TWI410431B - 齊敦果酸衍生物在製備預防或治療ｃ型肝炎之藥物的用途 - Google Patents

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Description

齊敦果酸衍生物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
本發明關於以齊敦果酸衍生物作為預防或治療C型肝炎之活性成分，特別是關於具有醣基的齊敦果酸衍生物對C型肝炎的預防或治療效果。
C型肝炎已知由C型肝炎病毒(HCV)所引起，主要經由注射或被污染的血液製劑傳染，產生肝炎複合症症，包括黃疸、食慾不振、倦怠、腹痛、肝功能間歇性異常、肝臟酵素指數異常升高等。根據世界衛生組織(WHO)的統計，全球約有3%(約3億)人口感染C型肝炎，但大多數受到感染的人並不會出現早期症狀，因而未被診斷出來。急性感染的人約20%會自體清除病毒而痊癒，但是有高達80%的人會發展為慢性肝炎，其中20%會導致肝硬化。
目前使用傳統型和長效型的干擾素以及核酸類似物(Ribavirin)來控制慢性病毒性肝炎。但是使用干擾素會產生嚴重的副作用，例如視網膜病、甲狀腺炎、急性胰臟炎、憂鬱症等，而且持續性的反應速率差及容易產生抗藥性。雖併用Ribavirin來控制病毒性肝炎，但副作用的影響並未因此降低。因此臨床上期望能發展具有低副作用的替代藥物，用於治療C型肝炎。
美國專利案US7,825,239B2提供一種抑制C型肝炎病毒聚合酶的化合物，4-胺基-1-((2R,3S,4S,5R)-5-疊氮-4-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-吡啶-2-酮及其前 藥(prodrug)。
美國專利案US RE41,894E提供低分子量的胜肽類似物(peptide analogs)治療C型肝炎的感染。美國專利案US7,816,326B2也提供一種藉由抑制HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶而治療C型肝炎的化合物。
本發明人基於上述先前知識，積極研發預防或治療C型肝炎之化合物，進而完成本案發明。
本案一發明目的為，一種預防或治療C型肝炎之醫藥組合物，包括齊敦果酸衍生物為活性成分及醫藥上可容許載劑。
上述齊敦果酸衍生物包括下式(I)所示之化合物或立體異構物：
[式中，R1表示羥基、未取代之醣基、或以羧基、C1~C12烷基羰基、C2~C12烯基羰基、或苯基羰基取代之醣基；R2表示羧基、醣基羰基、C1~C12醇基、未取代之醣基、或以C1~C12烷基羰基、C2~C12烯基羰基、或苯基羰基取代之醣基；R3表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、C2~C12烯基羰氧基、或以C1~C12烷基羰氧基、或C2~C12烯基羰氧基取代 之醣基；R4表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、或C2~C12烯基羰氧基；R5表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、C2~C12烯基羰氧基、或苯基羰氧基；及R6表示H、羥基、或C1~C12烷基羰氧基，但當R1表示羥基時，R2不為羧基]。
上述齊敦果酸衍生物可為，上述式(I)化合物中之R1及R2各自獨立表示以氧基或羰基連接的1~5個取代或未取代之5碳糖、6碳糖或其組合。
本發明之具體實施詳細說明如下，然而以下的實施例僅用於進一步揭露本發明之技術內容，不應藉以限制本案的發明範疇。本案所引述之先前文獻全文併入本文作為參考。
本案所述之「齊敦果酸衍生物」意指以齊敦果酸(oleanolic acid)為主要的化學結構骨架所衍生出的化合物。本文所述之齊敦果酸衍生物，具體地說，包括下式(I)所示之化合物：
[式中，R1表示羥基、未取代之醣基、或以羧基、C1~C12烷基羰基、C2~C12烯基羰基、或苯基羰基取代之醣基；R2表示羧基、醣基羰基、C1~C12醇基、未取代之醣基、或以 C1~C12烷基羰基、C2~C12烯基羰基、或苯基羰基取代之醣基；R3表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、C2~C12烯基羰氧基、或以C1~C12烷基羰氧基、或C2~C12烯基羰氧基取代之醣基；R4表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、或C2~C12烯基羰氧基；R5表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、C2~C12烯基羰氧基、或苯基羰氧基；及R6表示H、羥基、或C1~C12烷基羰氧基，但當R1表示羥基時，R2不為羧基]。
式(I)化合物中各取代基可彼此為順式或反式排列，因此本案所述之式(I)化合物亦包括外消旋體、光學異構物、鏡像異構物等之立體異構物。
本文所述之取代基為此技術領域中慣用及週知之名詞，例如「羥基」表示-OH；；「羰基」表示1個碳原子以雙鍵鍵結個氧原子的取代基(-CO-)；「羰氧基」表示羰基上具有1個氧原子取代之取代基(-CO2-)；「羧基」表示羰基上有羥基取代之取代基(-COOH)；以及「苯基羰氧基」表示以苯基所取代之羰氧基。
本文所述之「烷基」表示由複數個碳原子及氫原子以直鏈或分支鏈鍵結的飽和取代基，可以CnH2n+1表示。本案所述之烷基可為1~12個碳原子所組成之C1~C12烷基，或可為由1~6個碳原子所組成之C1~C6烷基。
本文所述之「醇基」表示上述烷基之至少一個氫原子經羥基取代之取代基，可為C1~C12烷基之1~3個氫原子經羥基取代之醇基。
本文所述之「烷氧羰基」為由烷氧基所取代之羰基，該 烷氧基為以氧原子取代之烷基。上述烷氧羰基可為C1~C12烷氧羰基，或可為C1~C6烷氧羰基。
本文所述之「烷基羰氧基」為由烷基所取代之羰氧基，可為C1~C12烷基羰氧基，或可為C1~C6烷基羰氧基。
本文所述之「烯基羰氧基」為由烯基所取代之羰氧基。烯基表示由複數個碳原子及氫原子以直鏈或分支鏈鍵結之具有至少一個雙鍵的不飽和取代基，可以CnH2n表示。上述烯基羰氧基可為C2~C12烯基羰氧基，或可為C2~C6烯基羰氧基。
本文所述之「取代或未取代之醣基」(saccharide group)表示可具有取代基之醣基。醣基可以Cm(H2O)n表示，本案中之醣基包括由5個碳原子所構成的5碳糖、6個碳原子所構成的6碳糖、或5碳糖及6碳糖的組合。更具體地說，本案所述之5碳糖可為呋喃糖(furanose)，6碳糖可為鼠李糖(rhamnose)、葡萄糖(glucose)、或吡喃糖(pyranose)。各醣基之間可以單鍵鍵結，或以氧基(-O-)、硫基(-S-)、氮基(-N-)連接，較佳為以單鍵或氧基連接醣基。又，可存在於上述醣基的取代基包括，酮基、烷基、烷氧羰基、烯基、烯氧基羰基、或苯基羰氧基。上述之「烷基」、「烷氧羰基」所述之烷基，可為C1~C12烷基，或可為C1~C6烷基。上述之「烯基」、「烯基羰氧基」所述之烯基，可為C2~C12烯基，或可為C2~C6烯基。
本案之一實施例為，式(I)化合物之R1及R2各自獨立表示以氧基或羰基連接的1~5個取代或未取代之5碳糖、6 碳糖或其組合。
本案另一實施例為，式(I)化合物之R1表示以氧基連接的1~5個取代或未取代之5碳糖、6碳糖或其組合，且R4表示C2~C12烯氧基羰基。
更具體地說，本案所示之式(I)化合物可為具有下列之取代基：(1)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個葡萄糖及1個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及1個鼠李糖；(2)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個葡萄糖及3個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之1個葡萄糖、1個吡喃糖及1個呋喃糖；(3)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個葡萄糖及1個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個葡萄糖及3個吡喃糖；(4)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個葡萄糖及1個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個鼠李糖及1個吡喃糖；(5)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個鼠李糖、1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示C1~C12醇基；(6)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個鼠李糖、1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示C1~C12醇基，R4表示C2~C12烯基羰氧基；(7)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃 糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之1個呋喃糖、1個吡喃糖及2個葡萄糖；(8)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之3個吡喃糖及1個葡萄糖；(9)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及1個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個吡喃糖、1個葡萄糖、及2個鼠李糖；(10)當R1表示以氧基連接的1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的1個吡喃糖、2個葡萄糖、及1個鼠李糖；(11)當R1表示以氧基連接的2個吡喃糖及1個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的2個吡喃糖、1個葡萄糖、及1個鼠李糖；(12)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及1個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及2個葡萄糖；及(13)當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之1個吡喃糖、2個葡萄糖、及1個鼠李糖。
本案之齊敦果酸衍生物，更具體為具有下列化學結構之化合物： (A23)、 (A25)、
上述化合物可來自植物萃取物或由商業行為購買獲得。齊敦果酸衍生物已知可作為抗氧化發炎調節劑(台灣專利申請案公開號TW 201004626A1)，或用於治療或預防癌症、神經病症、炎症及涉及氧化的疾病(台灣專利申請案公開號TW 201004627A1)。至今未有任何文獻揭示齊敦果酸衍生物應用於C型肝炎之預防或治療的用途及功效。
本發明使用C型肝炎病毒細胞複製系統(HCV replicon system)作為測試上述化合物在C型肝炎預防及治療上的功效。C型肝炎病毒細胞複製系統為C型肝炎研究領域中目前週知且所公認接受並使用之新藥篩選研究的方法(Lohmann,V.et al.,1999,Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in hepatoma cell line,Science.Vol.285,110-113；Bartenschlager,R.2002,Hepatitis C virus replicons：potential role for drug development,Nature Reviews/Drug Discovery.Vol.1,911-916；Vorlijk,J.M.et al.,2003,A replicon-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C,Journal of Virological Methods.110：201-209)。該C型肝炎病毒細胞複製系統使用帶有I389luc-ubi-NS3-3’/ET構築基因(gene construct)的Huh-luc/neo-ET細胞。此C型肝病毒細胞複製系統可藉由C型肝病毒的內部核糖體進入位點(internal ribosome entry site,IRES)轉譯而表現螢火蟲冷光酵素(firefly luciferase)-泛素(ubiquitin)-新黴素磷酸轉移酶(neomycin phosphotransferase)之聚合蛋白質，以及藉由腦心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus,EMCV)的內部核糖體進入位點轉譯而表現C型肝病毒非結構性蛋白質(NS3-5B)包含蛋白酶(protease)、解旋酶(helicase)及聚合酶(polymerase)多蛋白。
當C型肝病毒的內部核糖體進入位點或C型肝病毒非結構性蛋白質組成之複製複合體(replication complex)受到測試化合物影響時，螢火蟲冷光酵素活性也會改變。因此，本案之上述化合物透過Huh-luc/neo-ET細胞的螢火蟲冷光酵素活性的表現變化，可測定上述齊敦果衍生物對C型肝炎的預防及治療效果。
本案所述之「醫藥上可容許載劑」或「可容許的載劑」，可包括醫藥或食品可接受之賦形劑或添加劑，例如澱粉、玉米澱粉、明膠、***膠、食用色素、香料、調味劑、防腐劑等。投予路徑可包括口服、經皮膚投予、腹腔內投予、靜脈內投予、經鼻投予、或眼部投予等，較佳為口服方式。
本案所述之醫藥組合物可根據患者年齡、體重、健康 狀況、疾病種類、疾病的進展、患部等因素，由相關醫療人員依該技術領域中共通知識決定投予劑量。本案之醫藥組成物亦可單獨投予或與其他藥劑共同投予，投予療程應依據醫師或相關人士依藥學上例行方法實施。
[實施例] 齊敦果酸衍生物對Huh-luc/neo-ET細胞之毒性測試
將Huh-luc/neo-ET細胞以密度2.5×104個細胞/100 μl/孔接種於96孔細胞培養盤(Corning Incorporation COSTAR,3599)中，置於細胞培養箱(NUAIR nu-5510)進行培養。
隔天將下表1及表2所示齊敦果酸衍生物樣品以DMEM培養液分別稀釋成濃度為28.73 μg/ml、9.57 μg/ml、3.19 μg/ml、1.06 μg/ml、0.35 μg/ml、0.11 μg/ml、0.039 μg/ml與0.013 μg/ml，或者稀釋為114.92 μg/ml、38.33 μg/ml、12.77 μg/ml、4.25 μg/ml、1.42 μg/ml、0.46 μg/ml、0.16 μg/ml與0.057 μg/ml等不同稀釋濃度之齊敦果酸衍生物，並將96孔盤中原始培養液以真空幫浦(DOAT-704AA)吸除，過程中須注意不可吸到細胞。再將上述濃度之川楝素培養液以100 μl/孔的量分別加入上述含有細胞之96孔細胞培養盤做為實驗組，而對照組則為細胞加入未經任何處理之培養液。
培養二天後將培養液移除，再以100 μl之1x PBS(1 mM KH2PO4,10 mM Na2HPO4,137 mM NaCl,2.7 mM KCl)清洗兩次，觀察是否有樣品沈澱並記錄之。之後移除PBS，每孔加入含有0.5 mg/ml MTT(Sigma,M2128)的培養液50 μl，置於二氧化碳細胞培養箱中培養1小時後，加入150 μl之DMSO(Riedel-de Haën,60153)，以搖擺震盪器(KS shaker Type 670)將紫色沉澱搖勻後以連續波長微孔盤分析系統(Molecular Devices,SPECTRAMAX 190)中，測細胞量於560 nm波長的吸光值。
以對照組之平均吸光值代表100%之細胞的存活率(%)，來計算加入各種不同濃度之樣品之實驗組細胞的存活率(%)。細胞存活率計算公式為：(實驗組吸光值/對照組吸光值)×100%。
以各實驗組之樣品濃度對細胞存活率作xy散佈圖。以y=50代入此公式所產生之x即為造成50%細胞死亡的樣品濃度(CC50))，或以y=85代入此公式所產生之x即為造成15%細胞死亡的樣品濃度(CC15)。結果如表2所示。
細胞的存活率達85%以上時視為該樣品於此濃度下(CC15值以下的濃度)對細胞無毒性。選擇無毒性之濃度進行Huh-luc/neo-ET細胞之螢火蟲冷光活性測試。
測試螢火蟲冷光活性以評估齊敦果酸衍生物抑制C型肝病毒複製之效果
Huh-luc/neo-ET細胞以2.5×104個细胞/100μl/孔的密度接種於96孔細胞培養板(Corning Incorporation COSTAR,3599)中，分別與表2所示之齊敦果酸衍生物及其濃度共培養後兩天。之後以100 μl之1×PBS(1 mM KH2PO4,10 mM Na2HPO4,137 mM NaCl,2.7 mM KCl)清洗兩次後吸除 PBS。加入35 μl之1×被動細胞分解緩衝溶液(passive lysis buffer)(Promega,E1941)後以搖擺震盪器(KS shaker Type 670)震盪10分鐘後將細胞均勻打散。
吸取30 μl的細胞液至測螢火蟲冷光用之96孔白盤(NUNC,236108)，再依序分別加入40 μl之冷光分析緩衝液(21.5 mM MgCl2,3.7 mM ATP,0.1 M KH2PO4)以及20 μl之冷光受質(1 mM D-Luciferin)，並在加入受質後立即以微盤冷光儀(Berthold,MPL4)測量其冷光的活性(Rlu/s)。
以對照組的冷光活性為標準來計算各樣品實驗組的抑制C型肝炎病毒效率(inhibition rate(%))。抑制率(inhibition rate)(%)的計算公式為：{[(對照組冷光活性)-(實驗組冷光活性)]/(對照組冷光活性)}×100%。在樣品經過連續稀釋並測定其於不同濃度時的抑制C型肝炎病毒複製效率後，以grafit5軟體(Erithacus Software)計算出樣品抑制50%病毒複製效率時的樣品濃度(IC50)。
每次實驗時，除使用0.5 ng/ml與0.1 ng/ml的PEG IFN alpha-2a作為IC50的正對照組(positive control)，同時也使用1 μg/ml的環孢素A(cyclosporin A,CsA)作為IC50的正對照組(positive control)。結果同樣顯示於表2。
CC50：50%細胞死亡之藥物濃度；CC15：15%細胞死亡之藥物濃度； IC50：抑制50%細胞內C肝病毒複製之藥物濃度；有效係數(EW)：50%細胞死亡之藥物濃度/抑制50%細胞內C肝病毒複製之藥物濃度(CC50/IC50)；-：表示未進行測示。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟悉此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (34)

  1. 一種齊敦果酸衍生物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途，其中該齊敦果酸衍生物包括下式(I)所示之化合物或立體異構物： [式中，R1表示羥基、未取代之醣基、或以羧基、C1~C12烷基羰基、C2~C12烯基羰基、或苯基羰基取代之醣基；R2表示羧基、醣基羰基、C1~C12醇基、未取代之醣基、或以C1~C12烷基羰基、C2~C12烯基羰基、或苯基羰基取代之醣基；R3表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、C2~C12烯基羰氧基、或以C1~C12烷基羰氧基、或C2~C12烯基羰氧基取代之醣基；R4表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、或C2~C12烯基羰氧基；R5表示H、羥基、C1~C12烷基羰氧基、C2~C12烯基羰氧基、或苯基羰氧基；及R6表示H、羥基、或C1~C12烷基羰氧基，但當R1表示羥基時，R2不為羧基]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醣基包括5碳糖、6碳糖或其組合。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該5碳糖包括呋喃糖(furanose)，該6碳糖包括葡萄糖、鼠李糖(rhamnose)、或吡喃糖(pyranose)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中R1及R2 各自獨立表示以氧基或羰基連接的1~5個取代或未取代之5碳糖、6碳糖或其組合。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中R1表示以氧基連接的1~5個取代或未取代之5碳糖、6碳糖或其組合，R4表示C1~C12烯基羰氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個葡萄糖及1個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及1個鼠李糖。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個葡萄糖及3個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之1個葡萄糖、1個吡喃糖及1個呋喃糖。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個葡萄糖及1個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個葡萄糖及3個吡喃糖。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個葡萄糖及1個吡喃糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個鼠李糖及1個吡喃糖。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個鼠李糖、1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示C1~C12醇基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個鼠李糖、1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示C1~C12醇基，R4表示C1~C12烯基羰氧基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之1個呋喃糖、1個吡喃糖及2個葡萄糖。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之3個吡喃糖及1個葡萄糖。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及1個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個吡喃糖、1個葡萄糖、及2個鼠李糖。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的1個吡喃糖、2個葡萄糖、及1個鼠李糖。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的2個吡喃糖及1個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的2個吡喃糖、1個葡萄糖、及1個鼠李糖。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及1個葡萄糖 時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之2個吡喃糖及2個葡萄糖。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中當R1表示以氧基連接的取代或未取代之1個吡喃糖及2個葡萄糖時，R2表示以羰基連接的取代或未取代之1個吡喃糖、2個葡萄糖、及1個鼠李糖。
  19. 一種下式(A2)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  20. 一種下式(A6)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  21. 一種下式(A10)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  22. 一種下式(A12)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  23. 一種下式(A13)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  24. 一種下式(A14)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  25. 一種下式(A15)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  26. 一種下式(A16)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  27. 一種下式(A17)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  28. 一種下式(A19)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  29. 一種下式(A20)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  30. 一種下式(A21)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  31. 一種下式(A23)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  32. 一種下式(A25)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  33. 一種下式(A26)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
  34. 一種下式(A27)化合物、鹽類或立體異構物在製備預防或治療C型肝炎之藥物的用途
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