JP7008016B2 - 増幅産生物の富化のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年10月9日に出願された米国仮特許出願第62/239,690号に対する利益を主張し、この出願は参考として本明細書に援用される。
参照による組み込み
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーのコンカテマーを含むアンプリコンを富化する方法であって、
(a)第1のプライマーの延長によって環状標的ポリヌクレオチドから一本鎖ポリヌクレオチドを含むコンカテマーを生成するステップであって、前記第1のプライマーが、配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする第1の3’末端と、配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしない第1の共通配列を含む第1の5’末端とを含むステップと、
(b)配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズする第2の3’末端と、配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズしない第2の共通配列を含む第2の5’末端とを含む第2のプライマーの延長によって前記標的ポリヌクレオチドの1つまたは複数のコピーを含む複数の延長産生物を生成するステップであって、前記第1の共通配列および前記第2の共通配列が、それぞれ5’末端に少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含み、最適にアライメントした場合に少なくとも90%同一であるステップと、
(c)複数のアンプリコンを生成する条件下でステップ(b)の前記複数の延長産生物を増幅するステップであって、前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーを含むアンプリコンが富化されるステップと
を含む方法。
(項目2)
ステップ(a)が鎖置換活性を有するポリメラーゼによって達成される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記第1の共通配列と前記第2の共通配列とが同一である、項目1に記載の方法。
(項目4)
ステップ(c)の前記増幅が第3のプライマーのプライマー延長を含み、前記第3のプライマーが、配列相補性によって前記第1の共通配列または前記第2の共通配列に特異的にハイブリダイズする配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
(c)の前記増幅するステップによって、前記標的ポリヌクレオチドの2つより少ないコピーを有するアンプリコンの百分率よりも大きな、前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が得られる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの前記百分率が少なくとも90%である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの前記百分率が少なくとも80%である、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの前記百分率が少なくとも60%である、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記延長産生物が、(i)前記第1の共通配列と前記第2の共通配列の相補体との間、または(ii)前記第2の共通配列と前記第1の共通配列の相補体との間の分子内ハイブリダイゼーションを含むステムループ構造を形成する、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記ステムループ構造の形成が、アニーリングステップを前記第3のプライマーの融解温度の±5℃以内の温度に保ってステップ(c)の前記増幅を実施することによって達成される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ステムループ構造の形成が、アニーリングステップを70℃未満の温度に保ってステップ(c)の前記増幅を実施することによって達成される、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記ステムループ構造が少なくとも9塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記ステムループ構造が少なくとも15塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目9に記載の方法。
(項目14)
前記ステムループ構造が少なくとも20塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目9に記載の方法。
(項目15)
前記ステムループ構造が少なくとも25塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目9に記載の方法。
(項目16)
前記ステムループ構造が少なくとも30塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目9に記載の方法。
(項目17)
ステップ(b)が6サイクル以下の前記第2のプライマーの延長を含む、項目1に記載の方法。
(項目18)
ステップ(b)が8サイクル以下の前記第2のプライマーの延長を含む、項目1に記載の方法。
(項目19)
ステップ(b)が10サイクル以下の前記第2のプライマーの延長を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記第1の共通配列、前記第2の共通配列、および前記第3のプライマーのハイブリダイジング配列が、全て互いに±5℃以内の融解温度(Tm)を有する、項目4に記載の方法。
(項目21)
前記環状標的ポリヌクレオチドが環状化された無細胞DNAである、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記環状標的ポリヌクレオチドがゲノムDNAの環状化された断片である、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記環状標的ポリヌクレオチドが染色体再配列の結果生じた配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記染色体再配列が、欠失、重複、逆位、および転座のうちの少なくとも1つである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記標的ポリヌクレオチドに沿って5’から3’に向かって(i)前記第1の3’末端に相補的な配列、(ii)前記第2の3’末端と同一の配列、および(iii)(i)と(ii)との間の介在配列に対応する、前記標的ポリヌクレオチドの配列部分を併せた長さが75ヌクレオチドまたはそれ未満である、項目1または23に記載の方法。
(項目26)
コンカテマーの少なくとも50%が少なくとも75ヌクレオチドの長さの標的ポリヌクレオチドを含む、項目1に記載の方法。
(項目27)
前記環状標的ポリヌクレオチドが一本鎖である、項目1に記載の方法。
(項目28)
ステップ(c)で産生された前記複数のアンプリコンをシーケンシングするステップさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記シーケンシングするステップが、前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを含むアンプリコンを、前記標的ポリヌクレオチドのただ1つのコピーを含むアンプリコンから選択的に精製することなく実施される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを含む、ステップ(c)で産生された前記複数のアンプリコンの中のアンプリコンを精製するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目31)
前記精製されたアンプリコンをシーケンシングするステップをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
同じ反応混合物中で複数の異なる標的ポリヌクレオチドが増幅される、項目1に記載の方法。
(項目33)
標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーのコンカテマーを含むアンプリコンを富化するための反応混合物であって、
(a)環状標的ポリヌクレオチド、
(b)配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする第1の3’末端、および配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしない第1の共通配列を含む第1の5’末端を含む第1のプライマー、ならびに
(c)配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズする第2の3’末端、および配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズしない第2の共通配列を含む第2の5’末端を含む第2のプライマーであって、前記第1の共通配列および前記第2の共通配列は、それぞれ5’末端に少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含み、最適にアライメントした場合に少なくとも90%同一である、第2のプライマー
を含む反応混合物。
(項目34)
前記第1の共通配列と前記第2の共通配列とが同一である、項目33に記載の反応混合物。
(項目35)
前記反応混合物が容器に入れられている、項目33に記載の反応混合物。
(項目36)
前記容器が、ウェル、プレート、チューブ、チャンバー、フローセル、またはチップである、項目35に記載の反応混合物。
(項目37)
配列相補性によって前記第1の共通配列または前記第2の共通配列に特異的にハイブリダイズする配列を有する第3のプライマーをさらに含む、項目33に記載の反応混合物。
(項目38)
前記第1の共通配列、前記第2の共通配列、および前記第3のプライマーのハイブリダイジング配列が、全て互いに±5℃以内の融解温度(Tm)を有する、項目37に記載の反応混合物。
(項目39)
前記第1の共通配列および前記第2の共通配列がそれぞれ少なくとも15ヌクレオチドを含む、項目33に記載の反応混合物。
(項目40)
前記環状標的ポリヌクレオチドが環状化された無細胞DNAである、項目33に記載の反応混合物。
(項目41)
前記環状標的ポリヌクレオチドがゲノムDNAの環状化された断片である、項目33に記載の反応混合物。
(項目42)
前記環状標的ポリヌクレオチドが染色体再配列の結果生じた配列を含む、項目33に記載の反応混合物。
(項目43)
前記染色体再配列が、欠失、重複、逆位、および転座のうちの少なくとも1つである、項目42に記載の反応混合物。
(項目44)
前記標的ポリヌクレオチドに沿って5’から3’に向かって(i)前記第1の3’末端に相補的な配列、(ii)前記第2の3’末端と同一の配列、および(iii)(i)と(ii)との間の介在配列に対応する、前記標的ポリヌクレオチドの配列部分を併せた長さが75ヌクレオチドまたはそれ未満である、項目33または42に記載の反応混合物。
(項目45)
前記環状標的ポリヌクレオチドが一本鎖である、項目33に記載の反応混合物。
(項目46)
標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーのコンカテマーを含むアンプリコンを富化するためのキットであって、
(a)配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする第1の3’末端、および配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしない第1の共通配列を含む第1の5’末端を含む第1のプライマー、
(b)配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズする第2の3’末端、および配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズしない第2の共通配列を含む第2の5’末端を含む第2のプライマーであって、前記第1の共通配列および前記第2の共通配列が、それぞれ5’末端に少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含み、最適にアライメントした場合に少なくとも90%同一であり、前記コンカテマーが前記第1のプライマーの延長産生物である、第2のプライマー、ならびに
(c)配列相補性によって前記第1の共通配列または前記第2の共通配列に特異的にハイブリダイズする配列を有する第3のプライマー
を含むキット。
(項目47)
前記第1の共通配列と前記第2の共通配列とが同一である、項目46に記載のキット。
(項目48)
前記第1の共通配列、前記第2の共通配列、および前記第3のプライマーのハイブリダイジング配列が、全て互いに±5℃以内の融解温度(Tm)を有する、項目46に記載のキット。
(項目49)
前記標的ポリヌクレオチドに沿って5’から3’に向かって(i)前記第1の3’末端に相補的な配列、(ii)前記第2の3’末端と同一の配列、および(iii)(i)と(ii)との間の介在配列に対応する、前記標的ポリヌクレオチドの配列部分を併せた長さが75ヌクレオチドまたはそれ未満である、項目46に記載のキット。
(項目50)
標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーのコンカテマーを含むアンプリコンを富化するのに使用するためのプライマーを設計するためのシステムであって、
(a)特定の標的配列を増幅するためのプライマーを設計するための利用者の要求を受けるように構成されたコンピュータ、
(b)1つまたは複数のプロセッサによる実行によって前記標的配列の増幅のための少なくとも3つのプライマーを設計するコードを含むコンピュータ読み込み可能な媒体であって、前記少なくとも3つのプライマーが、
(i)配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする第1の3’末端、および配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしない第1の共通配列を含む第1の5’末端を含む第1のプライマー、
(ii)配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズする第2の3’末端、および配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズしない第2の共通配列を含む第2の5’末端を含む第2のプライマーであって、前記第1の共通配列および前記第2の共通配列が、それぞれ5’末端に少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含み、最適にアライメントした場合に少なくとも90%同一であり、前記コンカテマーが前記第1のプライマーの延長産生物である、第2のプライマー、ならびに
(iii)配列相補性によって前記第1の共通配列または前記第2の共通配列に特異的にハイブリダイズする配列を有する第3のプライマー
を含む、コンピュータ読み込み可能な媒体、ならびに
(c)受容者にレポートを送るレポートジェネレータであって、前記レポートが前記少なくとも3つのプライマーの配列を含む、レポートジェネレータ
を含むシステム。
(項目51)
前記第1の共通配列と前記第2の共通配列とが同一である、項目50に記載のシステム。
(項目52)
前記第1の共通配列、前記第2の共通配列、および前記第3のプライマーのハイブリダイジング配列が、全て互いに±5℃以内の融解温度(Tm)を有する、項目50に記載のシステム。
(項目53)
前記標的ポリヌクレオチドに沿って5’から3’に向かって(i)前記第1の3’末端に相補的な配列、(ii)前記第2の3’末端と同一の配列、および(iii)(i)と(ii)との間の介在配列に対応する、前記標的ポリヌクレオチドの配列部分を併せた長さが75ヌクレオチドまたはそれ未満である、項目50に記載のシステム。
(項目54)
ローリングサークル増幅を実施する方法であって、
(a)標的ポリヌクレオチドを含む環状ポリヌクレオチドを準備するステップ、
(b)増幅反応混合物を複数サイクルのローリングサークル増幅に供してコンカテマーを含む複数の増幅産生物を生成するステップ
を含み、前記増幅反応混合物が、(i)鎖置換活性を有するポリメラーゼ、(ii)前記環状ポリヌクレオチド、および(iii)プライマーを含み、前記複数サイクルのローリングサークル増幅の各サイクルが、前記複数の増幅産生物を生成するように、変性温度における変性、アニーリング温度におけるプライマーアニーリング、および所与の伸長時間にわたる伸長温度におけるプライマーの伸長を含み、
生成した前記複数の増幅産生物が、変性およびプライマーアニーリングについて同等の条件下であるが前記複数サイクルの伸長時間の合計と同等の伸長時間である1サイクルの増幅を用いることによって生成する複数の増幅産生物と比較した場合に、より高い割合で前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを有するコンカテマーを含むことで特徴付けられる、方法。
(項目55)
ローリングサークル増幅によって生成される標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを有するコンカテマーの割合を増加させる方法であって、
(a)標的ポリヌクレオチドを含む環状ポリヌクレオチドを準備するステップ、
(b)増幅反応混合物を複数サイクルのローリングサークル増幅に供してコンカテマーを含む複数の増幅産生物を生成するステップ
を含み、前記増幅反応混合物が(i)鎖置換活性を有するポリメラーゼ、(ii)前記環状ポリヌクレオチド、および(iii)プライマーを含み、前記複数サイクルのローリングサークル増幅の各サイクルが、前記複数の増幅産生物を生成するように、変性温度における変性、アニーリング温度におけるプライマーアニーリング、および所与の伸長時間にわたる伸長温度におけるプライマーの伸長を含み、
それにより前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを有するコンカテマーの割合を増加させる、方法。
(項目56)
前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを有する前記複数の増幅産生物におけるコンカテマーの割合が、変性およびプライマーアニーリングについて同等の条件下であるが前記複数サイクルの伸長時間の合計と同等の伸長時間である1サイクルの増幅を用いることによって生成する複数の増幅産生物と比較した場合に増加している、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記ポリメラーゼが、BsuDNAポリメラーゼ、Ventポリメラーゼ、BstDNAポリメラーゼ、phi29 DNAポリメラーゼ、PyroPhage3173ポリメラーゼ、これらの任意のバリアント、およびこれらの任意の断片からなる群から選択される、項目54または55に記載の方法。
(項目58)
前記反応混合物中で用いられる前記環状ポリヌクレオチドがヒト無細胞DNA(cfDNA)を含む場合に、前記複数の増幅産生物が約180塩基対の平均断片長さを示す、項目54または55に記載の方法。
(項目59)
前記反応混合物中で用いられる前記環状ポリヌクレオチドがヒト無細胞DNA(cfDNA)を含む場合に、前記複数の増幅産生物が約170塩基対の平均断片長さを示す、項目54または55に記載の方法。
(項目60)
前記反応混合物中で用いられる前記環状ポリヌクレオチドがヒト無細胞DNA(cfDNA)を含む場合に、前記複数の増幅産生物が約40塩基~約450塩基の断片長さ分布を示す、項目54または55に記載の方法。
(項目61)
前記反応混合物中で用いられる前記環状ポリヌクレオチドがヒト無細胞DNA(cfDNA)を含む場合に、前記複数の増幅産生物が約100塩基~約200塩基の断片長さ分布を示す、項目54または55に記載の方法。
(項目62)
前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを有するコンカテマーの割合が少なくとも約1%増加する、項目56に記載の方法。
(項目63)
前記複数サイクルのローリングサークル増幅の少なくとも1つのサイクルの後に前記反応混合物に前記ポリメラーゼを補充するステップをさらに含む、項目54または55に記載の方法。
(項目64)
前記環状ポリヌクレオチドが約40塩基~約500塩基の長さを有する、項目54または55に記載の方法。
(項目65)
前記環状ポリヌクレオチドが無細胞DNA(cfDNA)を含む、項目54または55に記載の方法。
(項目66)
前記環状ポリヌクレオチドがゲノムDNAの断片を含む、項目54または55に記載の方法。
(項目67)
前記環状ポリヌクレオチドが染色体再配列の結果生じた配列を含む、項目54または55に記載の方法。
(項目68)
前記染色体再配列が、欠失、重複、逆位、および転座のうちの少なくとも1つである、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記環状ポリヌクレオチドが二本鎖である、項目54または55に記載の方法。
(項目70)
前記環状ポリヌクレオチドが一本鎖である、項目54または55に記載の方法。
(項目71)
複数の異なる環状ポリヌクレオチドが前記増幅反応混合物中で増幅される、項目54または55に記載の方法。
(項目72)
前記複数サイクルが少なくとも2つのサイクルを含む、項目54または55に記載の方法。
(項目73)
前記複数サイクルの各サイクルが、(i)約75℃~約95℃の変性温度における約5秒~約60秒間の変性、(ii)約45℃~約65℃のアニーリング温度における約5秒~約60秒間のプライマーアニーリング、および(iii)約65℃~約75℃の伸長温度における約30秒~約10分間の伸長時間のプライマー伸長を含む、項目54または55に記載の方法。
(項目74)
前記複数サイクルの各サイクルが、(i)約80℃の変性温度における約15秒~約30秒間の変性、(ii)約50℃のアニーリング温度における約15秒~約45秒間のプライマーアニーリング、および(iii)約70℃の伸長温度における約3分~約10分間の伸長時間のプライマー伸長を含む、項目54または55に記載の方法。
(項目75)
前記プライマーがランダム配列を含む、項目54または55に記載の方法。
(項目76)
前記プライマーが遺伝子特異的配列を含む、項目54または55に記載の方法。
(項目77)
前記プライマーが、(i)配列相補性によって前記環状ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする第1の3’末端、および(ii)配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしない第1の共通配列を含む第1の5’末端を含む第1のプライマーを含み、前記環状ポリヌクレオチドを鋳型として用いる前記第1のプライマーの延長によって前記複数サイクルのローリングサークル増幅の間に一本鎖ポリヌクレオチドを含むコンカテマーが生成される、項目54または55に記載の方法。
(項目78)
前記プライマーが、(i)配列相補性によって前記一本鎖ポリヌクレオチドを含む前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズする第2の3’末端、および(ii)配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズしない第2の共通配列を含む第2の5’末端を含む第2のプライマーを含み、前記コンカテマーを鋳型として用いる前記第2のプライマーの延長によって前記複数サイクルのローリングサークル増幅の間に前記標的ポリヌクレオチドの1つまたは複数のコピーを含む複数の延長産生物が生成される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記第1の共通配列および前記第2の共通配列が、それぞれ5’末端に少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含み、最適にアライメントした場合に少なくとも90%同一である、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記第1の共通配列と前記第2の共通配列とが同一である、項目79に記載の方法。
(項目81)
複数のアンプリコンを生成する条件下で前記複数の延長産生物を増幅するステップをさらに含み、前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーを含むアンプリコンが富化される、項目78に記載の方法。
(項目82)
増幅するステップが第3のプライマーのプライマー延長を含み、前記第3のプライマーが、配列相補性によって前記第1の共通配列または前記第2の共通配列に特異的にハイブリダイズする配列を含む、項目81に記載の方法。
(項目83)
増幅するステップによって、前記標的ポリヌクレオチドの2つより少ないコピーを有するアンプリコンの百分率よりも大きな、前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が得られる、項目81に記載の方法。
(項目84)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも5%である、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも10%である、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも20%である、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも30%である、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも40%である、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも60%である、項目88に記載の方法。
(項目90)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも80%である、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が少なくとも90%である、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記複数の延長産生物が、(i)前記第1の共通配列と前記第2の共通配列の相補体との間、または(ii)前記第2の共通配列と前記第1の共通配列の相補体との間の分子内ハイブリダイゼーションを含むステムループ構造を形成する、項目78~80のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記ステムループ構造の形成が、アニーリングステップを前記第3のプライマーの融解温度の±5℃以内の温度に保って前記増幅を実施することによって達成される、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記ステムループ構造の形成が、アニーリングステップを約70℃未満の温度に保って前記増幅を実施することによって達成される、項目92に記載の方法。
(項目95)
前記ステムループ構造が少なくとも9塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目92に記載の方法。
(項目96)
前記ステムループ構造が少なくとも15塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記ステムループ構造が少なくとも20塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記ステムループ構造が少なくとも25塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記ステムループ構造が少なくとも30塩基対の分子内ハイブリダイゼーションを含む、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記第1の共通配列、前記第2の共通配列、および前記第3のプライマーのハイブリダイジング配列が、全て互いに±5℃以内の融解温度(Tm)を有する、項目82に記載の方法。
(項目101)
前記標的ポリヌクレオチドに沿って5’から3’に向かって(i)前記第1の3’末端に相補的な配列、(ii)前記第2の3’末端と同一の配列、および(iii)(i)と(ii)との間の介在配列に対応する、前記標的ポリヌクレオチドの配列部分を併せた長さが75ヌクレオチドまたはそれ未満である、項目78~80のいずれか1項に記載の方法。
(項目102)
コンカテマーを含む前記複数の増幅産生物をシーケンシングするステップをさらに含む、項目54から101のいずれか1項に記載の方法。
(項目103)
前記シーケンシングするステップが、前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを有するコンカテマーを、前記標的ポリヌクレオチドの2つ未満のコピーを含むコンカテマーから選択的に分離することなく実施される、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを含むコンカテマーを、前記標的ポリヌクレオチドの2つ未満のコピーを含むコンカテマーから分離するステップをさらに含む、項目54から101のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つのコピーを含む前記コンカテマーをシーケンシングするステップをさらに含む、項目104に記載の方法。
(実施例1)
1サイクルRCA増幅および複数サイクルRCA増幅からの産生物の比較
(実施例2)
ステム構造を有するプライマーまたはステム構造を有しないプライマーのいずれかを用いた複数サイクルのRCAからの産生物の比較
混合ゲノムDNA試料からの低頻度融合アレルの検出
(実施例4)
B2Bプライマーを用いる多重RCAにおける標的の検出
Claims (10)
- 標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーのコンカテマーを含むアンプリコンを富化する方法であって、
(a)第1のプライマーを用いた複数サイクルの増幅によって環状標的ポリヌクレオチドから一本鎖ポリヌクレオチドを含むコンカテマーを生成するステップであって、前記複数サイクルの増幅の各サイクルが、変性温度における変性、アニーリング温度におけるプライマーのアニーリング、および伸長温度におけるプライマーの伸長を含み、前記第1のプライマーが、配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする第1の3’末端と、配列相補性によって前記標的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしない第1の共通配列を含む第1の5’末端とを含むステップと、
(b)配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズする第2の3’末端と、配列相補性によって前記コンカテマーに特異的にハイブリダイズしない第2の共通配列を含む第2の5’末端とを含む第2のプライマーの延長によって前記標的ポリヌクレオチドの1つまたは複数のコピーを含む複数の延長産生物を生成するステップであって、前記第1の共通配列および前記第2の共通配列が、それぞれ5’末端に少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含み、最適にアライメントした場合に少なくとも90%同一であるステップと、
(c)複数のアンプリコンを生成する条件下でステップ(b)の前記複数の延長産生物を増幅するステップであって、前記標的ポリヌクレオチドの少なくとも2つまたはそれより多いコピーを含むアンプリコンが富化されるステップと
を含み、
(a)のプライマーの伸長が、鎖置換活性を有するポリメラーゼにより行われる、方法。 - 前記第1の共通配列と前記第2の共通配列とが同一である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)の前記増幅が第3のプライマーのプライマー延長を含み、前記第3のプライマーが、配列相補性によって前記第1の共通配列または前記第2の共通配列に特異的にハイブリダイズする配列を含む、請求項1に記載の方法。
- (c)の前記増幅するステップによって、前記標的ポリヌクレオチドの2つより少ないコピーを有するアンプリコンの百分率よりも大きな、前記標的ポリヌクレオチドの2つまたはそれより多いコピーを有するアンプリコンの百分率が得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記延長産生物が、(i)前記第1の共通配列と前記第2の共通配列の相補体との間、または(ii)前記第2の共通配列と前記第1の共通配列の相補体との間の分子内ハイブリダイゼーションを含むステムループ構造を形成する、請求項1に記載の方法。
- 前記環状標的ポリヌクレオチドが環状化された無細胞DNAである、請求項1に記載の方法。
- 前記環状標的ポリヌクレオチドがゲノムDNAの環状化された断片である、請求項1に記載の方法。
- 前記環状標的ポリヌクレオチドが一本鎖である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)で産生された前記複数のアンプリコンをシーケンシングするステップさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 同じ反応混合物中で複数の異なる標的ポリヌクレオチドが増幅される、請求項1に記載の方法。
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