JP2014518626A - 被験者が慢性腎疾患を有する、または発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、患者における慢性腎疾患(CKD)のバイオマーカーとしてのペリオスチンの使用に関する。従って、本発明は、特に尿試料または血液試料中における、診断のためのマーカーとしてのペリオスチンの同定、およびCKDのステージ分類に関する。
慢性腎疾患(CKD)は、大きな公衆衛生上の問題である。長年かけて、CKDのより早期の同定および処置は、腎疾患の進行を防ぐことができることが分かってきた。実際にフランスでは60,000人の患者が現在、透析または移植による処置を受けている(35,000人の透析患者および25,000人の移植患者を含み、全医療費の2%に相当する)。従って、たとえ2008年に「Agence de la Biomedecine」(Reseau d'Epidemiologie et Information en Nephrologie)によって発表された近年の研究が、CKDの最も一般的な原因は高血圧(22.6%)、糖尿病(22%)および原発性腎症(55%)であることを開示していても、医療制度に対するCKDの経済的影響は、CKDの疫学のより良き理解を含む難題をもたらす。結果として、フランスでは300万人の人間がCKDに患うであろう。腎不全は主要な心リスク因子として知られている。これは、腎不全および心不全によって特徴付けられる心腎症候群(CRS)と呼ばれる新たな容態の定義をもたらす。主に不全となっている臓器は心臓または腎臓のいずれかであり得、そしてこの不全臓器がしばしば他方の不全を誘発する。
本発明は、被験者から得られた生物学的試料中のペリオスチン遺伝子の発現レベルを決定することを含む、前記被験者が慢性腎疾患(CKD)を有するまたは発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法に関する。
本発明者らは、ペリオスチンを、CKDの早期かつ正確な検出のために、並びにペリオスチン遺伝子の発現レベルとCKD(およびそれ故に関連した腎病変)の重篤度との間の相関のために使用し得るという観察を行なった。実際に、ペリオスチンは、被験者から得られた生物学的試料中には検出されず、そしてCKDを患う患者から得られた試料中には検出される。さらに、また、ペリオスチン遺伝子の発現レベルは、CKDの重篤度に相関し、そしてペリオスチン遺伝子の発現レベルはまた、CKDに患う患者の、処置(例えば高血圧処置)に対する応答性を決定するために有用であることが示された。
明細書全体を通して、いくつかの用語が使用され、そして以下の段落において定義されている。
腎損傷のマーカーは、ガイドライン5〜6に考察されている。
本発明は、被験者から得られた生物学的試料中のペリオスチン遺伝子の発現レベルを決定することを含む、前記被験者が、慢性腎疾患(CKD)を有するまたは発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法に関する。
材料および方法
群:
C(対照ラット):n=8
LOS(ロサルタンを用いて処置されたラット):n=3
LN6w(L−NAMEを用いて処置され、そして6週目に殺滅されたラット):n=10
LN10w(L−NAMEを用いて処置され、そして10週目に殺滅されたラット)n=12
LN reg(L−NAME+ロサルタンを用いて処置され、退縮したラット):n=14
LN no reg(L−NAME+ロサルタンを用いて処置され、療法が無効であったラット):n=15
ペントバルビタールナトリウム(50〜60mg/kg(体重)を腹腔内に、Nembutal、Abbott、Chicago、IL)による麻酔後、動物を、37℃に保持された自動制御テーブル上に置き、そして気管にカニューレを挿入して呼吸を容易にした。左大腿動脈を動脈圧の測定のためにカテーテル処置し、そして大腿静脈カテーテルを、代用液(volume replacement)の注入のために使用した。超音波通過時間流量プローブ(1RB、Transonic、Ithaca、NY)を左腎動脈の周辺に配置した。ウシ血清アルブミン(4.7g/dlの食塩水溶液)を、初期に50μl/分で注入することにより、手術による減少を補い、そしてその後、維持のために10μl/分で注入した。動脈圧を圧力トランスデューサー(Statham P23 DB)を介して測定し;腎血流量(RBF)を流量計によって測定した(T420、ローパスフィルタ、40Hz、Transonic)。腎血流量値は、心停止後の実験終了時に決定されたゼロオフセットのためにコントロールされた。データを記録し、保存し、そしてデータトランスレーションアナログ・デジタル変換器(DataTranslation analog-to-digital converter)およびIOXソフトウェア(EMKA Technologies, Paris, France)を使用して分析した。
尿試料を4時間かけて収集した。尿タンパク濃度をクレアチニン濃度に対して基準化し、そして数値を、クレアチニン1mmolあたりのタンパク質のgとして表現した。血液試料を試験の最終日に取り出し、そして血漿中クレアチニン(μmol/l)を自動ヤッフェ法によって測定した。
腎臓を、マッソントリクローム溶液を用いて染色した。腎切片を、盲検的に2人の調査者によって独立的に検査して、前記したような0〜4の損傷スケールを使用して、炎症、尿細管病変、間質性線維症、血管性線維症、糸球体硬化症および血管壊死を推定した。個々の切片からの病変指数を平均化して、各ラットについての硬化症指数を計算した。
パラフィンに包埋された4μmの厚さの腎切片を脱脂し、98℃のクエン酸溶液(pH6)中で30分間かけて加熱し、そして最初にポリクローナルヤギ抗ラットCD3抗体を認識するリンパ球(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)と共に37℃で2時間かけてインキュベーションし、そしてその後、N−ヒストファインキット(Nichirei Biochemicals, Japan)の二次抗体と共に室温で30分間かけてインキュベーションした。AEC(Dako)の適用によって染色を明らかとし、ヘマトキシリンQS(Vector, Burlingame, CA)を用いて対比染色し、そしてPermanent Aqueous Mounting Media (Innovex)を用いて仕上げた。CD3陽性細胞の定量は、オリンパス分析ソフトウェアを使用して実施された。
4μmの厚さの凍結切片を、ポリクローナルウサギ抗ラットPOST抗体(Abcam, Cambridge, UK)と共に4℃で一晩かけてインキュベーションし、そしてその後、N−ヒストファインキット(Nichirei Biochemicals, Japan)の二次抗体と共に室温で30分間かけてインキュベーションした。AEC(Dako)の適用によって染色を明らかとし、ヘマトキシリンQS(Vector, Burlingame, CA)を用いて対比染色し、そしてPermanent Aqueous Mounting Media (Innovex)を用いて仕上げた。
本発明者らは、TRIzol溶液(Life Technologies BRL, Gaithersburg, MD)を使用して腎皮質および腹部大動脈からRNAを抽出した。RNAの品質を、260nmと280nmにおける吸光度の比を測定することによって確認し、そして残留ゲノムDNAを、37℃で30分間かけてのDNaseI処理によって除去した(Fermentas)。本発明者らは、Revert Aid H minus First Strand DNA Synthesis kit(Fermentas)を用いての逆転写を使用して、1μgのRNAをcDNAへと変換し、これをその後、PCRによって、LightCycler 480 (Roche Diagnostic)を使用して、SYBR Green (Fast Start DNA Master SYBRGreen I; Roche Applied Science, Roche Diagnostic)、POST、Col3A1、ESel、ビメンチン、VCAM−1に対する特異的プライマー、およびハウスキーピング遺伝子としてのヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)を使用して、以下の条件下(95℃で5分間、および95℃で15秒間と60℃で15秒間の45サイクル、その後、72℃で15秒間)で増幅した。特異的プライマーは、Universal Probe Library system (UPL, Roche Applied Science)によって設計された。Q−PCRの結果を基準化するために、本発明者らは、Roche LightCycler 2.0 software (Roche Diagnostic)を使用した。本発明者らは、2−デルタCpとして結果を表現し、Cpはサイクル閾値数である。本発明者らは、各操作後に解離曲線を分析し、SYBR Greenを使用した場合に各増幅産物から定量の特異性を得られるようにした。
腎皮質のRIPA緩衝液による溶解によって得られた25μgのタンパク質抽出物を、SDS−PAGE NuPAGE 4/12%ゲル(Invitrogen)によって還元条件下で、製造業者によって記載されたようなXCell SureLockTM Mini-Cell (NuPAGE, Invitrogen, San Diego, CA, USA)を使用して分画化し、そしてニトロセルロース膜(Immobilon-P, Millipore, Billerica, MA, USA)に転写し、その後、POST(Biovendor)またはβ−アクチン(Imgenex, Clinisciences, France)タンパク質を特異的ウサギポリクローナル一次抗体(それぞれ1/1000および1/5000希釈)およびペルオキシダーゼ標識IgG抗ウサギ二次抗体(1/4000希釈)を用いて検出した。膜を、オートラジオグラフィーフィルム(Fuji)上でenhanced chemiluminescence (ECL)-plus kit (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ, USA)によって検出した。
in vivo研究のための統計学的分析を、ANOVAを使用し、続いてStatviewソフトウェアパッケージ中のフィッシャーの保護最小有意差検定(Fisher's protected least significance difference test)を使用して実施した。全ての数値は平均±SEである。ペリオスチンmRNA発現と、選択された機能的および組織学的変数との間の関連は、非正規に分布した変数についてlog変換した後に、線形回帰によって検査された。P<0.05を有する結果を、統計学的に有意と判断した。
薬理学的な一酸化窒素の阻害は、進行的な腎血管疾患を誘発する:
LNAME処置の開始後、ラットは急速に重篤で持続的な高血圧を発症した(それぞれ6週目および10週目の処置においてMAP=211±7mmHgおよび212±5mmHg)(図1A)。進行的な高血圧性腎疾患は、タンパク尿の早期発症(6週目に1.3±0.2g/mmol)およびクレアチニン血症の遅い増加(10週目に100±14μmol/l)によって特徴付けられた(図1B、1D)。平行して、腎血流量は、6週間のLNAMEを用いての処置以降、著しい減少を示した(図1C)。
腎疾患の進行/退縮の決定要因を研究するために、軽度の高血圧性腎症(タンパク尿/クレアチニン血症、約1g/mmol)を有するラットを、LNAMEの継続と共にロサルタンを用いて処置した。ロサルタンの開始時における同程度のタンパク尿と比較して、腎疾患の進行における重要な異質性が観察された。ラットをその後、4週間のロサルタン+LNAMEを用いての処置後のクレアチニン血症の中央値に従って2つの群に分けた(図4)。従って、「退縮無し」(NOREG)群は、「退縮」群(REG)と比較して有意により高いクレアチニン血症を提示した(76±3vs50±2μmol/l、p<0.001)。2つの群の間のロサルタンの治療効力の差異と一致して、NOREGは、REG群と比較して、悪化した腎血流量(図1C)、血管病変(図2Cおよび2D)、糸球体硬化症(図2A)および腎炎症(図2Bおよび4)を示した。
NOの阻害は、腎臓における細胞外マトリックスの蓄積に関連している。有意な線維症が10週目に検出されたが、6週目には検出されず(図2)、Col3Al RT−qPCRは6週目にすでにアップレギュレーションされており、このことはこのステージ以後からのコラーゲンの持続的に増加された合成を示す(図5A)。Col3A1の合成は、REG群とNOREG群との間に差異はなかったことを注記する。
RT−qPCRによって示されているように、ペリオスチンは、基線で腎臓において発現され、そしてそれぞれ6および10週間のLNAME後に13倍および18倍にアップレギュレーションされた(図6A)。重要なことには、REG群におけるペリオスチンmRNAおよびタンパク質は有意に鈍っていたが(図6A)、一方、NOREG群は、4週間のロサルタンを用いての処置にも関わらずペリオスチン発現の持続的な増加を提示した(図6)。REG群とNOREG群との間に観察されたペリオスチン発現の後者の差異は、大動脈において評価した場合には存在しなかった(図6B)。ウェスタンブロットによるペリオスチンタンパク質発現の定量的評価は、上記の転写差異を確認した(図6C、6D)。
材料および方法
腎移植患者(急性および慢性腎移植片拒絶)から腎生検体を得た。
図8において示されたような移植の分野で得られた主な観察は以下である:
1)結果は、使用されたプライマー対とは独立して類似しており、従って、非特異的増幅の確率は除外される;
2)ペリオスチンは、急性拒絶患者(AR群)からの生検体において増加し;この増加は、炎症病変が観察された場合に増幅される(AR群+IF群):
3)ペリオスチンの関与はまた、慢性拒絶生検体においても観察される。ペリオスチンの発現は構造的病変の程度と共に増加し、そして構造的病変の程度に関連している(TA I群vsTA II群vsTA III群)。
レニン−アンギオテンシン系は、腎線維症の進行に関与する複数の機序において中心的な役割を果たしている。ACE阻害剤、レニン阻害剤またはAT1レセプターアンタゴニストを用いてのタイムリーな遮断は、腎病変の回復を促進し得、そして最終的には腎疾患の実験モデルにおける末期臓器不全へと向かう進行を防御し得る。しかしながら、レニン−アンギオテンシン系遮断剤は、特にヒトにおいて、慢性腎疾患進行の防御において常に有効であるわけではないが、この可変的な効力に関与する因子は依然として明らかとなっていない。
本出願全体を通して、種々の参考文献が、本発明が属する当技術分野の最新技術を記載している。これらの参考文献の開示は、本開示への参照によって本明細書に組み入れられる。
Claims (10)
- 被験者から得られた生物学的試料中のペリオスチン遺伝子の発現レベルを決定することを含む、前記被験者が、慢性腎疾患(CKD)を有するまたは発症するリスクがあるかどうかを決定するための方法。
- 被験者から得られた生物学的試料中のペリオスチン遺伝子の決定された発現レベルを、基準レベルと比較することからなる工程をさらに含み、前記の決定された発現レベルと前記基準レベルとの間の差異は、前記被験者がCKDを有するまたは発症するリスクがあるかどうかを示す、請求項1記載の方法。
- 患者から得られた生物学的試料中のペリオスチン遺伝子の発現レベルを決定することを含む、前記患者における慢性腎疾患(CKD)のステージ分類をするための方法。
- CKDを患う患者から得られた生物学的試料中のペリオスチン遺伝子の発現レベルを決定することを含む、処置に対する前記患者の応答性を決定するための方法。
- 前記のペリオスチン遺伝子の発現レベルが、ペリオスチンmRNAの量を測定することによって決定され、そして前記生物学的試料が組織試料である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記組織試料が腎生検体である、請求項5記載の方法。
- 前記のペリオスチン遺伝子の発現レベルが、前記患者から得られた生物学的試料中のペリオスチンタンパク質の濃度を測定することによって決定される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記生物学的試料が尿試料または血液試料である、請求項7記載の方法。
- 前記患者が、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病、糸球体腎炎、心血管疾患および腎移植片拒絶からなる群より選択されるCKDを患っている、請求項3〜8のいずれか一項記載の方法。
- 患者におけるCKDのバイオマーカーとしてのペリオスチンの使用。
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