JP2002241353A - 光学活性アミン誘導体および合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬、農薬等の製造中間体として有用な式
（５）又は（６）の光学活性アミノアルコール誘導体
を、入手容易でかつ安価な天然型α−アミノ酸を出発原
料として、ラセミ化させることなく、立体選択的に、か
つ光学純度良く、安価に、安定的に製造する技術を提供
すること。この製造のために重要な中間体である式
（３）の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体
及び式（４）のアミノケトン誘導体ならびにこれらの製
造方法を提供すること。 【解決手段】 入手容易で安価な天然型α−アミノ酸を
式（１）で表される化合物とし、さらに式（２）で表さ
れる有機金属試薬と反応させて式（３）の光学活性５−
ヒドロキシオキサゾリジン誘導体とした後に、酸処理
し、式（４）の光学活性アミノケトン誘導体とする。続
いて、還元反応等によって式（５）または（６）の光学
活性アミノアルコール誘導体を得る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬等の製
造中間体として有用な光学活性アミノアルコール誘導
体、例えばエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシ
ノルエフェドリンの製造方法に関するものである。さら
には、上記光学活性アミノアルコール誘導体を製造する
上で、またはそれ以外の多くの光学活性アミン誘導体の
製造に関して重要な中間体となる光学活性５−ヒドロキ
シオキサゾリジン誘導体およびその製造方法に関するも
のである。また、本発明にかかる光学活性５−ヒドロキ
シオキサゾリジン誘導体は、例えば、アゾール系の抗菌
剤の製造中間体としてもまた、非常に有用である。な
お、一般式（１）、（３）または（４）で表されるＲ１
およびアミノ基が置換した不斉炭素を含む化合物は、Ｒ
体またはＳ体を表し、Ｒ，Ｓのラセミ混合物を示さな
い。また、一般式（５）または（６）で表されるアミノ
基および水酸基が置換した連続する２つの不斉炭素を含
む化合物の場合は、Ｒ−ＳまたはＳ−Ｒ体を表し、Ｒ−
ＲまたはＳ−Ｓ体は示さない。

【０００２】

【従来の技術】近年、医農薬をはじめとする多方面にお
いて、光学活性体の需要は、ますます増加する傾向にあ
る。工業的な立場から、より簡便で、より安価な光学活
性体の製造方法の開発が強く求められている。

【０００３】まず、本発明にかかる光学活性アミノアル
コール誘導体の製造に関する従来の技術としては、以下
の３つの方法が用いられてきた。すなわち、 [１] 目的とする化合物のラセミ体を化学合成した後
に、ジアステレオマー塩等を介して光学分割し、目的と
する光学活性体を得る方法。 [２] 化学的あるいは生物学的な不斉合成技術を用い
て、光学不活性な物質から光学活性体を得る方法。 [３] 光学活性な原料から出発し、ラセミ化を抑制しな
がら光学活性体を得る、いわゆるキラルプール法による
方法。

【０００４】[１]の「対応するラセミ体を化学合成した
後に、ジアステレオマー塩等を介して光学分割する方
法」であるが、一例として、本発明における目的化合物
としての光学活性アミノアルコール誘導体の範疇に含ま
れるエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエ
フェドリンの従来製造法を挙げるならば、まず目的とす
る構造を有するラセミ体を化学合成した後に、光学活性
なカルボン酸類、例えばＤ−酒石酸等を利用して光学分
割を行っている（J. Med. Chem., 1977, 20, 7,978）。

【０００５】しかし、光学分割法による製造方法を行う
限り、鏡像体を回収しさらにラセミ化等の特別な操作を
行わなければ、理論上、収率が５０％を超えることはあ
り得ない。加えて、分割に必要な光学活性カルボン酸等
が、一般的に高価であり、また多くの場合、再結晶操作
等を複数回繰り返すことが必要である。すなわち光学分
割法では、高価な分割剤を必要とし、かつ多段階の操作
が必要であることから、工業的な見地からコストの高い
製造方法となっている。

【０００６】[２]の「化学的あるいは生物学的な不斉合
成技術を用いて、光学不活性な物質から光学活性体を得
る方法」は、近年、特にその技術的な発展が著しい。例
えば、不斉還元触媒等の利用をはじめとする化学合成的
な不斉合成技術（J.Am.Chem.Soc., 1980, 102, 793
2）、あるいは酵素等を利用した生物工学的な不斉合成
技術(特開昭62-29998)等を挙げることができる。しかし
残念なことに、実製造にあたっては各基質に対する特異
性が大きく関与し、必ずしも全ての製造に適応できるま
でには至っておらず、また高価な不斉触媒を必要とした
場合、製造コスト的にも決して安価な方法であるとは言
い難かった。事実、本発明における目的化合物としての
光学活性アミノアルコール誘導体の場合、上記のような
化学的あるいは生物工学的な不斉合成技術による工業的
に見合った製造方法は、現在に至るまで実用化されてい
ない。

【０００７】[３]の「光学活性な原料から出発し、ラセ
ミ化を抑制しながら光学活性体を得る、いわゆるキラル
プール法による方法」は、これまでラセミ化の抑制が難
しいことに加え、実際の製造には多工程を必要とするな
ど解決すべき課題を多く残していた。現在に至るまで、
本発明における目的化合物としての光学活性アミノアル
コール誘導体に関して、工業的に十分満足できる製造方
法は報告されて来なかった。

【０００８】すなわち、光学活性アミノアルコール誘導
体の製造のための従来の技術においては、工業的に困難
であるか、または非常にコストの高い方法しか知られて
おらず、より安価で、より簡便な新規製造方法が強く望
まれている。

【０００９】また、本発明の製造方法において重要な製
造上の中間体である光学活性５−ヒドロキシオキサゾリ
ジン誘導体の製造に関する従来の技術としては、下記の
[４]から[６]が知られているに過ぎない。 [４] （４Ｓ）-Ｎ-（エトキシカルボニル）-４-（２-
フェニルエチル）-５-オキサゾリジノンに４−クロロ−
３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを反応させ
る方法（ＷＯ９５／０９１５５）。 [５] ５−オキサゾリジノン誘導体にハロメチルリチウ
ムを反応させる方法（ＷＯ００／５３５７１）。 [６] ５−オキサゾリジノン誘導体に（トリフルオロメ
チル）トリメチルシランを反応させる方法(J.Org.Chem.
1998,63(15),5179)。

【００１０】しかし、上記[４]の場合、原料として用い
ている化合物が、側鎖にフェニルエチル基を有する特殊
な非天然型のアミノ酸関連化合物であり、これ自体の製
造に多段階の反応が必要で、かつ一般的には入手が困難
である。また、製造コスト的に見ても安価な原料ではな
く、原料供給の面で大きな問題を有している。加えて、
上記[４]記載の化合物は、主骨格であるオキサゾリジノ
ンの５位に４−クロロ−３−メトキシフェニル基を有す
る製造例が１例のみの極めて限定された製造方法であ
り、かつ用途としても限られた医薬品(Sch39166)の原料
として用いられているに過ぎない。よって[４]で例示さ
れた製造方法は、広く一般性のある製造方法であるとは
言い難く、従来技術としては、汎用性のある光学活性な
５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に関して、その製
造方法は、十分に確立されていたとは言い難い。

【００１１】さらに、上記[５]または[６]記載の化合物
は、主骨格であるオキサゾリジンの５位にクロロメチル
基等のハロアルキル基やトリフルオロメチル基等の特殊
な官能基を反応させており、医薬、農薬の合成中間体と
して汎用性の高いアリール基やヘテロ環はまったく含有
されていなかった。

【００１２】すなわち、アリール基やヘテロ環を有する
光学活性なアミノアルコール誘導体の需要が、医薬、農
薬分野をはじめとする多方面において、益々増大してい
くにも関わらず、従来の技術では、その製造上の重要な
中間体である５位にアリール基やヘテロ環を有する光学
活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に関して、そ
の一般的な製造方法が全く見出されていなかった。

【００１３】また、本発明にかかる光学活性アミノケト
ン誘導体の製造方法に関する従来技術としては、Ｎ−保
護アミノ酸のカルボキシル基を酸塩化物とし、フリーデ
ル−クラフツ反応を利用して製造する方法が知られてい
る(J.Am.Chem.Soc.1981,103,6157)。しかし、フリーデ
ル−クラフツ反応によるアシル化は、ラセミ化を起こす
こと、被アシル化体の構造に大きく制約を受けること、
また生成するアミノケトン体の単離が困難な場合もあ
り、アミノケトン誘導体を製造する方法としては一般的
な製造方法とは言い難く、工業的に製造することのでき
る方法が求められている。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医
薬、農薬等の製造中間体として有用な一般式（５）で表
される光学活性アミノアルコール誘導体を、「入手容易
で、かつ安価な天然型α−アミノ酸」を出発原料とし
て、ラセミ化させることなく、目的とする光学活性体の
みを立体選択的に製造する方法を提供することである。
さらには、工業的な観点から光学純度良く、安価に、か
つ大量製造時でも安定的に製造する技術を提供すること
にある。加えて、上記光学活性アミノアルコール誘導体
を製造する上で、または上記以外で多くの光学活性アミ
ン誘導体の製造に関して重要な中間体である一般式
（３）で表される新規な光学活性５−ヒドロキシオキサ
ゾリジン誘導体および一般式（４）で表される新規なア
ミノケトン誘導体ならびにその新規製造方法を提供する
ことである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、医薬、農薬の製
造中間体として極めて重要な一般式（５）で表される光
学活性アミノアルコール誘導体を安価で容易に入手でき
る原料から製造する方法を見出した。すなわち「工業的
に大量に入手が可能でかつ安価な天然型α−Ｌ−アミノ
酸」ならびに「天然型α−Ｌ−アミノ酸のラセミ化と光
学分割や選択資化法（特開昭６３−１９８９９７号公
報）等で工業的に大量に入手が可能でかつ安価な天然型
α−Ｄ−アミノ酸」を出発原料として、ラセミ化を抑制
しながら、立体選択的に、かつ短工程で製造する方法を
あらたに見い出した。

【００１６】すなわち、本発明にかかる方法によって、
光学活性アミノアルコール誘導体の製造に関し、光学純
度良く、安価に、かつ大量製造時でも安定的に製造が可
能となる工業的な見地から非常に有用性が高い新規製造
法を見出した。

【００１７】加えて、上記光学活性アミノアルコール誘
導体を製造する上で重要な中間体であるオキサゾリジン
の５位にアリール基やヘテロ環を有する一般式（３）で
表される新規な光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン
誘導体およびその新規製造方法を、さらには、一般式
（４）で表される新規なアミノケトン誘導体ならびにそ
の新規製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。

【００１８】すなわち、本発明には以下の各態様が含ま
れる。

【００１９】（１） 一般式（１）

【００２０】

【化３３】

【００２１】（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保
護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は
置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいア
リール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示
す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体
と、一般式（２）

【００２２】

【化３４】

【００２３】（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬ
ｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ₃、ＣｕＸの群から選択さ
れた１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で
表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）

【００２４】

【化３５】

【００２５】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同
義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサ
ゾリジン誘導体とし、続いて酸性条件下で処理すること
によって、一般式（４）

【００２６】

【化３６】

【００２７】（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。
Ｒ４は、水素原子あるいは保護基としての、置換されて
いてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されても
よいアリールオキシカルボニル基または置換されていて
もよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）で表さ
れる光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、さらに
還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を
施すことを特徴とする立体選択的な、一般式（５）

【００２８】

【化３７】

【００２９】（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同
義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体の製造
方法（ただし、一般式（１）で表される光学活性５−オ
キサゾリジノン誘導体の４位の不斉炭素原子に結合して
いるＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置
は、各反応を施しても変化しない。また、一般式（５）
で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基
と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。

【００３０】（２） 一般式（１）

【００３１】

【化３８】

【００３２】（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保
護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は
置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいア
リール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示
す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体
と、一般式（２）

【００３３】

【化３９】

【００３４】（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬ
ｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ₃、ＣｕＸの群から選択さ
れた１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で
表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）

【００３５】

【化４０】

【００３６】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同
義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサ
ゾリジン誘導体とし、続いて酸性条件下で処理すること
によって、一般式（４）

【００３７】

【化４１】

【００３８】（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。
Ｒ４は水素原子あるいは保護基としての、置換されてい
てもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよ
いアリールオキシカルボニル基または置換されていても
よいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）で表され
る光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、さらに還
元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施
すことで、一般式（５）

【００３９】

【化４２】

【００４０】（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同
義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体とし、
Ｒ４が保護基である場合にアミノ基の脱保護化を行い、
一般式（６）

【００４１】

【化４３】

【００４２】（式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同義であ
る。）で表わされる光学活性アミノアルコール誘導体を
得ることを特徴とするアミノアルコール誘導体の製造方
法（ただし、一般式（１）で表される光学活性５−オキ
サゾリジノン誘導体の４位の不斉炭素原子に結合してい
るＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、
各反応を施しても変化しない。また、一般式（６）で表
される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水
酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。

【００４３】（３） Ｒ１がメチル基、イソプロピル
基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、
ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチ
ルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基ま
たはアルキルオキシカルボニルエチル基であり、Ｒ２が
ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル
基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基で
ある上記（１）または（２）に記載の光学活性アミノア
ルコール誘導体の製造方法。

【００４４】（４） Ｒ３が、一般式（７）

【００４５】

【化４４】

【００４６】（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）また
は一般式（８）

【００４７】

【化４５】

【００４８】（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置
換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニ
ル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよ
いヘテロ環アルキル基を示す。）である上記（１）また
は（２）に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製
造方法。

【００４９】（５） Ｒ１がメチル基であり、かつＲ３
が一般式（８）である上記（１）または（２）に記載の
光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。

【００５０】（６） 一般式（３）で表される光学活性
５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。

【００５１】

【化４６】

【００５２】（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保
護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は
置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいア
リール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示
し、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換され
ていてもよいヘテロ環を示す。） （７） Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル
基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル
基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキル
オキシカルボニルエチル基である上記（６）に記載の光
学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。

【００５３】（８） Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９
−フルオレニルメチル基である上記（６）または（７）
に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導
体。

【００５４】（９） Ｒ３が、一般式（７）または
（８）である上記（８）に記載の光学活性５−ヒドロキ
シオキサゾリジン誘導体。

【００５５】

【化４７】

【００５６】（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）

【００５７】

【化４８】

【００５８】（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置
換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニ
ル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよ
いヘテロ環アルキル基を示す。） （１０） Ｒ１がメチル基である上記（９）に記載の光
学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。

【００５９】（１１） 一般式（１）

【００６０】

【化４９】

【００６１】（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保
護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は
置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいア
リール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示
す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体
と、一般式（２）

【００６２】

【化５０】

【００６３】（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬ
ｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ₃、ＣｕＸの群から選択さ
れた１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で
表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）

【００６４】

【化５１】

【００６５】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同
義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサ
ゾリジン誘導体を得ることを特徴とする光学活性５−ヒ
ドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。

【００６６】（１２） Ｒ１がメチル基、イソプロピル
基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、
ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチ
ルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基ま
たはアルキルオキシカルボニルエチル基である上記（１
１）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘
導体の製造方法。

【００６７】（１３） Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または
９−フルオレニルメチル基である上記（１１）または
（１２）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジ
ン誘導体の製造方法。

【００６８】（１４） Ｒ３が、一般式（７）または
（８）である上記（１３）に記載の光学活性５−ヒドロ
キシオキサゾリジン誘導体の製造方法。

【００６９】

【化５２】

【００７０】（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）

【００７１】

【化５３】

【００７２】（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置
換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニ
ル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよ
いヘテロ環アルキル基を示す。）（１５） Ｒ１がメチ
ル基である上記（１４）に記載の光学活性５−ヒドロキ
シオキサゾリジン誘導体の製造方法。

【００７３】（１６） 一般式（２）のＭが、ＭｇＸ
（Ｘは前記と同義である。）である上記（１１）または
（１２）記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン
誘導体の製造方法。

【００７４】（１７） 一般式（４ａ）

【００７５】

【化５４】

【００７６】（式中、Ｒ１ａはメチル基であり、かつＲ
４ａが水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基または９−フルオレニルメト
キシカルボニル基であり、かつＲ３ａが４−ベンジルオ
キシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジ
フルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基また
は３−インドリル基である。）で表わされることを特徴
とするアミノケトン誘導体。

【００７７】（１８） 一般式（３）

【００７８】

【化５５】

【００７９】（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保
護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は
置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいア
リール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示
し、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換され
ていてもよいヘテロ環を示す。）で表わされる５−ヒド
ロキシオキサゾリジン誘導体を、酸性条件下で処理する
ことにより、一般式（４）

【００８０】

【化５６】

【００８１】（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。
Ｒ４は、水素原子あるいは保護基としての、置換されて
いてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されても
よいアリールオキシカルボニル基または置換されていて
もよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）で表さ
れるアミノケトン誘導体を得ることを特徴とするアミノ
ケトン誘導体の製造方法。

【００８２】（１９） 一般式（５ａ）

【００８３】

【化５７】

【００８４】（式中、Ｒ１ａはメチル基であり、Ｒ３ｂ
が４−ベンジルオキシフェニル基であり、かつＲ４ｂが
ベンジルオキシカルボニル基であり、アミノ基と水酸基
の相対配置はエリスロ配置である。）で表わされること
を特徴とする光学活性アルコール誘導体。

【００８５】（２０） 一般式（４ｂ）

【００８６】

【化５８】

【００８７】（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保
護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は
水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよ
いアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリ
ールオキシカルボニル基または置換されていてもよいア
ラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式
（８）

【００８８】

【化５９】

【００８９】で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロ
アルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換され
てもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または
置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）で表わ
される光学活性アミノケトン誘導体に対して、還元剤で
の処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すこと
により、立体選択的な一般式（５ｂ）

【００９０】

【化６０】

【００９１】（式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と
同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を得
ることを特徴とする光学活性アミノアルコール誘導体の
製造方法（ただし、一般式（４ｂ）で表される光学活性
アミノケトン誘導体の２位の不斉炭素原子に結合してい
るＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、
各反応を施しても変化しない。一般式（５ｂ）で表され
る光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基
の相対配置はエリスロ配置である。）。

【００９２】（２１） 一般式（４ｂ）

【００９３】

【化６１】

【００９４】（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保
護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は
水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよ
いアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリ
ールオキシカルボニル基または置換されていてもよいア
ラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式
（８）

【００９５】

【化６２】

【００９６】で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロ
アルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換され
てもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または
置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）で表わ
される光学活性アミノケトン誘導体に対して、還元剤で
の処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すこと
により立体選択的な一般式（５ｂ）

【００９７】

【化６３】

【００９８】（式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と
同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体と
し、Ｒ４が保護基である場合にアミノ基の脱保護化を行
って一般式（６a）

【００９９】

【化６４】

【０１００】（式中、Ｒ１およびＲ３ｃは前記と同義で
ある。）で表わされる光学活性アミノアルコール誘導体
を得ることを特徴とする光学活アミノアルコール誘導体
の製造方法（ただし、一般式（４ｂ）で表される光学活
性アミノケトン誘導体の２位の不斉炭素原子に結合して
いるＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置
は、各反応を施しても変化しない。一般式（６ａ）で表
される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水
酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。

【０１０１】

【発明の実施の形態】以下、本発明についてさらに詳細
に説明する。

【０１０２】本発明の「天然型α−アミノ酸の無保護側
鎖または任意に保護化された側鎖」とは、例えば「天然
型α−アミノ酸の無保護側鎖」であるならば、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、
グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、
システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン及びオルニ
チン等のα−炭素原子上の側鎖である。

【０１０３】「任意に保護化された側鎖」であるなら
ば、上記天然型α−アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖の
任意の官能基が、保護基によって保護化されたものを挙
げることができる。この保護基は、当業者に周知の慣用
の方法および保護基であって、本発明の方法において利
用できるものであればよい。例えば、通常のアミノ酸の
合成などにおいて使用されるアミノ基の保護基、チオー
ルの保護基、水酸基の保護基、フェノールの保護基また
はカルボキシル基の保護基でなどを用いることができ
る。

【０１０４】「置換されてもよいアルキル基」とは、ア
ルキル基の任意の位置が置換されてもよいアルキル基を
意味する。アルキル基としては、メチル基、エチル基、
イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、オクチル基、デシル基またはアリル基等を挙げる
ことができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、
ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコ
キシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノ
キシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げるこ
とができる。

【０１０５】「置換されてもよいアリール基」とは、ア
リール基の任意の位置が置換されてもよいアリール基を
意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル
基、アントラセニル基、フルオレニル基またはフェナン
トレニル基等を挙げることができる。置換基としては、
メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキ
ル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘ
キサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メ
トキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基
等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子など
を挙げることができる。

【０１０６】「置換されてもよいアラルキル基」とは、
アラルキル基の任意の位置が置換されてもよいアラルキ
ル基を意味する。アラルキル基としては、ベンジル基、
ナフチルメチル基、フェニルエチル基または９−フルオ
レニルメチル基等が挙げられる。置換基としては、メチ
ル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル
基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキ
サン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メト
キシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等
のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、
アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを
挙げることができる。

【０１０７】「置換されていてもよいヘテロ環」とは、
ヘテロ環の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環
を意味する。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル
基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、
ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、フル
フリル基、テニル基、ピリジルメチル基、ピリミジル
基、ピラジル基、イミダゾイル基、イミダゾイルメチル
基、インドリル基、インドリルメチル基、イソキノリル
基、キノリル基またはチアゾリル基等が挙げられる。置
換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジ
ル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン
またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル
基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメト
キシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニト
ロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロ
ゲン原子などを挙げることができる。

【０１０８】置換されていてもよいヘテロ環アルキル基
における「ヘテロ環アルキル基」とはアルキル基の任意
の１または２以上の位置がヘテロ環で置換された基を意
味し、この「ヘテロ環アルキル基」自体も置換されてい
てもよい。ヘテロ環及びアルキル基、並びにこれらの置
換基の具体例としては、上記の「置換されてもよいアル
キル基」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の説明
において例示したものと同様のものを挙げることができ
る。

【０１０９】「置換されていてもよいアルキルオキシカ
ルボニル基]とは、アルキルオキシカルボニル基の任意
の１または２以上の位置が置換されていてもよいアルキ
ルオキシカルボニル基を意味する。アルキルオキシカル
ボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブト
キシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキ
シルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル
基、デシルオキシカルボニル基及びアリルオキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。置換基としては、水酸
基、メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキ
シ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミ
ノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニ
ル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；など
を挙げることができる。

【０１１０】「置換されていてもよいアリールオキシカ
ルボニル基」とは、アリールオキシカルボニル基の任意
の１または２以上の位置が置換されていてもよいアリー
ルオキシカルボニル基を意味する。アリールオキシカル
ボニル基としては、フェノキシカルボニル基、ナフチル
オキシカルボニル基、アントラセニルオキシカルボニル
基、フルオレニルオキシカルボニル基及びフェナントレ
ニルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換
基としては、メチル基、tert-ブチル基及びベンジル基
等のアルキル基及びアルアルキル基；シクロプロパン、
シクロペンタンまたはシクロヘキサン等から得られるシ
クロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロペン
チル基及びシクロヘキシル基など）；フェニル基；水酸
基；メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキ
シ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミ
ノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニ
ル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；など
を挙げることができる。

【０１１１】「置換されていてもよいアラルキルオキシ
カルボニル基」とは、アラルキルオキシカルボニル基の
任意の１または２以上の位置が置換されていてもよいア
ラルキルオキシカルボニル基を意味する。アラルキルオ
キシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル
基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フェニルエチ
ルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。置換基としては、メチ
ル基、tert-ブチル基及びベンジル基等のアルキル基及
びアルアルキル基；シクロプロパン、シクロペンタンま
たはシクロヘキサン等から得られるシクロアルキル基
（例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基及びシク
ロヘキシル基など）；フェニル基；水酸基；メトキシ
基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキシ基等のアル
コキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド
基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；フェノ
キシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素原子、臭素原
子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げること
ができる。

【０１１２】上記の置換されていてもよい各基について
は、１または２以上の置換基を有することができ、複数
の置換基を有する場合は各置換基がそれぞれ独立して上
記の例示置換基から選択されたいずれかであることがで
きる。

【０１１３】「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素等を挙げることができる。なお、
一般式（７）における２つの「Ｙ」は同一でも異なるも
のでもよい。

【０１１４】「還元剤」とは、一般式（４）で表される
アミノケトン誘導体のケトン部分をアルコール体に還元
できる試薬を意味し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体
等のボラン試薬、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素亜鉛、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等の水素
化ホウ素試薬、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の
アルキルアルミニウム試薬、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム等の水
素化アルミニウム試薬、トリクロロシラン、トリエチル
シラン等のシラン試薬、液体アンモニア中のナトリウム
金属またアルコール中のマグネシウム金属等が挙げられ
る。

【０１１５】「金属触媒を用いた接触水素化」とは、金
属触媒存在下における接触水素化反応による一般式
（４）で表されるアミノケトン誘導体のケトン部分のア
ルコール体への還元を意味し、金属触媒としては、ラネ
ーニッケル等のニッケル触媒、酸化白金等の白金触媒、
パラジウム−炭素等のパラジウム触媒またはウィルキン
ソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフェニルホスフィ
ンロジウム等のロジウム触媒等を挙げることができる。

【０１１６】「エリスロ配置」とは、連続する２個の不
斉炭素原子の相対的な立体配置を示す表示法であり、例
えば一般式（５）または（６）で表される化合物の場
合、フィッシャーの投影式で表した時、置換基であるア
ミノ基および水酸基が同一側に存在する場合を、エリス
ロ配置と言う。

【０１１７】以下に一般式（３）に含まれる代表的な光
学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を表１〜表
２１に例示する。また、一般式（４）に含まれる代表的
な光学活性アミノケトン誘導体を表２２〜表２７に例示
する。さらに、一般式（５）または（６）に含まれる代
表的な光学活性アミノアルコール誘導体を表２８〜表３
９に例示する。ただしこれら例示化合物は、本願発明を
制限するものではない。なお、これらの表においてPhは
フェニル基またはフェニレン基を、Meはメチル基を、Bo
cは保護基としてのtert−ブトキシカルボニル基をそれ
ぞれ表わす。

【０１１８】

【表１】

【０１１９】

【表２】

【０１２０】

【表３】

【０１２１】

【表４】

【０１２２】

【表５】

【０１２３】

【表６】

【０１２４】

【表７】

【０１２５】

【表８】

【０１２６】

【表９】

【０１２７】

【表１０】

【０１２８】

【表１１】

【０１２９】

【表１２】

【０１３０】

【表１３】

【０１３１】

【表１４】

【０１３２】

【表１５】

【０１３３】

【表１６】

【０１３４】

【表１７】

【０１３５】

【表１８】

【０１３６】

【表１９】

【０１３７】

【表２０】

【０１３８】

【表２１】

【０１３９】

【表２２】

【０１４０】

【表２３】

【０１４１】

【表２４】

【０１４２】

【表２５】

【０１４３】

【表２６】

【０１４４】

【表２７】

【０１４５】

【表２８】

【０１４６】

【表２９】

【０１４７】

【表３０】

【０１４８】

【表３１】

【０１４９】

【表３２】

【０１５０】

【表３３】

【０１５１】

【表３４】

【０１５２】

【表３５】

【０１５３】

【表３６】

【０１５４】

【表３７】

【０１５５】

【表３８】

【０１５６】

【表３９】

【０１５７】以下に、本発明の代表的な製造方法につい
て説明する。

【０１５８】本発明にかかる一般式（１）の化合物を出
発物質とする一般式（５）または（６）の製造方法にお
いて、「光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の４位の
炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される
置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。ま
た、一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール
誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置で
ある」で表される意味をさらに詳しく説明するならば、
以下の反応式１および２で表わすことができる。

【０１５９】

【化６５】

【０１６０】

【化６６】

【０１６１】すなわち、反応式１に示すように、一般式
（９）で表されるＳ体の光学活性５−オキサゾリジノン
誘導体からは、選択的に一般式（１２）または（１３）
で表されるエリスロ配置で１Ｒ,２Ｓ体の光学活性アミ
ノアルコール誘導体が得られる。また、反応式２に示す
ように、一般式（１４）で表されるＲ体の光学活性５−
オキサゾリジノン誘導体からは、一般式（１７）または
（１８）で表されるエリスロ配置で１Ｓ,２Ｒ体の光学
活性アミノアルコール誘導体を製造することができる。

【０１６２】各工程の製造方法についてさらに詳細に説
明する。

【０１６３】[一般式（１）で表される光学活性５−オ
キサゾリジノン誘導体の製造方法]一般式（１）で表さ
れる光学活性５−オキサゾリジノン誘導体は、公知の方
法、すなわち、入手容易でかつ安価な天然型α−アミノ
酸から誘導されるＮ−ウレタン保護化された化合物とパ
ラホルムアルデヒドを触媒量の酸の存在下反応させる方
法（J.Am.Chem.Soc.1957.79.5736）に従って容易に製造
することができる。

【０１６４】[一般式（２）で表される有機金属試薬の
製造方法]一般式（２）で表される有機金属試薬は、公
知の方法、例えば対応するハロゲン化合物に対する金属
類の酸化的付加反応、あるいは有機金属試薬との金属交
換反応等で容易に製造可能である。

【０１６５】有機金属試薬の製造は、反応に対し不活性
な溶媒であれば特に制限はないが、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム
等のエーテル類またはトルエン、キシレン等が使用可能
である。これらのうちで基質の溶解性の点からテトラヒ
ドロフラン単独またはテトラヒドロフランと他の溶媒と
の混合溶媒が好ましい。反応温度は、通常、−７８℃か
ら溶媒の沸点で実施可能である。加えて、本発明にかか
る製造方法においては、有機金属試薬として、特にグリ
ニヤ試薬の使用が良好な結果を与える。

【０１６６】グリニヤ試薬の製造方法としては、例え
ば、溶媒分散中のマグネシウムの中に１、２−ジブロモ
エタン、臭化エチルまたはヨウ素等の開始剤を触媒量添
加した後、Ｒ３Ｘ（Ｘは前記と同義である。）で表され
るハロゲン化合物を滴下することにより容易に実施する
ことができる。

【０１６７】[一般式（３）で表される光学活性５−ヒ
ドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法]一般式
（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体
と一般式（２）で表される有機金属試薬の反応におい
て、反応溶媒は特に限定されないが有機金属試薬を調製
した溶媒と同じ溶媒か、または反応に特に悪影響を与え
る事の無い混合溶媒が使用可能である。有機金属試薬の
使用にあたり、その当量に特に制限は無いが、好ましく
は基質の５−オキサゾリジノン誘導体に対し、等モルか
ら５倍モル、さらに好ましくは１．0倍モルから２倍モ
ルの範囲である。反応温度は特に制限はないが、好まし
くは室温から−７８℃の範囲で実施可能である。本反応
において光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と有機金
属試薬の添加順序は特に制限されず、光学活性５−オキ
サゾリジノン誘導体に有機金属試薬を添加しても、その
逆に添加しても良い。反応は終了後、生成した光学活性
５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を得る場合は、反
応液中の過剰の有機金属試薬を希塩酸、希硫酸、酢酸、
塩化アンモニウム、クエン酸、硫酸水素カリウム等の水
溶液で分解処理したのち、反応混合物から通常の分離精
製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等の手段を用いることによって単
離することができる。

【０１６８】加えて、上述のとおりこの反応には、有機
金属試薬として、特にグリニヤ試薬の使用が良好な結果
を与える。有機金属試薬としてグリニヤ試薬を用いた場
合、反応溶媒、使用当量、反応温度試薬の添加順序、反
応の後処理、化合物の単離および精製については、前出
の有機金属試薬を使用した場合の一般的な製造方法と同
一である。

【０１６９】また、上記の方法によって製造された光学
活性５−オキサゾリジン誘導体は、通常、オキサゾリジ
ンの５位の水酸基の立体に関してＲ体およびＳ体の両方
が生成する為に、２種類のジアステレオマー体として得
られる。場合によっては、高速液体クロマトグラフィー
や核磁気共鳴スペクトル等を用いることでジアステレオ
マー混合比を決定することができる。また、ジアステレ
オマー混合比は、反応条件ならびに生成する化合物の特
性によって変化するが、それぞれが単離可能な場合もあ
れば混合物として得られる場合もある。ただし、ジアス
テレオマー混合物は、次項で説明する酸処理等によって
同一の一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘
導体に変換できることから、製造中間体として考えた場
合、製造コスト的な見地からあえて分離をする必要性は
全くない。

【０１７０】[一般式（４）で表される光学活性アミノ
ケトン誘導体の製造方法]光学活性５−ヒドロキシオキ
サゾリジン誘導体を一般式（４）で表される光学活性ア
ミノケトン誘導体に酸性条件下にて変換する方法として
は、通常、希釈溶媒中で実施可能である。使用される溶
媒としては特に制限は無いが、メタノール、エタノール
のアルコール類やアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、水等が挙げられる。またこれ
ら溶媒は、単独もしくは混合溶媒として任意の混合比で
用いることが可能である。使用される酸としては特に制
限は無いが、塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸類、ｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸
類、アンバーライトＩＲ−１２０、アンバーリストなど
の酸性樹脂類やボロントリフルオロライドまたは塩化亜
鉛等のルイス酸類が挙げられる。使用する酸の量は、光
学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に対して等
モルから３０倍モル、好ましくは１．５倍モルから１０
倍モルである。また樹脂の場合は５重量％から２００重
量％、好ましくは１０重量％〜１００重量％である。反
応温度は−３０℃から溶媒の沸点で実施可能であり、特
に０℃から１００℃が好ましい。反応混合物からアミノ
ケトン誘導体の単離は、通常の分離精製手段、例えば抽
出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー等の手段を用いることによって容易に単離すること
ができる。

【０１７１】[一般式（５）で表される光学活性アミノ
アルコール誘導体の製造方法]一般式（４）で表される
アミノケトン誘導体を還元剤で還元し、一般式（５）で
表される光学活性アルコール誘導体に変換する方法は、
通常、希釈溶媒中で行われる。使用可能な溶媒としては
特に制限は無いが、メタノール，エタノール、２−プロ
パノール、テトラヒドロフランまたは水等を挙げること
ができる。また、これらの希釈溶媒は、単独あるいは任
意の混合比にて混合溶媒として使用することも可能であ
る。

【０１７２】還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体等のボラン試薬、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素亜鉛、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム
等の水素化ホウ素試薬、水素化ジイソプロピルアルミニ
ウム等のアルキルアルミニウム試薬、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウ
ム等の水素化アルミニウム試薬、トリクロロシラン、ト
リエチルシラン等のシラン試薬、液体アンモニア中のナ
トリウム金属またアルコール中のマグネシウム金属等が
挙げられるが、特に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素亜鉛または水素化トリメトキシホウ素ナトリウム
等の水素化ホウ素試薬が好適である。

【０１７３】還元剤の使用量は、被還元物質に対し等モ
ルから１０倍モルの範囲で使用可能である。反応温度は
−７８℃〜溶媒の沸点の間で適宜選択され、好ましく
は、−４０℃から８０℃の範囲である。

【０１７４】一方、一般式（４）で表されるアミノケト
ン誘導体に対して、水素雰囲気下、適切な希釈溶媒中、
適切な金属触媒の存在下に接触水素還元反応を行うこと
でもまた、一般式（５）で表される光学活性アミノアル
コール誘導体が製造可能である。使用可能な水素圧に特
に制限は無いが、常圧〜３ＭＰａ、好ましくは、０．３
ＭＰａ〜１ＭＰａの範囲である。使用する溶媒は反応の
進行を妨げないものであれば特に制限はないが、例えば
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロ
パノール、ｎ−ブタノールおよび水等を例示することが
できる。これらの使用溶媒は、単独あるいは任意の比率
で混合して用いることも可能である。使用する溶媒の量
は、化合物に対して１〜５０倍（重量／重量）であり、
好ましくは３倍〜２０倍である。

【０１７５】使用可能な金属触媒は、ラネーニッケル等
のニッケル系触媒、白金−アルミナ、白金−炭素、酸化
白金等の白金系触媒、パラジウム−アルミナ、パラジウ
ム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等パラジウム系触
媒、酸化ルテニウム等のルテニウム系触媒またはウィル
キンソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフェニルホス
フィンロジウム等のロジウム系触媒等を挙げることがで
き、さらに好適には、パラジウム系触媒を挙げることが
できる。反応に特に制限はないが、−２０〜２００℃の
温度範囲で、さらに好ましくは０〜６０℃の範囲で実施
可能である。

【０１７６】さらに、必要に応じて一般式（５）に含有
されるアミノ基が保護された化合物を脱保護化し、一般
式（６）で表される遊離のアミン誘導体にする方法とし
ては、酸または塩基による加水分解反応等が実施可能で
ある。使用する酸または塩基に特に制限はないが、酸で
あるならば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、p-トル
エンスルホン酸、酢酸等の有機酸を、塩基であるなら
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド、テトラエチルアンモニウムハイドロキシド等の有機
塩基などを挙げることができる。

【０１７７】このようにして得られた一般式（５）また
は（６）で表される光学活性アミノアルコール誘導体
は、遊離アミンの結晶体として単離可能であるか、また
は必要に応じて適当な酸を付加して塩として単離可能で
ある。また、これらの化合物は再結晶によって、ジアス
テレオマー純度および光学純度を向上させることも可能
である。

【０１７８】遊離アミンとして結晶で化合物を得る場
合、結晶化に使用可能な溶媒は精製に適したものであれ
ば特に制限は無いが、メタノール，エタノール、ｎ−プ
ロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸
エチル、酢酸ブチル等のエステル類、クロロホルム、塩
化メチレン等のハロゲン類、１，４−ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、水、アセトニトリ
ル、２−ブタノン、トルエン等を単独もしくは混合して
用いることができる。

【０１７９】また塩にするため使用する酸として精製に
適した結晶性の塩を与えるものであれば特に制限は無い
が、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、硫酸、リン
酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機
酸が挙げられる。

【０１８０】再結晶に使用する溶媒は、精製に適したも
のであれば特に制限は無いが、メタノール，エタノー
ル、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等のアルコー
ル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、クロロ
ホルム、塩化メチレン等のハロゲン類、１，４−ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、水、アセ
トニトリル、２−ブタノン、トルエン等を単独もしくは
混合して用いることができる。

【０１８１】また、再結晶により精製した塩は、通常の
方法によってアルカリ水溶液で処理し、遊離アミンとし
て単離することができる。

【０１８２】

【実施例】以下に、本発明を参考例および実施例により
更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定さ
れるものでない。 ［参考例１］ （４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル
−５−オキサゾリジノンの製造

【０１８３】

【化６７】

【０１８４】ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン
（１９．３ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．５６
ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１７
ｇ）をトルエン（１９０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を
除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過する
ことにより標題化合物（１９．０ｇ）を白色結晶として
収率９３％で得た。 融点:91-93℃¹ HNMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-
4.31(m,1H),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,1H),5.47(br,1H),
7.33-7.41(m,5H) IR(KBr)ν_max 1778,1685cm^-1。

【０１８５】［参考例２］ ４−ベンジルオキシブロモベンゼンの製造

【０１８６】

【化６８】

【０１８７】ｐ−ブロモフェノール（２５．０ｇ）、無
水炭酸カリウム（２０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２５０ｍｌ）に懸濁し、室温で塩化ベンジル
（２０．２ｇ）を滴下した。９５〜１００℃で１時間加
熱後、室温に戻し水（４００ｍｌ）を加えた。酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥した．溶媒を減圧下に濃縮し，標題化合物
（３４．３ｇ）を乳白色結晶として、収率９０％で得
た。 融点:55-57℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：5.04(s,2H),6.83-6.87(m,
2H),7.31-7.43(m,2H)。

【０１８８】［実施例１] （４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−
ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキ
シオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１００１）

【０１８９】

【化６９】

【０１９０】[グリニヤ試薬の製造]窒素雰囲気下、無水
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム
（１．１６ｇ）、臭化エチル（０．２６ｇ）を加え、室
温で１時間攪拌した。溶媒を還流下、参考例２で製造し
た４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．５ｇ）を
無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を
約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流条件で
４０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。 [グリニヤ反応]参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジ
ノン（７．８４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶
液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しな
がら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１
時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に
戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカ
カラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）で
精製することにより標題化合物（９．８５ｇ）をジアス
テレオマー混合物の白色結晶として、収率７１％で得
た。 融点：83-86℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)からジアステレオマー比は、約
2：１であった。 （ジアステレオマーの主生成体）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.47(d,3H,J=7.3Hz),3.81
-3.84(m,1H),4.79-5.07(m,2H),5.14(s,2H),5.14(d,1H,J
=8.4Hz),5.20(d,1H,J=8.4Hz),5.87(q,1H,J=7.3Hz),7.02
(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),8.01(d,2H,J=8.8Hz) （ジアステレオマーの副生成体）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.49(d,3H,J=7.3Hz),3.60
-3.70(m,1H),4.79-5.15(m,4H),5.13(s,2H),5.57(q,1H,J
=7.3Hz),6.91(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),7.83
(d,2H,J=8.8Hz) IR(neat) ν_max 3436,3033,1671,1603,1508cm^-1。

【０１９１】［実施例２］ （２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン
の製造（例示化合物番号：２２００１）

【０１９２】

【化７０】

【０１９３】実施例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン
（３．８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かしアンバー
リスト（３００ｍｇ）を加えて室温で反応した。反応終
了後、アンバーリストを濾過し、濾液を減圧濃縮した。
濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：
クロロホルム）により精製することにより、標題化合物
（３．１ｇ）を淡黄色結晶として収率８８％で得た。 融点：89-91℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MH)δppm：1.43(d,3H,J=6.83Hz),5.13
(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03
(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz) IR(KBr) ν_max 3374,1712,1690cm^-1 光学純度；９３％ｅｅＨＰＬＣ分析条件 カラム：ダイセル キラルパックＡＤ−ＲＨ（４．６ｍ
ｍφ × １５０ｍｍ） 移動相：メタノール 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 波長：２５４ｎｍ 温度：室温 ｔ_R：（２Ｓ体）；１９．８分 （２Ｒ体）；２４．３分。

【０１９４】［実施例３］ （２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン
の製造（例示化合物番号：２２００１）

【０１９５】

【化７１】

【０１９６】[グリニヤ試薬の製造]窒素雰囲気下、無水
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に金属マグネシウム
（１．１６ｇ）、臭化エチル（０．０５ｇ）を加え、室
温で３０分間攪拌した。溶媒を還流下、参考例２で製造
した４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．９２
ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした
溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流
条件で３０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。 [グリニヤ反応]参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジ
ノン（６．９７ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２６ｍ
ｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶
液中へ、調製したグリニャール試薬を内温−２０℃に維
持しながら滴下装入した。滴下終了後、さらにそのまま
の温度で１時間攪拌した。 [脱ホルミル化反応]６．５％塩酸水溶液を加え、３５か
ら４０℃で６時間撹拌した。水層を分液操作によって廃
棄し、あらためて５％塩酸水溶液を加え４５から５０℃
で４時間撹拌した。反応液をトルエンで抽出し有機層を
水で洗浄した。溶液を減圧下に濃縮し、２−プロパノー
ル（７０ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を
０〜５℃に冷却し晶析した結晶を濾過することにより標
題化合物（８．６１ｇ）を淡黄色結晶として、収率８０
％で得た。 融点：89-91℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.43(d,3H,J=6.8Hz),5.13
(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03
(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.3Hz) IR(KBr) ν_max 3374,1712,1690cm^-1 比旋光度：[α]^D ₂₄＝+26°(C＝1.00, CHCl3) 光学純度：９９％ｅｅ（分析条件は実施例２と同じ）。

【０１９７】［実施例４］ エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-ｐ-ヒドロキシノルエフェド
リンの製造（例示化合物番号：２８００１）

【０１９８】

【化７２】

【０１９９】実施例２または３で製造した（２Ｓ）−２
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−１−プロパノン（４．８
ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およ
び５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）（１．０ｇ）の混合溶
液を水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）に２０℃以下で２８
時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、
濃縮残渣を２-プロパノールでスラッチングすることに
より標題化合物（１．４４ｇ）を白色結晶として、収率
７０％で得た。 融点：163-165℃¹ H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm：0.85(d,3H,J=6.3Hz),2.
77-2.83(m,1H),4.17(d,1H,J=5.3Hz),4.96(brs,1H),6.70
(d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.31(s,1H) IR(KBr) ν_max 3470,1593,1484,1242cm^-1 比旋光度：[α]^D ₂₄＝-18°(C＝0.2, MeOH) エリスロ：スレオ＝９９．５：０．５ＨＰＬＣ分析条件 カラム：ＹＭＣ ＴＭＳ Ａ-１０２(６ｍｍφ × １５０
ｍｍ) 移動相：アセトニトリル：水＝３：９７（ＮａＨ₂Ｐ
Ｏ₄、Ｎａ₂ＨＰＯ₄を各１０ｍＭ、ｐＨ６．９） 検出波長：２７５ｎｍ 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ カラム温度：４０℃ ｔ_R：エリスロ体；６．９分 スレオ体；７．１分 光学純度：９９％ｅｅＨＰＬＣ分析条件 カラム：ダイセル クラウンパック ＣＲ（−）（４ｍｍ
φ × １５０ｍｍ） 移動相：ＨＣｌＯ₄ａｑ（ｐＨ３．５） 検出波長：２７５ｎｍ 流速：０．１ｍｌ／ｍｉｎ カラム温度：２５℃。

【０２００】［実施例５］ エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-２-(ベンジルオキシカルボ
ニル)アミノ-１-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-プロ
パノールの製造（例示化合物番号：３６００２）

【０２０１】

【化７３】

【０２０２】メタノール（２５ｍｌ)に、水素化ホウ素
ナトリウム（０．３２ｇ）を加えて０〜５℃に冷却し
た。その溶液に実施例２または３で製造した（２Ｓ）−
２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−
ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン（２．００
ｇ）を装入し室温で攪拌した。晶析した結晶を濾過し、
メタノールで洗浄したあと乾燥することにより標題化合
物を(１．３９ｇ)を白色結晶として、収率６９％で得
た。 融点：８５〜９１℃¹ H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm：0.99(d,3H,J=6.59Hz),
3.61-3.62(m,1H),4.46-4.49(m,1H),4.95(s,2H),5.07(s,
2H),5.23(m,1H),6.93(d,2H,J=7.08),7.19-7.40(m,10H),
7.44(d,2H,J=7.08),8.30(s,1H) IR(KBr) ν_max 3334,1690cm^-1。

【０２０３】[実施例６] エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-ｐ−ヒドロキシノルエフェ
ドリンの製造（例示化合物番号：２８００１）

【０２０４】

【化７４】

【０２０５】実施例５で製造したエリスロ−（１Ｒ，２
Ｓ）-２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-１-(４-ベ
ンジルオキシフェニル)-１-プロパノール（１．３９
ｇ）をメタノールに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水
品）（０．０３ｇ）水素雰囲気下（常圧）、室温で２時
間攪拌した。触媒を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し濃縮
残渣を２−プロパノールにより結晶化することにより標
題化合物（０．６５ｇ）を白色結晶として、収率７５％
で得た。 融点：163-165℃¹ H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δppm：0.85(d,3H,J=6.3Hz),2.
77-2.83(m,1H),4.17(d,1H,J=5.3Hz),4.96(brs,1H),6.70
(d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.31(s,1H) IR(KBr) ν_max 3470,1593,1484,1242cm^-1 比旋光度：[α]^D ₂₄＝-18°(C＝0.2, MeOH) エリスロ：スレオ＝９７．５：２．５（分析条件は実施
例４と同様） 光学純度：９９％ｅｅ（分析条件は実施例４と同様）。

【０２０６】［参考例３］ （４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メ
チル−５−オキサゾリジノンの製造

【０２０７】

【化７５】

【０２０８】ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニン（１８．９ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．７０
ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１９
ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を
除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過する
ことにより標題化合物（１４．２ｇ）を白色結晶とし
て、収率７１％で得た。 融点:66-68℃¹ HNMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.49(s,9H),1.52(d,2H,J=
7.1Hz),4.23(br,1H),5.23(br,1H),5.41(br,1H) IR(KBr)ν_max 1798,1698cm^-1。

【０２０９】［実施例７］ （４Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−ヒド
ロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０１
５）

【０２１０】

【化７６】

【０２１１】参考例３で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリ
ジノン（６．６４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（４０
ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この
溶液中へ、実施例１と同様に調製したグリニャール試薬
を内温を−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了
後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水
溶液で処理した。溶液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出
し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧
下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィ
ー（展開液：クロロホルム）で精製することにより標題
化合物（１０．２ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄
色シロップとして、収率８０％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.35-1.38(m,3H),1.44-1.
49(m,9H),4.90-5.85(m,5H),6.99-7.03(m,2H),7.35-7.44
(m,5H),7.80-8.00(m,2H) IR(KBr) ν_max 3422,1683cm^-1。

【０２１２】［参考例４］ （４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−イソプ
ロピル−５−オキサゾリジノンの製造

【０２１３】

【化７７】

【０２１４】ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン
（２５．１ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．７０
ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１９
ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を
除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物（２３．７
ｇ）を無色透明シロップとして収率９０％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.00(d,3H,J=6.6Hz),1.07
(d,3H,J=6.6Hz),2.30-2.40(m,1H),4.22(bs,1H),5.15-5.
22(m,3H),5.56(bs,1H),7.15-7.40(m,5H) IR(KBr)ν_max 1798,1698cm^-1。

【０２１５】［実施例８］ （４Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−４−イソプロピル−５−ヒ
ドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：２０
０１）

【０２１６】

【化７８】

【０２１７】参考例４で製造した（４Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニル−４−イソプロピル−５−オキサゾリジ
ノン（５．２０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２２ｍ
ｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶
液中へ、実施例１と同様に調製したグリニャール試薬を
内温を−１０〜２０℃に維持しながら滴下した。滴下終
了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、１２．５
％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、トルエン
で抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマト
グラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
で精製することにより標題化合物（４．７２ｇ）をジア
ステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率５３
％で得た。

【０２１８】¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)からジアステレオマ
ー比は、約1.9：１であった。 （ジアステレオマーの主生成体）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.9
8.(d,2H,J=6.6),2.29-2.40(m,1H),3.29(m,1H),4.79(m,1
H),5.10-5.50(m,6H),7.02(d,2H,J=8.7Hz),7.28-7.45(m,
10H),8.11(d,2H,J=8.7Hz) （ジアステレオマーの副生成体）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：0.83(d,3H,J=6.2Hz),1.0
0.(d,2H,J=6.2),2.29-2.40(m,1H),3.55(m,1H),4.79(m,1
H),5.10-5.50(m,6H),6.81(d,2H,J=9.0Hz),7.28-7.45(m,
10H),7.85(d,2H,J=9.0Hz) IR(KBr) ν_max 3422,1683cm^-1。

【０２１９】［実施例９］ （２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−メチル−１
−ブタノンの製造（例示化合物番号：２３００１）

【０２２０】

【化７９】

【０２２１】実施例８で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−イソプルピル−５−ヒドロキシオキサゾリジ
ン（１．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶
解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、室
温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水
層を廃棄した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮し
た。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開
液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、標
題化合物（４６６ｍｇ）を淡黄色結晶として、収率３６
％で得た。 融点：75〜77℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：0.76(d,3H,J=6.8Hz),1.04
(d,3H,J=6.8Hz),2.16(m,1H),5.11(s,1H),5.14(s,1H),5.
24(dd,1H,J=8.8,4Hz),5.70(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2H,J
=8.8Hz),7.30-7.45(m,10H),7.96(d,2H,J=8.8Hz) IR(KBr) ν_max 3422,1683cm^-1。

【０２２２】［実施例１０］ （４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−
メトキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキ
サゾリジンの製造（例示化合物番号：１０２０）

【０２２３】

【化８０】

【０２２４】[グリニヤ試薬の製造]窒素雰囲気下、無水
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム
（７５６ｍｇ）、臭化エチル（０．１ｇ）を加え、室温
で１時間攪拌した。溶媒を還流下、４−ブロモアニソー
ル（３．７６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）に溶かした溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終
了後さらに還流条件で４０分攪拌し、グリニヤ試薬を得
た。 [グリニヤ反応]参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジ
ノン（７．７０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶
液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しな
がら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１
時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に
戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカ
カラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１→３／２）で精製することにより題記化合
物（４．５６ｇ）をジアステレオマー混合物の無色透明
シロップとして収率６６％で得た。

【０２２５】¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)による分析から、ジ
アステレオマー混合比は約２：１であった。 （ジアステレオマー：主生成物）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.47(d,3H,J=7Hz),3.70-
3.75(m,1H),3.87(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,1H,J=
12.4Hz),5.25(d,1H,J=12.4Hz),5.88(q,1H,J=7Hz),6.95
(d,2H,J=9.0Hz),7.23-7.36(m,5H),8.02(d,2H,J=9.0Hz) （ジアステレオマー：副生成物）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.48(d,3H,J=7Hz),3.70-
3.75(m,1H),3.86(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,1H,J=
12.4Hz),5.25(d,1H,J=12.4Hz),5.57(q,1H,J=7Hz),6.83
(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.36(m,5H),8.83(d,2H,J=8.8Hz) IR(neat) ν_max 3443,1697,1601cm^-1。

【０２２６】［実施例１１］ （２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノンの製造
（例示化合物番号：２２０２０）

【０２２７】

【化８１】

【０２２８】実施例１０で得られた（４Ｓ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）
−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（１．７
２ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、水
（５ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で２４
時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水層を廃棄
した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。濃縮残
渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、標題化合物
（１．４０ｍｇ）を白色結晶として、収率８９％で得
た。 融点：46〜48℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.43(d,3H,J=6.8Hz),3.88
(s,3H),5.13(s,2H),5.30(dq,1H,J=7.1,6.8Hz),5.91(d,1
H,J=7.1Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),7.29-7.37(m,5H),7.96
(d,2H,J=8.8Hz) IR(KBr) ν_max 3458,2958,1714,1676,1597,1527cm^-1。

【０２２９】［実施例１２］ （４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，
４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキ
シオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０３０）

【０２３０】

【化８２】

【０２３１】[グリニヤ試薬の製造]窒素雰囲気下、無水
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム
（２．５６ｇ）、ヨウ素（３０mｇ）を加え、室温で２,
４−ジフルオロブロモベンゼン（１９．３ｇ）を無水テ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かした溶液の１／５
を一括装入した。装入５分後から反応液温度の上昇を伴
なって、グリニヤ試薬の生成が確認された。反応温度を
４５℃以下に保ったまま、残りの試薬４／５を約３０分
かけて滴下した。滴下終了後さらに２５〜４０℃で３０
分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。 [グリニヤ反応]参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジ
ノン（２１．２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（６８ｍ
ｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶
液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しな
がら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１
時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に
戻し、トルエンで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカ
カラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製することにより標題化合物（２
１．４ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップ
として、収率６８％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.52and1.51(2d,3H,J=6.8
Hz),3.20-3.45(m,1H),4.30-4.50(m,1H),4.70-5.45(m,4
H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,1H) IR(KBr) ν_max 3402,1803,1701,1614cm^-1。

【０２３２】［実施例１３］ （２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
の製造（例示化合物番号：２２０３０）

【０２３３】

【化８３】

【０２３４】実施例１２で製造された（４Ｓ）−２−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２,４−
ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオ
キサゾリジン（１４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（７
０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）および濃塩酸（２０
ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をトル
エンで希釈し、水層を廃棄した後、有機層を水にて３回
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
に、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に
より精製し、標題化合物（１１．７ｇ）を淡黄色シロッ
プとして収率９２％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10
(s,2H),5.05-5.20(m,1H),5.75-5.80(m,1H),6.88-6.94
(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.01
(m,1H) IR(neat) ν_max 3358,1718,1681,1611,1532cm^-1 光学純度：９０％ee ＨＰＬＣ分析条件 カラム：ダイセル キラルパックＡＤ−ＲＨ（４．６ｍ
ｍφ × １５０ｍｍ） 移動相：メタノール 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 波長：２５４ｎｍ 温度：室温 ｔ_R：（２Ｒ体）；６．５分 （２Ｓ体）；７．５分。

【０２３５】［参考例５］ （４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル
−５−オキサゾリジノンの製造

【０２３６】

【化８４】

【０２３７】ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン
（１９．３ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．５６
ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１７
ｇ）をトルエン（１９０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を
除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過する
ことにより標題化合物（１７．４ｇ）を白色結晶とし
て、収率８５％で得た。 融点:89-91℃¹ HNMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-
4.31(m,1H),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,1H),5.47(br,1H),
7.33-7.41(m,5H) IR(KBr)ν_max 1778,1685cm^-1。

【０２３８】［実施例１４］ （４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−
ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキ
シオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１９００
１）

【０２３９】

【化８５】

【０２４０】参考例５で製造された（４Ｒ）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジ
ノン（２．６１ｇ）を実施例１と同様に処理し、標題化
合物（９．０ｇ）をジアステレオマー混合物の白色結晶
として、収率６５％で得た。 融点：82-86℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)からジアステレオマー比は、約
2：１であった。 （ジアステレオマーの主生成体）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.47(d,3H,J=7.3Hz),3.81
-3.84(m,1H),4.79-5.07(m,2H),5.14(s,2H),5.14(d,1H,J
=8.4Hz),5.20(d,1H,J=8.4Hz),5.87(q,1H,J=7.3Hz),7.02
(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),8.01(d,2H,J=8.8Hz) （ジアステレオマーの副生成体）¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm： 1.49(d,3H,J=7.3Hz),3.60-3.70(m,1H),4.79-5.15(m,4
H),5.13(s,2H),5.57(q,1H,J=7.3Hz),6.91(d,2H,J=8.8H
z),7.23-7.44(m,10H),7.83(d,2H,J=8.8Hz) IR(neat) ν_max 3436,3033,1671,1603,1508cm^-1。

【０２４１】［実施例１５］ （２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン
の製造（例示化合物番号：２５００１）

【０２４２】

【化８６】

【０２４３】実施例１４で製造された（４Ｒ）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン
（２．１ｇ）を実施例９と同様に処理し、標題の化合物
（１．８５ｇ）を淡黄色結晶として、収率９５％で得
た。 融点：88-90℃¹ H-NMR(CDCl₃,400MH)δppm：1.43(d,3H,J=6.83Hz),5.13
(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03
(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz) IR(KBr) ν_max 3374,1712,1690cm^-1 比旋光度：[α]^D ₂₄＝-25°(C＝1.00, CHCl3) 光学純度：９８％ee（分析条件は実施例３と同じ）。

【０２４４】［実施例１６］ （４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，
４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキ
シオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１９０３
０）

【０２４５】

【化８７】

【０２４６】[グリニヤ試薬の製造]窒素雰囲気下、無水
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に金属マグネシウム
（１．２８ｇ）、ヨウ素（２０mｇ）を加え、室温で２,
４−ジフルオロブロモベンゼン（９．６５ｇ）を無水テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした溶液を用い、
実施例１２と同様に処理し、グリニヤ試薬を得た。 [グリニヤ反応]（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（１０．６ｇ）
を無水テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）に溶解し、実施
例１２と同様に処理し、標題化合物（１０．７ｇ）をジ
アステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率６
８％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.52and1.51(2d,3H,J=6.8
Hz),3.20-3.45(m,1H),4.30-4.50(m,1H),4.70-5.45(m,4
H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,1H) IR(KBr) ν_max 3402,1803,1701,1614cm^-1。

【０２４７】［実施例１７］ （２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
の製造（例示化合物番号：２５０３０）

【０２４８】

【化８８】

【０２４９】実施例１６で製造された（４Ｒ）−２−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２,４−
ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオ
キサゾリジン（６．９８ｇ）をテトラヒドロフラン（３
５ｍｌ）に溶解し、水（２５ｍｌ）および濃塩酸（１０
ｍｌ）を加え、実施例１３と同様に処理し、標題化合物
（５．８７ｇ）を淡黄色シロップとして収率９２％で得
た。¹ H-NMR(CDCl₃,400MHz)δppm：1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10
(s,2H),5.05-5.20(m,1H),5.75-5.80(m,1H),6.88-6.94
(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.01
(m,1H) IR(neat) ν_max 3358,1718,1681,1611,1532cm^-1 光学純度：９０％ee（分析条件は、実施例１２と同様）

【０２５０】

【発明の効果】本発明により、医薬、農薬等の製造中間
体として有用な一般式（５）または（６）で表される光
学活性アミノアルコール誘導体を、工業的な観点から見
て、光学純度良く、安価に、かつ大量製造時においても
安定的に製造することが可能となった。加えて、上記の
光学活性アミノアルコール誘導体、またはその他の光学
活性アミン誘導体を製造する上で重要な中間体である一
般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾ
リジン誘導体およびその一般的な製造方法、ならびに一
般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体およ
びその一般的な製造方法を確立した。これらの製造技術
は、上記の光学活性アミノアルコール誘導体の製造以外
にも、広く光学活性アミン誘導体の製造方法に利用可能
であり、工業的な観点から非常に優れた技術である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/18 Ｃ０７Ｃ 271/18 Ｃ０７Ｄ 263/06 Ｃ０７Ｄ 263/06 263/20 263/20 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 大塚 健悟 千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社 内 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE01 BA03 BA08 BB06 BC08 4H006 AA01 AA02 AB20 AB84 AC41 AC44 AC52 AC81 BA25 BA66 BB11 BB14 BB31 BC10 BC11 BC31 BC35 BE20 BE23 BJ50 BN10 BN30 RA06 RB34 4H039 CA60 CA62 CA71 CB20 CE20

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖また
   は任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されてい
   てもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は
   置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表され
   る光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式
   （２） 【化２】 （式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換
   されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、
   ＺｎＸ、ＴｉＸ₃、ＣｕＸの群から選択された１種を示
   し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機
   金属試薬と反応させ、一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
   で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導
   体とし、続いて酸性条件下で処理することによって、一
   般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は、水素
   原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいア
   ルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール
   オキシカルボニル基または置換されていてもよいアラル
   キルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学活性
   アミノケトン誘導体に導いた後に、さらに還元剤での処
   理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことを特
   徴とする立体選択的な、一般式（５） 【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同義）で表され
   る光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法（ただ
   し、一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジ
   ノン誘導体の４位の不斉炭素原子に結合しているＲ１お
   よび窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を
   施しても変化しない。また、一般式（５）で表される光
   学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相
   対配置はエリスロ配置である。）。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化６】 （式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖また
   は任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されてい
   てもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は
   置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表され
   る光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式
   （２） 【化７】 （式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換
   されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、
   ＺｎＸ、ＴｉＸ₃、ＣｕＸの群から選択された１種を示
   し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機
   金属試薬と反応させ、一般式（３） 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
   で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導
   体とし、続いて酸性条件下で処理することによって、一
   般式（４） 【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は水素原
   子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアル
   キルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオ
   キシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキ
   ルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学活性ア
   ミノケトン誘導体に導いた後に、さらに還元剤での処理
   あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことで、一
   般式（５） 【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同義）で表され
   る光学活性アミノアルコール誘導体とし、Ｒ４が保護基
   である場合にアミノ基の脱保護化を行い、一般式（６） 【化１１】 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同義である。）で表わ
   される光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特
   徴とするアミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、
   一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン
   誘導体の４位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および
   窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施し
   ても変化しない。また、一般式（６）で表される光学活
   性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配
   置はエリスロ配置である。）。
3. 【請求項３】 Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソ
   ブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジル
   オキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメ
   チル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアル
   キルオキシカルボニルエチル基であり、Ｒ２がベンジル
   基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプ
   ロピル基または９−フルオレニルメチル基である請求項
   １または２に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の
   製造方法。
4. 【請求項４】 Ｒ３が、一般式（７） 【化１２】 （式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）または一般式
   （８） 【化１３】 （式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル
   基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
   よいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換
   されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環
   アルキル基を示す。）である請求項１または２に記載の
   光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 Ｒ１がメチル基であり、かつＲ３が一般
   式（８）である請求項１または２に記載の光学活性アミ
   ノアルコール誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式（３）で表される光学活性５−ヒ
   ドロキシオキサゾリジン誘導体。 【化１４】 （式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖また
   は任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されてい
   てもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は
   置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換
   されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘ
   テロ環を示す。）
7. 【請求項７】 Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソ
   ブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジル
   オキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメ
   チル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアル
   キルオキシカルボニルエチル基である請求項６に記載の
   光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
8. 【請求項８】 Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル
   基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フ
   ルオレニルメチル基である請求項６または７に記載の光
   学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
9. 【請求項９】 Ｒ３が、一般式（７）または（８）であ
   る請求項８に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリ
   ジン誘導体。 【化１５】 （式中、Ｙはハロゲン原子を示す。） 【化１６】 （式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル
   基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
   よいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換
   されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環
   アルキル基を示す。）
10. 【請求項１０】 Ｒ１がメチル基である請求項９に記載
    の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
11. 【請求項１１】 一般式（１） 【化１７】 （式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖また
    は任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されてい
    てもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は
    置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表され
    る光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式
    （２） 【化１８】 （式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換
    されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、
    ＺｎＸ、ＴｉＸ₃、ＣｕＸの群から選択された１種を示
    し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機
    金属試薬と反応させ、一般式（３） 【化１９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
    で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導
    体を得ることを特徴とする光学活性５−ヒドロキシオキ
    サゾリジン誘導体の製造方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イ
    ソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジ
    ルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオ
    メチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはア
    ルキルオキシカルボニルエチル基である請求項１１に記
    載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製
    造方法。
13. 【請求項１３】 Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル
    基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フ
    ルオレニルメチル基である請求項１１または１２に記載
    の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造
    方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ３が、一般式（７）または（８）で
    ある請求項１３記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾ
    リジン誘導体の製造方法。 【化２０】 （式中、Ｙはハロゲン原子を示す。） 【化２１】 （式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル
    基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
    よいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換
    されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環
    アルキル基を示す。）
15. 【請求項１５】 Ｒ１がメチル基である請求項１４に記
    載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製
    造方法。
16. 【請求項１６】 一般式（２）のＭが、ＭｇＸ（Ｘは前
    記と同義である。）である請求項１１または１２記載の
    光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方
    法。
17. 【請求項１７】 一般式（４ａ） 【化２２】 （式中、Ｒ１ａはメチル基であり、かつＲ４ａが水素原
    子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
    カルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニ
    ル基であり、かつＲ３ａが４−ベンジルオキシフェニル
    基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェ
    ニル基、２，４−ジクロロフェニル基または３−インド
    リル基である。）で表わされることを特徴とするアミノ
    ケトン誘導体。
18. 【請求項１８】 一般式（３） 【化２３】 （式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖また
    は任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されてい
    てもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は
    置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換
    されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘ
    テロ環を示す。）で表わされる５−ヒドロキシオキサゾ
    リジン誘導体を、酸性条件下で処理することにより、一
    般式（４） 【化２４】 （式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は、水素
    原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいア
    ルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール
    オキシカルボニル基または置換されていてもよいアラル
    キルオキシカルボニル基を示す。）で表されるアミノケ
    トン誘導体を得ることを特徴とするアミノケトン誘導体
    の製造方法。
19. 【請求項１９】 一般式（５ａ） 【化２５】 （式中、Ｒ１ａはメチル基であり、Ｒ３ｂが４−ベンジ
    ルオキシフェニル基であり、かつＲ４ｂがベンジルオキ
    シカルボニル基であり、アミノ基と水酸基の相対配置は
    エリスロ配置である。）で表わされることを特徴とする
    光学活性アルコール誘導体。
20. 【請求項２０】 一般式（４ｂ） 【化２６】 （式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖また
    は任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は水素原子ある
    いは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオ
    キシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカ
    ルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキ
    シカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式（８） 【化２７】 で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、置換されても
    よいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、
    置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェ
    ニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されても
    よいヘテロ環アルキル基を示す。）で表わされる光学活
    性アミノケトン誘導体に対して、還元剤での処理あるい
    は金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより、立体
    選択的な一般式（５ｂ） 【化２８】 （式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と同義）で表さ
    れる光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特徴
    とする光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法（た
    だし、一般式（４ｂ）で表される光学活性アミノケトン
    誘導体の２位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および
    窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施し
    ても変化しない。一般式（５ｂ）で表される光学活性ア
    ミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置は
    エリスロ配置である。）。
21. 【請求項２１】 一般式（４ｂ） 【化２９】 （式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖また
    は任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は水素原子ある
    いは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオ
    キシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカ
    ルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキ
    シカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式（８） 【化３０】 で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、置換されても
    よいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、
    置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェ
    ニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されても
    よいヘテロ環アルキル基を示す。）で表わされる光学活
    性アミノケトン誘導体に対して、還元剤での処理あるい
    は金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより立体選
    択的な一般式（５ｂ） 【化３１】 （式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と同義）で表さ
    れる光学活性アミノアルコール誘導体とし、Ｒ４が保護
    基である場合にアミノ基の脱保護化を行って一般式（６
    ｂ） 【化３２】 （式中、Ｒ１およびＲ３ｃは前記と同義である。）で表
    わされる光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを
    特徴とする光学活アミノアルコール誘導体の製造方法
    （ただし、一般式（４ｂ）で表される光学活性アミノケ
    トン誘導体の２位の不斉炭素原子に結合しているＲ１お
    よび窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を
    施しても変化しない。一般式（６ａ）で表される光学活
    性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配
    置はエリスロ配置である。）。