JP6966330B2 - Iii型分泌装置標的化分子 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年5月1日に出願された米国仮出願第62/155,967号及び2015年11月13日に出願された米国仮出願第62/254,992号の利益を主張する。これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明のVPBPが細菌によって誘導される赤血球細胞(RBC)の溶血を阻止する能力は、本分野で知られている多数のプロトコルによって評価することができる。例えばヒトRBCをPBSの中で洗浄し、DMEMの中に2%(v/v)で再懸濁させた。Pseudomonas aeruginosa菌と系列希釈した抗体を96ウエル丸底プレートの中のRBCに添加した。プレートを37℃で2時間インキュベートした後、4℃で2時間インキュベートした。次にプレートの回転によって完全なRBCをペレットにした後、上清を平底96ウエルプレートに移して放出されたヘモグロビンを分光測光器で観察した。
本発明のVPBPが細菌によって誘導される哺乳動物細胞の細胞毒性を阻止する能力は、本分野で知られている多数のプロトコルによって評価することができる。例えばA549(肺上皮)細胞の集密的単層を96ウエルプレートの中で増殖させた。細胞をCalcein AMに装填した後、洗浄して過剰なCalceinを除去した。Pseudomonas aeruginosaとさまざまな濃度の抗体をA549細胞に添加し、37℃で2時間インキュベートした。次に単層を洗浄した後、残った細胞を蛍光によって定量した。
本発明のVPBPが細菌感染から保護する能力は、Pseudomonas aeruginosa感染のマウスモデルを用いて評価することができる。マウスにPseudomonas aeruginosaを感染させる24時間前にPcrV抗体であらかじめ処理した。t=0の時点でマウスにPseudomonas aeruginosaを気管内感染させ、生存を4日間監視した。重要なことだが、多重特異性多価VPBP含有融合タンパク質は、単一特異性多価VPBP含有融合タンパク質と比べて実質的により高い保護を与えることが見いだされた(図4A〜図4C)。本発明の多重特異性多価VPBP含有融合タンパク質は、抗PCRV抗体であるV2L2よりも実質的に強力でもある。なおV2L2は、本分野において、Pseudomonas aeruginosaが誘導する溶血の強力な阻止剤として知られている(例えばWO 2013/0170565として公開されたPCT/US2012/063639を参照のこと)。
OprI標的抗体がPseudomonas株に結合する能力は、細胞全体細菌ELISAによって評価することができる。細菌培養物を標準的な細菌培地の中で半対数相まで増殖させた後、PBSの中で洗浄して再懸濁させた。等しい体積の細菌懸濁液を96ウエルプレートに入れて37℃で24時間インキュベートした。プレートをBSAでブロックした後、抗体の系列希釈液を添加した。その後洗浄し、HRPが共役した抗ヒトFc特異性二次抗体を添加した。インキュベーションと洗浄の後、TMB基質を添加し、吸光度を600 nmで測定して細菌に対する抗体の結合を検出した。図5に示したように、OprI抗体は、調べたすべてのPseudomonas aeruginosa株、並びにPseudomonas putidaに結合することが見いだされた。
本明細書に提示する研究により、本発明のVPBPが細菌感染から保護する能力をPseudomonas aeruginosa感染のマウスモデルを用いて評価できることを示す。これらの研究では、PcrVと外側膜タンパク質I(「OprI」)の両方に結合するVPBPを特に利用する。それを本明細書では、「PcrV×OprI二重特異性融合タンパク質」、及び/又は「PcrV×OprI融合タンパク質」、及び/又は「PcrV×OprI融合体」と呼ぶ。PcrVとOprIを二重に標的とすることで、その融合ポリペプチドが細菌細胞表面に係留又は付着及び/又は結合することが可能になる。そして本明細書に提示する研究により、この二重標的が生体内でも保護を増大させることを示す。
PcrV1A(1A7)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGRIFGTYGMGWFRQAPGKERVFVAAISKSGPTTYYADSVKGRFTISRDNAENTVYLQMNSLKPEDTAVYYCGASSHSMLVVTTSQVDYWGRGTQVTVSS(配列番号10)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAVSGLIFDNYGIGWFRQAPEKEREGVSCIHESDGSTYYTDSVKGRFAISRDNAKNTGYLEMNNLKPEDTAVYYCVVLSYVSRCPEGSKYDYWGQGTQVTVSS(配列番号11)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLDYYPIGWFRQAPGKEREGVSCISSSEGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNNMKPEDTAVYYCATDFFTTGCPSGGGKYDYWGQGTQVTVSS(配列番号12)
EVQLVQSGGGLVRAGGSLRLSCAPSERTFGSFGMGWFRQAPGKEREFVAALMWGTSYTSYADSVKGRFTVSKDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGAVGADPRRYDYWGQGTQVTVSS(配列番号13)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGLAFRNYRMGWFRQAPGKEREFVAAISGNIGGSGVGTDYADSVKGRFTISRDNDKDTAYLQMNSLKPEDTAVYYCAADHHLTMLPGEYDFWGEGTQVTVSS(配列番号14)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTLDYYAIGWFRQAPGKEREGVACISSSDGSTDYADSMKGRFTISRDNAQKTVYLQMNSLKPEDTAVYSCAAVAFFCGSSWYLSSGMDYWGKGTQVTVSS(配列番号15)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGGTFSSNAMYWYRQAPGKQRELVASISGTSNANYPDSVKGRFTISRDNAKNTVTLQMNSLKPEDTAVYYCRAAPVSGPLIGRIFWGQGTQVTVSS(配列番号16)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCATSGLTFSVYAMGWFRQAPGKQREFVARITAGGSGTYYADSMEGRFTISRDNARNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAARHWTRGTEHLPTAYDYWGQGTQVTVSS(配列番号17)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCASSGSTFRTYGMGWFRQPPGKQREWVAGMAIDGLTTYADSAKGRFTASRDNARNIVYLQMNELKPEDTAVYYCYAAGYWGQGTQVTVSS(配列番号18)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCTTSGITFSDNAMYWYRQAPGKQRELVASISSGGWTNYADSVKGRFTISRDNVKNTVTLQMNSLEPEDTALYYCRAAPVRGNFIGRVFWGQGTQVTVSS(配列番号19)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAAFGSIFTIGTMGWYRQAPGKQRELVATITRGSSTNYADSVKGRFTISIDSAKNTVYLQMNSLKSEDTAVYYCAADRGAVGPAMRVVADYWGQGTQVTVSS(配列番号20)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFSSNAMYWYRQAPGKQRELVASISDGGFTTYYADSVKGRFTISKDNAENTVYLQMNIMKPEDTAVYYCAASISSRVVVHTAQADYWGQGTQVTVSS(配列番号21)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLPCAASGSIFTIGTMGWYRQAPGKQRELVATITRGSSTNYADSVKDRFTISRDNAKRTLHLQMNGLKAEDTAVYYCATDLFENSCPLKHDFWGQGTQVTVSS(配列番号22)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASRITFALYVIDWYRQTPESQRELVARIRPEGLAVYADSVKGRFTISRDNGRNTAYLQMNSLQEEDTAVYYCHADPVFTPGRNDYWGQGTQVTVSS(配列番号23)
EVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQVPGKQRELVASITNQGIPHYADSVKGRFTISRENAKNTVNLQMNSLKPEDTAVYVCNAWIRSDGVSPYLNYWGQGTQVTVSS(配列番号24)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLGLSCVGSGSISGIHTMGWYRRAPGNQRELIATATSAGITNYSESVKGRFTISRDNAKSTVYLQMSSLKPEDTGVYYCNDVFGRTSWGQGTQVTVSS(配列番号25)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGNIFGGNVMGWYRQAPGKQRELVAGIGSLGRTTYADSVKGRFSISRDNAKNTVYLQMDSLKPEDTAVYYCNVVRLGGPDYWGQGTQVTVSS(配列番号26)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCTTSGNTFSDNAMYWYRQAPGKQREQVASISSGGWTNYADSVKGRFTISRDNVKNTVTLQMDRLEPEDTALYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTQVTVSS(配列番号27)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCSASGSNSIFNMGWYRQRPGRQRELVALISSGTGSTSYAGSVKGRFAISRDNAKATVYLQMNSLKLEDTAVYYCRITTDNARLVYWGQGTQVTVSS(配列番号28)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQTPGKQRELVAVITVNGITTYSDSVKGRFTLSRDNAKNTIYLQMNSLKPEDTAVYSCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTQVTVSS(配列番号29)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMGWYRQAPGNQRDIVATITMNGVPHYADAVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNGLKPEDTAVYYCNAWINLYGSPPLQNYWGQGTQVTVSS(配列番号30)
EVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSINAMGWYRQAPGKQRELVTSITNQGIPHYADSVKGRFTISRENAKNTVNLQMNSLKPEDTAVYVCNAWIRGDGGSPYLNYWGQGTQVTVSS(配列番号31)
EVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQVPGKQRELVASITNQGIPHYADSVKGRFTISRENAKNTVNLQMNSLKPEDTAVYVCNAWIRSDGVPPYLNYWGQGTQVTVSS(配列番号32)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFNINSMHWYRQAPGNQRELVASISKGGITNYADSVKGRFAISRDDAQNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCNAWISEIATGPILYNYWGQGTQVTVSS(配列番号33)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLSLSCAASGSVFSINRMAWYRQAPGKQRELVADIGTMGASDYADSVKGRFTISRDNAKKTVDLQMNSLKPEDTAVYFCNAWMRGAPDVAYTNYWGQGTQVTVSS(配列番号34)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGRVVSINNMGWYQQTPGNQRELVAIITLNGVTTYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMASLKPEDTAIYYCNAWVRTVPGSAYSNYWGQGTQVTVSS(配列番号35)
EVQLVQSGGDLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVAVITMNGVTTYEDSVKGRFTLSRDNAKNTIYLQMNSLKPEDTAVYFCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTQVTVSS(配列番号36)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSDGVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号37)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSYGVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号38)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSEGVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号39)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSQGVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号40)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSDAVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号41)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKQRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSDTVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号42)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKGRELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSQGVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号81)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSINTMVWYRQAPGKGLELVSSITNQGIPHYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAWIRSQGVSPYLNYWGQGTLVTVKP(配列番号82)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGNTFSDNAMYWYRQAPGKQRELVSSISSGGWTNYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTLVTVKP(配列番号43)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGNTFSDNAMYWYRQAPGKGRELVSSISSGGWTNYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTLVTVKP(配列番号83)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGNTFSDNAMYWYRQAPGKGLELVSSISSGGWTNYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCRAAPVRGYLIGRVFWGQGTLVTVKP(配列番号84)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVNGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号44)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVGGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号71)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号72)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号73)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKQRELVSVITVSGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号74)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKGRELVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号85)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKGLELVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号86)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNNMGWYRQAPGKGLEWVSVITNQGITTYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYGYIRLAATNPYVQYWGQGTLVTVKP(配列番号87)
OprI-VHH-1(本願明細書では「OprI-1」とも称される)
QLQLQESGGGLVQSGRSLRLSCSASGSLFRFDTVWWYRQAPGKQREWVAYITAGGMTNYADSVKGRFTISKDNAKNMVYLQMDSLLPEDTAVYYCNVGRNWGQGTQVTVSS(配列番号46)
EVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGNIFRFDTVWWYRQPPGEQREWVSYITAGSITNYADSVKGRFTISRDNAKNMVYLQMDNLKPEDTAVYYCRVGGSSWGQGTQVTVSS(配列番号47)
EVQLVQSGGGLVQAGDSLRLSCAASGGISSTYAMGWFRQAPGKEREFVASIRLGSEATYYADSVKGRFTISRDNALKTIYLQMNSLKPDDTAVYYCAVDASLFLVTVDYWGRGTQVTVSS(配列番号48)
QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSRCVMGWFRQAPGKEREFVATISWSGASTVYADSVKGRFTISRENAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAAESSWNGDIRLKGYDYWGQGTQVTVSS(配列番号49)
QVTLKESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRSFRTYTMAWFRQPPGKEREFVAAITWSGGSTFYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCAVETSISGRYTVFQPRFYDSWGQGTQVTVSS(配列番号50)
QVQLQESGGGLVQPGESLRLSCAASGNIFRFDTVWWYRQPPGEQREWVSYITAGSITNYADSVKGRFIISRDNAKNMVYLQMDNLKPEDTAVYYCRVGGGSWGQGTQVTVSS(配列番号51)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCIASGSIFSTKTMGWYRQAPGKQREWVALITTGLSTQYLDSLEGRFTISRDNANNRVFLQMNNLKPEDTGVYYCNVVPGRGATYWGKGTQVTVSS(配列番号52)
QLQLQESGGGLVQPGRSLRLSCAGSGSIFRYDTVWWYRQAPGKQREWVAYVTAGGITNYADSVKGRFTISKDNAKNMVYLQMDSLLPEDTAVYYCHVGRNWGQGTQVTVSS(配列番号53)
QLQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSNVYSMGWFRQAPGKEREFVSAITWRGGTTYYADSVKDRFTISKDNAKNTVYLQMNSLKSEDTAVYYCACSRMDSTRYDYWGQGTQVTVSS(配列番号54)
EVQLVQSGGGLVQSGRSLRLSCSASGSLFRFDTVWWYRQAPGKQREWVAYITAGGITNYADSVKGRFTISKDNAKNMVYLQMDSLLPEDTAVYYCSVGRNWGQGTQVTVSS(配列番号55)
QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGITVRINTMGWYRQAPGKQRELVAYITSGGITNYVDSVKGRFTIARDDAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNVHGWRDFWGQGTQVTVSS(配列番号56)
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGTIFRFNTMAWYRQAPGKQREFVAYITWAGMTGYQDSVQDRFTISRDNAKNTVSLQMNNLKPEDTAVYFCNKHGSSFVRDYWGQGTQVTVSS(配列番号57)
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAAAGSDFAIGAMGWYRQAPGKQRDFVAHITSGGIPSFADSVKGRFTLSRDNAKNTVYLQMDSLKPDDTAVYYCYLRKRGSGTTTWGQGTQVTVSS(配列番号58)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRIFSNCVMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGDTTHYADSLKGRFAISRDNANNTVFLQKDSLTPSDTAVYYCAASSRITSCQAMGVVPLLQPWYDYWGRGTQVTVSS(配列番号59)
QVQLQESGGGLVQPGRSLRLSCAASGNIFRFDTVWWYRQAPGKQREWVAYVTAGGITNYADSVKGRFTISKDNAKNIVYLHTDNLAPEDTAVYYCRVGQNWGQGTQVTVSS(配列番号60)
QLQLQESGGGLVQPGGSPRLSCAASESIFRFNTMAWYRQAPGKQRELVAYITWAGRTDYGDFVKGRFTISRDNAKNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGSRFERDYWGQGTQVTVSS(配列番号61)
QVQLQESGGDLVQPGGSLRLSCVASETIFRFNTMAWYRQAPGKRRELVGYITWAGRTGYGDFVEGRFTISRDNSKNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGSSFTQDYWGQGTQVTVSS(配列番号62)
QLQLQESGGDLVQPGGSLRLSCVASETIFRFNTMAWYRQAPGKRRELVGYITWAGRTGYGDFVEGRFTVSRDNSKNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGASFTQDYWGQGTQVTVSS(配列番号63)
QLQLQESGGGLVRPGSSLTLSCVASETIFRFNTMAWYRQAPGKRRELVGYITWAGRTGYGDFVEGRFTISRDNSKNTVSLQMNSLEPEDTADYYCNKHGSSFLRDYWGQGTQVTVSS(配列番号64)
QVQLQESGGGLVQPGRSLRLSCAGSGSMFRFDTVWWYRQAPGKQRDWVSYITAGSIANYADSVKGRFTISRDNTKNMVYLQMDSLKPEDTAVYYCRVGGNSWGQGTQVTVSS(配列番号65)
QVQLQQSGGGLVQPGGSLRLSCEASSNIFRFNTMAWYRQAPGKQREFAAYITWAGLTGYGDSLKGRFIISRDNAKNIVTLQMNSLKPEDTAVYYCNKHGSDFVRDYWGQGTQVTVSS(配列番号66)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKQREWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNANNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP(配列番号67)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKQREWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP(配列番号68)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKGLEWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP(配列番号69)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKGLEWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP(配列番号70)
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSIFSTKTMGWYRQAPGKGREWVSLITTGLSTQYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNVVPGRGATYWGQGTLVTVKP(配列番号88)
Claims (17)
- Pseudomonas aeruginosaに由来するPcrVに結合する第1の結合ドメインおよびPseudomonas aeruginosaに由来するOprIに結合する第2の結合ドメインを含む単離されたポリペプチドであって、
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインは抗体又はその抗原結合断片であり、前記ポリペプチドは、標的細胞膜を通過するエフェクター分子の機能的トランスローカリゼーションを阻害する、単離されたポリペプチド。 - 前記第1の結合ドメインは、第1のVHHドメインである、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第1のVHHドメインは、Chothiaナンバリングによる配列番号41のCDRを含む、請求項2に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第1のVHHドメインは、ヒト化されている、請求項2又は3に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第2の結合ドメインは、第2のVHHドメインである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第2のVHHドメインは、Chothiaナンバリングによる配列番号62のCDRを含む、請求項5に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第2のVHHドメインは、ヒト化されている、請求項5又は6に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドはPseudomonas aeruginosaに由来するPcrVに結合する第3の結合ドメインを含み、ここで前記第1の結合ドメインと前記第3の結合ドメインはPcrVの異なるエピトープに結合し、かつ、前記第3の結合ドメインは抗体又はその抗原結合断片である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第3の結合ドメインは、第3のVHHドメインである、請求項8に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、免疫グロブリンFc領域ポリペプチドを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記免疫グロブリンFc領域ポリペプチドは、配列番号1、2、3、又は4のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単離されたポリペプチド。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のポリペプチドを治療的有効量で含む、Pseudomonas aeruginosaの感染を治療するための医薬組成物。
- 前記Pseudomonas aeruginosaの感染は地域感染である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記Pseudomonas aeruginosaの感染は院内感染である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のポリペプチドを治療的有効量で含む、Pseudomonas aeruginosaの感染を予防するための医薬組成物。
- 前記Pseudomonas aeruginosaの感染は地域感染である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記Pseudomonas aeruginosaの感染は院内感染である、請求項15に記載の医薬組成物。
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