CN114478568A - 一种噻吩并嘧啶类化合物、包含其药物组合物及其应用 - Google Patents

一种噻吩并嘧啶类化合物、包含其药物组合物及其应用 Download PDF

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CN114478568A CN202011166899.6A CN202011166899A CN114478568A CN 114478568 A CN114478568 A CN 114478568A CN 202011166899 A CN202011166899 A CN 202011166899A CN 114478568 A CN114478568 A CN 114478568A
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Abstract

本发明提供一种噻吩并嘧啶类化合物、包含其药物组合物及其应用。所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式具有式I所示结构。所述的化合物干扰menin蛋白与MLL1或MLL2或MLL‑融合癌蛋白之间的相互作用，有望成为治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物。

Description

一种噻吩并嘧啶类化合物、包含其药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种噻吩并嘧啶类化合物、包含其的药物组合物及其应用。
背景技术
混合系白血病(mixed-lineage leukemia，MLL)蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，在基因转录调控过程中起着重要作用。包括急性髓性白血病(acute myeloblasticleukemia，AML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和混合系白血病在内的大部分急性白血病均被发现位于11号染色体q23带位置上的MLL基因常常发生易位，与大约80种蛋白(如AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7等)的其中之一形成MLL融合(MLL-r)蛋白。MLL-r蛋白大约保留了MLL蛋白N端1400个氨基酸序列，而缺少C端的甲基转移酶活性区域，并且能异常调节包括HOX与MEIS1在内的多种癌基因的转录，促进细胞增殖，最终导致癌症的发生。MLL基因染色体易位的白血病患者通常预后较差，5年生存率低于40％(Slany,Haematologica,2009,94,984-993.)。
Menin蛋白，由多发性内分泌腺肿瘤(Multiple Endocrine Neoplasia，MEN)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与DNA的复制和修复蛋白、染色质修饰蛋白、多种转录因子进行相互作用(Agarwal et al.,Horm Metab Res,2005,37,369-374.)。Menin蛋白能与包括MLL1、MLL2和MLL-r蛋白等MLL蛋白的N端进行结合，这种结合对MLL蛋白的致癌活性是所必须的(Yokoyama et al.,Cell,2005,123,207-218；Cierpicki and Grembecka,FutureMed.Chem.,2014,6,447-462.)。干扰menin和MLL-r蛋白之间的相互作用，能够体内外选择性地抑制MLL-r白血病细胞的增殖(Grembecka et al.,Nat.Chem.Biol.,2012,8,277-284；Borkin et al.,Cancer cell,2015,27,589-602.)。
在特定的血液瘤中存在某些特定基因异常或突变，例如核孔蛋白98(NUP98)基因融合，核磷蛋白(NPM1)基因突变，DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)突变，MLL基因扩增等，这些异常或突变，往往也伴随着高水平的HOX基因的表达。尤文氏肉瘤中后向HOXD基因尤其是HOXD13异常过表达，并伴随着高水平的meinin和MLL1蛋白，而HOXD13是menin和MLL1调控的下游基因。因此，干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用，尤其是通过共价结合干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用是一个非常有前景的***的策略。
因此，目前本领域尚迫切需要研发出能够干扰menin和MLL蛋白相互作用的有效药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种噻吩并嘧啶类化合物、包含其药物组合物及其应用，所述噻吩并嘧啶类化合物、包含其的药物组合物能够干扰menin和MLL蛋白相互作用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种噻吩并嘧啶类化合物，所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式如下式I所示：
Figure BDA0002746107860000011
其中，
R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的
Figure BDA0002746107860000021
取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基、
Figure BDA0002746107860000022
其中，Ra、Rb各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、或Ra与Rb与N相连形成的取代或未取代的4-8元杂环，其中，Ra与Rb与N相连形成杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的
Figure BDA0002746107860000023
取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基、
Figure BDA0002746107860000024
其中，Rc、Rd各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、或Rc与Rd与N相连形成的取代或未取代的4-8元杂环，其中，Rc与Rd与N相连形成的杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
R3分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷氨基、-NH2、-NO2、-COOH、-CN、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、
Figure BDA0002746107860000025
其中，R3'选自H、甲基或氟；R3”选自氯或溴，
Figure BDA0002746107860000026
表示基团的连接位置；
Y、Z分别独立地选自N或CH，且Y和Z中至少有一个为N；
W选自N或C；
U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自
Figure BDA0002746107860000027
Figure BDA0002746107860000028
且U1、U2、U3、U4中至多有一个为
Figure BDA0002746107860000029
Figure BDA00027461078600000210
U5、U6中至多有一个为
Figure BDA00027461078600000211
U7、U8中至多有一个为
Figure BDA00027461078600000212
其中，
Figure BDA00027461078600000213
表示基团的连接位置，
每一个R'分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R””分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；；
A选自取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L1为不存在、
Figure BDA0002746107860000031
其中，
Figure BDA0002746107860000032
表示基团的连接位置，RL1'、RL1”分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，或RL1'与RL1”与相连的碳原子形成取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环，其中，RL1'与RL1”与相连的碳原子形成的杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L2选自
Figure BDA0002746107860000033
其中，
Figure BDA0002746107860000034
表示基团的连接位置；
X选自碳原子或
Figure BDA0002746107860000035
R4选自
Figure BDA0002746107860000036
其中，R4'选自氟或氯，R4”选自H、甲基或氟，R4”'选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷氨基、取代或未取代的(C1-C4烷基)2氨基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C2-C4酰基，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子，其中
Figure BDA0002746107860000037
表示基团的连接位置。
优选地，所述R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基，其中，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子。
优选地，所述R1选自取代或未取代的C1-C6烷基，进一步优选为卤素取代的C1-C6烷基，更进一步优选为三氟乙基。
优选地，所述R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-8元杂环基，其中，所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子，进一步优选地，所述R2为H。
优选地，所述R3为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷氨基、-NH2或-CN。
优选地，所述Y、Z分别选自N。
优选地，所述W为C。
优选地，所述U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自
Figure BDA0002746107860000041
Figure BDA0002746107860000042
且U1、U2、U3、U4中至多有一个为
Figure BDA0002746107860000043
U5、U6中至多有一个为
Figure BDA0002746107860000044
Figure BDA0002746107860000045
U7、U8中至多有一个为
Figure BDA0002746107860000046
其中，
Figure BDA0002746107860000047
表示基团的连接位置，
每一个R'分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”'分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R””分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；。
优选地，所述A选自取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子。
优选地，A为取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的哒嗪环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的三氮嗪环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的吡唑环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的异噁唑环、取代或未取代的三氮唑环。
优选地，所述L1为不存在或-CH2-，优选为-CH2-。
优选地，所述L2选自
Figure BDA0002746107860000048
优选为
Figure BDA0002746107860000049
优选地，所述X选自碳原子。
优选地，所述R4选自
Figure BDA00027461078600000410
其中，R4'选自氟或氯，R4”选自H、甲基或氟，R4”'选自H、取代或未取代的C1-C4烷基，
Figure BDA00027461078600000411
表示基团的连接位置。
优选地，所述式I所示的化合物中螺环部分结构式为
Figure BDA00027461078600000412
其中
Figure BDA00027461078600000413
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA00027461078600000414
Figure BDA0002746107860000051
优选地，所述式I所示的化合物中螺环部分结构式为
Figure BDA0002746107860000052
其中
Figure BDA0002746107860000053
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0002746107860000054
优选地，所述式I中结构式为
Figure BDA0002746107860000055
所示的并环部分，其中
Figure BDA0002746107860000056
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0002746107860000057
Figure BDA0002746107860000061
Figure BDA0002746107860000062
其中，Re、Rf分别独立地选自H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲乙氨基、二乙氨基、三氟乙氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、甲乙氨基甲酰基或二乙氨基甲酰基。
优选地，所述式I中结构式为
Figure BDA0002746107860000063
所示的环状部分，其中
Figure BDA0002746107860000064
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0002746107860000065
优选地，所述R4选自-CH2F、-CH2Cl、
Figure BDA0002746107860000066
Figure BDA0002746107860000067
优选地，所述式I所示的化合物选自下述化合物中的任意一种：
Figure BDA0002746107860000071
Figure BDA0002746107860000081
Figure BDA0002746107860000091
Figure BDA0002746107860000101
Figure BDA0002746107860000111
优选地，所述噻吩并嘧啶类化合物还包括式I所示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物或氘代物中的任意一种。
第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如第一方面所述的噻吩并嘧啶类化合物和药学上可接受的载体。
优选地，该药物组合物还进一步包括其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述所述的噻吩并嘧啶类化合物或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种：
(a)制备用于预防或治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物；
(b)制备用于体外非治疗性与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
在一优选例中，所述与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、***癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、***、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
“其他疾病”包括但不限于自身免疫疾病、非酒精性肝炎等。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文中“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于神经胶质瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本文中术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
本文中作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
本文中术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、-中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
本文中术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
本文中术语“取代或未取代”代表该结构中的氢被所述取代基取代或该氢未被取代基取代。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团每一个可取代的位置上具有取代基，或者在结构中的多于一个(至该被取代的结构上取代位占满)位置可以被取代。
例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、OH、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基(优选-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基(优选3-8元环烷基)、芳基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-、OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基OH(优选-C1-C4烷基OH)、-C1-C6烷基SH、-C1-C6烷基O-C1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、NH2、C1-C6烷基NH2(优选C1-C3烷基NH2)、N(C1-C6烷基)2(优选N(C1-C3烷基)2)、NH(C1-C6烷基)(优选NH(C1-C3烷基))、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、NH(C1-C6烷基苯基)、硝基、C(O)-OH、C(O)OC1-C6烷基(优选-C(O)OC1-C3烷基)、-CONRiRii(其中Ri和Rii是H、D和C1-6烷基，优选C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(苯基)、N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、C(O)C1-C6烷基、C(O)杂芳基(优选C(O)-5-7元杂芳基)、C(O)C1-C6烷基苯基、C(O)C1-C6卤代烷基、OC(O)C1-C6烷基(优选OC(O)C1-C3烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6烷基)、S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基OH、-C1-C4烷基O-C1-C4烷基、OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、CON(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CONH2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团“是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“不存在”是指被上文所定义的基团的两侧直接通过化学键相连。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
在本发明中，
Figure BDA0002746107860000161
代表C1-C6烷基取代的酯基，例如可以是
Figure BDA0002746107860000162
Figure BDA0002746107860000163
在本发明中，(C1-C4烷基)2氨基，代表2个C1-C4烷基取代的胺，例如可以是
Figure BDA0002746107860000164
Figure BDA0002746107860000165
等。
在本发明中，“每一个R'”、“每一个R””、“每一个R”'”、“每一个R”””指的是出现在式I所示的噻吩并嘧啶类化合物中的“每一个R'”、“每一个R””、“每一个R”'”、“每一个R”””。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐
(2)本发明提供了一种如式I所示的化合物用于制备预防和治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物组合物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中,1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400MHz型核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD,SIL-20A,CTO-20AC,SPD-M20A,CBM-20A,LCMS-2020型质谱仪记录；制备HPLC分离使用Gilson-281型号液相色谱仪。
中间体的制备
1、中间体A的制备
Figure BDA0002746107860000171
中间体A合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000181
(1)向化合物A-1(5.0g,28.9mmol)的二氯甲烷(25.0mL)溶液中加入三乙胺(5.84g,57.7mmol)和化合物A-2(7.27g,63.5mmol),反应液在0℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(40.0mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到化合物A-3；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24-5.15(m,1H),4.31-4.23(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.09-3.04(m,3H),1.46-1.42(m,9H)。
(2)向化合物A-3(7.2g,28.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70.0mL)溶液中加入化合物A-4(6.54g,57.3mmol),反应液在85℃下搅拌12小时。加入水(50.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(40.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到1:1)分离得到化合物A-5；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.41-4.32(m,2H),4.21-4.12(m,1H),3.83-3.72(m,2H),2.34-2.31(m,3H),1.45-1.42(m,9H)。
(3)将化合物A-5(5.0g,28.9mmol)溶于乙酸(20.0mL)和水(2.0mL),加入N-氯代丁二酰亚胺(865.9mg,6.48mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(10.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到中间体A；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56-4.47(m,1H),4.42-4.30(m,4H),1.48-1.44(m,9H)。
2、中间体B的制备
Figure BDA0002746107860000182
中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000183
(1)在30分钟内向草酰氯(5.45g,42.9mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中缓慢滴加二甲亚砜(6.10g,78.1mmol),反应液保持在-78℃。随后加入化合物B-1(5.0g,39.0mmol)的二氯甲烷溶液(50.0mL),反应液在-78℃下搅拌1小时。加入三乙胺(19.8g,195mmol)继续在-78℃下搅拌0.5小时，升温至0℃反应1小时。加入水(40.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(40.0mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(40.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到化合物B-2；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),2.67-2.71(m,2H),2.29-2.41(m,2H)。
(2)向化合物B-2(4.9g,38.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80.0mL)溶液中加入化合物B-3(3.27g,38.9mmol),三乙胺(7.87g,77.7mmol),硫(1.31g,40.8mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。加入水(50.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×4)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物B-4；
MS-ESI[M+H]+,计算值225,实测值225。
(3)向化合物B-4(1.0g,4.46mmol)的乙酸(4.0mL)溶液中加入化合物B-5(2.67g,18.0mmol),反应液在120℃下搅拌12小时。加入水(20.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物B-6。
MS-ESI[M+H]+,计算值235,实测值235。
(4)将化合物B-6(800mg,3.42mmol)溶于三氯氧磷(3.0mL)中,反应液在115℃下搅拌3小时。反应液直接减压浓缩除去三氯氧磷,加入冰和饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至大于7,用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到中间体B；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.35(s,1H),3.69-3.78(m,2H)。
实施例1
本实施例提供一种式I所示的化合物1，所述化合物1的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000191
化合物1合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000201
(1)向中间体B(400mg,1.58mmol)和化合物1-1(394mg,1.74mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入碳酸钾(437mg,3.16mmol),反应液在50℃下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(20.0mL),用饱和食盐水(20.0mL×5)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:1)分离得到化合物1-2；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.34(s,1H),3.95(br d,J＝6.4Hz,2H),3.76(q,J＝10.8Hz,2H),3.63(q,J＝10.0Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),3.44-3.32(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.96(dt,J＝6.4,12.4Hz,2H),1.46(br s,9H)。
(2)向化合物1-2(576mg,1.30mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,2.0mL),反应液在20℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得到化合物1-3的盐酸盐；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(br s,2H),8.59(s,1H),7.90(br s,1H),3.94(brs,6H),3.38-3.14(m,4H),2.25-1.93(m,4H)。
(3)向化合物1-3的盐酸盐(370mg,0.98mmol)的甲醇(15.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到7。加入化合物1-4(255mg,0.98mmol),反应液在25℃下搅拌15分钟。随后加入氰基硼氢化钠(245mg,3.91mmol),25℃下继续搅拌12小时。加入水(20.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(10.0mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到1:1)分离得到化合物1-5；
MS-ESI[M+H]+,计算值588,实测值588。
(4)向化合物1-5(347mg,0.59mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL),反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液过滤,减压浓缩得到化合物1-6的三氟乙酸盐。
粗品直接用于下一步反应；
(5)向化合物1-6的三氟乙酸盐(340mg,565μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8,随后加入中间体A(289mg,1.13mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(15.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物1-7；
MS-ESI[M+H]+,计算值707实测值707。
(6)向化合物1-7(100mg,0.14mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL),反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液过滤,减压浓缩得到化合物1-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
(6)向化合物1-8的三氟乙酸盐(100mg,138μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入化合物1-9(34.5mg,208μmol)和三乙胺调节pH值到8,随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(105mg,277μmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(10.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(KromasilC18,150mm×30mm 5μm,A:水(0.2％三氟乙酸)；B:乙腈,5％-65％:20分钟；100％:5分钟)分离得到化合物1。
MS-ESI[M+H]+,计算值718,实测值718。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44-8.37(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.42-7.28(m,3H),6.79-6.69(m,1H),6.52-6.44(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.66-4.54(m,4H),4.45-4.35(m,3H),4.28-4.22(m,2H),4.08-3.85(m,8H),3.70-3.62(m,3H),3.52-3.36(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.92-2.87(m,6H),2.38-2.09(m,4H)。
实施例2
本实施例提供一种式I所示的化合物2，所述化合物2的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000211
化合物2合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000221
向实施例1中中间体1-8的三氟乙酸盐(100mg,139μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8。随后加入化合物2-1(18.8mg,208μmol,17.0μL),反应液在-78℃下搅拌0.5小时。加入水(10.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(10.0mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Kromasil C18,150mm×30mm 5μm,A:水(0.2％三氟乙酸)；B:乙腈,5％-65％:20分钟；100％:5分钟)分离得到化合物2。
MS-ESI[M+H]+,计算值661,实测值661。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),7.74(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),6.35-6.18(m,2H),5.76(d,J＝9.6Hz,1H),4.61-4.48(m,4H),4.44-4.31(m,3H),4.20(d,J＝6.8Hz,2H),4.13-3.93(m,6H),3.67(t,J＝6.0Hz,4H),3.48(s,1H),3.12-2.89(m,3H),2.30(s,4H)。
实施例3
本实施例提供一种式I所示的化合物3，所述化合物3的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000222
化合物3合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000231
(1)向中间体B(400mg,1.58mmol)和化合物3-1(358mg,1.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(656mg,4.75mmol),反应液在50℃氮气保护下搅拌12小时。反应液加入水(50.0mL),用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取,用饱和食盐水(20.0mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1到0:1)分离得到化合物3-2；
MS-ESI[M+H]+,计算值443,实测值443。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.13(s,1H),4.13(br s,4H),3.64(q,J＝10.0Hz,2H),3.45(br s,4H),1.84(br t,J＝5.6Hz,4H),1.48(s,9H)。
(2)向化合物3-2(270mg,1.30mmol)的乙酸乙酯(5.0mL)溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5.0mL),反应液在25℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩得到化合物3-3的盐酸盐；
MS-ESI[M+H]+,计算值343,实测值343。
(3)向化合物3-3的盐酸盐(200mg,584μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(177mg,1.75mmol),化合物3-4(153mg,584μmol)和氰基硼氢化钠(110mg,1.75mmol),25℃下搅拌12小时。加入氯化铵水溶液(50.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物3-5；
MS-ESI[M+H]+,计算值588,实测值588。
(4)向化合物3-5(150mg,584μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.0mL),反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物3-6的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
(5)向化合物3-6的三氟乙酸盐(130mg,267μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(81mg,800μmol)和中间体A(82mg,320μmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(20.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到93:7)分离得到化合物3-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值707,实测值707。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.08-7.18(m,3H),7.01-7.07(m,1H),4.48-4.57(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.08-4.12(m,4H),3.95(s,1H),3.62-3.69(m,4H),3.43-3.51(m,2H),2.89-2.98(m,2H),2.33-2.48(m,2H),1.82-1.98(m,4H),1.41-1.46(m,9H),1.28-1.35(m,4H)。
(6)向化合物3-7(143mg,202μmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL),反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物3-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应；
MS-ESI[M+H]+,计算值607,实测值607。
(7)向中间体3-8的三氟乙酸盐(60mg,99μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入化合物3-9(16mg,99μmol),二异丙基乙基胺(13mg,99μmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg,99μmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入饱和食盐水(50.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(ACQUITY C18,4.6mm×30mm 1.7μm,A:水(0.01％三氟乙酸)；B:乙腈(0.01％三氟乙酸),5％-95％:1.5分钟；95％:1分钟；5％:0.01分钟)分离得到化合物3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值718,实测值718。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30-8.47(m,1H),7.24-7.52(m,4H),6.62-6.89(m,1H),6.50(d,J＝15.2Hz,1H),4.55-4.67(m,4H),4.11-4.49(m,9H),3.84-3.99(m,4H),3.67(brt,J＝6.0Hz,2H),3.45-3.55(m,2H),3.07-3.18(m,2H),3.01(br t,J＝5.2Hz,2H),2.85-2.94(m,1H),2.90(s,5H),2.32(br d,J＝14.0Hz,2H),2.07(br s,2H)。
实施例4
本实施例提供一种式I所示的化合物4，所述化合物4的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000241
化合物4合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000251
向实施例3中中间体3-8的三氟乙酸盐(60mg,99μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(10.0mg,99μmol)。随后加入化合物4-1(9mg,99μmol,8.1μL),反应液在-78℃下搅拌20分钟。加入饱和食盐水(10.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(ACQUITY C18,4.6mm×30mm 1.7μm,A:水(0.01％三氟乙酸)；B:乙腈(0.01％三氟乙酸),5％-95％:1.5分钟；95％:1分钟；5％:0.01分钟)分离得到化合物4的三氟乙酸盐；
MS-ESI[M+H]+,计算值661,实测值661。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(s,1H),7.46(s,1H),7.29-7.38(m,3H),6.18-6.44(m,2H),5.72-5.83(m,1H),4.49-4.72(m,5H),4.14-4.41(m,8H),3.93(q,J＝10.4Hz,2H),3.64-3.71(m,2H),3.51(br d,J＝11.2Hz,2H),3.07-3.18(m,2H),3.00(br t,J＝5.6Hz,2H),2.33(br d,J＝14.4Hz,2H),2.03-2.14(m,2H)。
实施例5
本实施例提供一种式I所示的化合物5，所述化合物5的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000252
化合物5合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000261
(1)向实施例1中化合物1-3的盐酸盐(200mg,438μmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入三乙胺(44.3mg,438μmol),化合物5-1(115mg,438μmol)和氰基硼氢化钠(82.6mg,1.31mmol),25℃下搅拌2小时。加入饱和食盐水(50.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到0:1)分离得到化合物5-2；
MS-ESI[M+H]+,计算值589,实测值589。
(2)向化合物5-2(72mg,122μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物5-3的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值489,实测值489。
(3)向化合物5-3的三氟乙酸盐(70mg,116μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入三乙胺(35mg,348μmol),随后加入中间体A(30mg,116μmol),反应液在25℃下搅拌5分钟。加入饱和食盐水(20.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0mL×1)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100:1到10:1)分离得到化合物5-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值708实测值708。
(4)向化合物5-4(53mg,74.9μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在25℃下搅拌20分钟。反应液过滤,减压浓缩得到化合物5-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值608实测值608。
(5)向化合物5-6(50mg,69.3μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中三乙胺(7.0mg,69.3μmol),化合物5-5的三氟乙酸盐(9.0mg,69.3μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(26.3mg,69.3μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入饱和食盐水(20.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Phenomenexluna C18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-35％:10分钟)分离得到化合物5的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值719,实测值719。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40-8.33(m,1H),8.31-8.22(m,1H),7.70-7.58(m,2H),6.87-6.70(m,1H),6.33-6.20(m,1H),4.61-4.51(m,4H),4.44-4.37(m,1H),4.34-4.23(m,2H),3.95-3.79(m,5H),3.74(br s,5H),3.38-3.33(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.76-2.67(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.47-2.37(m,6H),2.16-2.02(m,2H),1.99-1.90(m,2H)。
实施例6
本实施例提供一种式I所示的化合物6，所述化合物6的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000271
化合物6合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000272
(1)向实施例3中化合物3-3的三氟乙酸盐(360mg,789μmol)的甲醇(15.0mL)溶液中加入三乙胺(160mg,1.58mmol),化合物6-1(247mg,947μmol),25℃下搅拌15分钟,加入氰基硼氢化钠(198mg,3.16mmol),25℃下搅拌1小时。加入饱和食盐水(50.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(50.0mL×1)萃取,有机相用饱和食盐水(25.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1到0:1)分离得到化合物6-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值588,实测值588。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.36(s,1H),7.13-7.18(m,1H),7.06-7.12(m,2H),4.56(s,2H),3.78-3.93(m,3H),3.72-3.77(m,1H),3.59-3.69(m,6H),2.76(br s,4H),2.55-2.72(m,2H),2.06-2.17(m,2H),1.90-2.01(m,2H),1.45-1.50(m,9H)。
(2)向化合物6-2(220mg,220μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL),反应液在25℃下搅拌15分钟。反应液减压浓缩得到化合物6-3的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值488,实测值488。
(3)向化合物6-3的三氟乙酸盐(220mg,366μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH到8。加入中间体A(140mg,549μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(20.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物6-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值707,实测值707。
(4)向化合物6-4(125mg,177μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL),反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液过滤,减压浓缩得到化合物6-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值607,实测值607。
(5)向中间体6-5的三氟乙酸盐(60mg,83.2μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH至7,加入化合物6-6(16mg,99μmol),反应液在-78℃下搅拌15分钟。加入水(10.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0mL×2)萃取,合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(PhenomenexlunaC18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-50％:10分钟)分离得到化合物6的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值661,实测值661。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32-8.26(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.33-7.24(m,2H),7.22-7.14(m,1H),6.36-6.20(m,2H),5.80-5.73(m,1H),4.58-4.50(m,4H),4.37-4.29(m,1H),4.23-4.22(m,2H),4.11-4.00(m,2H),4.00-3.74(m,6H),3.70-3.60(m,2H),3.24-3.08(m,3H),3.05-2.91(m,3H),2.24-1.99(m,4H)。
实施例7
本实施例提供一种式I所示的化合物7，所述化合物7的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000281
化合物7合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000291
向实施例6中化合物6-5的三氟乙酸盐(60mg,83.3μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中三乙胺(8.4mg,83.3μmol),化合物7-1(27.6mg,167μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(63.3mg,167μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入水(20.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(1_Welch Xtimate,70mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,10％-40％:10分钟)分离得到化合物7的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值719,实测值719。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32-8.25(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.36-7.25(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.82-6.71(m,1H),6.42-6.31(m,1H),4.62-4.50(m,4H),4.40-4.32(m,1H),4.28-4.21(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.99-3.78(m,6H),3.73-3.59(m,4H),3.28-3.05(m,4H),3.00-2.91(m,2H),2.73-2.60(m,6H),2.26-2.04(m,4H)。
实施例8
本实施例提供一种式I所示的化合物8，所述化合物8的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000292
化合物8合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000301
(1)向中间体B(200mg,792μmol)和化合物8-1(179mg,792μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入碳酸钾(219mg,1.58mmol),反应液在80℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(20.0mL),用二氯甲烷(50.0mL)萃取,随后有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到1:1)分离得到化合物8-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值443,实测值443。
(2)向化合物8-2(218mg,493μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物8-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值343,实测值343。
(3)向化合物8-3的三氟乙酸盐(224mg,491μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(149mg,1.47mmol)。随后加入化合物8-4(129mg,494μmol)和氰基硼氢化钠(308mg,4.90mmol),反应液在25℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(20.0mL),有机相用水(20.0mL)饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物8-5。
MS-ESI[M+H]+,计算值588,实测值588。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(s,1H),7.51(s,1H),7.17-7.24(m,3H),4.61(s,2H),4.56(br s,2H),4.00(br s,2H),3.85-3.91(m,6H),3.63(br d,J＝5.2Hz,2H),3.59(br s,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),1.95-1.99(m,4H),1.49(s,9H)。
(4)向化合物8-5(94.3mg,160μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物8-6的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值488,实测值488。
(5)向化合物8-6的三氟乙酸盐(96.5mg,160μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(81.1mg,801μmol),随后加入中间体A(61.7mg,241μmol),反应液在25℃下搅拌2小时。加入水(15.0mL)淬灭反应,加入二氯甲烷(20.0mL)萃取,有机相用水(20.0mL)饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物8-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值707实测值707。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33(s,1H),7.51(s,1H),7.15(dt,J＝16.0,8.0Hz,3H),4.49(s,2H),4.19-4.33(m,1H),4.09-4.16(m,4H),3.90-3.94(m,1H),3.85-3.89(m,5H),3.70(s,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.24(s,4H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),1.89-1.93(m,4H),1.43(s,9H)。
(6)向化合物8-7(56.0mg,79.2μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物8-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值607实测值607。
(7)向化合物8-8的三氟乙酸盐(57.1mg,79.2μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入化合物8-9(10.7mg,118μmol)和三乙胺(40.0mg,395μmol),反应液在-78℃下搅拌1小时。加入二氯甲烷(20.0mL),有机相用水(20.0mL)和饱和食盐水(20.0mL×2)依次洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,15％-45％:10分钟)分离得到化合物8的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值661,实测值661。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(s,1H),7.50(s,1H),7.24-7.30(m,2H),7.18-7.22(m,1H),6.21-6.36(m,2H),5.74-5.80(m,1H),4.49-4.56(m,4H),4.31-4.37(m,1H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.85-3.93(m,6H),3.70(s,4H),3.65(td,J＝6.0,2.4Hz,2H),2.98(br t,J＝6.0Hz,2H),1.94-2.02(m,4H)。
实施例9
本实施例提供一种式I所示的化合物9，所述化合物9的结构式如下所示：
Figure BDA0002746107860000311
化合物9合成路线如下所示：
Figure BDA0002746107860000321
(1)向中间体B(200mg,792μmol)和化合物9-1(188mg,950μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(219mg,1.58mmol),反应液在25℃下搅拌2小时。加入饱和食盐水(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL)萃取,随后有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到1:1)分离得到化合物9-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值415,实测值415。
(2)向化合物9-2(274mg,661μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液减压浓缩得到化合物9-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值315,实测值315。
(3)向化合物9-3的三氟乙酸盐(280mg,891μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(90.1mg,891μmol)。随后加入化合物9-4(349mg,1.34mmol)和氰基硼氢化钠(55.9mg,891μmol),反应液在25℃下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(40.0mL),有机相用水(20.0mL)和饱和食盐水(20.0mL×2)依次洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100:1到10:1)分离得到化合物9-5。
MS-ESI[M+H]+,计算值560,实测值560。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43-8.47(m,1H),7.08-7.13(m,4H),4.56-4.60(m,2H),4.42-4.54(m,4H),3.60-3.69(m,6H),3.46-3.57(m,4H),2.82-2.87(m,2H),1.51(s,9H)。
(4)向化合物9-5(100mg,179μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.5mL),反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物9-6的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值460,实测值460。
(5)向化合物9-6的三氟乙酸盐(100mg,174μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(70.6mg,697μmol),随后加入中间体A(66.9mg,262μmol),反应液在25℃下搅拌5分钟。加入水(30.0mL)淬灭反应,加入二氯甲烷(40.0mL)萃取,有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100:1到10:1)分离得到化合物9-7。
MS-ESI[M+H]+,计算值679实测值679。
(6)向化合物9-7(77.0mg,113μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL),反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤,减压浓缩得到化合物9-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+,计算值579实测值579。
(7)向化合物9-8的三氟乙酸盐(75.0mg,108μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入化合物9-9(9.8mg,108μmol)和三乙胺(32.9mg,325μmol),反应液在-78℃下搅拌5分钟。加入二氯甲烷(50.0mL),有机相用饱和食盐水(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm 10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,10％-40％:10分钟)分离得到化合物9的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值633,实测值633。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24-8.31(m,1H),7.32-7.42(m,1H),7.15-7.26(m,3H),6.19-6.38(m,2H),5.71-5.81(m,1H),4.49-4.64(m,8H),4.29-4.36(m,1H),4.20-4.27(m,2H),3.83-3.97(m,8H),3.61-3.69(m,2H),2.92-3.01(m,2H)。
试验例
化合物对MV-4-11细胞抗增殖作用的测定：
1、实验原理：MV-4-11为一种人类白血病细胞株，带有MLL易位并且表达MLL融合蛋白MLL-AF4。本发明所涉及的化合物通过干扰menin/MLL蛋白/蛋白相互作用，抑制MV-4-11的增殖。
2、实验材料：Cell Counting Kit-8购自上海李记生物技术有限公司(货号D3100L4057)；96孔透明底白色细胞培养板购自Corning Costar(货号3610)；胎牛血清购自GIBCO(货号#10099-141)；伊思柯夫改良培养液(IMDM)培养基购自Invitrogen(货号为12440046)；台式酶标仪SpectraMax i3X购自Molecular Devices；
3、实验方法：将处于对数生长期的细胞重新悬浮于完全培养基(IMDM+10％胎牛血清(FBS))中,接种至96孔板中(每孔加100μL细胞悬液,即每孔接种15000细胞)。细胞在37℃,100％相对湿度,5％CO2培养箱中孵育24小时。
将待测化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中,配制成浓度为10mM的储备液,用DMSO按4倍梯度逐级稀释8次。再用培养基稀释20倍。按25μL/孔加入接种细胞的96孔板中,使化合物终浓度依次为:100μM、25μM、6.25μM、1.56μM、0.39μM、0.098μM、0.024μM、0.006μM、0.0015μM(4倍稀释，9个浓度)。
加入待测化合物的细胞置于37℃,100％相对湿度,5％CO2培养箱中分别孵育72小时；使用CCK-8方法检测细胞活力:每孔中加入10μL CCK-8检测试剂,置于培养箱中继续孵育约4小时。使用台式酶标仪读取波长450nM(参比波长650nM)。
4、数据处理：
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝[(ODc-ODs)/(ODc-ODb)]×100％
其中,ODs:样品的OD(细胞+CCK-8+待测化合物)，ODc:阴性对照的OD(细胞+CCK-8+DMSO)，ODb:空白对照的OD(培养基+CCK-8+DMSO)。
并用Graphpad软件计算化合物的IC50。
具体测试方法如表1所示：
表1
测试化合物 MV 4-11IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 1819
实施例2 6193
实施例3 1087
实施例4 >10000
实施例5 409.9
实施例6 336.4
实施例7 41.68
实施例8 2406
实施例9 6062
由表1测试数据可知，本发明所述式I所示化合物对人髓性单核细胞白血病MV-4-11细胞的生长具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述噻吩并嘧啶类化合物、包含其药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述噻吩并嘧啶类化合物的结构式如下式I所示：
Figure FDA0002746107850000011
其中，
R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的
Figure FDA0002746107850000012
取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基、
Figure FDA0002746107850000013
其中，Ra、Rb各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、或Ra与Rb与N相连形成的取代或未取代的4-8元杂环，其中，Ra与Rb与N相连形成杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子，
Figure FDA0002746107850000014
表示基团的连接位置；
R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的
Figure FDA0002746107850000015
取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基、
Figure FDA0002746107850000016
其中，Rc、Rd各自独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、或Rc与Rd与N相连形成的取代或未取代的4-8元杂环，其中，Rc与Rd与N相连形成的杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子，
Figure FDA0002746107850000017
表示基团的连接位置；
R3分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷氨基、-NH2、-NO2、-COOH、-CN、-OH、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、
Figure FDA0002746107850000021
其中，R3'选自H、甲基或氟；R3”选自氯或溴，
Figure FDA0002746107850000022
表示基团的连接位置；
Y、Z分别独立地选自N或CH，且Y和Z中至少有一个为N；
W选自N或C；
U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自
Figure FDA0002746107850000023
Figure FDA0002746107850000024
且U1、U2、U3、U4中至多有一个为
Figure FDA0002746107850000025
Figure FDA0002746107850000026
U5、U6中至多有一个为
Figure FDA0002746107850000027
U7、U8中至多有一个为
Figure FDA0002746107850000028
其中，
Figure FDA0002746107850000029
表示基团的连接位置，
每一个R'分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R””分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
A选自取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L1为不存在、
Figure FDA00027461078500000210
其中，
Figure FDA00027461078500000211
表示基团的连接位置，RL1'、RL1”分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，或RL1'与RL1”与相连的碳原子形成取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环，其中，RL1'与RL1”与相连的碳原子形成的杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L2选自
Figure FDA00027461078500000212
其中，
Figure FDA00027461078500000213
表示基团的连接位置；
X选自碳原子或
Figure FDA00027461078500000214
其中，
Figure FDA00027461078500000215
表示基团的连接位置；
R4选自
Figure FDA0002746107850000031
其中，R4'选自氟或氯，R4”选自H、甲基或氟，R4”'选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷氨基、取代或未取代的(C1-C4烷基)2氨基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的C2-C4酰基，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子，其中，
Figure FDA0002746107850000032
表示基团的连接位置。
2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述R1选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基，其中，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
优选地，所述R1选自取代或未取代的C1-C6烷基，进一步优选为卤素取代的C1-C6烷基，更进一步优选为三氟乙基；
优选地，所述R2选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-8元杂环基，其中，所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子，进一步优选地，所述R2为H；
优选地，所述R3为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷氨基、-NH2或-CN；
优选地，所述Y、Z分别选自N；
优选地，所述W为C；
优选地，所述U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自
Figure FDA0002746107850000033
Figure FDA0002746107850000034
且U1、U2、U3、U4中至多有一个为
Figure FDA0002746107850000035
U5、U6中至多有一个为
Figure FDA0002746107850000036
Figure FDA0002746107850000037
U7、U8中至多有一个为
Figure FDA0002746107850000038
其中，
Figure FDA0002746107850000039
表示基团的连接位置，
每一个R'分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R”'分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
每一个R””分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
优选地，所述A选自取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，其中，所述的杂芳基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
优选地，A为取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的哒嗪环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的三氮嗪环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的吡唑环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的异噁唑环、取代或未取代的三氮唑环；
优选地，所述L1为不存在或-CH2-，优选为-CH2-；
优选地，所述L2选自
Figure FDA0002746107850000041
优选为
Figure FDA0002746107850000042
其中，
Figure FDA0002746107850000043
表示基团的连接位置；
优选地，所述X选自碳原子；
优选地，所述R4选自
Figure FDA0002746107850000044
其中，R4'选自氟或氯，R4”选自H、甲基或氟，R4”'选自H、取代或未取代的C1-C4烷基，
Figure FDA0002746107850000045
表示基团的连接位置。
3.根据权利要求1或2所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物中螺环部分结构式为
Figure FDA0002746107850000046
其中
Figure FDA0002746107850000047
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0002746107850000048
优选地，所述式I所示的化合物中螺环部分结构式为
Figure FDA0002746107850000049
其中，
Figure FDA00027461078500000410
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA00027461078500000411
4.根据权利要求1-3中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述式I中结构式为
Figure FDA00027461078500000412
所示的并环部分，其中
Figure FDA00027461078500000413
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0002746107850000051
其中，Re、Rf分别独立地选自H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲乙氨基、二乙氨基、三氟乙氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、甲乙氨基甲酰基或二乙氨基甲酰基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述式I中结构式为
Figure FDA0002746107850000061
所示的环状部分，其中，
Figure FDA0002746107850000062
表示基团的连接位置，选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0002746107850000063
6.根据权利要求1-5中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述R4选自-CH2F、-CH2Cl、
Figure FDA0002746107850000064
Figure FDA0002746107850000065
7.根据权利要求1-6中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自下述化合物中的任意一种：
Figure FDA0002746107850000066
Figure FDA0002746107850000071
Figure FDA0002746107850000081
Figure FDA0002746107850000091
Figure FDA0002746107850000101
Figure FDA0002746107850000111
Figure FDA0002746107850000121
8.根据权利要求1-7中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，所述噻吩并嘧啶类化合物还包括式I所示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物或多晶型物或氘代物中的任意一种。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-8中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的噻吩并嘧啶类化合物或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种：
(a)制备用于预防或治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物；
(b)制备用于体外非治疗性与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
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