RU2737734C2 - Фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2737734C2
RU2737734C2 RU2018132929A RU2018132929A RU2737734C2 RU 2737734 C2 RU2737734 C2 RU 2737734C2 RU 2018132929 A RU2018132929 A RU 2018132929A RU 2018132929 A RU2018132929 A RU 2018132929A RU 2737734 C2 RU2737734 C2 RU 2737734C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
group
disintegrant
lubricant
Prior art date
Application number
RU2018132929A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018132929A3 (ru
RU2018132929A (ru
Inventor
Юнь ЛУ
Синьхуа ЧЖАН
Чэньян ВАНЬ
Тунхуэй ЛЮ
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Publication of RU2018132929A publication Critical patent/RU2018132929A/ru
Publication of RU2018132929A3 publication Critical patent/RU2018132929A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2737734C2 publication Critical patent/RU2737734C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Abstract

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение или фармацевтически приемлемую соль этого соединения. В частности, в изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один водорастворимый наполнитель. Фармацевтическая композиция по изобретению характеризуется быстрым растворением и высокой стабильностью. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 11 пр., 3 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиций, включающей 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он или его фармакологически приемлемую соль.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
По мере развития и совершенствования технических средств молекулярной биологии и более глубокого понимания патогенеза опухолей исходя из молекулярного уровня клеточных рецепторов и регуляции пролиферации, в клиническую практику начинает входить терапия, нацеленная на клеточные рецепторы, ключевые гены и регуляторные молекулы, называемая "молекулярной таргетной терапией". Эти области включают направленные блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR -англ. аббревиатура от "epidermal growth factor receptor), моноклональные антитела, оказывающие целенаправленное воздействие на определенные клеточные маркеры, лекарственные средства, оказывающие целенаправленное воздействие на определенные онкогены и цитогенетические маркеры злокачественных новообразований, лекарственные средства против ангиогенеза опухолей, противоопухолевые вакцины, генную терапию и т.д.
Механизм противоопухолевого действия ингибиторов тирозинкиназы (TKI), который впервые вводится в клиническую практику, может быть обеспечен следующими способами: путем ингибирования устранения повреждений опухолевых клеток, путем блокирования клеточного деления в фазе G1, индукции и поддержания апоптоза клеток и антинеоваскуляризации и т.д. Сверхэкспрессия EGFR часто свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, быстром метастазировании, устойчивости к химиотерапевтическим лекарственным средствам, устойчивости к гормонам, сокращении продолжительности жизни и т.д. у пациентов. TKI также могут ингибировать "перекрестное взаимодействие " между двумя путями сигнальной трансдукции EGFR и рецептором сосудистого эпителиального фактора роста (VEGFR) за счет понижающего регулирования ангиогенного фактора в опухолевых клетках и ингибирования сигнальной трансдукции EGFR на опухолевых клетках сосудистого эндотелия. Это обеспечивает достаточную основу для клинического ингибирования обоих путей трансдукции одновременно. Результаты клинических испытаний показывают, что мультитаргетные ингибиторы с точки зрения лечения превосходят монотаргетные ингибиторы. Мультитаргетные ингибиторы в сочетании с блокированием сигнальной трансдукции представляют собой новое направление развития терапии опухолей и разработки лекарственных препаратов.
К настоящему времени FDA (англ. Food and Drug Administration - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) одобрило ряд мультитаргетных TKI, таких как сорафениб, вандетаниб и сунитиниб (сутент, SU-11248). Один из них - сунитиниб - в январе 2006 г. был допущен для лечения GIST (англ. gastrointestinal stromal tumor - стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта) и рака почки на поздней стадии. Поскольку в настоящее время в клинической практике отсутствуют лекарственные средства, предназначенные для терапии прогрессирующего GIST, за исключением иматиниба, и существует всего несколько лекарственных средств для терапии рака почки, результаты, полученные для сунитиниба, являются весьма обнадеживающими. В патентном документе WO 2007085188 раскрыто соединение, аналогичное сунитинибу, такое как изображено ниже формулой (I), которое может превосходить его при применении для лечения указанных выше опухолей. Химическое наименование соединения - 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он. Известно, что оно ингибирует пролиферацию и ангиогенез опухолей и селективно ингибирует киназную активность рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Данное соединение может применяться клинически для лечения различных опухолей, таких как рак почки, гастроинтестинальная стромальная опухоль, рак толстой и прямой кишки и нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и т.д.
Figure 00000001
Поскольку соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль плохо растворяются в воде и нестабильны в присутствии влаги, при получении из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли фармацевтической композиции с использованием общепринятого фармацевтического эксципиента получаемую композицию трудно быстро растворять и поддерживать стабильность ее качества.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, обладающей высокой стабильностью и быстрым растворением. Способ получения фармацевтической композиции является простым и удобным для крупномасштабного производства.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает активный ингредиент и по меньшей мере один водорастворимый наполнитель. Активный ингредиент представляет собой 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Водорастворимый наполнитель может представлять собой сахароспирт, предпочтительно, один или более из лактозы, глюкозы, сахарозы, маннита и сорбита.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, водорастворимый наполнитель представляет собой маннит.
Указанный выше водорастворимый наполнитель может способствовать растворению активного ингредиента и поддерживать его стабильность. Содержание водорастворимого наполнителя по настоящему изобретению не ограничивается особым образом. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водорастворимый наполнитель может присутствовать в количестве от 20% до 95%, предпочтительно, от 30% до 90%, более предпочтительно, от 40% до 85% и, наиболее предпочтительно, от 50% до 80 мас. %, относительно общей массы композиции.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению фармакологически приемлемая соль активного ингредиента может быть выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, малата, гидробромида, п-толуолсульфоната, метансульфоната, сульфата и этансульфоната, предпочтительно, является малатом. Активный ингредиент может присутствовать в количестве от 3% до 40%, предпочтительно, от 5% до 30% и, наиболее предпочтительно, от 10% до 20 мас. %, относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретению может включать по меньшей мере один другой наполнитель, например, один или более из крахмала, прежелатинизированного крахмала, декстрина, микрокристаллической целлюлозы и т.д. По меньшей мере один другой наполнитель присутствует в количестве примерно от 5% до 50 мас. %, относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать дезинтегрант, при этом дезинтегрант представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона. Дезинтегрант предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 1% до 20 мас. %, относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно включать одно или более смазывающее(их) вещество (веществ), облегчающее(их) заполнение капсул или изготовление таблеток. Смазывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из талька, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, бегената глицерина, лаурилсульфата натрия, гидрированного растительного масла, коллоидного диоксида кремния и т.д. Смазывающее вещество предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 0,5% до 5 мас. %, относительно общей массы композиции.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическаякомпозиция, включающая или состоящая из:
1) 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она или его фармакологически приемлемой соли, где диапазон распределения их частиц по размерам d(0,9), предпочтительно, составляет менее 60 мкм и, наиболее предпочтительно, менее 40 мкм;
2) от 30 до 80 мас. % лактозы или маннита;
3) необязательно от 5 до 50 мас. % прежелатинизированного крахмала;
4) от 1 до 30 мас. % дезинтегранта, где дезинтегрант представляет собой один или более разрыхлителей, выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона; и
5) от 0,5 до 5 мас. % смазывающего вещества, где смазывающее вещество представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, коллоидного диоксида кремния и талька.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена с помощью общепринятого способа, известного в данной области техники. Активный ингредиент и водорастворимый наполнитель смешивают вместе и гранулируют. Гранулы фармацевтической композиции могут быть получены при помощи такого способа, как влажное гранулирование с большим сдвиговым усилием, сухое гранулирование, одностадийное влажное гранулирование и т.д. Затем гранулы заполняют в капсулы с получением твердых капсул или прессуют с получением таблеток. Согласно настоящему изобретению, гранулы из композиции предпочтительно готовят при помощи сухого гранулирования и, предпочтительно, получают из них твердые капсулы.
В случае, если распределение частиц активного ингредиента по размерам в фармацевтической композиции по настоящему изобретению удовлетворяет определенным требованиям, это может способствовать более быстрому растворению композиции. Размер частиц активного ингредиента определяют при помощи лазерного анализатора размеров частиц. Величина d(0,9) должна быть меньше 100 мкм, предпочтительно, меньше 80 мкм, более предпочтительно, меньше 60 мкм и, наиболее предпочтительно, меньше 40 мкм.
У фармацевтической композиции по настоящему изобретению скорость растворения лекарственного средства является высокой благодаря присутствию водорастворимого наполнителя. Скорость растворения определяют в соответствии со вторым способом общего правила 0931 IV тома Фармакопеи Китая в редакции 2015 г., используя очищенную воду (предпочтительно, 900 мл) в качестве среды растворения при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Скорость растворения больше или равна 80% за 45 минут.
С другой стороны, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает высокой стабильностью. Количество продуктов разложения меньше или равно 0,5% после выдерживания композиции при температуре 25°С и относительной влажности 75% в течение 10 дней, или количество продуктов разложения меньше или равно 1% после выдерживания композиции при температуре 25°С и относительной влажности 90% в течение 10 дней.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показаны профили растворения капсул Примеров с 1 по 4 и Сравнительных примеров 1 и 2 в очищенной воде.
На Фиг. 2 показаны профили растворения капсул Примеров с 5 по 8 и Сравнительного примера 3 в очищенной воде.
На Фиг. 3 показаны профили растворения капсул Примеров с 9 по 11 и Сравнительного примера 4 в очищенной воде.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет дополнительно подробно описано с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Данные примеры и экспериментальные примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Примеры 1-4, Сравнительные примеры 1-2
Малат 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она (называемый далее в настоящем документе Соединением А), пре желатинизированный крахмал, лактозу, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 1 для Примеров 1-4. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Соединение А, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали с гидрофосфатом кальция или прежелатинизированным крахмалом согласно соотношениям, указанным в Таблице 1 для Сравнительных примеров 1 и 2. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Figure 00000002
Примеры 5-8, Сравнительный пример 3
Соединение А, прежелатинизированный крахмал, маннит, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 2 для Примеров 5-8. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул Примеров 5-8 полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Соединение А, прежелатинизированный крахмал, гидрофосфат кальция, кросповидон и диоксид кремния тщательно перемешивали в соответствии с соотношением, указанным для Сравнительного примера 3 в Таблице 2. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли рекомендованное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул Сравнительного примера 3 полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Figure 00000003
Figure 00000004
Экспериментальный пример 1: испытание на растворение
Скорости растворения капсул Примеров 1-8 и Сравнительных примеров 1-3 определяли в соответствии с испытанием на растворение и высвобождение (второй способ общего правила 0931 IV тома Фармакопеи Китая в редакции 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды растворения 900 мл очищенной воды при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Результаты показывают, что в случае капсул Примеров 1-8, содержащих в рецептуре маннит или лактозу, в особенности, капсул Примеров 5-8, содержащих маннит, растворение соединения А является быстрым; тогда как в случае капсул Сравнительных примеров 1-3, не содержащих маннита или лактозы, растворение соединения А является медленным и неполным.
Профили растворения представлены на Фиг. 1 и 2.
Примеры 9-11, Сравнительный пример 4
Соединение А Примеров 9-11 и Сравнительного примера 4 с различными размерами частиц, указанными в Таблице 3, соответственно тщательно перемешивали с прежелатинизированным крахмалом, маннитом, кросповидоном и диоксидом кремния в соответствии с соотношениями, указанными в Таблице 2 для Примера 6. Сухое гранулирование выполняли при помощи сухого гранулятора, затем добавляли предписанное количество стеарата магния и тщательно перемешивали вместе с гранулами. Для приготовления капсул Примеров 9-11 и Сравнительного примера 4 полученные в результате общие смешанные гранулы заполняли в капсулы.
Figure 00000005
Экспериментальный пример 2: испытание на растворение
Скорости растворения капсул Примеров 9-11 и Сравнительного примера 4 определяли в соответствии с испытанием на растворение и высвобождение (второй способ общего правила 0931 IV тома Фармакопеи Китая в редакции 2015 г.). Испытание на растворение проводили, используя в качестве среды растворения 900 мл очищенной воды при температуре 37±0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Результаты показывают, что у капсул Примеров 9-11, поскольку распределение частиц по размерам d0,9 соединения А (с распределением частиц по размерам d0,9 меньше 100 мкм) уменьшается, скорости растворения капсул постепенно повышаются, указывая на то, что чем меньше распределение частиц по размерам d0,9 соединения А, тем выше скорость растворения капсул; при этом размер частиц соединения А Сравнительного примера 4 превышает 100 мкм, и их растворение является медленным.
Профили растворения представлены на Фиг. 3. Экспериментальный пример 3: испытание на стабильность
Капсулы Примеров 4 и 6 и капсулы Сравнительных примеров 1 и 3 соответственно помещали в условия открытого хранения при температуре 25°С и относительной влажности 75%, а также при температуре 25°С и относительной влажности 90% в течение 5 дней и 10 дней, после чего методом ВЭЖХ (англ. HPLC, high performance liquid chromatography - высокоэффективная жидкостная хроматография) определяли продукты разложения. Результаты показывают, что в среде с высокой влажностью скорости увеличения продуктов разложения Примеров 4 и 6, содержащих лактозу или маннит, являются значительно более низкими по сравнению со Сравнительными примерами 1 и 3, которые не включают в себя лактозу и маннит, свидетельствуя о том, что капсулы, содержащие лактозу или маннит, являются более стабильными в условиях высокой влажности. Результаты испытания представлены в Таблице 4.
Figure 00000006

Claims (21)

1. Фармацевтическая композиция, включающая 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-он или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,
водорастворимый наполнитель, представляющий собой маннит, где водорастворимый наполнитель присутствует в количестве от 20% до 95% относительно общей массы композиции,
от 1 до 20 мас. % дезинтегранта относительно общей массы композиции, где дезинтегрант представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона,
и по меньшей мере один другой наполнитель, который представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция и прежелатинизированного крахмала,
где размер частиц активного ингредиента определяют при помощи лазерного анализатора размеров частиц, при этом d0,9 составляет менее 100 мкм.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой водорастворимый наполнитель присутствует в количестве от 30% до 90%, предпочтительно, от 40% до 85% и, более предпочтительно, от 50% до 80 мас. % относительно общей массы композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой d0,9 составляет менее 80 мкм, более предпочтительно, менее 60 мкм и, наиболее предпочтительно, менее 40 мкм.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанный другой наполнитель представляет собой прежелатинизированный крахмал.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая смазывающее вещество, где смазывающее вещество представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из талька, стеарата магния, стеарата цинка, стеарилфумарата натрия, бегената глицерина, лаурилсульфата натрия, гидрированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния, при этом смазывающее вещество предпочтительно присутствует в количестве от 0,5 до 5 мас. % относительно общей массы композиции.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. с 1 по 4, в которой фармакологически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, малата, гидробромида, п-толуолсульфоната, метансульфоната, сульфата и этансульфоната, предпочтительно, малата.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой активный ингредиент присутствует в количестве от 3% до 40%, предпочтительно, от 5% до 30% и, наиболее предпочтительно, от 10 до 20 мас. %, относительно общей массы композиции.
8. Фармацевтическая композиция, включающая следующие ингредиенты:
1) от 10 до 20 мас. % 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она или его фармакологически приемлемой соли, где диапазон распределения их частиц по размерам d(0,9) составляет менее 60 мкм;
2) от 30 до 80 мас. % лактозы или маннита;
3) 5 до 50 мас. % прежелатинизированного крахмала;
4) от 1 до 30 мас. % дезинтегранта, где дезинтегрант представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и кросповидона; и
5) от 0,5 до 5 мас. % смазывающего вещества, где смазывающее вещество представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, коллоидного диоксида кремния и талька.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где диапазон распределения частиц 5-(2-диэтиламиноэтил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она или его фармакологически приемлемой соли по размерам d(0,9) составляет менее 40 мкм.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. с 1 по 9, где композиция представляет собой таблетку или капсулу.
11. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. с 1 по 9, включающий стадии смешивания активного ингредиента с водорастворимым наполнителем, дезинтегрантом, по меньшей мере одним другим наполнителем и гранулирования смеси, при этом способ гранулирования представляет собой влажное гранулирование или сухое гранулирование.
12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. с 1 по 10 для приготовления лекарственного препарата для лечения рака, выбранного из рака почки, гастроинтестинальной стромальной опухоли, рака толстой и прямой кишки и нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы.
RU2018132929A 2016-03-01 2017-02-28 Фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение RU2737734C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610116472.2 2016-03-01
CN201610116472 2016-03-01
PCT/CN2017/075111 WO2017148359A1 (zh) 2016-03-01 2017-02-28 一种含有吡咯并六元杂环化合物或其可药用盐的药物组合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018132929A RU2018132929A (ru) 2020-04-01
RU2018132929A3 RU2018132929A3 (ru) 2020-05-13
RU2737734C2 true RU2737734C2 (ru) 2020-12-02

Family

ID=59743470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018132929A RU2737734C2 (ru) 2016-03-01 2017-02-28 Фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10973807B2 (ru)
EP (1) EP3424500B1 (ru)
JP (1) JP6948760B2 (ru)
KR (1) KR20180112066A (ru)
CN (1) CN107530331B (ru)
AU (1) AU2017226420B2 (ru)
BR (1) BR112018017155A2 (ru)
CA (1) CA3015249A1 (ru)
DK (1) DK3424500T3 (ru)
ES (1) ES2907376T3 (ru)
HU (1) HUE057830T2 (ru)
MX (1) MX2018010272A (ru)
PL (1) PL3424500T3 (ru)
PT (1) PT3424500T (ru)
RU (1) RU2737734C2 (ru)
TW (1) TWI750152B (ru)
WO (1) WO2017148359A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111184693B (zh) * 2019-05-29 2023-07-21 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种raf激酶抑制剂制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2113248A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2-,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
RU2410387C2 (ru) * 2006-01-27 2011-01-27 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Со. Лтд ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101452520B1 (ko) 2006-01-27 2014-10-21 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 피롤로[3,2-ｃ]피리딘-4-온 2-인돌린온 단백질 키나제 억제제
CN101007815B (zh) * 2006-01-27 2010-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途
EP2468258A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CN102266300B (zh) 2011-07-14 2013-01-02 广东药学院 一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2410387C2 (ru) * 2006-01-27 2011-01-27 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Со. Лтд ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
EP2113248A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2-,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cen Xie et al., Metabolism and bioactivation of famitinib, a novel inhibitor of receptor tyrosine kinase, in cancer patients, Br J Pharmacol. 2013 Apr; 168(7): 1687-1706, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3605876/. Zhou A. et al., Phase I study of the safety, pharmacokinetics and antitumor activity of famitinib. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2013, 72(5), 1043-1053, найдено онлайн, найдено в Интернет: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24043137, doi:10.1007/s00280-013-2282-y. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3015249A1 (en) 2017-09-08
CN107530331A (zh) 2018-01-02
PT3424500T (pt) 2022-02-07
US10973807B2 (en) 2021-04-13
BR112018017155A2 (pt) 2018-12-26
ES2907376T3 (es) 2022-04-25
EP3424500A4 (en) 2019-10-02
KR20180112066A (ko) 2018-10-11
JP2019507151A (ja) 2019-03-14
PL3424500T3 (pl) 2022-04-04
JP6948760B2 (ja) 2021-10-13
DK3424500T3 (da) 2022-02-21
AU2017226420A1 (en) 2018-08-30
RU2018132929A3 (ru) 2020-05-13
TWI750152B (zh) 2021-12-21
EP3424500A1 (en) 2019-01-09
AU2017226420B2 (en) 2022-07-07
HUE057830T2 (hu) 2022-06-28
CN107530331B (zh) 2018-12-04
EP3424500B1 (en) 2022-01-26
TW201731508A (zh) 2017-09-16
US20190054073A1 (en) 2019-02-21
RU2018132929A (ru) 2020-04-01
WO2017148359A1 (zh) 2017-09-08
MX2018010272A (es) 2018-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6330118B2 (ja) ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用
US20200299301A1 (en) Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
US20220249491A1 (en) Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
CN105748435B (zh) 一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法
CN105377299A (zh) 用于治疗***癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法
WO2017028660A1 (zh) 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
CN104844600A (zh) 一种他达拉非化合物、及其组合物
JP7469304B2 (ja) Ｐａｒｐインヒビタを含む医薬組成物
RU2737734C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение
US10966964B2 (en) Method for preparing pharmaceutical composition comprising pyrrolo-fused six-membered heterocyclic compound
US20120015965A1 (en) Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy] phenyl]-6-[5[[[2-(methylsulfonyl) ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4- quinazolinamine
Kim et al. Sustained-release formulation of sarpogrelate hydrochloride
US10695296B2 (en) Formulations, methods, kit, and dosage forms for improved stability of an active pharmaceutical ingredient
JPWO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
CN104069076A (zh) 一种无定型的舒尼替尼与pvp的组合物
BR122020024315B1 (pt) Composições de forma de dosagem que compreendem um inibidor da tirosina quinase de bruton