JP2006525273A - 新規なピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、新規なピペラジン誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用を提供する。
【解決手段】新規なピペラジン誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用により達成される。また、それら化合物の製造方法、これらの化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用により達成される。
【解決手段】新規なピペラジン誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用により達成される。また、それら化合物の製造方法、これらの化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用により達成される。
Description
本発明は、一般式1の新規な4-(ピペラジニル-アルキル-ウレイド)-キノリン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式1の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。
ウロテンシンIIは、既知のもっとも強力で、エンドセリン−1より28倍までも強力な血管収縮因子であると考えられる、11個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンIIの作用は、GPR14またはSENRとしても知られているUT受容体であるG蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される(例えば、非特許文献1、2および3参照。)。ウロテンシンIIおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している(例えば、非特許文献4参照。)。広塩性魚類においては、ウロテンシンIIは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンIIは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンIIに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する(例えば、非特許文献5および6参照。)。
RS エイムズ(Ames)ら、「ヒトウロテンシンIIは強力な血管収縮因子であり、オーファン受容体GPR14に対するアゴニストである」ネイチャー(Nature)(1999年)401、282−6
M モリ、T スゴー、M アベ、Y シモムラ、M クリハラ、C キタダ、K キクチ、Y シンタニ、T クロカワ、H オンダ、O ニシムラ、M フジノ、「ウロテンシンIIは、G蛋白質共役型オーファン受容体、SENR(GPR14)の内因性リガンドである」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem.Biophys.Res.Commun.)(1999年)265、123−9
Q リウ(Liu)、SS ポン(Pong)、Z ゼン(Zeng)ら、「G蛋白質共役型オーファン受容体GPR14に対する内因性リガンドとしてのウロテンシンIIの同定」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(1999年)266、174−178
HA バーン(Bern)、D ピアソン(Pearson)、BA ラーソン(Larson)、RS ニシオカ、「魚類尾部からの神経分泌ホルモン:尾部神経分泌系。I.魚類の泌尿器生理学および尾部神経分泌系」リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ(Recent Prog.Horm.Res.)(1985年)41、533−552
SA ダグラス(Douglas)、AC スルピツィオ(Sulpizio)、V ピアシー(Piercy)、HM サラウ(Sarau)、RS エイムズ(Ames)、NV アイヤー(Aiyar)、EH オールスタイン(Ohlstein)、RN ウィレット(Willette)、「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびカニクイザルから摘出した血管組織におけるヒトウロテンシン−IIの差異のある血管収縮活性」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Brit.J.Pharmacol.)(2000年)131、1262−1274
SA ダグラス(Douglas)、DJ アッシュトン(Ashton)、CF ザウエルメルヒ(Sauermelch)、RW コートニー(Coatney)、DH オールスタイン(Ohlstein)、MR ルッフォロ(Ruffolo)、EH オールスタイン(Ohlstein)、NV アイヤー(Aiyar)、R ウィレット(Willette)、「ヒトウロテンシン−IIは強力な血管作動性ペプチドである:ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認」ジャーナル・オブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー(J.Cardiovasc.Pharmacol.)(2000年)36、補遺1:S163−6
他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンIIは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック(profibrotic)作用を有する。ウロテンシンIIは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する(例えば、非特許文献7および8参照。)。ウロテンシンIIはホルモン放出を制御する(例えば、非特許文献9参照。)。ウロテンシンIIは、心房および心室の筋細胞に直接作用する(例えば、非特許文献10参照。)。ウロテンシンIIは癌細胞株によって産生され、それの受容体もこれらの細胞中で発現される(例えば、非特許文献11、12および13参照。)。ウロテンシンIIおよびそれの受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンIIのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する(例えば、非特許文献14参照。)。
A ツァンディス(Tzandis)ら、「ウロテンシンIIは、心線維芽細胞によるコラーゲン合成およびG(アルファ)qおよびRas依存性経路を介した心筋細胞における肥大シグナル伝達を刺激する」ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー(J.Am.Coll.Cardiol.)(2001年)37、164A
Y ゾウ(Zou)、R ナガイおよびT ヤマザキ、「ウロテンシンIIは、新生仔ラット由来培養心筋細胞における肥大反応を惹起する」FEBSレターズ(FEBS Lett.)(2001年)508、57−60
RA シルヴェスター(Silvestre)ら、「ウロテンシンIIによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓での研究」ホルモン・アンド・メタボリズム・リサーチ(Horm.Metab.Res.)(2001年)33、379−81
FD ラッセル(Russell)、P モレナール(Molenaar)およびDM オブライエン(O’Brien)「ガラス器内ヒト心におけるウロテンシンIIの心刺激作用」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br.J.Pharmacol.)(2001年)132、5−9
K.タカハシら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンIIおよびウロテンシンII受容体mRNAの発現およびSW−13副腎皮質癌細胞によるウロテンシンII様免疫反応物質の分泌」ペプタイズ(Peptides)(2001年)22、1175−9
K.タカハシら、「副腎腫瘍におけるウロテンシンIIおよびその受容体の発現およびウロテンシンIIによる培養腫腫細胞の増殖刺激作用」ペプタイズ(Peptides)(2003年)24、301−306
S シェノーダ(Shenouda)ら、「正常なヒト腎および腎臓癌におけるウロテンシン−II免疫反応性の局在」ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー(J Histochem and Cytochem)(2002年)50、885−889
J ガートロン(Gartlon)ら、「ラットへのICV投与に続くウロテンシンIIの中枢作用」サイコファーマコロジー(Psychopharmacology)(ベルリン)(2001年)155、426−33
ウロテンシンIIの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者、糖尿病患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンII濃度が検出される(例えば、非特許文献15、16および17参照。)。
K トツネら、「透析患者におけるウロテンシンIIの役割」ランセット(Lancet)(2001年)358、810−1 K トツネら、「糖尿病患者における血漿中の増加したウロテンシンII濃度」クリニカル サイエンス(Clin Sci)(2003年)104、1−5 J ヘラー(Heller)ら、「肝硬変および門脈圧亢進患者における血漿中の増加したウロテンシンII濃度」ジャーナル・オブ・ヘパトロジー(Journal of Hepatology)(2002年)37、767−772
K トツネら、「透析患者におけるウロテンシンIIの役割」ランセット(Lancet)(2001年)358、810−1 K トツネら、「糖尿病患者における血漿中の増加したウロテンシンII濃度」クリニカル サイエンス(Clin Sci)(2003年)104、1−5 J ヘラー(Heller)ら、「肝硬変および門脈圧亢進患者における血漿中の増加したウロテンシンII濃度」ジャーナル・オブ・ヘパトロジー(Journal of Hepatology)(2002年)37、767−772
ウロテンシンIIの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第2001/45694号(特許文献1)、国際公開第2002/78641号(特許文献2)、国際公開第2002/78707号(特許文献3)、国際公開第2002/79155号(特許文献4)、国際公開第2002/79188号(特許文献5)、国際公開第2002/89740号(特許文献6)、国際公開第2002−89785号(特許文献7)、国際公開第2002−89792号(特許文献8)、国際公開第2002/89793号(特許文献9)、国際公開第2002/90337号(特許文献10)、国際公開第2002/90348号(特許文献11)、および国際公開第2002/90353号(特許文献12)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第2001/45700号(特許文献13)および国際公開第2001/45711号(特許文献14)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第2002/047456号(特許文献15)および国際公開第2002/47687号(特許文献16)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種の2-アミノキノロン類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第2002/058702号(特許文献17)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種の2-アミノキノリン類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、それらがキノリン環の4位に置換尿素官能基をもっていないことから、本発明の化合物とは異なるものである。国際公開第2001/66143号(特許文献18)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なある種の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第2002/00606号(特許文献19)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第2002/02530号(特許文献20)も、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。これらの化合物は4-ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を含まないので本発明の化合物とは異なるものである。国際公開第02/076979号(特許文献21)および国際公開第03/048154号(特許文献22)はウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種のキノリン誘導体およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。
欧州特許出願公開第428434号(特許文献23)は、ニューロキニンおよびサブスタンスPに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第99/21835号(特許文献24)は、H+−ATPアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第01/009088号(特許文献25)は、CCR−3受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。JP96/061621(特許文献26)は、アンチコレシストキニン化合物としてのある種のプロピオニルピペラジン類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質の組成物であって、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なN-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-N’-ピリジン-4-イル尿素誘導体を包含する。
本発明は一般式1の化合物に関する。
式中:
Py は、2位および6位がジ置換されたピリジン-4-イル、または2位がモノ置換されたピリジン-4-イル、ここで、2位の置換基は-NR2R3、低級アルキル、アリール-低級アルキル、または(E)-2-アリール-エテン-1-イルであり、6位の置換基は水素、低級アルキルまたはアリール-低級アルキルであり; 未置換キノリン-4-イル; 2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イル; 2位が低級アルキルで、6、7、または8位がハロゲン、低級アルキル、またはアリール-低級アルキルでジ置換されたキノリン-4-イルを表す;
X は、アリール; アリール-低級アルキル-;アリールでジ置換された低級アルキル;低級アルキル-SO2-; アリール-SO2-; アリール-低級アルキル-SO2-; 低級アルキル-CO-; アリール-CO-; アリール-低級アルキル-CO-; 低級アルキル-NR6CO-; アリール-NR6CO- およびアリール-低級アルキル-NR6CO-を表す。
Y は、-C(R4)(R5)-(CH2)-または-(CH2)-C(R4)(R5)-を表す。
R1 は、水素またはメチル基を表す;
R2 およびR3 は、水素;低級アルキル; またはアリール-低級アルキルを独立して表し; またはこれらの基に結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する;
R4 は、水素; 低級アルキル; アリール; アリール-低級アルキルを表し;またはR5 と共に、環原子としてR4 および R5 に結合している炭素原子を含む3-、 4-、 5-、 または6-員の飽和炭素環を形成する;
R5 は、水素; メチルを表し; またはR4 と共に、環原子としてR4 および R5 に結合している炭素原子を含む3-、4-、5-、または6-員の飽和炭素環を形成する;
R6 は、水素; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルを表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
Py は、2位および6位がジ置換されたピリジン-4-イル、または2位がモノ置換されたピリジン-4-イル、ここで、2位の置換基は-NR2R3、低級アルキル、アリール-低級アルキル、または(E)-2-アリール-エテン-1-イルであり、6位の置換基は水素、低級アルキルまたはアリール-低級アルキルであり; 未置換キノリン-4-イル; 2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イル; 2位が低級アルキルで、6、7、または8位がハロゲン、低級アルキル、またはアリール-低級アルキルでジ置換されたキノリン-4-イルを表す;
X は、アリール; アリール-低級アルキル-;アリールでジ置換された低級アルキル;低級アルキル-SO2-; アリール-SO2-; アリール-低級アルキル-SO2-; 低級アルキル-CO-; アリール-CO-; アリール-低級アルキル-CO-; 低級アルキル-NR6CO-; アリール-NR6CO- およびアリール-低級アルキル-NR6CO-を表す。
Y は、-C(R4)(R5)-(CH2)-または-(CH2)-C(R4)(R5)-を表す。
R1 は、水素またはメチル基を表す;
R2 およびR3 は、水素;低級アルキル; またはアリール-低級アルキルを独立して表し; またはこれらの基に結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する;
R4 は、水素; 低級アルキル; アリール; アリール-低級アルキルを表し;またはR5 と共に、環原子としてR4 および R5 に結合している炭素原子を含む3-、 4-、 5-、 または6-員の飽和炭素環を形成する;
R5 は、水素; メチルを表し; またはR4 と共に、環原子としてR4 および R5 に結合している炭素原子を含む3-、4-、5-、または6-員の飽和炭素環を形成する;
R6 は、水素; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルを表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
一般式1において、用語の「アリール」は、置換または未置換の芳香族炭素環系または複素環系を意味し、これらは、5-員または6-員芳香族環、 または縮合5-6または6-6芳香族環系を含む。 好ましいアリール基は、例えば、2-フリル; 2-チエニル; フェニル; 2-メチルフェニル; 2-ビフェニル; 2-メトキシフェニル; 2-フェノキシフェニル; 2-クロロフェニル; 2-ブロモフェニル; 2-iso-プロピルフェニル; 2-フルオロフェニル; 2-メチルフルフォニルフェニル; 2-シアノフェニル; 2-トリフルオロメチルフェニル; 3-メチルフェニル; 3-ビフェニル; 3-フェノキシフェニル; 3-メトキシフェニル; 3-クロロフェニル; 3-ブロモフェニル; 3-フルオロフェニル; 3-シアノフェニル; 3-トリフルオロメチルフェニル; 3-カルボキシフェニル; 4-メチルフェニル; 4-エチルフェニル; 4-iso-プロピルフェニル; 4-フェニルオキシフェニル; 4-メトキシフェニル 4-トリフルオロメチルフェニル; 4-トリフルオロメトキシフェニル; 4-フェノキシフェニル; 4-シアノフェニル; 4-ヒドロキシフェニル; 4-アセチルアミノフェニル; 4-メタンスルホニルフェニル; 4-n-プロピルフェニル; 4-iso-プロピルフェニル; 4-tert-ブチルフェニル; 4-n-ペンチルフェニル; 4-ビフェニル; 4-クロロフェニル; 4-ブロモフェニル; 4-ブロモ-2-エチルフェニル; 4-フルオロフェニル; 2,4-ジフルオロフェニル; 4-n-ブトキシフェニル; 2,6-ジメトキシフェニル; 3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル; 2-ピリジル; 3-ピリジル; 4-ピリジル; 1-ナフチル; 2-ナフチル; 4-(ピロール-1-イル)フェニル; 4-ベンゾイルフェニル; 5-ジメチルアミノナフチ-1-イル; 5-クロロ-3-メチルチオフェン-2-イル; 5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル; 3-(フェニルスルホニル)-チオフェン-2-イル; 2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1-2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル; 4-(3-クロロ-2-シアノフェニルオキシ)フェニル; 2-(5-ベンズアミドメチル)チオフェニル; 4,5-ジクロロチエニ-2-イル; 5-キノリル-; 6-キノリル; 7-キノリル; 8-キノリル; (2-アセチルアミノ-4-メチル)チアゾール-5-イル; または1-メチルイミダゾール-4-イルである。
一般式1の定義において、用語の「低級アルキル」は、炭素が1乃至8個からなる飽和の直鎖、分岐鎖または環式置換基を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ−ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル等である。好ましい低級アルキル基はメチル、エチルおよびn-プロピルである。
用語の「アリールでジ置換された低級アルキル」は、上記で定義したものと同じ低級アルキルであって、2個の水素原子が上記で定義したものと同じアリール基で置き換えられたものを意味する。「アリールでジ置換された低級アルキル」基の好ましい例はジフェニルメチル、2,2-ジフェニルエチルおよび1-ベンジル-2-フェニル-エチルである。
用語の「アリール-低級アルキル」は、上記で定義したものと同じ低級アルキル基であって、水素原子の1つが上記で定義したと同じアリール基で置き換えられているものを意味する。アリール-低級アルキル基の好ましい例はベンジル、フェネチルおよび3-フェニルプロピルである。
用語の「ハロゲン」は、フッ素、 塩素、 臭素または沃素である。
本発明は一般式1の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、p−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩を包含し、または一般式1の化合物の場合には、アルカリまたは土類アルカリ塩基のような無機塩基との酸、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等、として存在する。一般式1の化合物はまた双性イオン化合物の形態でも存在できる。
本発明は一般式1の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または、例えば、一般式1の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば、一般式1の化合物の結晶形、それらの塩、および溶媒和コンプレックスを包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
一般式1の化合物は1個または1個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形でつくることが可能である。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLC、結晶化等による混合物の分離により調製される。
一般式1の好ましい化合物は、R4 およびR5 が水素を表し、R1、XおよびPyが一般式1で記載したものと同じである化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、R1 が水素を表し、Y、XおよびPyが一般式1で記載した意味を有する化合物である。
化合物である。
化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、Xがアリール、アリール-低級アルキル-またはアリールでジ置換された低級アルキルを表し、R1、YおよびPyが一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、Xがアリール-SO2-またはアリール-低級アルキル-SO2-を表し、R1、YおよびPyが一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、Xがアリール-CO-またはアリール-低級アルキル-CO-を表し、R1、YおよびPyが一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、Xがアリール-NR6CO-またはアリール-低級アルキル-NR6CO-を表し、R1、R6、YおよびPyが一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、Pyは未置換キノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表し、R1、XおよびYは一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、Pyは2位がR2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、R3 がアリール-低級アルキルを表し、R2 が低級アルキルを表し、R1、XおよびYが一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の好ましい化合物の別のグループは、Pyは2位がR2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、R2 は水素を表し、R1、R3、X およびYは一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の特に好ましい化合物の別のグループは、R4 および R5 は水素を表し、Xはアリール、アリール-低級アルキル-またはアリール-でジ置換された低級アルキルを表し、R1 およびPyは一般式1で定義された意味を有する化合物である。
一般式1の特に好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール-SO2-またはアリール-低級アルキル-SO2-を表し、Pyは一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の特に好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール-CO-またはアリール-低級アルキル-CO-を表し、 Pyは一般式1で記載した意味を有する化合物である。
一般式1の特に好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール-NR6CO-またはアリール-低級アルキル-NR6CO-を表し、R6 およびPyは一般式1に記載した意味を有する化合物である。
一般式1の特に好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Pyは未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表し、Xは一般式1に記載した意味を有する化合物である。
一般式1の特に好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Pyは2位がR2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、R3 はアリール-低級アルキルを表し、R2 は低級アルキルを表し、Xは一般式1に記載した意味を有する化合物である。
一般式1の特に好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Pyは2位がR2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、ここでR2 は水素を表し、R3 およびXは一般式1に記載された意味を有する化合物である。
一般式1の最も好ましい化合物のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール、アリール-低級アルキル-またはアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Pyは未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表す化合物である。
一般式1の最も好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール-SO2-またはアリール-低級アルキル-SO2-を表し、 Pyは未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表す化合物である。
一般式1の最も好ましい化合物の別のグループは、一般式1においてR1、R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール-CO-またはアリール-低級アルキル-CO-を表し、Pyは未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表す化合物である。
一般式1の最も好ましい化合物の別のグループは、R1、R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール-NR6CO-またはアリール-低級アルキル-NR6CO-を表し、Pyは未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表す化合物である。
ここに記載した化合物は、それらがウロテンシンIIの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンIIの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、***障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神***病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンIIまたはウロテインシII受容体の調節不全に関連した諸疾患の療法・治療および予防にも使用できる。
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤などの経鼻形態で、あるいは坐剤などの経直腸形態で、投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。
これらの医薬組成物は、式1の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬
品産業において通常用いられている無機および/または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ(でんぷん)またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類との組合せで、含有することができる。
品産業において通常用いられている無機および/または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ(でんぷん)またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類との組合せで、含有することができる。
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース(蔗糖)、グルコースなどが用いられる。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製される。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類(脂肪類)、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製される。
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
一般式1の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬;ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬;ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬;ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬;ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬;ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬;メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬;ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬;ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬;および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での1日用量は、体重約70kgの成人1人当り約1mg〜約3gの間、好ましくは約3mg〜約1gの間、とくに好ましくは5mg〜300mgの間とすべきである。該用量を、1日当り等重量の1〜3回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
本発明の化合物の一般的な製造
一般式1の化合物は、当業者に一般的に知られている諸方法を用い、下記に概略を示した一般的反応順序に従って調製できる。簡単明瞭にするために、ときには、一般式1の化合物に導く可能な合成ルートのうちの若干のみを記載する。
一般式1の化合物は、当業者に一般的に知られている諸方法を用い、下記に概略を示した一般的反応順序に従って調製できる。簡単明瞭にするために、ときには、一般式1の化合物に導く可能な合成ルートのうちの若干のみを記載する。
一般式1の化合物の合成は、スキームA〜Eに図示した一般合成ルートを採用できる。スキームA〜Eで用いた一般的な基X、Y、Py、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、上記一般式1で示された定義を有する。用いられているその他の略語は実験項で定義されている。一般的な基Xは、ある例では、スキームA〜Eに図示された集団(アセンブリー)と相入れないかもしれない、従って、保護基の使用を必要とするであろう。保護基の使用は当業界において周知である(たとえば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 参照)。この論述のため、このような保護基が代わりに使用できるものと想定されたい。
Yが-(CH 2 )-C(R 4 )(R 5 )-である一般式1の化合物の製造.
Yが-(CH2)-C(R4)(R5)-である一般式1の化合物は、スキームAに従って製造される。 Yが-C(R4)(R5)-(CH2)-である一般式1の化合物はスキームBに従って製造される。
スキーム A
Yが-(CH2)-C(R4)(R5)-である一般式1の化合物は、スキームAに従って製造される。 Yが-C(R4)(R5)-(CH2)-である一般式1の化合物はスキームBに従って製造される。
スキーム A
スキームAにおける一般構造式Iの4-置換-ピペラジンは、ラセミ体または光学活性体の形で市場から入手できるか、当業者によく知られた方法によりラセミ体または光学活性体の形で調製される。スキームAの一般構造式IIのウレイド酢酸誘導体は、以下に示すスキームFに従って調製される。 一般構造式IIのウレイド酢酸誘導体による一般構造式IのピペラジンのN-アシル化は、DMFなどの極性溶媒中にカルボジイミドなどのカップリング試薬を化学量論量よりやや過剰に存在させて一般構造式IIIのアミドを得ることにより達成される。THFなどの極性溶媒中でLiAlH4などの試薬を用いてアミドカルボニル基を選択的還元するとYが-(CH2)-C(R4)(R5)-である一般式Iのターゲット化合物が得られる。
一般式Iの化合物の製造.
これらの化合物はスキームBに従って択一的に製造される。
これらの化合物はスキームBに従って択一的に製造される。
スキームB
一般構造式IVのアミン類を一般構造式Vのイソシアネートと反応させると一般式1の最終化合物が得られる。あるいは一般構造式IVのアミンを一般構造式VIの尿素と反応させると一般式1の最終化合物が得られる。一般構造式Vのイソシアネートおよび一般構造式VIの尿素の製造は、以下のスキームEに記載される。一般構造式IVのアミン類の製造は以下のスキームGに記載される。
R 4 およびR 5 がHである一般式1の化合物.
これらの化合物はスキームCに図示される方法に従って択一的に製造される。
スキーム C
スキームCの一般構造式Iの4-置換-ピペラジン類は、ラセミ体か光学活性体の形で市場から入手でき、あるいは当業者によく知られた方法によりラセミ体または光学活性体の形で調製される。スキームCの一般構造式VIIのハロアルキル尿素類は、以下のスキームEに従って製造される。一般構造式VIIのハロアルキル尿素類による一般構造式Iのピペラジン類のN-アルキル化を、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にNaIなどの沃化塩を化学量論量よりやや少ない量、さらにNaHCO3などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰の量で存在させて行なうことにより、一般式1のターゲット化合物が得られる。
これらの化合物はスキームCに図示される方法に従って択一的に製造される。
スキーム C
Xが低級アルキル-SO 2 -; アリール-SO 2 -; アリール-低級アルキル-SO 2 -; 低級アルキル-CO-; アリール-CO-; アリール-低級アルキル-CO-; 低級アルキル-NR 6 CO-; アリール-NR 6 CO-; アリール-低級アルキル-NR 6 CO-を表し;R 1 、 R 4 、 R 5 およびR 6 がHを表す一般式1の化合物。 このような化合物はスキームDに図示される方法に従って択一的に製造される。
一般構造式VIIIのカルバメート類は、市場で入手できるか、当業者によく知られた方法で調製される。一般構造式VIIのハロアルキル尿素類は、以下のスキームEに従って調製される。一般構造式VIIIのカルバメート類は、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にNaIなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、そしてNaHCO3などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させて、一般構造式VIIのハロアルキル尿素と反応させ、ついで酸性条件下、例えば、CH2Cl2中でTFAと反応させて、カルバメート基を除去する。その結果得られる一般構造式IXの化合物は、市場で入手できるか、あるいはよく知られている塩化スルホニル、イソシアネート、または活性化酸誘導体と反応させて、Xが低級アルキル-SO2-;アリール-SO2-;アリール-低級アルキル-SO2-;低級アルキル-CO-;アリール-CO-;アリール-低級アルキル-CO-;低級アルキル-NR6CO-;アリール-NR6CO-;アリール-低級アルキル-NR6CO-を表し;R1、R4 およびR5 がHを表す一般式1の最終化合物に変換される。
スキームA、B、C、およびDで用いられる合成中間体. 上記一般式1で定義されたと同じ基Pyを含む合成中間体は、スキームEおよびFで図示された方法で得られる。
一般構造式XIのカルボン酸は市場で入手できるか、よく知られた方法でつくられる。ジフェニルホスホリルアジドとの反応はアシルアジドを与え、このものはクルチウス転位を経て一般構造式Vのイソシアネート(このものはその場で用いられる)を与える。
一般構造式Vのイソシアネートを一般式Xのアミンと反応させると一般式VIの尿素が得られる。一般構造式VのイソシアネートをDIPEAなどの酸スカベンジャーの存在下でハロエチルアミン塩酸塩と反応させると一般構造式VIIの尿素を与える。一般構造式Vのイソシアネートをtert-ブタノールと反応させると対応するカルバモイルエステルが得られ、このものはHClなどの酸水溶液で加水分解されて一般構造式Xのアミンを与える。一般構造式Xのアミンをテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で市場で入手できるクロロエチルイソシアネートと反応させると一般構造式VIIの尿素が得られる。
一般構造式Vのイソシアネートを一般式Xのアミンと反応させると一般式VIの尿素が得られる。一般構造式VのイソシアネートをDIPEAなどの酸スカベンジャーの存在下でハロエチルアミン塩酸塩と反応させると一般構造式VIIの尿素を与える。一般構造式Vのイソシアネートをtert-ブタノールと反応させると対応するカルバモイルエステルが得られ、このものはHClなどの酸水溶液で加水分解されて一般構造式Xのアミンを与える。一般構造式Xのアミンをテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で市場で入手できるクロロエチルイソシアネートと反応させると一般構造式VIIの尿素が得られる。
スキーム F
一般構造式Xのアミンを一般構造式Vのイソシアネートと反応させると一般構造式VIの対称的な尿素が得られる。一般構造式Xのアミンを、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で市場で入手できる一般式XIIの2-イソシアナト-カルボン酸エステルと反応させ、ついで、HClなどの酸水溶液中でエステルを加水分解させると一般構造式IIのカルホン酸が得られる。あるいは、一般構造式Vのイソシアネートおよび一般構造式VIの尿素を一般構造式XIIIのアミノ酸エステルと反応させると、HClなどの酸水溶液中でのエステル加水分解後に、一般構造式IIのカルボン酸が得られる。
一般構造式IVの合成中間体はスキームGに図示される方法により得られる。
スキーム G
スキームAの一般構造式Iの4-置換-ピペラジン類は、ラセミ体または光学活性体の形で市場で入手できるか、あるいは、当業者によく知られた方法のどちらかでラセミ体または光学活性の形でつくられる。一般式XVのケトンおよびアルデヒドは市場で入手できるか、あるいは当業者によく知られた方法でつくられる。一般式XVのケトンおよびアルデヒドを、アセトンシアノヒドリンなどのシアン化物(シアニド)イオンドナーの存在下で、一般構造式Iの4-置換-ピペラジンと反応させると一般構造式XVIのピペラジン誘導体が得られる。LiAlH4 などの還元試薬を用いてTHFなどの極性非プロトン性溶媒中でシアノ基を還元すると、Yが-C(R4)(R5)-(CH2)-である一般構造式IVの第1アミン中間体が得られる。 スキームGの一般構造式XIVのハロアルキルカルバメートは、市場で入手できるか、当業者によく知られた方法でつくられる。一般構造式XIVのハロアルキルカルバメートによる一般構造式IのピペラジンのN-アルキル化は、THFなどの極性溶媒中にDIPEAなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させることにより達成され、一般構造式XIXの化合物が得られる。得られたカルバメートを当業者によく知られた方法、例えばCH2Cl2などの溶媒中にTFAを用いて開裂させることによりYが-(CH2)-C(R4)(R5)-である一般構造式IVの中間体第1アミン誘導体が得られる。一般構造式XVIIの保護されたアミノ酸は、市場で入手できるか、または当業者によく知られた方法でつくられる。一般構造式XVIIの化合物による一般構造式IVのピペラジンのN-アシル化は、よく知られた条件、例えばDMFなどの極性溶媒中にカルボジイミドなどのカップリング剤を化学量論量よりやや過剰に存在させて行なわれ一般構造式XXの化合物が得られる。LiAlH4 などの試薬による還元と脱保護によりYが-(CH2)-C(R4)(R5)-である一般構造式IVの第1アミン中間体が得られる。
スキーム G
本発明の上述した一般記載をさらに多数の実施例により述べるが本発明はこれらに限定されない。
実施例
略号リスト:
BSA 牛血清アルブミン
CDI N,N-カルボニルジイミダゾール
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
Hex ヘキサン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
AcOH 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeOH メタノール
min 分
MHz メガヘルツ
MS 質量分析法
NMR 核磁気共鳴
ppm 100万分の1
PBS リン酸緩衝化食塩水
sat. 飽和
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3−テトラメチルウ ロニウム ブロマイド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
略号リスト:
BSA 牛血清アルブミン
CDI N,N-カルボニルジイミダゾール
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
Hex ヘキサン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
AcOH 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeOH メタノール
min 分
MHz メガヘルツ
MS 質量分析法
NMR 核磁気共鳴
ppm 100万分の1
PBS リン酸緩衝化食塩水
sat. 飽和
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3−テトラメチルウ ロニウム ブロマイド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴50℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。LC−MSキャラクタリゼーションは、Finnigan HP1100プラットフォームを用い、ESIイオン化モードで、Navigator AQK 検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、ここに示した方法Aまたは方法Bで実施する。方法Aは寸法30×4.6mmのC18カラムで、(0.04%のTFAを含有する)水中で1分間に2〜95%の勾配を示すCH3CN(0.013TFAを含有する)からなる移動相を用い、流速0.45mL/分で実施する。方法Bは寸法30×4.6mmのC18カラムで、1%のギ酸を含有するCH3CN-水(1:9)からなるアイソクラティック移動相である。保持時間(tR)は分で表わす。TLCは、予め塗布したシリカゲル60F254ガラス支持プレート(メルク)を用いて実施する。分取HPLCは、バリアン/ギルソン(Varian/Gilson)プラットホーム上で、寸法60×21mmのC18カラムを用い、0.05%のギ酸を含有する水中で2〜95%のCH3CN勾配からなる移動相を用いて実施する。
実施例1.
1-[2-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-[2-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
4-アミノ-2-メチルキノリン (12.6 g, 80 mmol)をTHF(480 mL)中に溶解した溶液に2-クロロエチルイソシアネート (10.2 mL, 120 mmol)を室温で添加する。この反応混合物を40時間室温で撹拌する。MeOH(100 mL)を加え、撹拌をさらに1時間続ける。この反応混合物を蒸発させ残留物をCH2Cl2に入れる。有機層を1 NのHCl(250 mL)と共に振り、生じた沈殿物を濾過して集める。固体をCH2Cl2 (100 mL)、飽和NaHCO3 (2×100 mL)、および水(4×100 mL)で洗浄する。得られた固体を高真空下室温で14時間乾燥して表題化合物を得る。
1B. 4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (10 mmol)、 1-(2-クロロ-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素 (10 mmol)、 NaHCO3 (20 mmol)、 NaI (0.5 mmol)、 およびTHF (70 mL)の混合物を密封容器内にて70℃で6日間撹拌する。 反応混合物を濾過、蒸発、乾燥し、残留物を分取HPLCで精製し表題化合物を得る。
1C. 1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-尿素
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (5.5 mmol)をAcOH (35 mL)中に溶解した溶液を濃縮HCl(3.5 mL)で処理する。30分後に、この反応混合物を冷凍・凍結乾燥して表題化合物の二塩酸塩を得る。
1D. 1-[2-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
実施例 41.
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸ビフェニル-2-イルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸ビフェニル-2-イルアミド
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-尿素 (0.03 mmol)をTHF(0.3 mL)中に溶解した溶液に、2-ビフェニルイソシアネート(0.09 mmol)をTHF(0.6 mL)中に溶解した溶液を添加する。 18時間撹拌して反応を行ない、ついで水(0.1 mL)で反応を止め、 さらに0.5時間撹拌する。この反応混合物を蒸発させる。 残留物をギ酸/TFA (1:1; 1 mL)の混合物に入れ、 分取HPLCで精製する。
実施例 63.
1-(2-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(2-ピペラジン-1-イル-エチル)-尿素 (0.03 mmol)をDMF (0.3 mL)中に溶解した溶液に、DIPEA (3 eq)を添加する。 得られた溶液を、ピリジン-2-カルボン酸(1.1 eq)をDMF (0.25 mL)中に溶解した溶液で処理する。 TBTU (1.1 eq)をDMF (0.25 mL)中に含む溶液を添加する。20℃で45分間撹拌して反応を行なう。 反応混合物を蒸発して乾燥させる。 残留物をCH3CN/H2O/TFA (6:10:1; 1 mL)に入れ、分取HPLCで精製する。
1-(2-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
実施例 87.
1-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
87A. 1-(2-クロロエチル)-3-キノリン-4-イル-尿素
4-アミノキノリン(3.46 g, 24 mmol)をドライTHF中に溶解した溶液に、クロロエチルイソシアネート (3.1 mL, 36 mmol)を添加する。この反応混合物を18時間撹拌する。MeOH(10 mL)を加え、そして撹拌をさらに1時間続ける。 この反応混合物を蒸発し、DCMと5%のクエン酸水(150 mL)との間に分配する。水層を固体のNaHCO3でpH9に細心に調節する。沈殿物を濾過し、H2O(5×20 mL)、Et2O (2×20 mL)で洗浄し、真空中45℃で乾燥し表題化合物を得る。
1-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
87A. 1-(2-クロロエチル)-3-キノリン-4-イル-尿素
87B. 1-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
4-ベンジル-ピペラジン (0.03 mmol)をドライTHF (1 mL)中に溶解した溶液に、1-(2-クロロ-エチル)-3-キノリン-4-イル-尿素 (0.03 mmol)、 固体のNaHCO3 (2.5 mg)、およびNaI (1 mg)を添加する。 フラスコをきつく密封して、70℃で6日間振る。 反応混合物を蒸発させ、 ギ酸水溶液に入れ、 分取HPLCで精製し表題化合物を得る。
実施例102 試験管内生物学的特性決定
ウロテンシンIIの作用に対する一般式Iの化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる。
ウロテンシンIIの作用に対する一般式Iの化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる。
1)ヒト[ 125 I]-ウロテンシンIIの横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来TE-671横紋筋肉腫細胞(ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株#ACC-263)を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ(V Breuら、RO-46-2005の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドETAおよびETB受容体の拮抗剤、FEBS Lett.1993,334.210−214)を改変する方法により、ヒト[125I]ウロテンシンIIの全細胞結合を行なう。
ヒト由来TE-671横紋筋肉腫細胞(ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株#ACC-263)を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ(V Breuら、RO-46-2005の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドETAおよびETB受容体の拮抗剤、FEBS Lett.1993,334.210−214)を改変する方法により、ヒト[125I]ウロテンシンIIの全細胞結合を行なう。
アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート(Nunc、カタログ番号442587)上、25mMのHEPES(Fluka、カタログ番号05473)、1.0%のDMSO(Fluka、カタログ番号41644)および0.5%(w/v)のフラクションV BSA(Fluka、カタログ番号05473)を含有するダルベッコ(Dulbecco)の改良イーグル培地、pH7.4(GIBCO BRL、カタログ番号31885-023)、250μL中で実施する。縣濁させた30万個の細胞を、20pMヒト[125I]ウロテンシンII(Anawa Trading SA、ヴァンゲン、スイス、2130Ci/mmol)および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、20℃で4時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ100nMの無標識U-IIを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。4時間のインキュベーションの後、細胞をGF/Cフィルタープレート(Packard、カタログ番号6005174)で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル(Packard、MicroScint 20 カタログ番号6013621)50μLを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター(Packard Bioscience、TopCount NXT)でフィルタープレートの計数を行なう。
試験化合物はすべて100%のDMSOに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への10倍希釈を行なう。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は1.0%であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[125I]ヒトU-IIの特異的結合を50%阻害する拮抗物質の濃度をIC50値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトU-IIについて、0.206nMというIC50値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで10〜1000nMの範囲内のIC50値をもつことが見出される。
2)摘出ラット大動脈弓のヒトウロテンシンII誘発収縮の阻害:
成獣ウィスターラットを麻酔し、放血する。大動脈弓を摘出し、切開し、3〜5mmのリングを切り取る。内膜表面を穏やかに擦って内皮を除去する。リングを37℃に保ったクレブス-ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)液(mM単位で;NaCl 115、KCl 4.7、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.5、NaHCO3 25、CaCl2 2.5、グルコース 10)を満たした10mLの摘出臓器浴中に縣濁させ、95%のO2と5%のCO2を通気する。クレブス-ヘンゼライトリング液にインドメタシン(10-5M)を加えて、エイコサノイドの産生を防止する。リングを静止張力1gまで牽引する。力トランスデューサ(EMKA Technologies SA、パリ、フランス)を用いて、等尺性張力の変化を記録する。平衡状態後に、リングを
KCl(60mM)で短時間収縮させる。試験化合物またはそのベヒクルとともに10分間インキュベートしたのち、累積量のヒトウロテンシンII(10-12M〜10-6M)を加える。機能拮抗作用をウロテンシンIIに対する極大収縮の阻害として記録する。
成獣ウィスターラットを麻酔し、放血する。大動脈弓を摘出し、切開し、3〜5mmのリングを切り取る。内膜表面を穏やかに擦って内皮を除去する。リングを37℃に保ったクレブス-ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)液(mM単位で;NaCl 115、KCl 4.7、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.5、NaHCO3 25、CaCl2 2.5、グルコース 10)を満たした10mLの摘出臓器浴中に縣濁させ、95%のO2と5%のCO2を通気する。クレブス-ヘンゼライトリング液にインドメタシン(10-5M)を加えて、エイコサノイドの産生を防止する。リングを静止張力1gまで牽引する。力トランスデューサ(EMKA Technologies SA、パリ、フランス)を用いて、等尺性張力の変化を記録する。平衡状態後に、リングを
KCl(60mM)で短時間収縮させる。試験化合物またはそのベヒクルとともに10分間インキュベートしたのち、累積量のヒトウロテンシンII(10-12M〜10-6M)を加える。機能拮抗作用をウロテンシンIIに対する極大収縮の阻害として記録する。
Claims (27)
- 一般式1の化合物、
Py は、2位が-NR2R3でモノ置換されたピリジン-4-イル; 2位が-NR2R3で、および6位が低級アルキルまたはアリール-低級アルキルでジ置換されたピリジン-4-イル;未置換キノリン-4-イル;2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イル;2位が低級アルキルで、および6、7、または8位がハロゲン、低級アルキル、またはアリール-低級アルキルでジ置換されたキノリン-4-イルを表し;
X は、アリール; アリール-低級アルキル-;アリールでジ置換された低級アルキル;低級アルキル-SO2-; アリール-SO2-; アリール-低級アルキル-SO2-; 低級アルキル-CO-; アリール-CO-; アリール-低級アルキル-CO-; 低級アルキル-NR6CO-; アリール-NR6CO- およびアリール-低級アルキル-NR6CO-を表す。
Y は、-C(R4)(R5)-(CH2)-または-(CH2)-C(R4)(R5)-を表す。
R1 は、水素またはメチル基を表す;
R2 およびR3 は、水素;低級アルキル; またはアリール-低級アルキルを独立して表す;
R4 は、水素; 低級アルキル; アリール; アリール-低級アルキルを表し;またはR5 と共に、環原子としてR4 および R5 に結合している炭素原子を含む3-、 4-、 5-、 または6-員の飽和炭素環を形成する;
R5 は、水素; メチルを表し; またはR4 と共に、環原子としてR4 および R5 に結合している炭素原子を含む3-、 4-、 5-、 または6-員の飽和炭素環を形成する;
R6 は、水素; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルを表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物。
- 一般式1において、R4 および R5 は水素を表し、R1、 X および Py は一般式1で記載したものと同じである請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1 は水素を表し、Y、 X およびPy は一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、Xは、アリール、 アリール-低級アルキル- またはアリールでジ置換された低級アルキルを表し、 R1、 Y およびPy は一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、X は、アリール-SO2- またはアリール-低級アルキル-SO2-を表し、 R1、 Y および Py は、一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、X は、アリール-CO-またはアリール-低級アルキル-CO-を表し、 R1、 Y およびPy は、一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、X は、アリール-NR6CO-またはアリール-低級アルキル-NR6CO-を表し、 R1、 R6、 YおよびPy は、一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、Py は未置換キノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表し、 R1、 X および Y は一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、Py は、2位が R2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、 ここで、R3 はアリール-低級アルキルを表し、R2 は低級アルキルを表し、 R1、 X および Y は一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、Py は2位がR2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、 ここで、R2 は水素を表し、 R1、 R3、 X およびYは一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R4 および R5 は水素を表し、 Xはアリール、 アリール-低級アルキル-またはアリール-でジ置換された低級アルキルを表し、 R1 および Py は一般式1で定義された意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、 Xはアリール-SO2- またはアリール-低級アルキル-SO2-を表し、 Pyは一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、 Xはアリール-CO-またはアリール-低級アルキル-CO-を表し、 Py は一般式1で記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、 X はアリール-NR6CO- またはアリール-低級アルキル-NR6CO-を表し、 R6 およびPyは一般式1に記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は、水素を表し、 Pyは未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表し、 Xは一般式1に記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、 Pyは2位がR2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、 ここで、R3 はアリール-低級アルキルを表し、R2 は低級アルキルを表し、 Xは一般式1に記載した意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、 Pyは2位がR2R3N-で置換されたピリジン-4-イルを表し、 ここでR2 は水素を表し、 R3 およびXは一般式1に記載された意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、Xはアリール、アリール-低級アルキル-またはアリールでジ置換された低級アルキル-を表し、Py は未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表す請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、 X はアリール-SO2-またはアリール-低級アルキル-SO2-を表し、 Py は未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表す請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1においてR1、 R4 およびR5 は水素を表し、 X はアリール-CO- またはアリール-低級アルキル-CO-を表し、 Pyは未置換キノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表す請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1、 R4 およびR5 は水素を表し、 X はアリール-NR6CO-またはアリール-低級アルキル-NR6CO-を表し、 Py は未置換のキノリン-4-イルまたは2位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-4-イルを表を表し、R6は一般式1で定義された意味を有する請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 下記の化合物からなるグループから選ばれる請求項1乃至21のいずれか一つに記載の化合物:
1-[2-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(トルエン-3-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(トルエン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-{2-[4-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(3-シアノ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(2-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
3-(4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-安息香酸
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(ナフタレン-1-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(キノリン-8-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-{2-[4-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-{4-[4-(3-クロロ-2-シアノ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(2-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
N-[4-メチル-5-(4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
1-{2-[4-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-{2-[4-(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4-ブロモ-2-エチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
N-[5-(4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-チオフェン-2-イルメチル]-ベンズアミド
1-{2-[4-(4-ベンゼンスルホニル-チオフェン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(2-{4-[2-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[2-(4-フェニルメタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(オクタン-1-スルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-{2-[4-(7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イルメタンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸ビフェニル-2-イルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フェノキシ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸m-トリルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸o-トリルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸ナフタレン-2-イルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸ブチルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(2-フルオロ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(3-フルオロ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸フェネチル-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(3-メトキシ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(2-イソプロピル-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(4-ブロモ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(2-フェノキシ-フェニル)-アミド
4-{2-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペラジン-1-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド
1-(2-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-{4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(ナフタレン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-{4-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(2-ナフタレン-1-イル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(3-フェニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(3-p-トリル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-{4-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-{4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[2-(4-フェニルアセチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(2-m-トリル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(2-p-トリル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-{2-[4-(3-クロロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(キノリン-6-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-{2-[4-(4-tert-ブチル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-{4-[2-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(2,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-{2-[4-(4-ピロール-1-イル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-(2-{4-[2-(4-ブロモ-フェニル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-{2-[4-(4-ベンゾイル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素
1-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
1-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-ピリジン-4-イル-尿素
1-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-キノリン-4-イル-尿素
1-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-キノリン-4-イル-尿素
1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-キノリン-4-イル-尿素
1-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
1-[2-(3-メチル-4-p-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
1-キノリン-4-イル-3-[2-(4-m-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-尿素
1-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-キノリン-4-イル-尿素
1-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
1-{2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-キノリン-4-イル-尿素
1-キノリン-4-イル-3-{2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-尿素
1-キノリン-4-イル-3-[2-(4-o-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-尿素
1-{2-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3-キノリン-4-イル-尿素
1-[2-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-3-キノリン-4-イル-尿素
- ウロテンシンIIまたはウロテンシンII受容体の調節不全に関連する疾患、または高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症を含む血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項1乃至22のいずれか一つの化合物および通常のキャリア物質および補助剤を含む医薬組成物。
- バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄を含む疾患の治療のため、癌、前立腺肥大、***障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神***病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、または神経変性疾患の治療および予防のための請求項1乃至22のいずれか一つの化合物および通常のキャリアー物質および補助剤を含む医薬組成物。
- 高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、***障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神***病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害または神経変性疾患の治療および予防のために他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項1乃至22のいずれか一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、TNFアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータを含む他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項1乃至22のいずれか一つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- 請求項23および24のいずれか一つの医薬組成物を投与することにより請求項23乃至26のいずれか一つに記載の疾患を患う患者の治療方法。
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