CN108349893B - 类法尼醇x受体激动剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作为类法尼醇X受体激动剂的化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与类法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。

Description

类法尼醇X受体激动剂及其用途
交叉引用
本申请要求2015年9月16日提交的美国临时专利申请号62/219,430的权益，该临时申请通过引用全文并入本文。
技术领域
本文描述了作为类法尼醇X受体激动剂的化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与类法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
类法尼醇X受体(FXR)是肝脏、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的众多靶基因。FXR激动作用是针对许多代谢和肝脏病况的治疗方式。
发明内容
在一个方面，本文描述了类法尼醇X受体激动剂及其用途。
在一些实施方案中，本文所述的类法尼醇X受体激动剂具有式(I)的结构，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001662211610000011
其中
R1和R2各自独立地选自H、D、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
R3选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地选自D、卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10氟烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10杂烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和-L5-L6-R13；
L5为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、-(CH2)r-或-(OCH2CH2)r-，r为1、2、3或4；
L6为不存在、未取代或取代的C1-C10亚烷基、未取代或取代的C1-C10亚杂烷基、未取代或取代的C2-C10亚烯基、未取代或取代的C2-C10亚炔基、未取代或取代的C3-C10亚环烷基、未取代或取代的C2-C10亚杂环烷基、未取代或取代的亚芳基、或未取代或取代的亚杂芳基；
R13为H、卤素、-N(R10)2、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C3-C10环烷基、未取代或取代的C2-C10杂环烷基、
未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；
环A为单环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L1为-X1-L2-或-L2-X1-；
X1为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-OC(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)O-、-NR10C(＝O)NR10-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；
L2为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基；
环C为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RC独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-NO2、-N(R10)2、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
环B为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RB独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L3为–X2-L4-或-L4-X2-；
X2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-OC(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)O-、-NR10C(＝O)NR10-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；
L4为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基；
环D为苯基、双环碳环、单环含N杂环烷基、单环杂芳基或双环杂环；
每个RD独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
每个R10独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
或者同一N原子上的两个R10与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R11独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，本文描述的类法尼醇X受体激动剂具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001662211610000051
其中
R1和R2各自独立地选自H、D、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
R3选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地选自D、卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10氟烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10杂烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和-L5-L6-R13；
L5为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、-(CH2)r-或-(OCH2CH2)r-，r为1、2、3或4；
L6为不存在、未取代或取代的C1-C10亚烷基、未取代或取代的C1-C10亚杂烷基、未取代或取代的C2-C10亚烯基、未取代或取代的C2-C10亚炔基、未取代或取代的C3-C10亚环烷基、未取代或取代的C2-C10亚杂环烷基、未取代或取代的亚芳基、或未取代或取代的亚杂芳基；
R13为H、卤素、-N(R10)2、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C3-C10环烷基、未取代或取代的C2-C10杂环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；
环A为单环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L1为-X1-L2-或-L2-X1-；
X1为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-OC(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)O-、-NR10C(＝O)NR10-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；
L2为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基；
环C为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RC独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-NO2、-N(R10)2、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
环B为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RB独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R4为C2-C10烯基；或者
R4为-N(R9)2、-(取代或未取代的C1-C6亚烷基)-N(R9)2、-NR9-C(R7)(R8)-CO2R10、-NR9-(取代或未取代的C1-C6亚烷基)-N(R9)2-或-L3-Y；
L3为-C(R5)(R6)-或-C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-；
R5和R7各自独立地选自H、D、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
或者R5和R7与居间原子一起形成双键；
或者R5和R7与居间原子一起形成环氧化物或取代或未取代的C3-C6环烷基；
R6和R8各自独立地选自H、D、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Y为-CH2N(R9)2、-C(＝O)N(R9)2、
Figure BDA0001662211610000071
Figure BDA0001662211610000072
每个R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的杂环、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-CO2R10或-C(＝O)N(R10)2；
或者同一N原子上的两个R9与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R10独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
或者同一N原子上的两个R10与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R11独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1、2、3或4。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，本文描述了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药或口服给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过口服给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
在另一方面，本文描述了治疗哺乳动物中将会受益于FXR激动作用的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该疾病或病况是代谢病况。在一些实施方案中，该疾病或病况是肝脏病况。
在一些实施方案中，所述化合物通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药来施用于哺乳动物。
在一个方面，本文描述了治疗或预防任何一种本文所述的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本文描述了治疗或预防哺乳动物的代谢或肝脏病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其他实施方案中，该代谢或肝脏病况适合于用FXR激动剂治疗。在一些实施方案中，该方法进一步包括除了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物外还向哺乳动物施用第二治疗剂。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身地或局部地施用于哺乳动物。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其包括单次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中每天一次向哺乳动物施用所述化合物，或者在一天的跨度内多次向哺乳动物施用所述化合物。在一些实施方案中，以连续给药方案施用所述化合物。在一些实施方案中，以连续的每日给药方案施用所述化合物。
在涉及疾病或病况治疗的任何上述方面是进一步的实施方案，其包括除施用本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外还施用至少一种另外的药剂。在多个实施方案中，以任何顺序(包括同时)施用每种药剂。
在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物或受试者是人。
在一些实施方案中，将本文提供的化合物施用于人。
在一些实施方案中，口服施用本文提供的化合物。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者的代谢障碍的方法，其包括：向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而激活肠中的类法尼醇X受体(FXR)，并治疗或预防受试者的代谢障碍。在一些实施方案中，化合物的吸收优先局限于肠内。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达，并且同时使全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，并提供所递送的化合物的持续全身血浆水平。在一些实施方案中，所述方法减少或防止饮食诱发的体重增加。在一些实施方案中，所述方法增加受试者的代谢率。在一些实施方案中，增加代谢率包括增强受试者中的氧化磷酸化。在一些实施方案中，所述方法进一步包括改善受试者中的葡萄糖和/或脂质稳态。在一些实施方案中，所述方法不导致受试者的食物摄取和/或脂肪消耗的实质性改变。在一些实施方案中，所述方法不导致受试者的食欲的实质性改变。在一些实施方案中，所述代谢障碍选自肥胖症、糖尿病、胰岛素抗性、血脂异常或其任意组合。在一些实施方案中，所述代谢障碍是非胰岛素依赖性糖尿病。在一些实施方案中，所述方法防止饮食诱发的体重增加，减轻炎症，增强热发生，增强肝脏中的胰岛素敏感性，降低肝脂肪变性，促进BAT的活化，降低血糖，增加体重减轻，或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法增强肝脏中的胰岛素敏感性并促进褐色脂肪组织(BAT)活化。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽(GLP)激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、烟酰胺核糖核苷、烟酰胺核糖核苷类似物或其组合。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者肠区中的炎症的方法，其包括：向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而激活肠中的FXR受体，从而治疗或预防受试者肠区中的炎症。在一些实施方案中，化合物的吸收优先局限于肠内。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达。在一些实施方案中，所述炎症与选自坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、放射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、手术后炎症、胃癌发生或其任意组合的临床病况相关。在一些实施方案中，所述一种或多种FXR靶基因包含IBABP、OSTα、Per1、FGF15、FGF19、SHP或其组合。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的抗生素疗法，其中该方法治疗或预防受试者中与假膜性结肠炎相关的炎症。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的口服皮质类固醇、其他抗炎或免疫调节疗法、烟酰胺核糖核苷、烟酰胺核糖核苷类似物或其组合。在一些实施方案中，所述方法增加HSL磷酸化和β3-肾上腺素能受体表达。在一些实施方案中，在施用所述化合物后，受试者中该化合物的血清浓度保持低于其EC50。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者的细胞增殖疾病的方法，其包括向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该细胞增殖疾病是腺癌。在一些实施方案中，该腺癌是结肠癌。在一些实施方案中，所述腺癌的治疗减小腺癌的大小、腺癌的体积、腺癌的数量、由腺癌引起的恶病质，延迟腺癌的进展，增加受试者的存活率，或其组合。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用选自化疗剂、生物制剂、放疗剂或其组合的另外的治疗性化合物。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者的肝脏疾病或病况的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，该肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，该酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。
提供了制品，其包括包装材料，包装材料内的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于治疗、预防或改善将会受益于FXR激动作用的疾病或病况的一种或多种症状。
本文描述的化合物、方法和组合物的其他目标、特征和优点根据以下详细描述将会变得显而易见。然而，应当理解，该详细描述和具体实施例在表明具体实施方案时仅以说明方式给出，基于该详细描述，在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将会变得显而易见。
具体实施方式
核激素受体类法尼醇X受体(也被称为FXR或核受体亚家族1，H组，成员4(NR1H4))(OMIM：603826)用作胆汁酸代谢的调节剂。FXR是在包括肾上腺、肾、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胆囊、肝脏、巨噬细胞以及白色和褐色脂肪组织在内的不同组织中表达的配体激活的转录受体。胆汁酸用作FXR的内源性配体，使得胆汁酸的肠和全身释放诱导基因表达网络中FXR指导的改变。胆汁酸是胆固醇的主要氧化产物，并且在一些情况下，其一旦分泌到肠中即为胆固醇吸收的调节剂。胆固醇转化为胆汁酸的限速步骤是由细胞色素p450酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)催化的，并且发生在肝脏中。FXR的激活通过增加肝小异二聚体配偶体(SHP)(也称为核受体亚家族0，B组，成员2；或NR0B2)的表达水平以及小鼠中的成纤维细胞生长因子15(FGF15)和人中的成纤维细胞生长因子19(FGF19)的肠表达来抑制CYP7A1的转录。SHP通过与LRH-1相互作用以形成非功能性异二聚体来抑制肝受体同源物(LRH-1)——CYP7A1基因表达所需的一种核受体。在一些情况下，从肠释放的FGF15/19随后激活肝脏中的成纤维细胞生长因子受体4，从而导致抑制Cyp7A1的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径的激活。
在一些实施方案中，胆汁酸水平升高与胰岛素抗性相关。例如，胰岛素抗性有时导致从血液中摄取葡萄糖减少，以及肝脏中从头产生葡萄糖增加。在一些情况下，已证明胆汁酸的肠隔离通过促进肠L-细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP1)来改善胰岛素抗性。GLP-1是来源于胰高血糖素原基因的转录产物的肠降血糖素。它响应于食物摄取而释放，并且控制食欲和胃肠功能，并促进胰腺分泌胰岛素。GLP-1的生物活性形式包括由胰高血糖素原分子的选择性切割产生的GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH2。在这类情况下，导致胆汁酸产生减少的FXR激活与胰岛素抗性的降低相关。
在一些实施方案中，FXR的激活还与胰多肽折叠的分泌相关，如肽YY(PYY或PYY3-36)。在一些情况下，肽YY是调节参与奖赏过程的大脑下丘脑区域和脑干区域内的神经元活性的胃肠激素肽。在一些情况下，PYY水平降低与食欲增加和体重增加相关。
在一些情况下，FXR的激活间接导致血浆甘油三酯的减少。甘油三酯从血流中的清除归因于脂蛋白脂酶(LPL)。LPL活性通过其活化剂载脂蛋白CII的诱导而增强，并且在FXR激活时发生其抑制剂载脂蛋白CIII在肝脏中的抑制。
在一些情况下，FXR的激活进一步调节能量消耗，如脂肪细胞分化和功能。脂肪组织包括脂细胞或脂肪细胞。在一些情况下，脂肪细胞进一步分化成褐色脂肪组织(BAT)或白色脂肪组织(WAT)。BAT的功能是产生体热，而WAT则起到脂肪储存组织的作用。
在一些情况下，FXR在肠中广泛表达。在一些情况下，已显示FXR的激活诱导肠中FGF19(或小鼠中的FGF15)的表达和分泌。FGF19是调节胆汁酸合成以及对葡萄糖代谢、脂质代谢和能量消耗产生影响的激素。在一些情况下，还观察到FGF19调节脂肪细胞功能和分化。事实上，研究表明，向高脂饮食喂养的小鼠施用FGF19增加了能量消耗、调节脂肪细胞的分化和功能、逆转体重增加并改善胰岛素抗性(参见,Fu等人,“Fibroblast growth factor19increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficientdiabetes.”Endocrinology 145:2594-2603(2004))。
在一些情况下，也已证明肠FXR活性参与了减少微生物组的过度生长，例如在喂食期间(Li等人,Nat Commun 4:2384,2013)。例如，研究表明，FXR的激活与回肠中具有确定的抗微生物作用的若干基因(如Ang2、iNos和Il18)的表达增加相关(Inagaki等人,Proc NatlAcad Sci U S A 103:3920-3925,2006)。
G蛋白偶联胆汁酸受体1(也称为GPBAR2、GPCR19、胆汁酸的膜型受体或M-BAR或TGR5)是胆汁酸的细胞表面受体。在经胆汁酸激活后，TGR5诱导细胞内cAMP的产生，然后由于BAT中脱碘酶(DIO2)的激活而触发三碘甲状腺原氨酸的增加，从而导致能量消耗增加。
因此，在一些实施方案中，通过FXR的激活来调节代谢过程，如调节胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性。此外，在一些实施方案中，诸如胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性等代谢过程的失调导致代谢疾病，如糖尿病或糖尿病相关病况或病症、酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况、肠炎症或细胞增殖性病症。
在某些实施方案中，本文公开了具有作为FXR激动剂的活性的化合物。在一些实施方案中，本文所述的FXR激动剂在结构上不同于胆汁酸、其他合成FXR配体和其他天然FXR配体。
在一些实施方案中，本文还公开了通过施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防诸如糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常或胰岛素抗性等代谢障碍的方法。在一些情况下，将化合物施用于受试者的胃肠道。
在另外的实施方案中，本文公开了通过向有需要的受试者(例如通过胃肠道)施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况(例如胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、脂肪变性、肝硬化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)或肝酶升高)的方法。在其他实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来来治疗或预防胆汁淤积的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防原发性胆汁性肝硬化的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NASH的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NAFLD的方法。
在进一步的实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者(例如经由胃肠道)施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防肠内炎症和/或细胞增殖性病症如癌症的方法。
在更进一步的实施方案中，本文公开的内容包括FXR激动剂，其调节与诸如胆汁酸合成、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性等代谢过程相关的一种或多种蛋白质或基因，例如增加FGF19(在小鼠中为FGF15)的活性、增加GLP-1的分泌或增加PYY的分泌。
代谢障碍
在某些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者中的代谢障碍的方法。本文还描述了预防有需要的受试者中的代谢障碍的方法。在一些情况下，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物。在一些情况下，一种或多种本文公开的化合物在胃肠道(GI)中被吸收。在另外的情况下，在胃肠道中被吸收的一种或多种本文公开的化合物激活FXR受体，从而治疗或预防受试者的代谢障碍。
在一些实施方案中，所公开的化合物显示全身暴露。在一些情况下，所公开的化合物在肠中具有局部暴露，但在肝中的暴露或全身暴露有限。在一些实施方案中，所公开的化合物在肠中的局部暴露可以通过肠中FXR靶基因的调节来证明。在一些实施方案中，靶基因可以包括：SHP、FGF19(FGF15)、IBABP、C3、OSTα/β。在一些实施方案中，所公开的化合物在肠内的暴露约为40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、99.5％或更多。在一些情况下，所公开的化合物在体循环中的暴露约为0.5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或更少。在一些实施方案中，FXR激动剂在肠腔中的暴露减少了由全身作用导致的副作用的机会，从而改善了治疗的安全性特征。在另外的实施方案中，所公开的化合物增强了肠中的FXR靶基因表达。在另外的实施方案中，所公开的化合物进一步调节FXR介导的途径中的基因表达，例如抑制肝脏中CYP7A1基因表达的FGF19(FGF15)。在一些情况下，所公开的化合物增强了FXR介导的途径中的基因表达。在其他情况下，所公开的化合物减少或抑制了FXR介导的途径中的基因表达。在一些情况下，相对于不存在所公开的化合物时的基因表达，在肠、肝、肾或其他组织中的基因表达增强了约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％、10,000％、50,000％、100,000％、500,000％或更高。在一些情况下，相对于不存在本文所公开的化合物时的基因表达，在肠、肝、肾或其他组织中的基因表达减少了约100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％或更少。
在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，该方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，该方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达，并且同时使全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，该方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，并且提供所递送的化合物的持续全身血浆水平。
在一些实施方案中，代谢障碍是指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢之改变的任何障碍。在一些情况下，代谢障碍与代谢途径中的缺乏或过量相关，这导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物的代谢失衡。影响代谢的因素包括但不限于内分泌(激素)控制***(例如胰岛素途径，包括GLP-1、泌酸调节肽、PYY等的肠内分泌激素)或神经调控***(例如在大脑中的GLP-1)。示例性代谢障碍包括但不限于糖尿病、胰岛素抗性、血脂异常、肝病、炎症相关的肠病、细胞增殖性病症等。
糖尿病和糖尿病相关病况或病症
在一些实施方案中，本文公开了通过施用本文所述FXR激动剂来治疗患有糖尿病或糖尿病相关病况或病症的受试者的方法。在一些情况下，糖尿病是II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。在一些情况下，糖尿病相关病况或病症包括肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常和胰岛素抗性。在一些情况下，糖尿病相关病况或病症还包括继发性并发症，如动脉粥样硬化、中风、脂肪肝病、失明、胆囊疾病或多囊性卵巢疾病。在一些情况下，施用FXR激动剂用于治疗II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常、胰岛素抗性或继发性并发症，如动脉粥样硬化、中风、脂肪肝疾、失明、胆囊疾病或多囊卵巢疾病。
在一些实施方案中，糖尿病受试者(例如II型糖尿病受试者)进一步以25或更大、30或更大、35或更大、40或更大的身体质量指数(BMI)为特征，如BMI为25至29、30至34或35至40。
在一些实例中，本文所述FXR激动剂减轻或预防受试者的体重增加。在一些情况下，体重增加是饮食诱发的体重增加。在其他情况下，体重增加与饮食无关，如家族性/遗传性肥胖或由药物引起的肥胖。在一些实例中，此类方法减少或防止受试者的体重增加达至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，体重增加被减少或预防约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，体重增加的减少或预防是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的体重增加的减少或预防。
类似地，在一些情况下，所述FXR激动剂降低受试者的BMI。在一些实例中，相对于未用FXR激动剂治疗的受试者，此类方法使受试者的BMI降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或更多。在一些情况下，受试者超重但不肥胖。在其他情况下，受试者既不超重也不肥胖。
在一些情况下，FXR激动剂的施用导致血清脂质的量减少。在一些实施例中，血清脂质的量减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清脂质的量减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清脂质的量的减少是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的血清脂质的量。
在一些实例中，FXR激动剂的施用导致甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平的降低。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平降低至少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％、约10％至约30％。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平的降低是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平。
在一些实例中，FXR激动剂的施用导致肝脏中胰岛素对胰岛素的敏感性增加。在一些情况下，胰岛素敏感性增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，胰岛素敏感性增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，胰岛素敏感性的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的敏感性。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者中血清胰岛素的量减少。在一些实例中，血清胰岛素减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清胰岛素减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清胰岛素水平的减少是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的水平。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者中血清葡萄糖的量减少。在一些实例中，血清葡萄糖减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清葡萄糖减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清葡萄糖水平的减少是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的水平。
在一些实例中，本文所述FXR激动剂增加受试者中白色脂肪组织的褐变。在一些实例中，相对于未用FXR激动剂治疗的受试者，受试者中白色脂肪组织褐变的增加率为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用不会导致受试者的食物摄取和/或脂肪消耗的实质性改变。在一些情况下，食物摄取和/或脂肪消耗减少例如少于15％、少于10％或少于5％。在一些实施方案中，没有导致受试者食欲的实质性改变。在其他实施方案中，如受试者所报告的，食欲减少为最小。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者的代谢率增加。在一些情况下，FXR激动剂增加受试者的代谢率。在一些情况下，受试者的代谢率增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，代谢率增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，代谢率的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的代谢率。
在一些实施方案中，代谢的增加是由于受试者中氧化磷酸化水平升高而导致的，这又引起组织(如BAT)中的能量消耗增加。在这类情况下，该FXR激动剂有助于增加BAT的活性。在一些实例中，BAT的活性增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，BAT的活性增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，BAT活性的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的BAT活性。
酒精性和非酒精性肝脏疾病或病况
本文公开的内容包括预防和/或治疗酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况的方法。示例性的酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况包括但不限于胆汁淤积、肝硬化、脂肪变性、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝酶升高和甘油三酯水平升高。在一些实施方案中，FXR激动剂用于预防或治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，FXR激动剂用于预防或治疗胆汁淤积、肝硬化、脂肪变性、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。胆汁淤积
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗受试者的胆汁淤积。在一些情况下，由于胆汁酸和其他毒素在肝脏中累积，胆汁淤积——胆汁流动受损或停止——引起肝毒性。在一些情况下，胆汁淤积是包括胆石症、妊娠胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)在内的许多肝病的一部分。在一些情况下，阻塞是由于胆结石、胆道创伤、药物、一种或多种其他肝病或癌症引起的。在一些情况下，胆汁酸的肠肝循环能够允许从肠吸收脂肪和脂溶性维生素，并且允许从肝中消除胆固醇、毒素和代谢副产物如胆红素。在一些情况下，FXR的激活诱导小管胆汁转运蛋白BSEP(ABCB11)和多药抗药性相关蛋白2(MRP2；ABCC2，cMOAT)的表达，并且抑制参与胆汁酸生物合成的基因，例如甾醇12α-羟化酶(CYP8B1)和CYP7A1。
在一些实例中，FXR激动剂使受试者的胆汁淤积减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，胆汁淤积减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，胆汁淤积的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的胆汁淤积水平。
原发性胆汁性肝硬化与肝硬化
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗受试者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC是一种肝病，其主要由将胆汁酸(BA)转运出肝脏的胆管的自身免疫破坏引起，从而导致胆汁淤积。随着PBC的进展，BA的持久毒性累积导致进行性肝脏损伤。慢性炎症和纤维化可以发展为肝硬化。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的PBC减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，PBC减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，PBC水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的PBC水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的肝硬化。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的肝硬化减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝硬化减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝硬化水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝硬化水平。
非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与肝脏脂肪过多(脂肪变性)相关，并且在一些情况下发展为NASH，NASH由炎症、细胞死亡和纤维化的组织学特征定义。在一些情况下，原发性NASH与胰岛素抗性有关，而继发性NASH由医疗或手术条件或药物例如但不限于他莫昔芬引起。在一些情况下，NASH发展为晚期纤维化、肝细胞癌或需要肝移植的末期肝病。
在一些情况下，由于甘油三酯(TG)失衡导致NASH发展。例如，功能失调的脂肪细胞分泌促炎分子，如导致胰岛素抗性的细胞因子和趋化因子，以及脂肪细胞中脂解抑制的失败。在一些情况下，脂解抑制的这种失败导致释放游离脂肪酸(FFA)进入肝内的循环和摄取。在一些情况下，在脂滴中以甘油三酯(TG)形式的FFA的过度累积导致氧化应激、线粒体功能障碍和促炎分子的上调。
在一些情况下，FXR的激活通过经由SHP激活而抑制固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)来抑制甘油三酯(TG)/脂肪酸(FA)合成。在一些情况下，FXR另外通过刺激脂蛋白脂酶(LPL)活性来增加TG的清除，以及通过诱导多配体聚糖1(SDC1)和VLDL受体(VLDLR)来增加肝脏摄取残余物和低密度脂蛋白。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的NASH减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，NASH减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，NASH的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的NASH水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗NAFLD。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的NAFLD减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，NAFLD减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，NAFLD的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的NAFLD水平。
脂肪变性
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的脂肪肝(脂肪变性)。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的脂肪变性减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，脂肪变性减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，脂肪变性的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的脂肪变性水平。
酒精性肝炎
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的酒精性肝炎。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的酒精性肝炎减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，酒精性肝炎的水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，酒精性肝炎的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的酒精性肝炎水平。
原发性硬化性胆管炎
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC是一种慢性和进行性胆汁淤积性肝病。PSC的特征在于肝管中的进行性炎症、纤维化和缩窄形成。常见症状包括瘙痒和黄疸。该疾病与炎症性肠病(IBD)密切相关——约5％的溃疡性结肠炎患者患有PSC。高达70％的PSC患者也患有IBD，最常见的是溃疡性结肠炎。
其他酒精和非酒精性肝脏疾病或病况
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中的肝酶。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的肝酶(例如，血清ALT和/或AST水平)减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝酶水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝酶水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝酶水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中的肝甘油三酯。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的肝甘油三酯减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝甘油三酯水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝甘油三酯的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝甘油三酯水平。
炎性肠病况
本文公开了治疗或预防炎性肠病况的方法。示例性的炎性病况包括坏死性小肠结肠炎(NEC)、胃炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、假膜性结肠炎、胃肠炎、放射诱发的肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、减肥手术后的胃肠道并发症、胃癌发生、或胃或肠切除后的胃癌发生。在一些实施方案中，该炎性病况为NEC，并且受试者是新生儿或早产婴儿。在一些实施方案中，受试者为肠内喂食的婴儿或配方喂养的婴儿。
在一些实施方案中，将本文公开的FXR激动剂施用于患有炎性肠病况的受试者。在一些实施方案中，将本文公开的FXR激动剂施用于患有以下病况的受试者：坏死性小肠结肠炎(NEC)、胃炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、假膜性结肠炎、胃肠炎、放射诱发的肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、减肥手术后的胃肠道并发症、胃癌发生或胃或肠切除后的胃癌发生。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者(例如人)中肠的炎症。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的肠炎症减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肠炎症减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肠炎症的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肠炎症水平。
细胞增殖疾病
本文进一步公开了预防或治疗细胞增殖疾病(例如某些类型的癌症)的方法。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于预防或治疗腺癌或源自腺组织的癌或者其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。在一些实施方案中，根据细胞排列的主要模式将腺癌分类为***状腺癌、腺泡状腺癌，或者根据细胞的特定产物分类为粘液性腺癌。在一些情况下，例如在结肠、肾、乳腺、子宫颈、食道、胃、胰腺、***或肺中观察到腺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于预防或治疗肠癌，如结肠癌，例如在结肠组织(大肠的最长部分)中形成的癌症，或肠的另一部分如空肠和/或回肠的癌症。在某些情况下，结肠癌也被称为“结直肠癌”。在一些情况下，结肠癌的最常见类型为结肠腺癌。
在一些情况下，癌症进展按分期或体内癌症的程度来表征。分期通常是基于肿瘤的大小、***中存在癌以及在原发癌部位以外的部位存在癌。结肠癌的分期包括I期、II期、III期和IV期。在一些实施方案中，结肠腺癌源于任何分期。在其他实施方案中，结肠腺癌为I期癌症、II期癌症或III期癌症。
在一些实施方案中，将本文所述的FXR激动剂施用于患有I期、II期、III期或IV期癌症的受试者。在一些情况下，将本文所述的FXR激动剂施用于患有I期、II期或III期结肠腺癌的受试者。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂进一步降低受试者的肿瘤负荷。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的肿瘤负荷(诸如结肠肿瘤负担)降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肿瘤负荷降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肿瘤负荷水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肿瘤负荷水平。
在一些情况下，本文公开的FXR激动剂进一步减小受试者的肿瘤大小和/或体积。在一些情况下，该FXR激动剂使受试者的肿瘤大小和/或体积(诸如结肠肿瘤)减小至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肿瘤大小减小约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肿瘤大小是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肿瘤大小。
在另外的实施方案中，本文公开的FXR激动剂减轻受试者中由肿瘤引起的恶病质的影响。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中恶病质(例如由于结肠肿瘤)的影响减轻至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，恶病质的影响减轻约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，恶病质的影响是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中恶病质的影响。
在其他实施方案中，本文公开的FXR激动剂增加患有肿瘤的受试者的存活率。在一些情况下，该FXR激动剂使患有肿瘤(如结肠癌)的受试者的存活率增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，存活率增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，存活率是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的存活率。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是类法尼醇X受体激动剂。
在一个方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001662211610000261
其中
R1和R2各自独立地选自H、D、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
R3选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地选自D、卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R11、-NHC(＝O)OR11、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10氟烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10杂烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和–L5-L6-R13；
L5为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、-(CH2)r-或-(OCH2CH2)r-，r为1、2、3或4；
L6为不存在、未取代或取代的C1-C10亚烷基、未取代或取代的C1-C10亚杂烷基、未取代或取代的C2-C10亚烯基、未取代或取代的C2-C10亚炔基、未取代或取代的C3-C10亚环烷基、未取代或取代的C2-C10亚杂环烷基、未取代或取代的亚芳基、或未取代或取代的亚杂芳基；
R13为H、卤素、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10环烷基、未取代或取代的C1-C10杂环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；
环A为单环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L1为-X1-L2-或-L2-X1-；
X1为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-OC(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)O-、-NR10C(＝O)NR10-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；
L2为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基；
环C为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RC独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-NO2、-N(R10)2、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
环B为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RB独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L3为–X2-L4-或-L4-X2-；
X2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-OC(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)O-、-NR10C(＝O)NR10-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；
L4为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基；
环D为苯基、双环碳环、单环含N杂环烷基、单环杂芳基或双环杂环；
每个RD独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
每个R10独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
或者同一N原子上的两个R10与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R11独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列出的备选物的子集。例如，在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、D、F、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基。在其他实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、D、F、CH3和CF3。在一些其他实施方案中，R1和R2各自独立地选自H或D。在一些其他实施方案中，R1和R2各自为H。
在一些实施方案中，环B为单环碳环或单环杂环，其中基团
Figure BDA0001662211610000301
在环B上为1,3-关系。
在一些实施方案中，环B为单环碳环或单环杂环，其中基团
Figure BDA0001662211610000302
在环B上为1,4-关系。
在一些实施方案中，环B为苯基。
在一些实施方案中，环B为单环杂芳基。
在一些实施方案中，环B为选自选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环6元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000303
为
Figure BDA0001662211610000304
B1为CRB或N；B2为CRB或N；
B3为CRB或N；B4为CRB或N。
在一些实施方案中，B1为CRB；B2为CRB；B3为CRB；B4为CRB。
在一些实施方案中，B1为N；B2为CRB或N；B3为CRB；B4为CRB。
在一些实施方案中，B1为CRB或N；B2为CRB；B3为CRB或N；B4为CRB。
在一些实施方案中，B1为CRB或N；B2为CRB；B3为CRB；B4为CRB或N。
在一些实施方案中，B1为CRB或N；B2为N；B3为CRB；B4为CRB或N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000311
为
Figure BDA0001662211610000312
Figure BDA0001662211610000313
在一些实施方案中，环D为苯基、双环碳环、单环含N杂环或双环杂环。
在一些实施方案中，环D为苯基、双环碳环、单环杂芳基或双环杂环。
在一些实施方案中，环D为苯基或单环杂芳基。
在一些实施方案中，环D为单环杂芳基。
在一些实施方案中，环D为选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂芳基。
在一些实施方案中，环D为苯基、双环碳环、单环含N杂环烷基、单环杂芳基或双环杂环。
在一些实施方案中，环D为苯基、茚满基、茚基或萘基。
在一些实施方案中，环D为苯基。
在一些实施方案中，环D为单环含N杂环。
在一些实施方案中，环D为单环含N杂芳基。
在一些实施方案中，环D为选自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环含N杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000321
为
Figure BDA0001662211610000322
Figure BDA0001662211610000323
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000324
为
Figure BDA0001662211610000325
Figure BDA0001662211610000326
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000327
为
Figure BDA0001662211610000328
Figure BDA0001662211610000329
Figure BDA0001662211610000331
在一些实施方案中，每个RD独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C2-C10杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RD独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个RD独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基和取代或未取代的C2-C6杂环烷基。
在一些实施方案中，每个RD独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基和未取代或取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个RD独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，L3为-X2-L4-或-L4-X2-；X2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；L4为不存在或-CH2-。
在一些实施方案中，L3为–X2-。
在一些实施方案中，L3为不存在、-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10S(＝O)2-、-NR10-、-NR10-CH2-或-CH2-NR10-。
在一些实施方案中，L3为不存在、-O-、-S-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR10-。
在一些实施方案中，环A为单环碳环。
在一些实施方案中，环A为单环碳环，其为苯基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000341
为
Figure BDA0001662211610000342
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0001662211610000351
在一些实施方案中，环A为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的单环C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环C1-C5亚杂芳基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环C1-C5亚杂芳基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为选自亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基和亚哒嗪基的单环6元亚杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000352
为
Figure BDA0001662211610000353
Figure BDA0001662211610000354
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为选自亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚***基、亚四唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基和亚噻二唑基的单环5元亚杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000355
为
Figure BDA0001662211610000356
Figure BDA0001662211610000357
Figure BDA0001662211610000361
在一些实施方案中，L1为-X1-L2-或-L2-X1-；X1为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；L2为不存在或-CH2-。
在一些实施方案中，L1为不存在、-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10S(＝O)2-、-NR10-、-NR10-CH2-或-CH2-NR10-。
在一些实施方案中，L1不存在。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001662211610000362
在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001662211610000363
在一些实施方案中，环A为单环碳环、单环杂芳基；环C为单环碳环或单环杂环；环B为单环碳环或单环杂环；环D为苯基、单环含N杂环烷基或单环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基、C3-C6环烷基或单环杂芳基；环C为苯基、C3-C6环烷基或单环杂芳基；环B为苯基或单环杂芳基；环D为苯基、单环含N杂环烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基、C3-C6环烷基或单环杂芳基；环C为苯基或单环杂芳基；环B为苯基或单环杂芳基；环D为苯基、单环含N杂环烷基或单环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000371
为
Figure BDA0001662211610000372
Figure BDA0001662211610000373
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001662211610000374
其中，
环A为含有1-4个N原子的单环杂环或含有1-4个N原子的双环杂环。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为含有1-4个N原子的单环5元C1-C4亚杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000381
为含有1-4个N原子的单环5元C1-C4亚杂芳基，其具有结构
Figure BDA0001662211610000382
Figure BDA0001662211610000383
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000384
为
Figure BDA0001662211610000385
其中，t为1、2或3；u为1、2或3。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000386
为
Figure BDA0001662211610000387
Figure BDA0001662211610000388
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000389
为
Figure BDA00016622116100003810
在一些实施方案中，环A为含有1-4个N原子的单环杂环或含有1-4个N原子的双环杂环，其选自β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺或ε-内酰胺。
在一些实施方案中，环A为双环C5-C8杂环烷基，其为稠合双环C5-C8杂环烷基、桥连双环C5-C8杂环烷基或螺双环C5-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000391
为桥连双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000392
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000393
为螺双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000394
在一些实施方案中，L1为-X1-L2-或-L2-X1-；X1为不存在、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-NR10C(＝O)-或-NR10S(＝O)2-；L2为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，L1为-X1-L2-或-L2-X1-；X1为不存在、-S(＝O)2-、-CH2-或-C(＝O)-；L2为不存在或-CH2-。
在一些实施方案中，环C为单环碳环或双环碳环。
在一些实施方案中，环C为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基的单环碳环。
在一些实施方案中，环C为苯基。
在一些实施方案中，环C为选自茚满基、茚基和萘基的双环碳环。
在一些实施方案中，环C为单环杂环或双环杂环。
在一些实施方案中，环C为选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基的单环杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000401
为
Figure BDA0001662211610000406
Figure BDA0001662211610000402
在一些实施方案中，环C为选自喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并***基、氮杂苯并***基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基和嘌呤基的双环杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000403
为
Figure BDA0001662211610000404
Figure BDA0001662211610000405
Figure BDA0001662211610000411
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000412
为
Figure BDA0001662211610000413
Figure BDA0001662211610000414
在一些实施方案中，环C为选自吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA0001662211610000417
基、二氮杂
Figure BDA0001662211610000418
基、硫氮杂
Figure BDA0001662211610000419
基和1,2,3,6-四氢吡啶基的单环杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000415
为
Figure BDA0001662211610000416
Figure BDA0001662211610000421
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000422
为
Figure BDA0001662211610000423
其中，环C为5元含N杂芳基或含N的C2-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为含有1-4个N原子的5元含N杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000424
为含有1-4个N原子的单环5元C1-C4亚杂芳基，其具有结构
Figure BDA00016622116100004211
Figure BDA0001662211610000425
在一些实施方案中，环C为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000426
为
Figure BDA0001662211610000427
其中，t为1、2或3；u为1、2或3。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000428
为
Figure BDA0001662211610000429
Figure BDA00016622116100004210
在一些实施方案中，环C为在环中含有1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺或ε-内酰胺。
在一些实施方案中，环C为双环C5-C8杂环烷基，其为稠合双环C5-C8杂环烷基、桥连双环C5-C8杂环烷基或螺双环C5-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000431
为桥连双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000432
或
Figure BDA0001662211610000433
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000434
为螺双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000435
Figure BDA0001662211610000436
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的芳基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代。
在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、新己基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、
Figure BDA0001662211610000437
Figure BDA0001662211610000438
和金刚烷基。
在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、新己基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R3选自异丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、新己基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基和取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的环己基。
在另一方面，本文描述了具有式(IV)结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001662211610000441
其中
R1和R2各自独立地选自H、D、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的C2-C10杂环烷基；
或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；
R3选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地选自D、卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R11、-NHC(＝O)OR11、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10氟烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10杂烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和-L5-L6-R13；
L5为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、-(CH2)r-或-(OCH2CH2)r-，r为1、2、3或4；
L6为不存在、未取代或取代的C1-C10亚烷基、未取代或取代的C1-C10亚杂烷基、未取代或取代的C2-C10亚烯基、未取代或取代的C2-C10亚炔基、未取代或取代的C3-C10亚环烷基、未取代或取代的C2-C10亚杂环烷基、未取代或取代的亚芳基、或未取代或取代的亚杂芳基；
R13为H、卤素、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10环烷基、未取代或取代的C1-C10杂环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；
环A为单环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L1为-X1-L2-或-L2-X1-；
X1为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-OC(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)O-、-NR10C(＝O)NR10-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；
L2为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基；
环C为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RC独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-NO2、-N(R10)2、-S(＝O)2R11、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的单环杂芳基；
环B为单环碳环、双环碳环、单环杂环或双环杂环；
每个RB独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-N(R10)2、-NHS(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R4为C2-C10烯基；或者
R4为-N(R9)2、-(取代或未取代的C1-C6亚烷基)-N(R9)2、-NR9-C(R7)(R8)-CO2R10、-NR9-(取代或未取代的C1-C6亚烷基)-N(R9)2-或-L3-Y；
L3为-C(R5)(R6)-或-C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-；
R5和R7各自独立地选自H、D、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
或者R5和R7与居间原子一起形成双键；
或者R5和R7与居间原子一起形成环氧化物或取代或未取代的C3-C6环烷基；
R6和R8各自独立地选自H、D、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Y为-CH2N(R9)2、-C(＝O)N(R9)2、
Figure BDA0001662211610000461
Figure BDA0001662211610000471
每个R9独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的杂环、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R11、-CO2R10或-C(＝O)N(R10)2；
或者同一N原子上的两个R9与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R10独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
或者同一N原子上的两个R10与它们所附接的N原子一起形成含N杂环；
每个R11独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的苄基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，环B为单环碳环或单环杂环，其中基团
Figure BDA0001662211610000472
和R4在环B上为1,3-关系。
在一些实施方案中，环B为单环碳环或单环杂环，其中基团
Figure BDA0001662211610000481
和R4在环B上为1,4-关系。
在一些实施方案中，环B为苯基。
在一些实施方案中，环B为单环杂芳基。
在一些实施方案中，环B为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环6元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000482
为
Figure BDA0001662211610000483
B1为CRB或N；B2为CRB或N；B3为CRB或N；B4为CRB或N。
在一些实施方案中，B1为CRB；B2为CRB；B3为CRB；B4为CRB。
在一些实施方案中，B1为N；B2为CRB或N；B3为CRB；B4为CRB。
在一些实施方案中，B1为CRB或N；B2为CRB；B3为CRB或N；B4为CRB。
在一些实施方案中，B1为CRB或N；B2为CRB；B3为CRB；B4为CRB或N。
在一些实施方案中，B1为CRB或N；B2为N；B3为CRB；B4为CRB或N。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000484
为
Figure BDA0001662211610000485
Figure BDA0001662211610000486
Figure BDA0001662211610000491
在一些实施方案中，环A为单环碳环。
在一些实施方案中，环A为单环碳环，其为苯基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000492
为
Figure BDA0001662211610000493
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure BDA0001662211610000494
在一些实施方案中，环A为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0001662211610000495
在一些实施方案中，环A为单环杂环。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环C1-C5亚杂芳基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环C1-C5亚杂芳基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为选自亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基的单环6元亚杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000496
为
Figure BDA0001662211610000497
Figure BDA0001662211610000501
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为选自亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚***基、亚四唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基和亚噻二唑基的单环5元亚杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000503
为
Figure BDA0001662211610000504
Figure BDA0001662211610000505
在一些实施方案中，L1为-X1-L2-或-L2-X1-；X1为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR10-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10S(＝O)2-或-NR10-；L2为不存在或-CH2-。
在一些实施方案中，L1为不存在、-O-、-S-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR10-、-NR10C(＝O)-、-NR10S(＝O)2-、-NR10-、-NR10-CH2-或-CH2-NR10-。
在一些实施方案中，L1不存在。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000511
为
Figure BDA0001662211610000512
Figure BDA0001662211610000513
在一些实施方案中，式(IV)化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001662211610000514
其中，
环A为含有1-4个N原子的单环杂环或含有1-4个N原子的双环杂环。
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为含有1-4个N原子的单环5元C1-C4亚杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000515
为含有1-4个N原子的单环5元C1-C4亚杂芳基，其具有结构
Figure BDA0001662211610000516
Figure BDA0001662211610000521
在一些实施方案中，环A为单环杂环，其为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000522
为
Figure BDA0001662211610000523
其中，t为1、2或3；u为1、2或3。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000524
为
Figure BDA00016622116100005210
Figure BDA0001662211610000525
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000526
为
Figure BDA00016622116100005211
在一些实施方案中，环A为含有1-4个N原子的单环杂环或含有1-4个N原子的双环杂环，其选自β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺或ε-内酰胺。
在一些实施方案中，环A为双环C5-C8杂环烷基，其为稠合双环C5-C8杂环烷基、桥连双环C5-C8杂环烷基或螺双环C5-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000528
为桥连双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000529
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000531
为螺双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000532
在一些实施方案中，L1为-X1-L2-或-L2-X1-；X1为不存在、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-CH2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-NR10C(＝O)-或-NR10S(＝O)2-；L2为不存在或取代或未取代的C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，L1为-X1-L2-或-L2-X1-；X1为不存在、
-S(＝O)2-、-CH2-或-C(＝O)-；L2为不存在或-CH2-。
在一些实施方案中，环C为单环碳环或双环碳环。
在一些实施方案中，环C为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基的单环碳环。
在一些实施方案中，环C为苯基。
在一些实施方案中，环C为选自茚满基、茚基和萘基的双环碳环。
在一些实施方案中，环C为单环杂环或双环杂环。
在一些实施方案中，环C为选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基的单环杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000533
为
Figure BDA0001662211610000534
Figure BDA0001662211610000541
在一些实施方案中，环C为选自喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并***基、氮杂苯并***基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基和嘌呤基的双环杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000542
为
Figure BDA0001662211610000543
Figure BDA0001662211610000544
Figure BDA0001662211610000551
在一些实施方案中，环C为选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的单环杂芳基。
在一些实施方案中，环C为含有1-3个N原子的单环6元杂芳基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000552
为
Figure BDA0001662211610000553
Figure BDA0001662211610000554
在一些实施方案中，环C为单环5元C1-C4杂芳基。
在一些实施方案中，环C为吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000555
为
Figure BDA0001662211610000556
Figure BDA0001662211610000557
在一些实施方案中，环C为选自吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA00016622116100005610
基、二氮杂
Figure BDA00016622116100005611
基、硫氮杂
Figure BDA00016622116100005612
基和1,2,3,6-四氢吡啶基的单环杂环。
在一些实施方案中，环C为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，环C为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000561
为
Figure BDA0001662211610000562
其中，t为1、2或3；u为1、2或3。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000563
为
Figure BDA0001662211610000564
Figure BDA0001662211610000565
在一些实施方案中，环C为在环中含有1个N原子的C2-C8杂环烷基，其选自β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺或ε-内酰胺。
在一些实施方案中，环C为双环C5-C8杂环烷基，其为稠合双环C5-C8杂环烷基、桥连双环C5-C8杂环烷基或螺双环C5-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000566
为桥连双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000567
在一些实施方案中，
Figure BDA0001662211610000569
为螺双环C5-C8杂环烷基，其为
Figure BDA0001662211610000571
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的芳基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代。
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的苯基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代。
在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、新己基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、
Figure BDA0001662211610000572
Figure BDA0001662211610000573
和金刚烷基。
在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、新己基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基或新己基。在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R3选自取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的环丙基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的环丁基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的环戊基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，每个R12独立地选自D、卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10氟烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10杂烷基、未取代或取代的C3-C10环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基和-L5-L6-R13。
在一些实施方案中，每个R12独立地选自D、卤素、-CN、-OR10、-SR10、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-OCO2R11、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的单环杂芳基和-L5-L6-R13。
在一些实施方案中，每个R12独立地选自D、卤素、-CN、-OR10、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R11、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的单环杂芳基和-L5-L6-R13。
在一些实施方案中，R13为H、-N(R10)2、卤素、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C2-C10烯基、未取代或取代的C2-C10炔基、未取代或取代的C1-C10环烷基、未取代或取代的C1-C10杂环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0001662211610000591
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0001662211610000592
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0001662211610000593
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0001662211610000594
Figure BDA0001662211610000595
在一些实施方案中，R4为-L3-Y；L3为-CH2-；Y为
Figure BDA0001662211610000596
Figure BDA0001662211610000597
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物包括但不限于表1和表2中描述的化合物。
表1
Figure BDA0001662211610000598
Figure BDA0001662211610000601
Figure BDA0001662211610000611
Figure BDA0001662211610000621
Figure BDA0001662211610000631
Figure BDA0001662211610000641
Figure BDA0001662211610000651
Figure BDA0001662211610000661
表2
Figure BDA0001662211610000662
Figure BDA0001662211610000671
Figure BDA0001662211610000681
Figure BDA0001662211610000691
Figure BDA0001662211610000701
Figure BDA0001662211610000711
Figure BDA0001662211610000721
Figure BDA0001662211610000731
Figure BDA0001662211610000741
Figure BDA0001662211610000751
在一个方面，本文所述化合物为药学上可接受的盐的形式。同样，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。此外，本文所述化合物可以以非溶剂化形式以及采用诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在。本文所述化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
如本文所用，“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒，即该材料施用于个体时不引起不希望的生物学效应或不以有害的方式与其中所含组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指这样的治疗活性剂的形式：其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl andC.G.Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。与非离子物质相比，药物盐通常在胃和肠液中更易溶解且更快溶解，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中可能存在选择性溶出，并且这种能力可以***纵为延迟和持续释放行为的一个方面。而且，因为成盐分子可以与中性形式平衡，因此可以调节通过生物膜的通过。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使本文所述化合物与酸反应以提供“药学上可接受的酸加成盐”而获得。在一些实施方案中，本文所述化合物(即游离碱形式)为碱性并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、富马酸单甲酯，萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸；酒石酸(+L)、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，本文所述化合物被制备为盐酸盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，通过使本文所述化合物与碱反应以提供“药学上可接受的碱加成盐”而获得药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述化合物为酸性并且与碱反应。在这类情况下，本文所述化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子替换。在一些情况下，本文所述化合物与有机碱配位，该有机碱例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟基甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述化合物与氨基酸形成盐，该氨基酸例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，本文提供的化合物被制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，提到的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等分离或纯化化合物的过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述过程中便利地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
在一些实施方案中，本文所述化合物的有机基团(例如烷基、芳环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上加入适当的取代基将减少、最小化或消除这种代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述化合物被同位素标记(例如用放射性同位素)或通过另一种其他手段标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，它们与本文所呈现的各种通式和结构中所列举的那些化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于大自然中通常所发现的原子质量或质量数的原子所替代。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一个方面，同位素标记的本文所述化合物，例如并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面，用同位素如氘替代产生由较高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。在一些实施方案中，本文所述化合物的一个或多个氢原子被氘替代。
在一些实施方案中，本文所述化合物具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心独立地以R或S构型存在。本文所呈现的化合物包括所有非对映异构、对映异构、阻转异构体和差向异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体，及其适当的混合物。
如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或经手性色谱柱分离立体异构体等方法获得各个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来将本文所述化合物制备为它们的单个立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述化合物的共价非对映异构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，基于溶解度的差异，通过分离/拆分技术分离非对映异构体。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合来分离而进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择合成而获得。
在一些实施方案中，将本文所述化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服给药是生物可利用的，而母体药物则不是。前药可以是转运体的基底。另外或备选地，前药在药物组合物中还具有超过母体药物的改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。非限制性地，前药的实例为本文所述化合物，其以酯(“前药”)的形式施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一实例为与酸基键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢以显露活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elsevier,1985和Method inEnzymology,Widder,K.等人,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,第5章,p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其中的每一篇均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基被引入到酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基为前药，其中羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基来提供酯或酰胺(即前药)，其然后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，本文所述化合物被制备为烷基酯前药。
在权利要求书的范围内包括本文所述化合物的前药形式，其中前药在体内代谢以产生本文所述化合物。在一些情况下，本文所述的一些化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物然后用于产生所需的效果，包括所需的治疗效果。
本文所公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。本文所公开的化合物的代谢物任选地通过以下方法来鉴定：将化合物施用于宿主并对来自该宿主的组织样品进行分析，或将化合物与肝细胞在体外温育并对所得化合物进行分析。
在一些实施方案中，本文所述化合物在从胃肠道吸收后后迅速代谢为代谢物，该代谢物具有大大降低的FXR激动剂活性。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在血浆中迅速代谢。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在肠中迅速代谢。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在肝脏中迅速代谢。
化合物的合成
本文所述化合物使用标准合成技术或者使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。
除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
使用标准有机化学技术制备化合物，如描述于例如March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中的技术。可以使用本文所述合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同的化学试剂和其他反应条件。起始材料可从商业来源获得或容易制备。
详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或者对描述该制备的文章提供了参考的适当参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或者对描述该制备的文章提供了参考的其他适当参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第2次修订和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to theChemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
本文所述化合物通过以下方案1-12中描述的通用合成路线制备。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案1中所概述的那样制备。
方案1
Figure BDA0001662211610000811
在方案1中，A环、B环和环C如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，R10为甲基。在一些实施方案中，Z1为如方案1所示的取代基。在一些实施方案中，Z1为卤素、芳基、-O-芳基、-CH2(NH)(R)、CO2R、烯基或环烷基；并且R为烷基，如Me或Boc。
如方案1所示，化合物I-3通过使醛I-1和胺I-2经历还原胺化条件而获得。在一些实施方案中，将醛I-1和胺I-2首先在室温下在酸性条件(如在DCE中的AcOH)下处理5分钟至约1小时，然后再加入适当的还原剂，如NaBH(OAc)3，在合适的温度如室温下保持适当的时间，例如约15分钟至约1小时。在一些实施方案中，用酰氯I-4对氨基I-3的酰化得到化合物I-5。合适的酰化条件包括但不限于在合适的溶剂如DCM中的TEA或吡啶，适当的时间和温度，如约0℃下约15分钟至约2小时。在一些实施方案中，适当的时间和温度为约0℃至室温下约2小时至约10小时。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案2中所概述的那样制备。
方案2
Figure BDA0001662211610000821
在方案2中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，R10为甲基。
如方案2中所示，在一些实施方案中，化合物II-2可由氨基II-1制备。在一些实施方案中，用酰氯I-4对氨基II-1的酰化得到化合物II-2。合适的酰化条件包括但不限于在合适的溶剂如DCM或CAN中的TEA或吡啶，在合适的温度下适当的时间。在一些实施方案中，合适的时间和温度是在约0℃下约1小时，然后在室温下约11小时。在一些实施方案中，适当的温度为约0℃至室温。在一些实施方案中，化合物II-4如下制备：使用合适的碱和合适的溶剂如CAN、THF或DMF，用苄基溴II-3对II-2进行N-烷基化，在合适的温度下保持合适的时间。合适的碱包括但不限于Cs2CO3和NaH。在一些实施方案中，将化合物II-2在合适的温度下用合适的碱预处理适当的时间，如在约0℃下约0.5h，之后添加苄基溴II-3。在一些实施方案中，适当的时间和温度为在约90℃下约3小时至约12小时。在一些实施方案中，适当的时间和温度为约0℃至室温下约2.5小时。在一些实施方案中，适当的时间和温度为约80℃下约24小时。在一些实施方案中，通过溴化物II-4与硼酸II-5的钯催化交叉偶合来制备化合物II-6。在一些实施方案中，如果RC为-N(R10)2，p为1，并且R10为甲基，则II-5为游离胺或相应盐的形式。用于交叉偶合的合适的钯催化剂包括但不限于在合适的溶剂如DMF、二氧杂环己烷/H2O、THF和EtOH/H2O和适当的碱中的Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2，在合适的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，适当的碱为Na2CO3、Cs2CO3、CsF或NaHCO3。在一些实施方案中，合适的温度为约75℃、约80℃、约90℃或约100℃。在一些实施方案中，适当的时间约为5小时、约12小时或约24小时。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案3中所概述的那样制备。
方案3
Figure BDA0001662211610000831
在方案3中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-F并且p为1。
如方案3中所示，化合物III-3通过使醛III-2和胺III-1经历还原胺化条件而获得。在一些实施方案中，首先在酸性条件(如在DCE中的AcOH)下处理醛III-2和胺III-1，随后添加适当的还原剂，如NaBH(OAc)3，在合适的温度下保持合适的时间，如室温下保持约1小时。在一些实施方案中，用酰氯I-4对氨基III-3的酰化得到化合物III-4。合适的酰化条件包括但不限于在合适的溶剂如DCM中的TEA或吡啶，在合适的温度下适当的时间，如在0℃下约1小时。在一些实施方案中，通过溴化物III-4与硼酸III-5的钯催化交叉偶合来制备化合物III-6。用于交叉偶合的合适的钯催化剂包括但不限于在合适的溶剂如DMF和适当的碱中的Pd(dppf)Cl2，在合适的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，适当的碱为Cs2CO3。在一些实施方案中，合适的温度为约80℃。在一些实施方案中，适当的时间为约1小时。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案4中所概述的那样制备。
方案4
Figure BDA0001662211610000841
在方案4中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，R10为甲基。在一些实施方案中，RD为-OMe并且q为1。在一些实施方案中，Z6为正丙基。在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，X为碘。在一些实施方案中，X为氯。
在一些实施方案中，使用适当的交叉偶合配偶体经由钯催化的交叉偶合化学法进一步对卤化物IV-1进行功能化。在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下，将卤化物IV-I与胺IV-2反应以提供IV-3。在一些实施方案中，使用胺IV-2的盐酸盐代替胺IV-2。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(OAc)2或Pd2(dba)3。用于交叉偶合的合适配体的实例包括但不限于SPhos、TrixiePhos和XantPhos。在一些实施方案中，合适的溶剂为PhMe。在一些实施方案中，合适的溶剂为二氧杂环己烷。在一些实施方案中，合适的碱为K3PO4。在一些实施方案中，合适的碱为Cs2CO3。在一些实施方案中，合适的温度为约100℃。在一些实施方案中，适当的时间为约3小时。在一些实施方案中，适当的时间为约18小时至约26小时。
在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下将卤化物IV-I与硼酸IV-4反应以提供IV-7。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，合适的溶剂为DMF。在一些实施方案中，合适的碱为Cs2CO3。在一些实施方案中，合适的温度为约80℃。在一些实施方案中，适当的时间为约2小时至约22小时。
在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下，将卤化物IV-I与硼酸IV-5反应以提供IV-6。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，合适的溶剂为二氧杂环己烷。在一些实施方案中，合适的碱为K2CO3。在一些实施方案中，合适的温度为约80℃。在一些实施方案中，适当的时间为约5小时。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案5中所概述的那样制备。
方案5
Figure BDA0001662211610000851
在方案5中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，R10为甲基。
在一些实施方案中，使V-1经历合适的酸性条件以提供V-2。在一些实施方案中，合适的酸性条件是在合适的溶剂如DCM中的TFA，在合适的温度下保持适当的时间，如在室温下约0.5小时。在一些实施方案中，在合适的碱和溶剂的存在下，在合适的温度下经适当的时间，使V-2与氯甲酸甲酯V-3反应以提供V-4。在一些实施方案中，合适的碱为TEA。在一些实施方案中，合适的溶剂为DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间为约0℃下约0.25小时。
或者，在合适的碱和溶剂的存在下，在合适的温度下经适当的时间，使V-2与酰氯V-5反应以提供V-6。在一些实施方案中，合适的碱为TEA。在一些实施方案中，合适的溶剂为DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间为约0℃下约0.25小时。在一些实施方案中，在碱性条件下进一步处理V-6以提供环化的V-7。在一些实施方案中，合适的碱为NaH。在一些实施方案中，合适的溶剂为DMF。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间为约0℃下约0.25小时。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案6中所概述的那样制备。
方案6
Figure BDA0001662211610000861
在方案6中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，R10为甲基。
在一些实施方案中，如方案6中所示，通过VI-1的还原制备VI-2。用于还原的合适反应条件包括H2(50psi)以及在合适的溶剂中的10％Pd/C，在合适的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，合适的溶剂为MeOH。在一些实施方案中，适当的温度为室温并且适当的时间为约24小时。在一些实施方案中，在碱性条件下，将VI-2与VI-3进一步反应以提供VI-4。合适的碱性条件包括在合适的溶剂中的NaHCO3，在合适的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，合适的溶剂为DMF。在一些实施方案中，适当的温度为约75℃并且适当的时间为约6小时。在一些实施方案中，经由两步处理将VI-4进一步N-烷基化以提供VI-5B，其中第一步使用CH2O和在合适的溶剂如MeOH中的AcOH，在合适的温度下保持合适的时间，如在室温下约2小时，第二步使用还原剂如NaBH3CN，在合适的温度下保持合适的时间，如在室温下约16小时。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案7中所概述的那样制备。
方案7
Figure BDA0001662211610000871
在方案7中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，R10为甲基。
或者，VII-1可经历碱性条件以提供VII-2。合适的碱性条件包括在合适的溶剂中使用NaOH(1M)，在合适的温度下保持合适的时间，如在室温下约2小时。在一些实施方案中，合适的溶剂为THF/MeOH。在一些实施方案中，在合适的胺的存在下，在合适的溶剂中，在合适的温度下经合适的时间，用胺VII-3和偶合剂处理VII-2获得VII-4。在一些实施方案中，在合适的温度下用偶合剂预处理化合物VII-2适当的时间，如在室温下1小时，之后添加VII-3。在一些实施方案中，偶合剂为HATU。在一些实施方案中，胺碱为iPr2NEt。在一些实施方案中，合适的溶剂为DMF。在一些实施方案中，添加胺VII-3后，使反应在室温下进行约0.5小时。
在一些实施方案中，用于制备本文所述化合物的中间体如方案8中所概述的那样制备。
方案8
Figure BDA0001662211610000881
在方案8中，B环如本文所述。在一些实施方案中，通过碘化物VIII-1与丙烯酸酯VIII-2的钯催化的Heck交叉偶合来制备化合物VIII-3。用于钯催化的交叉偶合的合适条件包括合适的钯源，如Pd2dba3，和合适的配体、碱和溶剂，在合适的温度下保持适当的时间。在一些情况下，合适的配体为P(邻甲苯基)3。在一些情况下，合适的碱为TEA。在一些情况下，合适的溶剂为DMF。在一些情况下，适当的温度为约80℃或约90℃。在一些情况下，适当的反应时间为约5小时至约12小时。在一些实施方案中，在碱性条件下处理化合物VIII-3以提供酸VIII-4。合适的碱性条件的实例包括不限于在合适的溶剂如THF中使用LiOH，在合适的温度下保持合适的时间，如在室温下约12小时。在一些实施方案中，通过在合适的温度下用PhI(OAc)2和Et4NBr在合适的溶剂如DCM中处理VIII-4合适的时间，如在室温下约16小时，来制备VIII-5。在一些实施方案中，通过在Pd(OAc)2、CuI和菲咯啉的存在下，使用合适的碱和溶剂，在合适的温度下使VIII-5与噁唑反应合适的时间，如在约120℃下约12小时，而获得VIII-6。在一些实施方案中，合适的碱为LiOtBu。在一些实施方案中，合适的溶剂为二氧杂环己烷。在一些实施方案中，在约12小时后将更多的噁唑添加至反应中，并使反应在约120℃下再进行约12小时。在一些情况下，使VIII-6经历过渡金属还原条件以提供胺VIII-7。用于过渡金属介导的还原的合适反应条件包括但不限于在合适的溶剂混合物中的Fe、NH4Cl，在适当的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，合适的溶剂为EtOH和H2O。在其他情况下，适当的温度为约90℃并且适当的时间为约12小时。
在一些实施方案中，用于制备本文所述化合物的中间体如方案9中所概述的那样制备。
方案9
Figure BDA0001662211610000891
在方案9中，B环如本文所述。在一些实施方案中，通过在合适的碱的存在下，在合适的溶剂中，在适当的温度下用酸IX-2和偶合剂处理胺IX-1合适的时间来获得酰胺IX-3。在一些实施方案中，偶合剂为HATU。在一些实施方案中，碱为TEA。在一些实施方案中，合适的溶剂为DCM。在一些实施方案中，适当温度下合适的时间为在室温下约14小时。在一些实施方案中，通过在合适的溶剂的存在下，在合适的温度下用MnO2氧化IX-3合适的时间来获得IX-4。在一些实施方案中，合适的溶剂为DCM。在一些实施方案中，适当的温度下合适的时间为在约80℃下约12小时。在一些实施方案中，由IX-4的一碳同系化反应如Wittig反应获得IX-5。在一些实施方案中，用EtPPh3 +Br-和适当的碱在合适的溶剂中进行Wittig反应。在一些实施方案中，合适的碱为tBuOK。在一些实施方案中，合适的溶剂为THF。在一些实施方案中，在适当的温度下将EtPPh3 +Br-与碱预搅拌合适的时间，如在室温下0.5小时，随后添加醛IX-4。在一些实施方案中，添加醛IX-4后，该反应在室温下进行约12小时。
在一些实施方案中，本文所述化合物如方案10中所概述的那样制备。
方案10
Figure BDA0001662211610000901
在方案10中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，X为碘。在一些实施方案中，X为氯。在一些实施方案中，IV-2a是取代或未取代的氮杂环丁烷、取代或未取代的吡咯烷或取代或未取代的哌啶。在一些实施方案中，IV-4a的D环为6元杂环或5元杂环。在一些实施方案中，Z10为6元杂环或5元杂环。在一些实施方案中，Z10为2-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施方案中，使用适当的交叉偶合配偶体经由钯催化的交叉偶合化学法进一步对卤化物IV-1进行功能化。在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下，将卤化物IV-I与胺IV-2a反应以提供IV-3a。在一些实施方案中，用胺IV-2a的盐酸盐代替胺IV-2a。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(OAc)2或Pd2(dba)3。用于交叉偶合的合适配体的实例包括但不限于SPhos、TrixiePhos和XantPhos。在一些实施方案中，合适的溶剂为PhMe。在一些实施方案中，合适的溶剂为二氧杂环己烷。在一些实施方案中，合适的碱为K3PO4。在一些实施方案中，合适的碱为Cs2CO3。在一些实施方案中，合适的温度为约100℃。在一些实施方案中，适当的时间为约3小时。在一些实施方案中，适当的时间为约18小时至约26小时。
在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下，将卤化物IV-I与硼酸IV-4a反应以提供IV-7a。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，合适的溶剂为DMF。在一些实施方案中，合适的碱为Cs2CO3。在一些实施方案中，合适的温度为约80℃。
在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下，将卤化物IV-I与X-1反应以提供X-2。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(OAc)2。在一些实施方案中，合适的配体为P(邻甲苯基)3。在一些实施方案中，合适的溶剂为DMF。在一些实施方案中，合适的碱为Et3N。在一些实施方案中，合适的温度为约80℃。在一些实施方案中，适当的时间为约1小时。
在一些实施方案中，用于制备本文所述化合物的中间体如方案11中所概述的那样制备。
方案11
Figure BDA0001662211610000911
在方案11中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，R3为环己基。在一些实施方案中，RC为-N(R10)2并且p为1。在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，X为碘。在一些实施方案中，X为氯。在一些实施方案中，X1-2的D环为6元杂环或5元环。在一些实施方案中，X1为溴或碘。
在一些实施方案中，使用适当的交叉偶合配偶体经由钯催化的交叉偶合化学法进一步对卤化物IV-1进行功能化。在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下，将卤化物IV-I与(Bpin)2反应以提供X1-1。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，合适的溶剂为二氧杂环己烷。在一些实施方案中，合适的碱为KOAc。在一些实施方案中，合适的温度为约80℃。在一些实施方案中，适当的时间为过夜。
在一些实施方案中，在适当的钯催化的交叉偶合反应条件下，将XI-1与卤化物X1- 2反应以提供X1-3。在一些实施方案中，合适的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，合适的溶剂为二氧杂环己烷或DMF。在一些实施方案中，合适的碱为Cs2CO3。在一些实施方案中，合适的温度为约80℃。
在一些实施方案中，用于制备本文所述化合物的中间体如方案12中所概述的那样制备。
方案12
Figure BDA0001662211610000921
在方案12中，A环、B环和C环如本文所述。在一些实施方案中，p为2并且每个Rc独立地选自-OR10和取代或未取代的C1-C6烷基，如甲基。在一些实施方案中，R10为甲基。在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，X为碘。在一些实施方案中，X为氯。在一些实施方案中，X2为溴。在一些实施方案中，X2为碘。
在一些实施方案中，在合适的钯催化的交叉偶合反应条件下，将硼酸酯XII-1与卤化物XII-2反应以提供XII-3。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2和适当的碱，如1M Na2CO3，及合适的溶剂，适当的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，适当的溶剂为二氧杂环己烷。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度为在约50℃下约2.5小时。在一些实施方案中，使XII-3经历合适的钯催化的氢化条件，随后在适当的酸性条件下处理以提供环己酮XII-4。在一些实施方案中，合适的钯催化的氢化条件包括10％Pd/C和氢气(1atm)，在合适的溶剂如EtOAc中，在合适的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，适当的时间为在约室温下4.5小时。在一些实施方案中，适当的酸性条件包括在水和甲苯中的甲酸，在合适的温度下保持合适的时间。在一些实施方案中，在合适的温度下适当的时间是在约120℃下约4小时。在一些实施方案中，在合适的一碳同系化条件下，使XII-4反应以提供XII-5。在一些实施方案中，合适的一碳同系化条件包括在适当的温度下，使用适当的溶剂，用适当的碱如NaHMDS预处理(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻[Ph3P+CH2OCH3Cl-]适当的时间，随后添加环己酮XII-4。在一些实施方案中，适当的溶剂为THF。在一些实施方案中，在适当的温度下适当的时间为在约0℃下约30分钟。在一些实施方案中，添加XII-4后，该反应在约0℃下继续另外约30分钟。在一些实施方案中，使XII-5经历合适的酸性条件以提供顺式和反式醛XII-6的混合物。在一些实施方案中，合适的酸性条件包括在水/甲苯中的甲酸，在约120℃下约2小时。在一些实施方案中，在合适的碱性条件下进一步处理醛XII-6提供主要为反式的醛XII-6。在一些实施方案中，适当的碱性条件包括在合适的溶剂混合物如EtOH和PhMe中的NaOH，在合适的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，在适当的温度下适当的时间为在室温下约5.5小时。在一些实施方案中，经由结晶或色谱法进一步纯化提供纯的反式醛XII-6。在一些实施方案中，将反式醛XII-6与适当的苯胺化合物进一步反应以提供XII-7。在一些实施方案中，在合适的反应条件下，将反式醛XII-6与适当的苯胺化合物反应。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在适当的溶剂如DCM中的乙酸，在适当的温度下保持合适的时间。在一些实施方案中，适当的温度为约室温。在一些实施方案中，合适的时间为约5分钟至约1小时。在一些实施方案中，然后使该反应进一步经历合适的条件以提供XII-7。在一些实施方案中，合适的条件包括NaBH(OAc)3，在合适的温度下保持适当的时间。在一些实施方案中，适当的时间为约1小时至约16小时。在一些实施方案中，适当的温度为室温。
在一些实施方案中，然后使XII-7经历适当的条件以提供一种化合物，其中如本文所述，X2为RB。在一些实施方案中，然后使XII-7经历适当的条件以提供一种化合物，其中B环如方案1-11中任一个如方案1、2、4、10和11所示被取代。在一些实施方案中，然后使XII-7经历适当的条件以提供一种化合物，其中如方案1中所述，X2为Z1。在一些实施方案中，然后使XII-7经历适当的条件以提供一种化合物，其中如方案2中所述，X2为Z2。
在一些实施方案中，如实施例中所述制备化合物。
某些术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给定的定义。术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。本文中所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。仅举例而言，被称为“C1-C4”的基团表示该部分中存在一到四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，“C1-C4烷基”表示该烷基中存在一到四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指脂肪族烃基团。烷基为支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”具有1-10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等一直到并包括10个碳原子组成，虽然本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”是指二价烷基基团。任何以上提到的单价烷基可通过从烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基是C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基是C1-C4亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2个碳原子(例如，C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-4个碳原子(例如，C2-C4亚烷基)。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘替代的烷基。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的剩余部分，它们可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的剩余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基氨基(alkylamine)”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
术语“芳香族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族的”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环系。该术语因而区分了碳环与“杂环”，杂环中的环骨架含有至少一个不是碳的原子。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。碳环包括环烷基和芳基。
如本文所用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基是单价或双价的(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)都是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且附接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环环烷基。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。
术语“卤代”或可替代的“卤素”或“卤”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分附接。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的芳香杂环(也被称为杂芳基)和杂环烷基环(也被称为杂脂环基团)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3-10个原子，且条件是任何环都不包含两个相邻的O或S原子。在一些实施方案中，杂环是单环、双环、多环、螺环或桥环化合物。非芳族杂环基团(也称作杂环烷基)包括在其环系中具有3-10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5-10个原子的环。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳香族杂环基团的示例有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA0001662211610000971
基、二氮杂
Figure BDA0001662211610000972
基、硫氮杂
Figure BDA0001662211610000973
基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吡咯-2-基、二氢吡咯-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基团的示例有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。只要可能的话，前述基团是C连接的(或C-联结的)或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，由咪唑衍生的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都是芳族的。
术语“杂芳基”或者“杂芳香族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”或“非脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团不存在，从而允许在剩下的所述基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。通常认为化学部分是嵌入或附加到分子的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提到的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，该另外的基团单独地且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在其他一些实施方案中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案，取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环的或环的)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。
本文对于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对被治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。
本文使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的术语“共同施用”或类似用语意在涵盖对单一患者施用选定的多种治疗剂，并且意在包括通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的体征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物***的任何其他所需变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降所需要的。在任意单独的情况中，适当的“有效量”任选地使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
如本文使用的术语“增强”意指在效力或持续时间上增加或延长所需的效果。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效能或持续时间上提高或延长其他治疗剂对***的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指在所需***中，足以增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指将活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂作为单独的实体同时、并行或相继地向患者施用，没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
术语“药剂盒”和“制品”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳纲的任意成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物为人。
本文使用的术语“治疗”或“处理”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、使疾病或病况消退、缓解疾病或病况引起的状况，或者停止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，将本文所述化合物配制为药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有利于将活性化合物加工为可药用的制品。合适的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，其公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述化合物单独施用或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂联合施用。本文所述化合物和组合物的施用可以通过能够将化合物递送到作用部位的任何方法来实现。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮肤内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、颊部和局部(包括皮内、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、***)给药来递送，尽管最合适的途径可取决于例如接受者的病况和病症。仅举例而言，本文所述化合物可局部施用于需要治疗的区域，例如通过手术期间的局部输注、局部应用(例如乳膏或软膏)、注射、导管或植入物。施用也可以通过直接注射至病变组织或器官的部位。
在一些实施方案中，适于口服给药的药物组合物呈现为各自含有预定量的活性成分的离散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂；呈现为粉末或颗粒；呈现为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者呈现为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。在一些实施方案中，活性成分呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行制备，其任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕并被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。供口服施用的所有制剂应当处于适合此类给药的剂量。推入配合胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。糖衣丸芯具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中，以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射例如通过快速浓注或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。组合物可以采用诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。组合物可以提供于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)条件储存，其在临使用前仅需要添加无菌液体载体，例如，盐水或无菌无热原水。即时注射溶液和悬浮液可以从前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。
药物组合物也可以配制成贮库型(depot)制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐。
对于颊部或舌下给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在风味基质如蔗糖和***胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物也可以配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物组合物可以局部施用，即非全身施用。这包括将本发明化合物外施于表皮或口腔以及将此类化合物滴入耳、眼和鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相反，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适用于局部给药的药物组合物包括适合穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制品，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合施用于眼、耳或鼻的滴剂。对于局部施用，活性成分可占制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％(重量)。
用于吸入给药的药物组合物方便地从吹入器、喷雾器加压包装或其他方便的递送气雾剂喷雾的装置递送。加压包装可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。或者，对于吸入或吹入给药，药物制剂可以采用干粉组合物的形式，例如该化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂量形式提供，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，可以借助吸入器或吹入器从中施用该粉末。
应当理解，除了以上特别提到的成分之外，本文所述化合物和组合物还可包括本领域中关于所讨论的制剂类型而言常规的其他药剂，例如适合于口服给药的那些药剂可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中将会受益于施用FXR激动剂的疾病或病况的药物。在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文描述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量对所述哺乳动物施用药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
本文公开了联合施用FXR激动剂与另外的治疗剂的方法。在一些实施方案中，另外的治疗剂包括用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况、酒精性或非酒精性肝病、炎症相关肠病或细胞增殖性病症的治疗剂。
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已患有该疾病或病况的患者。对于该用途有效的量取决于疾病或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状态、体重和对药物的反应，以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围确定临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或者处于特定疾病、病症或病况风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在此应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对这种应用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应，以及主治医师的判断。在一个方面，预防性处理包括对先前经历所治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解期的哺乳动物施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防疾病或病况的症状反复。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期施用化合物，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续期间，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状态确实改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止某段时间(即“休药期”)。在特定实施方案中，休药期的长度为2天到1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，剂量或给药频率或二者根据症状的变化而减少，达到疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，患者需要长期的间歇性治疗。
对应于此量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重、性别)等因素而变化，不过仍根据该病例的特定情况进行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况和所治疗的受试者或宿主。
但是，一般而言，对成人治疗使用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，对成人治疗使用的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地在单一剂量中或作为分开的剂量呈现，所述分开的剂量同时或以适当的间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适合于本文所述化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01至约50mg/kg/体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的大量变量，剂型中活性成分的每日剂量或量低于或高于本文所示的范围。在不同实施方案中，每日和单位剂量根据许多变量而改变，这些变量包括不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度，以及从业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它被表示成LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于哺乳动物(包括人)的治疗有效每日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述化合物的每日剂量处于包括ED50且具有最小毒性的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身地或局部地施用于哺乳动物。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其包括单次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)每天一次施用所述化合物；或者(ii)在一天的跨度内多次向哺乳动物施用所述化合物。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其包括多次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇施用该化合物：以单剂量；(ii)多次施用之间的时间间隔为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用化合物。在进一步的或可替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的给药或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
在某些情况下，将至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中，本文所述化合物之一的治疗有效性通过施用佐剂而得到增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但其与另一种治疗剂联合时，对患者的整体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，本文所述化合物之一与也具有治疗益处的另一种药剂(其还包括治疗方案)联合施用增加了患者的受益。
在一个具体的实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一种治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者经历的总体益处可以是两种治疗剂的加和，或者患者可体验到协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂如其他治疗有效药物、佐剂等联合施用时，将本文公开的化合物的不同治疗有效剂量用于配制药物组合物和/或治疗方案。用于联合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选通过与上文对活性成分本身阐述的那些相似的手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗的方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的较低剂量以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用，并持续至用第二药剂治疗期间或在用第二药剂治疗终止后的任意时间。还包括这样的治疗：其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期间同时施用或在不同时间和/或以减少或增加的间隔施用。联合治疗还包括定期治疗，其在不同时间开始和停止以协助对患者的临床管理。
应当理解，根据多种因素(例如受试者患有的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)修改用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案不同，并且在一些实施方案中，偏离本文所列的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用共同药物的类型、所用具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在其他实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物或者与一种或多种其他治疗剂同时施用或者顺序施用。
在联合疗法中，以任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)。如果同时施用，仅举例而言，多种治疗剂以单一统一形式或以多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间点不同。因此，在一个实施方案中，本文所述化合物用作预防用药，并且连续施用于具有发展病况或疾病的倾向的受试者以防止疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，该化合物及其组合物在症状发作时施用于受试者或发作后尽可能快地施用于受试者。在特定实施方案中，本文所述化合物在检测到或怀疑疾病或病况发作后在可行的情况下尽可能快地施用，并持续治疗疾病所需的一段时间。在一些实施方案中，治疗所需的时间有所不同，并调整治疗时间以适应每个受试者的具体需求。例如，在特定实施方案中，本文所述化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月至约5年。
在一些实施方案中，FXR激动剂与用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况的另外的治疗剂联合施用。
在一些情况下，所述另外的治疗剂包括他汀类药物(statin)、胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、GLP激动剂、DPP-4抑制剂(如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、anaglptin、替格列汀、阿格列汀、gemiglptin或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-γ激动剂(例如，噻唑烷二酮(TZD)[如吡格列酮、罗格列酮、来格列酮或曲格列酮]、阿格列扎、法格列扎、莫格列扎或替格列扎)或其组合。在某些情况下，他汀类药物是HMG-辅酶A还原酶抑制剂。在其他情况下，另外的治疗剂包括鱼油、贝特类药物、维生素如烟酸、视黄酸(例如，顺式视黄酸9)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或上述的组合。在一些情况下，促进NAD+产生的烟酰胺核糖核苷或其类似物是许多酶促反应的底物，其包括作为针对FXR的靶标的p450(例如，参见Yang等人,J.Med.Chem.50:6458-61,2007)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用，以用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况，该另外的治疗剂例如是他汀类药物、胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、GLP激动剂、DPP-4抑制剂(如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、anaglptin、替格列汀、阿格列汀、gemiglptin或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-γ激动剂(例如，噻唑烷二酮(TZD)[如吡格列酮、罗格列酮、来格列酮或曲格列酮]、阿格列扎、法格列扎、莫格列扎或替格列扎)或其组合。在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用，以用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况，该另外的治疗剂例如是鱼油、贝特类药物、维生素如烟酸、视黄酸(例如顺式视黄酸9)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或上述的组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与他汀类药物如HMG-辅酶A还原酶抑制剂、鱼油、贝特类药物、烟酸或其组合联合施用，以用于治疗血脂异常。
在其他实施方案中，FXR激动剂与维生素如视黄酸联合施用，以用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症或病况，例如降低升高的体重和/或降低食物摄取时升高的血糖。
在一些实施方案中，类法尼醇X受体激动剂与至少一种另外的治疗一起施用。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗是葡萄糖降低剂。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗为减肥药。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗选自过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂(γ激动剂、双重激动剂或泛激动剂)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-I)类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌素、钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT 2)抑制剂、格华止(glucophage)、人胰淀素类似物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸、噻唑烷二酮和磺酰脲。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗是二甲双胍、西格列汀、沙格列汀(saxaglitpin)、瑞格列奈、那格列奈、艾塞那肽、利拉鲁肽、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、低精蛋白胰岛素和胰高血糖素样肽1，或上述的任意组合。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗是降脂剂。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗与类法尼醇X受体激动剂同时施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗以比类法尼醇X受体激动剂更低的频率施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗比类法尼醇X受体激动剂更频繁地施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗在施用类法尼醇X受体激动剂之前施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗在施用类法尼醇X受体激动剂后施用。
在一些实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐与化疗、抗炎剂、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用以治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括抗氧化剂、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂如抗氧化剂、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合联合施用，以用于治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，FXR激动剂与抗氧化剂、维生素前体、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合联合施用，以用于治疗酒精性或非酒精性肝病。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用以用于治疗炎症相关的肠病况。在一些情况下，所述另外的治疗剂包括抗生素(如甲硝唑、万古霉素和/或非达米星)、皮质类固醇或另外的抗炎或免疫调节疗法。
在一些情况下，FXR激动剂与另外的治疗剂如抗生素、皮质类固醇或另外的抗炎或免疫调节疗法联合施用，以用于治疗炎症相关的肠病况。在一些情况下，FXR激动剂与甲硝唑、万古霉素、非达米星、皮质类固醇或其组合联合施用，以用于治疗与炎症有关的肠病况。
如上所述，炎症有时与假膜性结肠炎相关。在某些情况下，假膜性结肠炎与细菌过度生长(如艰难梭菌(C.dificile)过度生长)相关。在一些实施方案中，FXR激动剂与抗生素如甲硝唑、万古霉素、非达米星或其组合联合施用，以用于治疗与细菌过度生长相关的炎症(例如假膜性结肠炎)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用以用于治疗细胞增殖性病症。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括化疗剂、生物制剂(例如抗体，例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗)、放疗剂(例如FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU、亚叶酸、瑞戈非尼、伊立替康或奥沙利铂)或其组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用，以用于治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括熊去氧胆酸(UDCA)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂如化疗剂、生物制剂、放疗剂或其组合联合施用，以用于治疗细胞增殖性病症。在一些情况下，FXR激动剂与抗体(例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗)、化疗剂、FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU、亚叶酸、瑞戈非尼、伊立替康或奥沙利铂或其组合联合施用，以用于治疗细胞增殖性疾病。
实施例
提供以下实施例仅用于说明的目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。
如上所用的，并在本发明的整个说明书中，除非另外指出，下面的缩写应理解为具有以下含义：
Figure BDA0001662211610001121
Figure BDA0001662211610001131
中间体1
4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛
Figure BDA0001662211610001141
将4-溴-N,N-二甲基苯胺(21.28g，106.4mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸(19.09g，127.4mmol)、磷酸三钾(67.77g，319.4mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(4.38g，10.7mmol)、甲苯(100mL)、异丙醇(100mL)和水(100mL)的混合物经真空/氮气循环(3×)脱气。添加乙酸钯(1.22g，5.42mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(800mL)和水(500mL)稀释，通过Celite过滤，并且用DCM(200mL)洗涤Celite。分离各层，洗涤(500mL水)有机层。合并的水层用DCM(200mL)萃取。将有机萃取物合并、干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将所得固体在1:1己烷/乙酸乙酯(400mL)中搅拌15分钟并过滤，从而得到呈黄色固体的4'-(二甲氨基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(21.17g，88％)。将滤液浓缩，在1:1己烷/乙酸乙酯(200mL)中搅拌15分钟并过滤，得到另外的物质(2.30g，纯度约90％，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),6.82(d,J＝8.9Hz,2H),2.96(s,6H)。
中间体2
N-(3-溴苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001142
步骤1：4'-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺
在25℃下，将中间体1(3.30g，14.7mmol)、3-溴苯胺(2.4mL，22mmol)和乙酸(1.7mL，29.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液搅拌1小时，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(15.5g，73.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌11小时，用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯；50:1)从而得到呈黄色油状物的4'-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(4.0g，64％)。1H NMR(CDCl3):δ7.51-7.60(m,4H),7.40(d,2H),7.01-7.09(m,1H),6.80-6.90(m,4H),6.56-6.62(m,1H),4.34(br s,2H),4.12(br s,1H),3.00-3.08(m,6H)；MS:381.0[M+H]+。
步骤2：N-(3-溴苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺
在0℃下，2小时内将环己烷羰基氯(2.10mL，15.8mmol)添加至4'-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺(4g，10.5mmol)和TEA(4.36mL，31.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌10小时，然后洗涤(50mL水，随后50mL盐水)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；50/1)纯化，从而得到呈黄色固体的N-(3-溴苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺(4.5g，84％)。1H NMR(CDCl3):δ7.38-7.52(m,5H),7.10-7.22(m,4H),6.88(d,1H),6.73 6.81(m,2H),4.70-4.86(m,2H),2.97(s,6H),2.12(br s,1H),1.55-1.76(m,7H),1.13-1.23(m,1H),0.90-1.06(m,2H)；MS:491.0[M+H]+。
按照针对中间体2所述的程序，由适当的起始材料合成以下中间体。
Figure BDA0001662211610001151
Figure BDA0001662211610001161
还原胺化条件不同：1.0-1.5当量苯胺；1.5-5当量三乙酰氧基硼氢化钠；DCM或DCE；0.5-2小时。酰化条件不同：1.3-2当量酰基氯；2-4当量TEA或吡啶；在0℃或室温下添加酰基氯；0.5-10小时。*通过去除Boc由中间体2.1合成(TFA/DCM)。
中间体3
N-(3-氨基苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001171
步骤1：N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺
在0℃下，将三乙胺(22g，217mmol)缓慢添加至3-硝基苯胺(15g，109mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟后，缓慢添加环己烷羰基氯(23.9g，163mmol)。将得到的混合物升温至16℃。添加水(300mL)，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯；50/1至5/1)纯化，从而得到呈白色固体的N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺(15g，43％)。MS:249.2[M+H]+。
步骤2：N-(4-溴苄基)-N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺
将N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺(10g，40.3mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯(10.1g，40.3mmol)和Cs2CO3(39.4g，121mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在回流下加热(油浴90℃)3小时。在25℃下添加水(300mL)，并用乙酸乙酯(2×400mL)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过从石油醚(20mL)中重结晶来纯化，从而得到呈黄色固体的N-(4-溴苄基)-N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺(8.0g，24％)。MS:417.1[M+H]+。
步骤3：N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺
将(4-(二甲基氨基)苯基)硼酸(3.56g，21.6mmol)、N-(4-溴苄基)-N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺(6.0g，14.4mmol)、Pd(PPh3)4(2.5g，2.16mmol)和Cs2CO3(14.1g，43.1mmol)在DMF(50mL)中的混合物经真空/氮气循环(3×)脱气，在75℃下搅拌24小时，然后冷却至15℃。添加水(200mL)和DCM(200mL)，并用DCM(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/甲醇；10/1)纯化，从而得到呈红色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺(2.8g，40％)。MS:458.3[M+H]+。
步骤4：N-(3-氨基苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺
将碳载钯(700mg，10％)添加至N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-硝基苯基)环己烷甲酰胺(2.8g，6.12mmol)在甲醇(160mL)中的溶液中。将悬浮液脱气并用H2吹扫(3×)，然后在15℃、H2(50Psi)下搅拌24小时。反应混合物通过Celite板，并将滤液浓缩，从而得到呈黄色固体的N-(3-氨基苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺(2.5g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(dd,4H),7.19-7.28(m,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.75-6.86(m,2H),6.57-6.66(m,1H),6.42(d,1H),6.33(br s,1H),4.81-4.90(m,2H),3.71(br s,2H),3.01(s,6H),2.21-2.38(m,1H),1.54-1.76(m,7H),1.14-1.30(m,1H),0.94-1.11(m,2H)；MS:428.3[M+H]+。
中间体4
(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0001662211610001181
将1-碘-3-硝基-苯(30g，120mmol)、丙-2-烯酸甲酯(43mL，482mmol)、Pd2(dba)3(5.52g，6.02mmol)、P(邻甲苯基)3(9.17g，30.1mmol)和TEA(83mL，602mmol)在DMF(300mL)中的混合物经真空/氮气循环(3×)脱气，并在90℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，用水(800mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。将合并的有机层用水(3×800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将甲基叔丁基醚(50mL)添加至残余物，并将混合物搅拌2小时。将所得固体过滤并在真空下干燥，从而得到呈淡黄色固体的(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(20g，74％)。1H NMR(CDCl3):δ8.39(s,1H),8.25(dd,1H),7.84(d,1H),7.74(d,1H),7.61(t,1H),6.58(d,1H),3.85(s,3H)；MS:208.0[M+H]+。
中间体5
(E)-1-(2-溴乙烯基)-3-硝基苯
Figure BDA0001662211610001191
步骤1：(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸
将氢氧化锂一水合物(2.73g，910mmol)添加至中间体4(13.5g，65.2mmol)在THF(200mL)和水(200mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌12小时，用1N HCl酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到呈白色固体的(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸(12g，粗品)。MS:192.1[M-H]-。
步骤2：(E)-1-(2-溴乙烯基)-3-硝基苯
将(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸(12.0g，62.1mmol)添加至二乙酰氧基碘苯(29mL，93.2mmol)和四乙基溴化铵(17.5mL，93.2mmol)在DCM(240mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。添加水(100mL)，将混合物用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过MPLC(石油醚/乙酸乙酯；50/1至10/1)纯化，从而得到呈黄色油状物的(E)-1-(2-溴乙烯基)-3-硝基苯(2.6g，17％)。1H NMR(CDCl3):δ8.15-8.19(m,2H),7.62-7.64(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.17-7.21(d,1H),7.02-6.98(d,1H)。
中间体6
(E)-3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯胺
Figure BDA0001662211610001192
步骤1：(E)-2-(3-硝基苯乙烯基)噁唑
将叔丁醇锂(2.29g，28.5mmol)、CuI(434mg，2.28mmol)、菲咯啉(616mg，3.42mmol)和Pd(OAc)2(512mg，2.28mmol)添加至中间体5(2.6g，11.4mmol)和噁唑(3.54g，51.3mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中的溶液中。将混合物在120℃下搅拌12小时，再加入更多的恶唑(3.54g，51.3mmol)，并且在120℃下另外搅拌12小时。添加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，并将反应混合物过滤。分层，并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯；10/1)，从而得到呈黄色油状物的(E)-2-(3-硝基苯乙烯基)噁唑(1.3g，24％)。1H NMR(CDCl3):δ8.30(s,1H),8.10-8.12(d,1H),7.75-7.78(m,1H),7.61(s,1H),7.46-7.54(m,2H),7.17-7.19(m,1H),7.00-7.04(d,1H)；MS:217.1[M+H]+。
步骤2：(E)-3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯胺
将氯化铵(1.48g，27.8mmol)和Fe(1.55g，27.8mmol)添加至(E)-2-(3-硝基苯乙烯基)噁唑(1.20g，5.55mmol)在乙醇(200mL)和水(50mL)中的溶液中。将混合物在90℃下加热12小时，过滤并浓缩，从而得到呈黄色油状物的(E)-3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯胺(1.0g，粗品)。
中间体7
(E)-N-(4-溴苄基)-N-(3-(丙-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001201
步骤1：N-(3-(羟基甲基)苯基)环己烷甲酰胺
在25℃下，将HATU(3.09g，8.12mmol)添加至(3-氨基苯基)甲醇(1.0g，8.12mmol)、环己烷甲酸(1.14g，8.93mmol)和TEA(1.64g，16.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌10小时，用水(30mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯；5/1至1/1)纯化，从而得到呈白色固体的N-(3-(羟基甲基)苯基)环己烷甲酰胺(1.5g，71％)。
步骤2：N-(3-甲酰基苯基)环己烷甲酰胺
将氧化锰(IV)(9.32g，107.15mmol)添加至N-(3-(羟基甲基)苯基)环己烷甲酰胺(2.5g，10.7mmol)在THF(15mL)和DCM(15mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌12小时，过滤并浓缩，从而得到呈黄色固体的N-(3-甲酰基苯基)环己烷甲酰胺(1.5g，粗品)。MS:232.1[M+H]+。
步骤3：(E)-N-(4-溴苄基)-N-(3-(丙-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
在25℃下，将叔丁醇钾(1.82g，16.2mmol)分批添加至(甲基三苯基正膦基)甲基溴化物(6.02g，16.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟后，分批添加N-(3-甲酰基苯基)环己烷甲酰胺(1.5g，粗品)。将所得混合物搅拌12小时，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯；15/1)纯化，从而得到呈无色油状物的(E)-N-(3-(丙-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(1.5g，92％)。MS:244.2[M+H]+。
中间体8
(E)-3-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸
Figure BDA0001662211610001211
在室温下，将氢氧化钠水溶液(1N，23mL，23mmol)添加至(E)-3-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(2.31g，4.64mmol)、THF(46mL)和甲醇(23mL)的混合物中。将反应混合物搅拌2小时，浓缩，并用水(100mL)稀释。将混合物酸化(1N HCl，pH＝4)，搅拌15分钟，并过滤。将滤饼洗涤(50mL水)并干燥，从而得到呈黄色固体的(E)-3-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(2.22g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(br,1H),7.65(d,1H),7.61-7.59(m,1H),7.56(d,1H),7.52-7.45(m,4H),7.40(t,1H),7.19-7.00(m,3H),6.78(d,2H),6.54(d,1H),4.85(s,2H),2.92(s,6H),2.22-2.10(m,1H),1.75-1.55(m,4H),1.54-1.47(m,1H),1.46-1.30(m,2H),1.26-1.11(m,1H),0.95-0.80(m,2H)；LCMS:483.7[M+H]+。
按照针对中间体8所述的程序，由中间体2.8合成以下中间体。
Figure BDA0001662211610001221
中间体9
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001222
向N2下的中间体2(7.00g，14.24mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊环)(7.23g，28.48mmol)在二氧杂环己烷(200mL)中的溶液中添加AcOK(3.48g，35.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.04g，1.42mmol)。将反应物加热至80℃过夜。过滤并浓缩。将残余物溶解于EtOAc(300mL)，并用水(100mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，随后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，从而得到呈黄色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(5.21g，8.44mmol，产率59.30％，纯度87.28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,1H),7.51-7.29(m,5H),7.25-7.19(m,1H),7.11(d,2H),6.90(d,1H),6.71(d,,2H),4.80(br s,2H),2.91(s,6H),2.12-2.00(m,1H),1.69-1.42(m,7H),1.27(s,12H),1.17-1.03(m,1H),0.97-0.85(m,2H)；MS:539.5[M+H]+。
中间体10
3-(3-氨基苯基)环丁烷甲酸甲酯
Figure BDA0001662211610001231
步骤1：3-(3-溴苯基)-3-羟基环丁烷甲酸甲酯
向-78℃下的1,3-二溴苯(30.06g，127.17mmol)在THF(300mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5M，50mL，127.17mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时，随后将其滴加至-78℃下的3-氧代环丁烷甲酸甲酯(15.82g，123.47mmol)在THF(300mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时，添加至饱和NH4Cl水溶液(500mL)，随后浓缩。将剩余的水溶液用EtOAc(1000mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；10:1)纯化，从而得到呈黄色油状物的3-(3-溴苯基)-3-羟基环丁烷甲酸甲酯(15.20g，47.98mmol，产率38.86％，纯度90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.52-7.39(m,2H),7.30-7.24(m,1H),3.78(s,3H),3.26(br s,1H),2.98-2.81(m,3H),2.72-2.56(m,2H)；MS:267.1[M-OH]+。
步骤2：3-(3-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯
向0℃下的3-(3-溴苯基)-3-羟基环丁烷甲酸甲酯(10.05g，35.25mmol)在TFA(300mL)中的溶液中添加Et3SiH(20.44g，175.78mmol)。将反应在0℃下搅拌0.5小时，升温至室温，并另外搅拌2.5小时。将混合物浓缩，溶解于EtOAc(1000mL)，随后用饱和NaHCO3水溶液(200mL×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；100:1)纯化，从而得到呈黄色油状物的3-(3-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯(5.08g,18.87mmol，产率71.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3；顺式和反式的混合物):δ7.40-7.30(m,2H),7.23-7.09(m,2H),3.75(s,1H),3.70(s,2H),3.44-3.35(m,1H),3.20-3.04(m,1H),2.74-2.54(m,2H),2.46-2.34(m,2H)；MS:269.1[M+H]+。
步骤3：3-(3-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)环丁烷甲酸甲酯
向室温下的3-(3-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯(2.66g，9.88mmol)和二苯基甲亚胺(2.15g，11.86mmol)在甲苯(120mL)中的溶液中添加BINAP(1.19g，1.91mmol)、Cs2CO3(8.07g，24.77mmol)和Pd2(dba)3(905.7mg，989.06umol)。将反应在100℃、N2下搅拌过夜，过滤并浓缩，从而得到呈黄色油状物的3-(3-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)环丁烷甲酸甲酯(5.22g，粗品)。MS:370.1[M+H]+。
步骤4：3-(3-氨基苯基)环丁烷甲酸甲酯
向室温下的3-(3-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)环丁烷甲酸甲酯(7.13g，19.30mmol)在THF(400mL)中的溶液中添加TFA(110.88g，972.46mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，浓缩，溶解于EtOAc(1000mL)，随后用饱和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；5:1)纯化，从而得到呈黄色油状物的3-(3-氨基苯基)环丁烷甲酸甲酯(2.26g，10.22mmol，产率52.95％，纯度92.84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3，顺式和反式的混合物):δ7.16-7.05(m,1H),6.69-6.47(m,3H),3.74(s,1H),3.69(s,2H),3.64(br s,2H),3.43-3.28(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.45-2.36(m,2H)；MS:206.1[M+H]+。
中间体11
(异丁基磺酰基)苯
Figure BDA0001662211610001241
在氮气下，将苯磺酰氯(1.62g，9.17mmol)、NaHCO3(1.53g，18.16mmol)和Na2SO3(2.34g，18.53mmol)在水(7mL)中的搅拌混合物加热至95-100℃1小时。将反应冷却至50℃，并添加n-Bu4NBr(105.2mg，326.33umol)和1-溴-2-甲基-丙烷(1.41g，10.29mmol)。将反应在70℃下加热过夜，冷却，用水(10mL)处理，随后用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，随后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯；3:1)纯化，从而得到呈无色油状物的(异丁基磺酰基)苯(389.6mg，1.96mmol，产率21.43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,2H),7.67-7.61(m,1H),7.59-7.52(m,2H),2.98(d,2H),2.29-2.14(m,1H),1.05(d,6H)；MS:199.2[M+H]+。
中间体12
5-氯-3-(甲氧基甲氧基)异噻唑
Figure BDA0001662211610001251
向0℃下的5-氯异噻唑-3-醇(4.03g，29.73mmol)和DBU(7.07g，46.44mmol)在THF(80mL)中的溶液中滴加氯(甲氧基)甲烷(5.74g，71.3mmol)在THF(40mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌16小时。添加EtOAc(300mL)，并将该溶液用水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1)纯化，从而得到呈黄色油状物的5-氯-3-(甲氧基甲氧基)异噻唑(701.5mg，3.91mmol，产率52.92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.59(s,1H),5.43(s,2H),3.52(s,3H)；MS:180.1[M+H]+。
中间体13
反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
Figure BDA0001662211610001252
步骤1：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
将1,4-二氧杂-螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频那醇酯(25.0g，93.9mmol)、4-碘-2-甲基苯甲醚(28.0g，113mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(1.38g，1.89mmol)、二氧杂环己烷(470mL)和1M Na2CO3(282mL，282mmol)的混合物经3个真空/N2循环脱气，在50℃下搅拌2.5小时，随后使其冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用饱和NaHCO3(500mL×2)洗涤。将水层用乙酸乙酯(200mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的0-5％乙酸乙酯)纯化，从而得到8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(19.9g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.21-7.16(m,2H),6.85(d,1H),5.89-5.84(m,1H),3.90(s,4H),3.76(s,3H),2.52-2.47(m,2H),2.32(br s,2H),2.13(s,3H),1.77(t,2H)；MS:261.1[M+H]+。
步骤2：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在室温、N2下，将碳载钯(10wt％，8.08g，7.59mmol)添加至8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(19.8g，76.1mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液中。用H2气球代替N2入口。将反应搅拌4.5小时，用乙酸乙酯通过Celite过滤，随后浓缩，从而得到呈白色固体的8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(18.2g；含有13％酮)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.00-6.95(m,2H),6.81(d,1H),3.91-3.84(m,4H),3.73(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.11(s,3H),1.76-1.68(m,4H),1.67-1.55
(m,4H)；MS:263.1[M+H]+。
步骤3：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮
在室温、N2下，向8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(18.2g)在甲苯(60mL)中的溶液中添加甲酸(96％，14mL，356mmol)，随后添加水(2.20mL，122mmol)。将反应在120℃下加热4小时，使其冷却至室温，随后倾入200mL H2O和200mL甲苯中。将甲苯层用200mL H2O洗涤，随后用200mL饱和NaHCO3洗涤。将水层用100mL甲苯反萃取。将合并的甲苯萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(15.5g，经2步88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.08-7.03(m,2H),6.84(d,1H),3.74(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.12(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.88-1.76(m,2H)；MS:219.0[M+H]+。
步骤4：1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯
将N2下的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(35.74g，104.3mmol)和THF(260mL)的混合物在冰/盐水浴中冷却至-2.2℃。在12分钟内，通过加料漏斗滴加双(三甲基硅烷基)酰胺钠溶液(在THF中2M，50mL，100mmol)(内部温度≤0.6℃)，用THF(5mL)冲洗。将反应搅拌30分钟，随后在5分钟内分批添加4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(14.5g，66.6mmol)(放热至7.3℃)。将残余的环己酮用THF(20mL)冲洗至反应中。将反应在0℃下搅拌25分钟，随后倾入400mL H2O和400mL甲苯中。将甲苯层用400mL H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的0-5％乙酸乙酯)纯化，从而得到呈淡金色油状物的1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯(15.6g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.99-6.94(m,2H),6.80(d,1H),5.87(s,1H),3.73(s,3H),3.48(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.10(s,3H),2.17-2.09(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.38-1.23(m,2H)；MS:247.1[M+H]+。
步骤5：反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
在N2下，向1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯(16.05g，65.15mmol)在甲苯(130mL)中的溶液中添加甲酸(96％，12.5mL，331mmol)，随后添加水(2.5mL，139mmol)。将反应在120℃下加热2小时，使其冷却至室温，随后倾入350mL乙酸乙酯和350mL H2O中。将有机层用350mL H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到作为立体异构体的1:1混合物的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛(15.05g)。在室温下，将氢氧化钠水溶液(3.2M，31mL，99mmol)添加至该混合物(14.68g，63.19mmol)、甲苯(60mL)和乙醇(250mL)的溶液。将反应搅拌5.5小时(通过NMR监测平衡)，随后倾入350mL H2O和350mL乙酸乙酯中。将有机层用350mLH2O洗涤，并将水层用150mL乙酸乙酯反萃取。将合并的萃取物(Na2SO4)干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的0-5％乙酸乙酯)纯化，从而得到呈白色固体的反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛(10.17g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),7.01-6.97(m,2H),6.82(d,1H),3.74(s,3H),2.41-2.27(m,2H),2.12(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.35-1.23(m,2H)；MS:233.0[M+H]+。
中间体14
反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷羰基氯
Figure BDA0001662211610001281
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基硅烷酯
在室温、N2下，将叔丁基二甲基硅烷基氯(31.47g，208.8mmol)添加至反式-4-羟基-环己烷甲酸(10.03g，69.57mmol)、咪唑(18.96g，278.5mmol)和DMF(140mL)的混合物中(反应放热至32℃)。将反应在室温下搅拌2小时，随后用300mL***稀释。将有机层用1N HCl(2×300mL)洗涤，用300mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到呈澄清油状物的反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基硅烷酯(31.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.61-3.53(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.39-1.27(m,2H),0.94(s,9H),0.89(s,9H),0.26(s,6H),0.06(s,6H)。
步骤2：反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷甲酸
在室温、N2下，将水(300mL)中的碳酸钾(58.01g，419.7mmol)添加至反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基硅烷酯(31.5g粗品，69.6mmol)、乙醇(1000mL)和THF(300mL)的混合物中。将反应在室温下搅拌3小时，浓缩至剩余300mL，用600mL盐水稀释，随后用20％NaHSO4(550mL)酸化至pH 2-3。将水层用800mL***萃取。将有机层用800mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到呈白色固体的反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷甲酸(17.3g，经2步96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(br s,1H),3.59-3.51(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.88-1.74(m,4H),1.41-1.29(m,2H),1.28-1.16(m,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤3：反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷羰基氯
用加热枪将高真空下的圆底烧瓶中的碳酸钾(17.69g，128mmol)加热5分钟，随后使其冷却至室温。添加(氯亚甲基)二甲基氯化亚铵(6.47g，50.5mmol)，将反应置于N2下，随后添加甲苯(100mL)。搅拌10分钟后，添加反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷甲酸(6.51g，25.2mmol)。将反应搅拌30分钟，将Celite添加至该反应，随后将反应通过Celite过滤，其中用甲苯洗涤(3×25mL)。将滤液部分地浓缩，从而得到反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己烷羰基氯在甲苯(18.55g，32.8wt％)中的溶液。该溶液立即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.66-3.58(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.23-2.14(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.44-1.32(m,2H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
化合物1
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001291
将中间体2(100mg，0.20mmol)、(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(50mg，0.33mmol)、碳酸铯(199mg，0.61mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(16mg，0.022mmol)和DMF(2mL)的混合物通过氮气鼓泡脱气10分钟。将反应混合物在80℃下加热过夜，冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机相洗涤(50mL饱和NaHCO3)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，从而得到呈白色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)环己烷甲酰胺(45mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,1H),8.27(d,1H),7.72(d,1H),7.57(t,1H),7.54-7.49(m,5H),7.48(d,1H),7.23-7.16(m,3H),6.77(d,2H),4.91(s,2H),3.85(s,3H),2.92(s,6H),2.30-2.18(m,1H),1.78-1.57(m,4H),1.55-1.50(m,1H),1.50-1.38(m,2H),1.18-1.05(m,1H),0.95-0.80(m,2H)；LCMS:520.8[M+H]+。
按照针对化合物1所述的程序，由适当的起始材料合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001301
反应条件不同：1.5-2当量硼酸；3-4当量Cs2CO3；0.03-.01M DMF；70-80℃。
化合物4
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001302
将中间体2(101mg，0.21mmol)、K3PO4(87mg，0.41mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、Trixiephos(34mg，0.085mmol)和甲苯(2mL)的混合物经3次真空/N2循环脱气。添加2-甲氧基乙胺(35μL，0.40mmol)，并将反应在100℃下搅拌18小时。使反应冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。将水层用另外的乙酸乙酯(20mL)反萃取。将合并的有机物用水(30mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的10-40％乙酸乙酯)纯化。将化合物通过反相HPLC(30-51％乙腈/含有0.1％TFA的水)再次纯化。将该级分浓缩至干，用乙酸乙酯(20mL)稀释，随后用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到呈白色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)环己烷甲酰胺(38mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53-7.46(m,4H),7.17(d,2H),7.05(t,1H),6.78(d,2H),6.53(d,1H),6.31(s,1H),6.27(d,1H),5.82(t,1H),4.76(s,2H),3.38(t,2H),3.21(s,3H),3.12-3.06(m,2H),2.96(s,6H),2.34-2.26(m,1H),1.70-1.59(m,4H),1.58-1.50(m,1H),1.49-1.37(m,2H),1.16-1.06(m,1H),1.01-0.87(m,2H)；LCMS:486.8[M+H]+。
按照针对化合物4所述的程序合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001311
*使用XantPhos和Pd2(dba)3代替Trixiephos和Pd(OAc)2。
化合物7
N-(3-溴苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001312
将中间体2(500mg，1.02mmol)、(E)-戊-1-烯-1-基硼酸(128mg，1.12mmol)、K2CO3(281mg，2.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(74mg，0.10mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的混合物用真空/氮气循环(3×)脱气，并且在80℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(30mL)猝灭，随后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，从而得到呈淡黄色固体的(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(戊-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(45mg，9％)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.47-7.54(m,4H),7.27-7.38(m,2H),7.18(d,3H),6.96(d,1H),6.79(d,2H),6.34-6.41(m,1H),6.21-6.30(m,1H),4.83(br s,2H),2.94(s,6H),2.14(q,3H),1.65(t,4H),1.38-1.55(m,5H),1.06-1.25(m,1H),0.90(t,5H)；MS:481.4[M+H]+。
化合物8
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001321
步骤1：N-(3-((4-氯丁酰胺基)甲基)苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺
在0℃下，将4-氯丁酰氯(40μL，0.36mmol)添加至中间体2.2(105mg，0.24mmol)、三甲胺(50μL，0.36mmol)和DCM(2.4mL)的混合物中。将反应混合物搅拌15分钟，用DCM(20mL)稀释，洗涤(2×20mL饱和NaHCO3)，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，从而得到呈白色固体的N-(3-((4-氯丁酰胺基)甲基)苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺(84mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(t,1H),7.53-7.43(m,4H),7.33(t,1H),7.18(m,1H),7.14(d,2H),7.05(s,1H),7.00(d,1H),6.77(d,2H),4.80(s,2H),4.23(d,2H),3.57(t,2H),2.92(s,6H),2.24(t,2H),2.20-2.10(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.70-1.55(m,4H),1.54-1.47(m,1H),1.46-1.35(m,2H),1.18-1.05(m,1H),0.95-0.80(m,2H)；LCMS:546.8[M+H]+。
步骤2：N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己烷甲酰胺
在0℃下，将氢化钠(60％，在矿物油分散，4mg，0.10mmol)添加至N-(3-((4-氯丁酰胺基)甲基)苯基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺(38mg，0.070mmol)和DMF(1mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，随后通过硅胶色谱法纯化，从而得到呈白色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己烷甲酰胺(20mg，57％)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.53-7.45(m,4H),7.38(t,1H),7.19(d,1H),7.16-7.10(m,3H),6.83(s,1H),6.77(d,2H),4.80(s,2H),4.30(s,2H),2.99(t,2H),2.92(s,6H),2.19-2.05(m,3H),1.80-1.68(m,2H),1.68-1.55(m,4H),1.54-1.47(m,1H),1.46-1.35(m,2H),1.18-1.05(m,1H),0.95-0.80(m,2H)；LCMS:510.8[M+H]+。
化合物9
2-((3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)氨基)乙酸甲酯
Figure BDA0001662211610001331
将中间体3(1.0g，2.1mmol)、2-溴乙酸甲酯(220uL，2.31mmol)、NaHCO3(388mg，4.62mmol)和DMF(10mL)的混合物经真空/氮气循环(3×)脱气，在75℃下搅拌6小时，用水(100mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，从而得到呈白色固体的2-((3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)氨基)乙酸甲酯(230mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(d,4H),7.17(d,2H),7.08(t,1H),6.80(d,2H),6.53(d,1H),6.27-6.36(m,2H),6.22(t,1H),4.76(s,2H),3.85(d,2H),3.61(s,3H),2.94(s,6H),2.20-2.37(m,1H),1.65(d,4H),1.55(d,1H),1.34-1.49(m,2H),1.14(q,1H),0.95(d,2H)；MS:500.3[M+H]+。
化合物10
2-((3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)(甲基)氨基)乙酸甲酯
Figure BDA0001662211610001341
将化合物9(340mg，0.68mmol)、甲醛(250uL，3.40mmol)和乙酸(19uL，0.34mmol)在甲醇(3mL)中的溶液搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(128mg，2.04mmol)，将该溶液在25℃下搅拌16小时。将该反应用水(50mL)猝灭，随后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，浓缩，并通过反相HPLC纯化，从而得到呈白色固体的2-((3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)(甲基)氨基)乙酸甲酯(75mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(dd,4H),7.15-7.27(m,3H),6.80(d,2H),6.62(dd,1H),6.41(d,1H),6.18(s,1H),4.84(s,2H),3.95(s,2H),3.66(s,3H),2.92-3.03(m,9H),2.26(t,1H),1.58-1.75(m,7H),1.13-1.28(m,1H),0.93-1.09(m,2H)；MS:514.4[M+H]+。
化合物11
3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苄基氨基甲酸甲脂
Figure BDA0001662211610001342
在0℃下，将氯甲酸甲酯(16μL，0.21mmol)添加至中间体2.2(58mg，0.13mmol)、三甲胺(35μL，0.25mmol)和DCM(1.3mL)的混合物中。将反应混合物搅拌15分钟，用DCM(20mL)稀释，洗涤(2×20mL饱和NaHCO3)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，从而得到呈白色固体的3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苄基氨基甲酸甲酯(45mg，68％)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.69(t,1H),7.51-7.47(m,4H),7.33(t,1H),7.19(d,1H),7.15(d,2H),7.08(s,1H),7.01(d,1H),6.77(d,2H),4.80(s,2H),4.15(d,2H),3.50(s,3H),2.92(s,6H),2.20-2.10(m,1H),1.69-1.57(m,4H),1.55-1.47(m,1H),1.46-1.36(m,2H),1.14-1.08(m,1H),0.97-0.82(m,2H)；LCMS:500.8[M+H]+。
化合物12
(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001351
在室温下，将HATU(83mg，0.22mmol)添加至中间体8(95mg，0.20mmol)、DIEA(0.07mL，0.41mmol)和DMF(4mL)的混合物中。在搅拌混合物1小时后，添加DIEA(0.17mL，0.98mmol)和甲胺盐酸盐(67mg，0.99mmol)。将混合物搅拌30分钟，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物洗涤(10mL水，随后10mL盐水)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，从而得到(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(48mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.06-8.00(m,1H),7.55-7.46(m,5H),7.43-7.34(m,3H),7.16(d,2H),7.12(d,1H),6.77(d,2H),6.58(d,1H),4.84(s,2H),2.92(s,6H),2.68(d,3H),2.23-2.08(m,1H),1.72-1.67(m,4H),1.66-1.47(m,1H),1.47-1.34(m,2H),1.15-1.04(m,1H),0.97-0.82(m,2H)；LCMS:496.3[M+H]+。
按照针对化合物12描述的程序合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001361
化合物14
(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001362
步骤1：(E)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺
在0℃下，在1小时内将环己烷羰基氯(790uL，5.91mmol)添加至中间体6(1.0g，5.37mmol)和TEA(2.2mL，16.1mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌11小时，随后用水(2×20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；1/1)纯化，从而得到呈黄色油状物的(E)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺(1.3g，74％)。1H NMR(CDCl3):δ7.78(s,1H),7.65(m,1H),7.48-7.52(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.21(s,1H),6.96-7.00(d,1H),2.01-2.27(m,1H),1.97(m,2H),1.88-1.89(m,2H),1.85(m,1H),1.56-1.59(m,2H),1.29-1.32(m,3H)；MS:297.2[M+H]+。
步骤2：(E)-N-(4-溴苄基)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺
将碳酸铯(5.72g，17.6mmol)添加至(E)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺(1.3g，4.4mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯(2.74g，10.97mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热12小时，随后浓缩。添加水(50mL)，将混合物用DCM(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；1/1)纯化，从而得到呈黄色油状物的(E)-N-(4-溴苄基)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺(1.8g，79％)。1H NMR(CDCl3):δ7.65(s,1H),7.40-7.51(m,1H),7.33-7.37(m,4H),7.20-7.26(d,1H),7.05-7.07(m,3H),6.88-6.92(m,2H),4.80(s,2H),2.14-2.17(m,1H),1.52-1.68(m,6H),1.25-1.27(m,1H),0.91-0.96(m,3H)；MS:465.0[M+H]+。
步骤3：(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺
将碳酸钠(454mg，4.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(157mg，0.21mmol)添加至(E)-N-(4-溴苄基)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺(500mg，1.07mmol)和[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸盐酸盐(431mg，2.14mmol)在二氧杂环己烷(40mL)和H2O(5mL)中的溶液中。将混合物在100℃下加热12小时，过滤，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；3/1)纯化，从而得到(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺(150mg，27％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.13(s,1H),7.60-7.74(m,2H),7.45-7.54(m,5H),7.40(t,1H),7.34(s,1H),7.14-7.28(m,3H),7.10(d,1H),6.76-6.79(d,2H),4.88(br s,2H),2.93(s,6H),2.23(m,1H),1.58-1.73(m,4H),1.41-1.55(m,3H),1.11-1.19(m,1H),0.93(d,2H)；MS:506.3[M+H]+。
按照针对化合物14所述的程序(步骤3)，从中间体2.3和(4-氟苯基)硼酸合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001371
按照针对化合物14所述的程序(步骤2和3)，从中间体7合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001381
*使用Pd(PPh3)4代替Pd(dppf)Cl2。**在化合物16的纯化期间分离。
按照针对中间体2所述的程序，从适当的胺合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001382
还原胺化条件不同：1-2当量乙酸；NaBH3CN，MeOH或NaBH(OAc)3，DCM。酰化条件不同：1.2-1.5当量酰基氯；2-3当量TEA；0.03-0.1M DCM；在0℃或室温下添加酰基氯。
使用标准氢化条件(1atm H2，10％Pd/C，EtOAc，室温)，由化合物14合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001391
使用标准Suzuki条件[Pd(dppf)Cl2，Cs2CO3，DMF，80℃]，从中间体2.4和适当的硼酸合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001392
化合物27
(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)环己烷
Figure BDA0001662211610001401
将中间体2.4(150mg，0.279mmol)、2-乙烯基吡啶(0.06mL，0.556mmol)、乙酸钯(6mg，0.027mmol)、三(邻甲苯基)膦(34mg，0.112mmol)、三乙胺(1.5mL)和DMF(1.5mL)的混合物经N2鼓泡脱气10分钟，在80℃下加热1小时，随后使其冷却至室温。将乙酸乙酯添加至该混合物中，并将该溶液用水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法且随后通过反相HPLC纯化。将所得物质用乙酸乙酯和饱和NaHCO3转化为游离碱，从而得到呈黄色固体的化合物27(97mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,1H),7.77(td,1H),7.66-7.63(m,1H),7.61(s,1H),7.53-7.47(m,6H),7.40(t,1H),7.32-7.24(m,2H),7.19(d,2H),7.09(d,1H),6.77(d,2H),4.87(s,2H),2.92(s,6H),2.27-2.16(m,1H),1.74-1.58(m,4H),1.54-1.37(m,3H),1.15-1.05(m,1H),0.97-0.82(m,2H)；LCMS:516.8[M+H]+。
按照针对化合物27所述的程序，从中间体2.4和4-乙烯基吡啶合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001402
化合物29
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001411
将中间体9(155mg，0.288mmol)、5-溴-2-甲氧基噻唑(89mg，0.489mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.027mmol)、碳酸铯(280mg，0.862mmol)和DMF(1.5mL)的混合物经N2鼓泡脱气10分钟，在80℃下加热2小时，随后使其冷却至室温。将乙酸乙酯添加至该混合物中，并将该溶液用水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，从而得到化合物29(63mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(s,1H),7.52-7.45(m,5H),7.38(t,1H),7.34(t,1H),7.17(d,2H),7.04(d,1H),6.77(d,2H),4.56(s,2H),4.02(s,3H),2.92(s,6H),2.25-2.14(m,1H),1.72-1.58(m,4H),1.55-1.36(m,3H),1.15-1.08(m,1H),0.98-0.82(m,2H)；LCMS:526.5[M+H]+。
按照针对化合物29所述的程序，从中间体9和适当的芳基溴或芳基碘合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001412
Figure BDA0001662211610001421
反应条件不同：0.1-0.2当量Pd(dppf)Cl2；3-4当量Cs2CO3；DMF或二氧杂环己烷。
使用标准HATU酰化条件(HATU，iPr2Net，DMF，室温)，从中间体8.1和适当的胺合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001422
Figure BDA0001662211610001431
化合物42
(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001432
步骤1：N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)环己烷甲酰胺
向室温下的中间体2.5(1.33g，2.41mmol)在H2O(20mL)和THF(40mL)中的混合物中添加NaOH(492.2mg，12.31mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩以去除THF。将悬浮液用DCM(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；2:1)纯化，从而得到呈淡黄色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)环己烷甲酰胺(948.30mg，1.82mmol，产率75.57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(m,4H),7.34(d,2H),7.21(d,2H),7.04(s,1H),6.93(br s,1H),6.82(d,2H),4.89(s,2H),4.69(d,2H),3.01(s,6H),2.19(t,1H),1.82-1.63(m,7H),1.34-1.16(m,1H),1.10-0.89(m,2H)；MS:443.2[M+H]+。
步骤2：N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-甲酰基苯基)环己烷甲酰胺
将N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(羟基甲基)苯基)环己烷甲酰胺(823.7mg，1.86mmol)在DCM(20mL)中的混合物剧烈搅拌。添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin)(928.9mg，2.19mmol)，并将该体系经3次真空/N2循环脱气。将混合物在室温、N2下搅拌2小时。添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)和饱和Na2S2O3水溶液(10mL)，并将混合物搅拌30分钟，之后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而得到残余物，将该残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯；2:1)纯化，从而得到呈淡黄色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-甲酰基苯基)环己烷甲酰胺(453.20mg，1.03mmol，产率55.34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.89(s,1H),7.82-7.68(m,1H),7.45-7.28(m,6H),7.18-7.05(m,3H),6.71(d,2H),4.83(s,2H),2.91(s,6H),2.09-1.95(m,1H),1.67-1.45(m,7H),1.12-1.05(m,1H),0.96-0.84(m,2H)；MS:441.2[M+H]+。
步骤3：1-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)-3-甲基-2-(苯基磺酰基)丁基乙酸酯
向78℃下的中间体11(134.2mg，676.82umol)在THF(1mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，200uL)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，随后添加在THF(0.5mL)中的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-甲酰基苯基)环己烷甲酰胺(177.6mg，403.10umol)。将混合物剧烈搅拌并保持于-78℃下3小时。在-78℃下滴加Ac2O(109.0mg，1.07mmol)。将该混合物保持于-78℃下1小时，将浴去除，并使反应升温至室温过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，随后通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:2)纯化，从而得到呈白色固体的1-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)-3-甲基-2-(苯基磺酰基)丁基乙酸酯(61.6mg，90.47umol，产率22.89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77-7.70(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.45-7.34(m,6H),7.18-7.14(m,1H),7.05(t,2H),6.98-6.87(m,1H),6.79(d,1H),6.75-6.69(m,2H),6.19(s,1H),6.02(d,1H),4.95-4.82(m,1H),4.61-4.58(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.92(s,6H),2.38-2.23(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.96(s,3H),1.58-1.49(m,6H),1.11(d,6H),0.90-0.77(m,4H)；MS:681.4[M+H]+。
步骤4：(Z)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-2-(苯基磺酰基)丁-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
向1-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)-3-甲基-2-(苯磺酰基)丁基乙酸酯(93.2mg，136.88umol)在THF(2mL)中的溶液中滴加DBU(128.4mg，843.41umol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，浓缩，随后通过制备型TLC(EtOAc:PE＝1:2)纯化，从而得到呈黄色固体的(Z)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-2-(苯基磺酰基)丁-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(67.8mg，109.21umol，产率79.78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,1H),7.73(s,1H),7.54-7.29(m,8H),7.18-7.14(m,1H),7.09(d,2H),7.02-6.91(m,2H),6.83(br s,1H),6.71(d,2H),4.80(br s,2H),2.92(s,6H),2.84-2.74(m,1H),2.13-1.98(m,1H),1.70-1.53(m,8H),1.23-1.09(m,2H),0.85(d,6H)；MS:621.4[M+H]+。
步骤5：(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
将(Z)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-2-(苯基磺酰基)丁-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(65.6mg，105.66umol)、1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(137.8mg，1.08mmol)在THF(4mL)中的混合物经3次真空/N2循环脱气。添加甲醇(34.8mg，1.09mmol)，随后添加二碘化钐(0.1M，9.00mL，0.9mmol，THF溶液)。将混合物在室温、N2下搅拌2.5小时，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯；2:1)纯化，从而得到呈淡黄色固体的(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲基丁-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(29.3mg，60.96umol，产率57.69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:7.46(dd,4H),7.35-7.22(m,2H),7.17-7.08(m,3H),6.90(d,1H),6.74(d,2H),6.28(d,1H),6.21(dd,1H),4.79(br s,2H),2.89(s,6H),2.42-2.32(m,1H),2.21-2.08(m,1H),1.61(t,4H),1.52-1.31(m,3H),1.17-1.03(m,1H),0.98(d,6H),0.91-0.79(m,2H)；MS:481.4[M+H]+。
化合物43
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001461
步骤1：N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-(甲氧基甲氧基)异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
向中间体9(3.02g，5.61mmol)和中间体12(1.51g，8.41mmol)在二氧杂环己烷(120mL)中的溶液中添加Pd(dba)2(644.9mg，1.12mmol)、S-Phos(920.9mg，2.24mmol)和K3PO4(3.57g，16.82mmol)。将混合物回流6小时，添加EtOAc(300mL)和水(150mL)，随后过滤混合物。将有机层分离，用水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，从而得到呈黄色油状物的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-(甲氧基甲氧基)异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(2.03g，2.04mmol，产率36.36％，纯度55.79％)。MS:556.4[M+H]+。
步骤2：N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-羟基异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
向室温下的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-(甲氧基甲氧基)异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(2.71g，4.88mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加浓HCl(13.4mL，12M，161.43mmol)。将反应搅拌16小时，浓缩，随后溶解于EtOAc(200mL)。将该混合物用NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，随后通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化，从而得到呈黄色油状物的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-羟基异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(924mg，1.77mmol，产率36.19％，纯度97.79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.63(br s,1H),7.70-7.45(m,7H),7.29-7.13(m,3H),7.04(s,1H),6.79(d,2H),4.89(s,2H),2.93(s,6H),2.15-2.05(m,1H),1.78-1.59(m,4H),1.58-1.39(m,3H),1.22-1.08(m,1H),0.99-0.82(m,2H)；MS:512.2[M+H]+。
步骤3：N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
向0℃下的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-羟基异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(462mg，902.91umol)在THF(35mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加重氮甲基(三甲基)硅烷(2M，1.20mL)。使混合物升温至室温15小时，随后添加EtOAc(50mL)。将该溶液用1N HCl溶液(30mL)洗涤，用NaHCO3溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到粗物质，将该粗物质通过制备型HPLC(反相；水(10mM NH4HCO3)-CH3CN)纯化，从而得到呈黄色固体的N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(109.4mg，207.29umol，产率22.96％，纯度99.61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78-7.70(m,1H),7.66-7.56(m,6H),7.40-7.23(m,4H),6.87(d,2H),4.97(s,2H),4.03(s,3H),3.02(s,6H),2.35-2.20(m,1H),1.86-1.66(m,4H),1.65-1.45(m,3H),1.28-1.16(m,1H),1.06-0.91(m,2H)；MS:526.3[M+H]+。
化合物44
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001471
在化合物43的纯化过程中，分离出呈白色固体的化合物44(108.8mg，205.64umol，产率22.78％，纯度99.36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(d,1H),7.55-7.41(m,6H),7.28(d,1H),7.17(d,2H),6.85-6.74(m,3H),4.88(s,2H),3.23(s,3H),2.92(s,6H),2.24-2.10(m,1H),1.74-1.57(m,4H),1.54-1.35(m,3H),1.18-1.05(m,1H),0.95-0.82(m,2H)；MS:526.3[M+H]+。
化合物45
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0001662211610001481
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
将中间体2.6(138mg，0.22mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(32mg，0.26mmol)、Cs2CO3(215mg，0.66mmol)、Xantphos(17mg，0.029mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.014mmol)和二氧杂环己烷(1.5mL)的混合物经3次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌3小时，随后使其冷却至室温。将该反应混合物倾入20mL饱和NaHCO3中，并用20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的0-20％乙酸乙酯)纯化，从而得到呈淡黄色泡沫的反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(119mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.25(t,1H),6.98-6.93(m,2H),6.78(d,1H),6.55(d,1H),6.44(d,1H),6.27(br s,1H),4.35-4.28(m,1H),4.05(t,2H),3.72(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.54-3.45(m,3H),3.24(s,3H),2.37-2.28(m,1H),2.09(s,3H),2.13-2.03(m,1H),1.78-1.68(m,6H),1.65-1.57(m,2H),1.50-1.38(m,3H),1.35-1.22(m,2H),1.09-0.96(m,2H),0.80(s,9H),0.92-0.77(m,2H),-0.013(s,6H)；LCMS:635.7[M+H]+。
步骤2：反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
在室温下，将盐酸水溶液(6N，0.24mL，1.4mmol)添加至反式-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(113mg，0.178mmol)、THF(1mL)和MeOH(1mL)的溶液中。将反应搅拌45分钟，随后倾入20mL饱和NaHCO3和20mL乙酸乙酯的混合物中。将分离的有机层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的40-80％乙酸乙酯)纯化，从而得到呈白色泡沫的反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(61mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.25(t,1H),6.98-6.93(m,2H),6.78(d,1H),6.56(d,1H),6.44(d,1H),6.28(br s,1H),4.43(d,1H),4.36-4.29(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.72(s,3H),3.64-3.58(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.24(s,3H),3.30-3.22(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.09(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.78-1.67(m,6H),1.63-1.55(m,2H),1.47-1.34(m,3H),1.34-1.22(m,2H),1.09-0.97(m,2H),0.84-0.72(m,2H)；LCMS:521.5[M+H]+。
按照针对化合物45所述的程序，由中间体2.6或2.7和适当的胺合成以下化合物。
Figure BDA0001662211610001491
Figure BDA0001662211610001501
实施例A-1：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下，静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-1000mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解于无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液，并且任选地添加酸或碱以调节pH。将该混合物引入适于注射给药的剂量单位形式中。
实施例A-2：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，以提供20mg/mL的溶液。
实施例A-3：口服片剂
通过混合20-50重量％的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂制备片剂。通过直接压制制备片剂。压制片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-4：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适合口服给药的口服剂量单位，如硬明胶胶囊中。
在另一实施方案中，将10-500mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并密封胶囊。
实施例A-5：局部凝胶组合物
为了制备药物局部凝胶组合物，将本文所述化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的乙醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物引入适合局部给药的容器如管中。
实施例B-1：体外FXR测定(PGL3)
接种
将CV-1细胞以2,000,000个细胞的密度接种在含有DMEM+10％活性炭双处理的FBS(charcoal double-stripped FBS)的T175烧瓶中，并在37℃下在5％CO2中温育18小时(O/N)。
转染
温育18小时后，用新鲜DMEM+10％活性炭超级处理的(charcoal super-stripped)血清更换T175烧瓶中的培养基。
为了制备转染反应混合物，将转染试剂(来自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06366236001)以1:3的比例(以μg计的DNA:以μL计的转染试剂)加入标记为“A”的1.5mL微量离心管中。相应地添加OptiMEM介质(Life Technologies，目录号31985-062)以提供1mL的总体积。然后将转染反应混合物短暂涡旋并在室温下温育5分钟。
在标记为“B”的单独的1.5mL微量离心管中，以2μg:2μg:18μg:3μg比例添加100μL的OptiMEM和质粒XPD90Gal pCMXhFXRfL、pCMXhRXRfl+PGL3-ECRE*6-luc+CMX-YFP。然后将该微量离心管“B”短暂涡旋并在室温下温育5分钟。
然后将标记为“A”的管中的总体积转移到标记为“B”的管中。然后短暂涡旋混合物，然后将转染:DNA复合物在室温下温育约15-20分钟。
温育后，将转染试剂/DNA混合复合物添加至T175烧瓶中的细胞，并将细胞在37℃、5％CO2下温育8小时(O/N)。
测试化合物
在96孔板中，制备半对数系列稀释液。OptiMEM用作稀释剂。使用本文所述的任何一种化合物制备10mM的化合物储备液。将初始1:100稀释液放入第一个孔，其终浓度为100μM。通过使用多通道移液器一式四份将5μL的稀释化合物转移至384孔板来准备96孔板中的最终浓度。
将T175烧瓶中的细胞用胰蛋白酶消化，并将细胞重悬于40mL不含酚红的DMEM+10％活性炭超级处理的FBS中。通常，一个T175烧瓶足以接种两个384孔板。使用多通道移液器或384多点分配器以45μL细胞悬浮液/孔接种CV-1细胞。然后将细胞温育18小时过夜。
读取
从温箱中取出培养板后，将培养基从培养板上弹出并将384孔板倒置在纸巾上。将余下的培养基轻轻敲出。然后使用多通道移液器或384孔多点分配器将15μL裂解缓冲液添加至每个孔中。在摇床上室温温育10分钟后，将30μL萤光素酶缓冲液添加至每个孔。随即使用Perkin Elmer Envision进行发光计数。
对本文公开的化合物抑制FXR活性的能力进行定量，并测定各自的EC50值。表3提供了本文公开的各种化合物的活性。Fex＝fexaramine。
表3
Figure BDA0001662211610001521
Figure BDA0001662211610001531
其中‘化合物/Fex’表示测试化合物的EC50相对于Fexaramine对照的EC50的比值。‘+++’表示化合物/Fex<10；‘++’表示化合物/Fex>10且<100；‘+’表示化合物/Fex>100。
实施例B-2：体外FXR测定(TK)
接种
将CV-1细胞以2,000,000个细胞的密度接种在含有DMEM+10％活性炭双处理的FBS的T175烧瓶中，并在37℃下在5％CO2中温育18小时(O/N)。
转染
温育18小时后，用新鲜DMEM+10％活性炭超级处理的血清更换T175烧瓶中的培养基。在聚丙烯管中，将2500μLOptiMEM(Life Technologies，目录号31985-062)与用于hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc和pCMX-YFP的表达质粒合并。然后将管短暂涡旋并在室温下温育5分钟。将转染试剂(来自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06366236001)添加至OptiMEM/质粒混合物中，涡旋，并在室温下温育20分钟。温育后，将转染试剂/DNA混合复合物添加至T175烧瓶中的细胞，并将细胞在37℃、5％CO2下温育18小时(O/N)。
测试化合物
将化合物在DMSO中连续稀释并添加至转染的CV-1细胞。然后将细胞温育18小时。第二天将细胞裂解并进行发光检查。
下表列出了本文公开的示例性化合物的代表性数据。
表4
Figure BDA0001662211610001541
Figure BDA0001662211610001551
其中‘+++’表示EC50≤3；‘++’表示EC50>3且<10；‘+’表示EC50≥10。最大功效小于Fexarmine对照的25％的化合物被分类为‘+’。
实施例B-3：NASH活性研究(STZ模型)
通过在出生后2天单次皮下注射200ug的STZ，然后在4周龄后随意喂养高脂肪饮食(HFD)，可以在雄性C57BL/6中诱发NASH。在继续HFD的同时，可以施用化合物4-8周以确定其对NASH的作用。可以在整个研究过程中使用手持式血糖仪测量空腹血糖。可以通过临床化学分析仪来测量血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和甘油三酯(TG)。可以使用Triglyceride E-test试剂盒(Wako,Tokyo,Japan)测量肝组织中的TG含量。肝切片的组织学分析可以在Tissue-TEK O.C.T.化合物中包埋的组织上进行，该组织在液氮中快速冷冻，并储存于-80℃。该切片可被切制(5um)，风干，并在丙酮中固定。对于苏木精和伊红染色，肝切片可以预先用Bouin溶液固定，随后用苏木精和伊红溶液染色。肝纤维化的程度(3区)可以用天狼星红染色(Sirius red)来评估。
实施例B-4：NASH活性研究(AMLN模型)
通过用AMLN饮食(DIO-NASH)(D09100301,Research Diet,USA)(40％脂肪(18％反式脂肪)，40％碳水化合物(20％果糖)和2％胆固醇)进行饮食诱发，在雄性C57BL/6小鼠中诱发NASH。动物在该饮食下保持29周。饮食诱发26周后，进行肝活检以进行疾病进展(肝脂肪变性和纤维化)的基线组织学评估，根据肝纤维化分期、脂肪变性评分和体重进行分层并随机分成治疗组。活检后三周，将小鼠分层为治疗组，并通过经口管饲FXR激动剂每日给药持续8周。在研究结束时，进行肝活检，以通过检查分别用H&E和天狼星红染色的组织切片来评估肝脂肪变性和纤维化。通过胶原的酸水解对羟脯氨酸残基进行比色测定，由此测量肝脏中的总胶原含量。按照制造商的说明书，使用自动分析仪Cobas C-111和商业试剂盒(Roche Diagnostics,Germany)在单次测定中测量肝脏匀浆中的甘油三酯和总胆固醇含量。
实施例B-5：肝内胆汁淤积模型
在啮齿动物中通过17α-乙炔基***(EE2)处理诱发的实验性肝内胆汁淤积是广泛使用的体内模型，其用来检查***诱发的胆汁淤积相关的机制。通过每日皮下注射10mg/kg的17α-乙炔基***(E2)共5天可在成年雄性小鼠中诱发肝内胆汁淤积。FXR配体的测试可以通过在E2诱发胆汁淤积期间施用化合物来进行。可以通过评估肝脏/体重比并测量血清总胆汁酸对胆汁淤积效果进行定量，并且可以使用来自Diagnostic ChemicalsLtd.的试剂和对照以及Cobas Mira plus CC分析仪(Roche Diagnostics)来测定碱性磷酸酶水平。对于组织学和有丝***测量，可以将来自每只小鼠的肝脏样品在10％中性缓冲***中固定。使用标准方案将载玻片用苏木精和伊红进行染色，并在显微镜下检查结构变化。通过Ki67的免疫组织化学染色来评价肝细胞增殖。
实施例B-6：直接靶基因调节
可以通过向小鼠急性或慢性施用化合物并在给药后的各个时间点收集组织来评估FXR配体的直接靶基因调节。可以从组织如回肠和肝脏中分离出RNA，并将其逆转录为cDNA，以便对文献中已知直接和间接受FXR调节的基因，如SHP、BSEP、IBABP、FGF15、Cyp7a1、Cyp8b1和C3，进行定量PCR分析。
实施例B-7：小鼠PK研究
在对小鼠(CD-1、C57BL和饮食诱发的肥胖小鼠)进行单次推注静脉内和口服施用后，测量作为测试物的本文公开的任何一种化合物的血浆药代动力学。将测试物配制成在DMSO、PEG400、羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)的媒介物溶液中静脉内施用，并以选定的剂量水平以3mL/kg的剂量体积施用。口服给药制剂在合适的口服给药媒介物(植物油、PEG400、Solutol、柠檬酸盐缓冲液或羧甲基纤维素)中制备，并以选定的剂量水平以5-10mL/kg的剂量体积施用。在静脉内或口服给药后以预定的时间间隔通过颊囊法将血样(约0.15mL)收集到含有EDTA的管中。通过以10,000g离心血液5分钟分离血浆，将等分试样转移到96孔板中，并在-60℃或以下储存直至分析。
通过在浓度范围内用DMSO稀释DMSO储备溶液来制备测试物的校准标准。将DMSO中的校准标准的等分试样与来自幼稚小鼠的血浆合并，以使血浆中的校准标准的最终浓度是DMSO中的校准标准的1/10。将PK血浆样品与空白DMSO合并以匹配基质。将校准标准和PK样品与含有分析性内部标准的冰冷乙腈合并，并在4℃下以1850g离心30分钟。通过LC/MS/MS分析上清液级分，并相对于校准曲线进行定量。使用Microsoft Excel(2013版本)，通过非房室分析计算药代动力学参数(曲线下面积(AUC)、Cmax、Tmax、消除半衰期(T1/2)、清除率(CL)、稳态分布量(Vdss)和平均停留时间(MRT))。
实施例B-8：大鼠ANIT模型
在0.01至10mg/kg剂量范围内，在胆汁淤积慢性治疗模型上评价本文所述的化合物。该模型用于评价FXR激动剂，例如本文所述化合物，对于治疗胆汁淤积肝脏病症如胆汁酸吸收不良(例如原发性或继发性胆汁酸性腹泻)、胆汁反流性胃炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、未定型结肠炎、Alagille综合征、胆道闭锁、导管原位肝移植排斥反应、骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主疾病、囊性纤维化肝病和肠外营养相关的肝病的适用性。
在以0.01至10mg/kg的剂量用本文所述化合物处理之前，将大鼠用食物中的α-萘基异硫氰酸盐(ANIT)(0.1％w/w)处理3天(“Veh”)。非胆汁淤积对照组喂食不含ANIT的标准食物，并作为非胆汁淤积对照动物(“对照”)。口服给药后14天，分析大鼠血清的分析物水平。LLQ，定量下限。平均值±SEM；n＝5。
在大鼠血清中测量肝胆损伤指标的水平，例如循环天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、胆红素和胆汁酸的升高水平。ANIT暴露引起深度胆汁淤积和肝细胞损伤。改善许多这类指标的化合物在治疗上述疾病或病况中是有用的。
肝脏中胆汁酸积累的减少、胆道中胆汁酸***的增强和胆汁酸合成的抑制与FXR激动剂的药理作用是一致的。血清结合胆红素(肝功能的直接指标)的改善意味着从胆汁淤积中恢复且胆汁***得到改善。
此外，进行分析以确定本文所述化合物对血清FGF15成纤维细胞生长因子15(在啮齿动物中为FGF15；在人类中为FGF19)表达的影响，该因子是在肝门血液中分泌并向肝脏发出信号从而与SHP协同地抑制Cyp7a1表达的激素。FGF15/19的直接FXR依赖性诱导以及FGF15/19的抗胆汁淤积性质使其成为用于检测FXR激动剂的靶标接合的适宜的血清生物标志物。
使用FGF 15 Meso Scale Discovery(MSD)试验对血清FGF15水平进行定量。例如，在该试验中使用来自R&D Systems(AF6755)的小鼠FGF15抗体同时作为捕获抗体和检测抗体。使用MSD SULFO-TAG NHS-Ester标记FGF15抗体。MSD标准96孔板用FGF15捕获抗体包被，并用MSD Blocker A(R93AA-2)将板封闭。用PBS+0.05％吐温20洗板后，将MSD稀释剂4分配到各孔中并温育30分钟。将25pi的校准物稀释物或样品(血清或EDTA血浆)分配到每个孔中并在室温下振荡温育。
洗涤后，添加检测抗体并在室温下振荡温育1小时。洗涤并添加MSD Read缓冲液(R92TC-2)后，在MSD SECTOR Imager 6000上读板。使用MSD数据分析软件计算标准曲线和未知样品的图。
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员提示的各种修改或改变都将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (39)

1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003261146810000011
其中
R1和R2各自独立地选自H和D；
R3选自取代或未取代的C3-C10环烷基，其中如果R3被取代则R3被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地选自-OR10、-SR10、-N(R10)2和未取代或取代的C1-C10烷基；
环A为单环碳环，所述单环碳环为苯基或C3-C8环烷基；
每个RA独立地选自H、D、卤素、-OR10、-SR10、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L1不存在；
环C为苯基或吡啶基；
每个RC独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR10、-SR10、-N(R10)2、取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
环B为苯基或选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环6元杂芳基；
每个RB独立地选自H、D、-N(R10)2、-NR10C(＝O)OR11、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C1-C6杂烷基；
L3不存在或为-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)NR10-、
-NR10C(＝O)-、-NR10-、-NR10-CH2-或-CH2-NR10-；
环D为选自噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的5元或6元单环杂芳基；
或者环D为苯基；
或者环D为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，
其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基和哌啶基；
每个RD独立地选自H、D、卤素、-OR10、-CO2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基和未取代或取代的C3-C10环烷基；
每个R10独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基和取代或未取代的C3-C6环烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；并且
Figure FDA0003261146810000021
在环B上为1,3-关系；
其中任何被取代的基团被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环B为苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环B为选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环6元杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003261146810000022
为
Figure FDA0003261146810000023
Figure FDA0003261146810000031
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环D为苯基。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环D为选自噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的5元或6元单环杂芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003261146810000032
为
Figure FDA0003261146810000033
Figure FDA0003261146810000034
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003261146810000035
为
Figure FDA0003261146810000036
Figure FDA0003261146810000037
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环D为在环中含有至少1个N原子的单环C2-C8杂环烷基，其选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基和哌啶基。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
L3为不存在、-O-、-CH＝CH-、-C≡C-或-NR10-。
11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基。
12.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003261146810000041
13.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的单环C3-C8环烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环A为
Figure FDA0003261146810000042
15.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
环C为苯基。
16.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003261146810000051
为
Figure FDA0003261146810000052
17.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自取代或未取代的环戊基和取代或未取代的环己基。
18.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自取代或未取代的环己基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)环己烷甲酰胺；
(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-(噁唑-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-([1,1'-联苯基]-3-基)-N-((4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺；
N-([1,1'-联苯基]-3-基)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-苯氧基苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)环己烷甲酰胺；
5-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-环己烷甲酰胺基)苯基)烟酸甲酯；
(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺；
(E)-N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基噻唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(5-乙基吡啶-3-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)环己烷甲酰胺；
3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-N-苯基苯甲酰胺；
3-(3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-环己烷甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯；
3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
3-(N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-((4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基异噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药来施用于哺乳动物。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊或液体的形式。
23.一种如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的肝脏疾病或病况的药物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病。
26.如权利要求24所述的用途，其中所述酒精性肝病是脂肪肝、肝硬化或酒精性肝炎。
27.如权利要求24所述的用途，其中所述非酒精性肝病是非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病。
28.如权利要求24所述的用途，其中所述非酒精性肝病是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。
29.一种如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中的代谢障碍的药物中的用途。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述代谢障碍选自肥胖症、糖尿病、血脂异常或其任意组合。
31.如权利要求29-30之一所述的用途，其进一步包括向所述受试者施用胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂或其组合。
32.一种如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者肠区中的炎症的药物中的用途。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述炎症与选自炎性肠病、肠易激综合征、乳糜泻或其任意组合的状况相关。
34.一种如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的细胞增殖疾病的药物中的用途。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述细胞增殖疾病是腺癌。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述腺癌是结肠癌。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述腺癌的治疗减小腺癌的大小、减小腺癌的体积、减少腺癌的数量、减少由腺癌引起的恶病质，延迟腺癌的进展，增加受试者的存活率，或其组合。
38.如权利要求34-37中任一项所述的用途，其中所述药物进一步包括选自化疗剂、生物制剂、放疗剂或其组合的另外的治疗性化合物。
39.如权利要求33所述的用途，其中所述炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
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