JP6948760B2 - ピロロ縮合複素6員環化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
1)5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬剤的に許容される塩、その粒子径分布の範囲d(0.9)は、好ましくは60 μm以下、最も好ましくは40 μm以下である;
2)30-80重量%の乳糖またはマンニトール;
3)任意に5-50重量%のアルファ化デンプン;
4)1-30重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される1以上である;および
5)0.5-5重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクから成る群から選択される1以上である;
を含有する又はから成る、医薬組成物を提供する。
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明する。これらの実施例および試験例は説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1〜4、比較例1〜2
化合物A、結晶セルロース、クロスポビドン、および二酸化ケイ素を表1に示した比較例1および2の処方比率に従ってリン酸水素カルシウム(calcium hydrophosphate)またはアルファ化デンプンとよく混合した。乾式造粒を乾式造粒機により実施し、次いでステアリン酸マグネシウムの処方量を添加して顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
実施例5〜8、比較例3
化合物A、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム(calcium hydrophosphate)、クロスポビドン、および二酸化ケイ素を表2に示した比較例3の処方比率に従ってよく混合した。乾式造粒を乾式造粒機により実施し、次いでステアリン酸マグネシウムの処方量を添加して顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒をカプセルに充填して比較例3のカプセル剤を調製した。
実施例1〜8および比較例1〜3のカプセル剤の溶出率を、溶解および放出試験(中国薬局方2015年版の第IV巻の一般試験法0931の第2法)に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として精製水900 mlを用いて実施した。結果は、製剤中にマンニトールまたは乳糖を含有する実施例1〜8のカプセル剤において、特にマンニトールを含有する実施例5〜8のカプセル剤について、化合物Aの溶解は迅速である;一方、マンニトールまたは乳糖を含有しない比較例1〜3のカプセル剤においては、化合物Aの溶解は遅く、不完全であることを示している。
溶出プロフィールを図1および2に示す。
実施例9〜11、比較例4
実施例9〜11および比較例4のカプセル剤の溶出率を、溶解および放出試験(中国薬局方2015年版の第IV巻の一般試験法0931の第2法)に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として精製水900 mlを用いて実施した。結果は、実施例9〜11のカプセル剤において、化合物Aの粒子径分布d0.9(100 μmより小さな粒子径分布d0.9を有する)が小さくなるほど、カプセル剤の溶出速度が徐々に早くなり、これは化合物Aの粒子径分布d0.9が小さいほど、カプセル剤の溶出速度が早いことを示している;一方、比較例4の化合物Aの粒子径は、100 μm以上であり、その溶出は遅い。
溶出プロフィールを図3に示す。
Claims (10)
- 活性成分としての5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬理学的に許容される塩(ここで、該活性成分は5-30重量%の量で存在する。)、
少なくとも1つの水溶性フィラー(ここで、該水溶性フィラーは、乳糖およびマンニトールの1種以上であり、および該水溶性フィラーは、組成物の総重量に対して50-80重量%の量で存在する。)、
5-50重量%の他のフィラー(ここで、該他のフィラーは、アルファ化デンプンである。)、および
1-20重量%の崩壊剤(ここで、該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される1種以上である。)
を含有する、医薬組成物。 - 組成物の溶出率が、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として精製水を用いて、中国薬局方2015年版の第IV巻の一般試験法0931の第2法に従って測定して、45分で80%以上である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 活性成分の粒子径がレーザー粒子径分布測定装置(laser particle size analyzer)により測定して、d0.9が100 μm以下、好ましくは80 μm以下、より好ましくは60 μm以下、最も好ましくは40 μm以下である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 更に滑沢剤を含有し、該滑沢剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油およびコロイド状二酸化ケイ素から成る群から選択される1以上であり、好ましくは滑沢剤は、組成物の全重量に対して、0.5-5重量%の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬理学的に許容される塩が、塩酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびエタンスルホン酸塩から選択され、好ましくはリンゴ酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 活性成分が、組成物の全重量に対して、10-20重量%の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 以下の成分:
1)10-20 重量%の5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬理学的に許容される塩で、その粒子径分布範囲d(0.9)が、好ましくは60 μm以下、最も好ましくは40 μm以下である;
2)30-80重量%の乳糖またはマンニトール;
3)5-50重量%のアルファ化デンプン;
4)1-30重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される1以上である;および
5)0.5-5重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクから成る群から選択される1以上である;
を含有する、医薬組成物。 - 組成物が錠剤またはカプセル剤である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 活性成分を水溶性フィラーと混合し、混合物を造粒するステップを含み、造粒方法が湿式造粒法または乾式造粒法である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 癌、好ましくは腎臓癌、消化管間質腫瘍、大腸癌、および膵内分泌腫瘍を治療するための薬物の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
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