | 2013-10-01 | Ind Tech Res Inst | 齊敦果酸衍生物在製備預防或治療c型肝炎之藥物的用途 |
WO2012095705A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutically acceptable salts of novel betulinic acid derivatives |
PL2670764T3 (pl) | 2011-01-31 | 2016-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | C-28 aminy zmodyfikowanych C-3 pochodnych kwasu betulinowego jako inhibitory dojrzewania HIV |
CN102558280B (zh) | 2011-11-18 | 2014-09-17 | 温州大学 | 一种30-卤代桦木酸的生产方法 |
JP6043361B2 (ja) | 2011-12-01 | 2016-12-14 | ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー., エルティーディー.Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. | オレアノール酸アミド化誘導体、その調製方法及び使用 |
DK2786757T3 (da) | 2011-12-01 | 2017-11-20 | Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd | 2-substitueret oleanolsyre-derivat, fremgangsmåde til fremstilling af samme, og anvendelse deraf |
US20150119373A1 (en) | 2012-04-24 | 2015-04-30 | Hetero Research Foundation | Novel betulinic acid derivatives as hiv inhibitors |
US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
CN104684883A (zh) | 2012-08-14 | 2015-06-03 | 内克索利戈有限公司 | 新型乌索酸衍生物及其制备方法 |
WO2014040056A1 (en) | 2012-09-10 | 2014-03-13 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
PE20150627A1 (es) | 2012-09-10 | 2015-06-04 | Reata Pharmaceuticals Inc | Derivados de c17-alcandiilo y alquendiilo del acido oleanolico y sus metodos de uso |
WO2014105926A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Hetero Research Foundation | Novel betulinic acid proline derivatives as hiv inhibitors |
BR112015019590A2 (pt) | 2013-02-25 | 2017-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | derivados de ácido betulínico modificado com c-3 alquila e alquenila úteis no tratamento de hiv |
WO2015121168A1 (de) * | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Organobalance Gmbh | Hefe-stamm und mikrobielles verfahren zur produktion von pentazyklischen triterpenen und/oder triterpenoiden |
WO2015195776A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Betulinic acid derivatives with hiv maturation inhibitory activity |
MX2017015670A (es) * | 2015-06-08 | 2018-08-15 | Dermarc LLC | Composicion terapeutica. |
-
2018
- 2018-07-16 AU AU2018334386A patent/AU2018334386B2/en active Active
- 2018-07-16 JP JP2020515911A patent/JP6820450B2/ja active Active
- 2018-07-16 IL IL285232A patent/IL285232B/en unknown
- 2018-07-16 KR KR1020217026676A patent/KR20210107904A/ko active IP Right Grant
- 2018-07-16 KR KR1020207007406A patent/KR102295179B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-16 WO PCT/US2018/042226 patent/WO2019055119A1/en unknown
- 2018-07-16 RU RU2020113341A patent/RU2020113341A/ru unknown
- 2018-07-16 EP EP18857189.7A patent/EP3681508A4/en not_active Withdrawn
- 2018-07-16 MX MX2020002883A patent/MX2020002883A/es unknown
- 2018-07-16 CA CA3075729A patent/CA3075729A1/en active Pending
-
2020
- 2020-03-09 IL IL273162A patent/IL273162B/en unknown
- 2020-06-25 AU AU2020204236A patent/AU2020204236B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-04 JP JP2021000190A patent/JP7037673B2/ja active Active
-
2022
- 2022-03-04 JP JP2022033642A patent/JP2022075755A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502942A (ja) | 2005-07-28 | 2009-01-29 | フェニックス・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | 強心配糖体を含むscf抽出物 |
WO2017019619A1 (en) | 2014-07-25 | 2017-02-02 | Pollard Bette Silver | Amphiphilic pyridinium compounds to treat epilepsy and other disorders of the nervous system |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3681508A1 (en) | 2020-07-22 |
AU2020204236B2 (en) | 2020-12-10 |
KR102295179B1 (ko) | 2021-08-30 |
CA3075729A1 (en) | 2019-03-21 |
EP3681508A4 (en) | 2021-05-19 |
KR20210107904A (ko) | 2021-09-01 |
WO2019055119A1 (en) | 2019-03-21 |
RU2020113341A3 (ja) | 2021-10-15 |
IL285232B (en) | 2022-07-01 |
IL285232A (en) | 2021-09-30 |
AU2018334386A1 (en) | 2020-04-02 |
RU2020113341A (ru) | 2021-10-15 |
JP2021063105A (ja) | 2021-04-22 |
JP6820450B2 (ja) | 2021-01-27 |
IL273162A (en) | 2020-04-30 |
IL273162B (en) | 2021-08-31 |
JP2020534293A (ja) | 2020-11-26 |
MX2020002883A (es) | 2020-10-05 |
JP2022075755A (ja) | 2022-05-18 |
AU2018334386B2 (en) | 2021-11-04 |
AU2020204236A1 (en) | 2020-07-16 |
KR20200081356A (ko) | 2020-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7037673B2 (ja) | ウイルス感染を治療するための方法および組成物 | |
US10729735B1 (en) | Method and compostitions for treating coronavirus infection | |
EP3512524B1 (en) | Method and compositions for treating viral infection | |
US10596186B2 (en) | Method and compositions for treating viral infections | |
US11013776B2 (en) | Method and compositions for treating viral infection | |
JP2022522074A (ja) | コロナウイルス感染を治療するための方法および組成物 | |
US20220047616A1 (en) | Method and Compositions for Treating HTLV-1 Virus Infection | |
CA3091376C (en) | Method and compositions for treating coronavirus infection | |
WO2021202103A2 (en) | Method and compositions for treating coronavirus infection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210127 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210127 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220202 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220304 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7037673 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |