JP6893501B2

JP6893501B2 - スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン

Info

Publication number: JP6893501B2
Application number: JP2018513622A
Authority: JP
Inventors: ザビーネホーヴス，; リーシャーワン，; ホンインユン，; ウェイシンチャン，; ウェイチュー，
Original assignee: エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2015-09-17
Filing date: 2016-09-14
Publication date: 2021-06-23
Anticipated expiration: 2036-09-14
Also published as: EP3350168B1; US10428027B2; EP3350168A1; US20180194735A1; JP2018530539A; CN108055842A; CN108055842B; WO2017046112A1

Description

本発明は、薬学的活性を有する新規のスルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン化合物、その製造、それを含有する薬学的組成物及び医薬としてのその使用可能性に関する。

具体的には、本発明は、以下の式

［上式中、Ｒ^１からＲ^６及びＸは後述の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

化合物はＴＬＲアゴニストである。さらに具体的には、化合物は、ＴＬＲ８アゴニストであり、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全及び感染症の治療、予防（例えばワクチン接種）に有用でありうる。

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、及びマスト細胞のような免疫系の細胞上だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、さらには腫瘍細胞といった様々な非免疫細胞上にも発現する膜貫通受容体のファミリーである(Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384)。細菌及び真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に発現し（すなわちＴＬＲ１、２、４、５及び６）、一方、ＴＬＲ３、７、８及び９のようなウイルス又は微生物の核酸を認識するものは、リソソーム／ファゴソーム区画に局在し(Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307)、主に骨髄細胞系列の細胞により発現されることが分かっている。ＴＬＲのライゲーションは、特異的活性化配列と特異的ＴＬＲ及び細胞型に対する応答とにより、ＮＦ−κＢ及びＩＲＦ依存性経路を活性化させる。ＴＬＲ７がすべての樹状細胞のサブタイプに（ＤＣと、ここでは特にｐＤＣ（形質細胞様ＤＣ）に）主に発現され、ＩＦＮαの刺激時にＢ細胞内に誘導されうる(Bekeredjian-Ding et al.J. Immunology 2005, 174:4043-4050)一方、ＴＬＲ８発現は、むしろ単球、マクロファージ及び骨髄ＤＣに限定される。ＭｙＤ８８を介したＴＬＲ８シグナル伝達は、細菌性の一本鎖ＲＮＡ、小分子アゴニスト、及び最近発見されたマイクロＲＮＡ(Chen et al. RNA 2013, 19:737-739)により活性化されうる。ＴＬＲ８の活性化により、様々な炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αが生成されるとともに、共刺激分子、例えばＣＤ８０、ＣＤ８６及びケモカイン受容体の発現が亢進される(Cros et al. Immunity 2010, 33:375-386)。加えて、ＴＬＲ８活性化は、初代ヒト単球内にＩ型インターフェロン（ＩＦＮβ）を誘導することができる(Pang et al. BMC Immunology 2011, 12:55)。

ＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体両方の小分子アゴニスト、並びにワクチンアジュバント又はコンジュゲートとしての使用のために修飾されたアナログが、多くの特許（すなわち国際公開第１９９２０１５５８２号、国際公開第２００７０２４６１２号、国際公開第２００９１１１３３７号、国際公開第２０１００９３４３６号、国際公開第２０１１０１７６１１号、国際公開第２０１１０６８２３３号、国際公開第２０１１１３９３４８号、国際公開第２０１２０６６３３６号、国際公開第２０１２１６７０８１号、国際公開第２０１３０３３３４５号、国際公開第２０１３１６６１１０号及び米国特許出願公開第２０１３２０２６２９号）において同定されている。主にＴＬＲ７アゴニストについて臨床治験が得られているが、高度に特異的なＴＬＲ８アゴニストの使用に焦点を当てた臨床研究は殆どない。これまで、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）に承認された小分子薬は、性器疣贅、表在型基底細胞癌及び紫外線角化症の治療用外用剤としてのＴＬＲ７アゴニストイミキモド（ＡＬＤＡＲＡ^ＴＭ）しかない。しかしながら、レシキモドのような早期ＴＬＲ７アゴニストの全身への適用が、治療レベルにおける全般的なケモカインの刺激時に観察される許容不能な心毒性のため断念されている(Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4)。ＴＬＲ８アゴニストに関する学問はあまり進歩しておらず、多くが早期混合ＴＬＲ７／８アゴニスト様レシキモドを用いたデータに限られている。しかしながら、レシキモドアゴニストの場合、ＴＬＲ７の刺激能はＴＬＲ８の活性化と比較して優れており、そのためレシキモドの効果の大部分は、ＴＬＲ７活性の効果が占めている。最近では、ＶＴＸ−２３３７のようなＴＬＲ８に特異的な化合物がＶｅｎｔｉＲＸＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって記載されており（すなわち国際公開第２００７０２４６１２号）、同時にＴＬＲ７を活性化させずにＴＬＲ８の特異的役割を分析することが初めて可能になった。現在も、小分子ＴＬＲ８アゴニスト、特に効力又は選択性が向上したものに対するニーズが依然として存在する。

本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍及びリンパ腫の治療における使用のため、及び特定の皮膚状態又は疾患、例えばアトピー性皮膚炎の治療、感染症、好ましくはウイルス性疾患の治療を含むその他の使用のため、並びにがん療法における使用のために製剤化されたワクチン中のアジュバントとしての使用、又は自己免疫疾患の治療における連続刺激による受容体の脱感作での使用のための、この種の既知のＴＬＲ８アゴニストを上回る、向上した細胞ｌ効力を有するベンザゼピンに関する。

これら新規化合物は、ＶＴＸ−２３３７のような既知のＴＬＲ８アゴニストと比較して、ＴＬＲ８における細胞効力が向上していることに注目されたい。加えて、これら化合物は、ＴＬＲ８に対して高度に特異的であり、ＴＬＲ７に対しては低い活性しか有しないか、又は全く活性を有しない。したがって、これら化合物は、混合ＴＬＲ７／８アゴニストと比較して、ＴＬＲ８の発現パターンがより制限されていることにより全身投与の際に副作用が低減することから、有利な特性を有すると予測される。

発明の概要
本発明は、以下の式

［上式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ^７又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_３−７−アルキル又はＣ_３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_３−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_３−７−アルキニル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、及びＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３及びＲ^４の一方は

であり、Ｒ^３及びＲ^４のもう一方は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は互いに独立に、水素、Ｃ_１−７−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ^８は、Ｃ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^９は、存在しないか又は＝Ｎ−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される）である］
のスルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン−４−カルボキサミド化合物
又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明は、式Ｉの化合物の製造のための方法にも関する。

本発明は、上述の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物にも関する。

本発明のさらなる態様は、ＴＬＲアゴニスト、具体的にはＴＬＲ８アゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための治療的活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。したがって、本発明は、例えばがん及び自己免疫疾患又は感染症といったＴＲＬアゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための方法に関する。

別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。さらに、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。

本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。

用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物又は塩（例えば薬学的に許容される塩）を指す。

用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える１個の原子又は原子群を意味する。

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指し、フルオロ、クロロ、及びブロモを特に対象とする。さらに具体的には、ハロゲンはフルオロを指す。

用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１から２０個の炭素原子、特に１から１６個の炭素原子、さらに具体的には１から１０個の炭素原子の分枝又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。さらに具体的には、用語「アルキル」は、後述するような低級アルキル基も含む。

用語「低級アルキル」又は「Ｃ_１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１から７個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、具体的には１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、さらに具体的には１から４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝Ｃ_１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特にメチル及びエチルである。用語「Ｃ_２−７−アルキル」は、上で定義したような２から７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指すが、ただしメチル又はメチレン基は含まない。

用語「低級アルケニル」又は「Ｃ_２−７−アルケニル」は、オレフィン結合と、２から７個、好ましくは３から６個、特に好ましくは３から４個の炭素原子とを含む、直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、及びイソブテニル、特に２−プロペニル（アリル）である。

用語「低級アルキニル」又は「Ｃ_２−７−アルキニル」は、三重結合と２から７個の炭素原子とを含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル及び１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２）である。

用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ_１−７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を指し、用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシ、特にメトキシである。

用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが低級アルコキシ基により置き換えられている、上で定義した低級アルキル基を指す。特に対象とされる低級アルコキシアルキル基にはメトキシメチル、２−メトキシエチル、及び２−エトキシエチルがあり、２−エトキシエチルが最も対象とされる。

用語ヒドロキシ又はヒドロキシルは、基-ＯＨを意味する。

用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基により置き換えられている、上で定義した低級アルキル基を指す。特に対象とされる低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。

用語「低級ヒドロキシアルコキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基により置き換えられている、上で定義した低級アルコキシアルキル基を指す。特に対象とされる低級ヒドロキシアルコキシアルキル基には、２−ヒドロキシエトキシエチルがある。

用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、具体的にはフルオロ又はクロロ、さらに具体的にはフルオロにより置き換えられている、上で定義した低級アルキル基を指す。特に対象とされる低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルがより対象とされる。

「アミノ」は、基-ＮＨ_２を指す。用語「Ｃ_１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが低級アルキルである基-ＮＨＲを意味し、用語「低級アルキル」は前述の意味を有する。用語「ジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が上で定義した低級アルキル基である基-ＮＲＲ’を意味する。

用語「低級アミノアルキル」又は「アミノ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基により置き換えられている、上で定義した低級アルキル基を指す。特に対象とされる低級アミノアルキル基には、アミノメチル又は２−アミノエチルがある。

用語「低級アミノアルコキシアルキル」又は「アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基により置き換えられている、上で定義した低級アルコキシアルキル基を指す。特に対象とされる低級アミノアルコキシアルキル基には、２−アミノエトキシメチル又は２−アミノエトキシエチルがある。

用語「低級アミノアルコキシアルコキシアルキル」又は「アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ基により置き換えられている、上で定義した低級アルコキシアルキル基を指す。特に対象とされる低級アミノアルコキシアルコキシアルキル基には、２−アミノエトキシエトキシメチル又は２−アミノエトキシエトキシエチルがある。

「薬学的に許容される」という用語は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、動物及びヒトの医薬用途に許容される薬学的組成物を調製するのに有用な物質の属性を表す。

式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩を形成しうる。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。塩は例えば、生理学的に適合する鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic acid）、コハク酸又はサリチル酸と式Ｉの化合物との酸付加塩である。加えて、薬学的に許容される塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製されうる。無機塩基に由来する塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩等が含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン（ethylendiamine）、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂が含まれる。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。特に対象とされる式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩又は三級アミンを含む塩である。

式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和されてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、例えば式Ｉの初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。用語「薬学的に許容される塩」には、生理的に許容される溶媒和物も含まれる。

用語「アゴニスト」は、例えばＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著「The Pharmacological Basis of Therapeutics 第７編」（Macmillan Publ. Company, Canada, 1985）の３５頁に定義されている別の化合物又は受容体部位の活性を亢進させる化合物を意味する。「完全アゴニスト」は完全応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、受容体集団全体を占めるときでさえ完全活性化に満たない効果しかもたらさない。「逆アゴニスト」はアゴニストの効果とは逆の効果をもたらすが、同じ受容体結合部位に結合する。

用語「半数効果濃度」（ＥＣ_５０）は、特定のｉｎｖｉｖｏ効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を意味する。

「治療的に有効な量（治療的有効量）」という用語は、対象に投与されたとき、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症候の発症を予防する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される疾患状態、重症度又は治療される疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びに他の要因に応じて変化するだろう。

詳細には、本発明は、以下の式

［上式中、
Ｘは、ＣＲ^７又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_３−７−アルキル又はＣ_３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_３−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_３−７−アルキニル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、及びＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３及びＲ^４の一方は

であり、Ｒ^３及びＲ^４のもう一方は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は互いに独立に、水素、Ｃ_１−７−アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ^８は、Ｃ_１−７−アルキルであり；
Ｒ^９は、存在しないか又は＝Ｎ−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される）である］
の化合物
又はその薬学的に許容される塩に関する。

一態様では、本発明は、Ｒ^１がＣ_１−７−アルキルである式Ｉの化合物に関する。

具体的には、本発明は、Ｒ^１がプロピルである式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、Ｒ^２がＣ_３−７−アルキル、さらに具体的にはプロピルである式Ｉの化合物に関する。

一態様において、本発明は、以下の式

［上式中、
Ｘは、ＣＲ^７又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_３−７−アルキル又はＣ_３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_３−７−アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４の一方は

具体的には、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２がＣ_３−７−アルキル、具体的にはプロピル、さらに具体的にはｎ−プロピルである式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、Ｃ_１−７−アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され、Ｒ^４が

であり、Ｒ^８がＣ_１−７−アルキルであり、Ｒ^９が存在しないか又は＝Ｎ−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される）である式Ｉの化合物に関する。具体的には、当該化合物において、Ｒ^３は水素である。

さらなる態様では、本発明は、Ｒ^４が水素、Ｃ_１−７−アルキル、及びハロゲンからなる群より選択され、Ｒ^３が

であり、Ｒ^８がＣ_１−７−アルキルであり、Ｒ^９が存在しないか又は＝Ｎ−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される）である式Ｉの化合物に関する。さらに具体的には、当該化合物において、Ｒ^４は水素である。

さらに、本発明は、Ｒ^５及びＲ^６が水素である式Ｉの化合物に関する。

特定の実施態様では、Ｒ^７は水素である。

一態様では、本発明は、Ｒ^３又はＲ^４が

であり、Ｒ^８がＣ_１−７−アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、Ｒ^３及びＲ^４の一方が

であり；Ｒ^８がＣ_１−７−アルキルであり；Ｒ^１０が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。

特定の態様では、本発明は、Ｒ^１０が水素又はヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ^８がメチル又はエチルであるものである。

一態様では、本発明は、ＸがＣである先に定義した式Ｉの化合物、すなわち式Ｉ−ａ：

［式中、Ｒ^１からＲ^７は先に定義した通りである］
の化合物に関する。

別の態様では、式Ｉの化合物は、ＸがＮであるもの、すなわち式Ｉ−ｂ：

［式中、Ｒ^１からＲ^６は先に定義した通りである］
の化合物である。

本発明による式Ｉの特定の化合物は、以下：
２−アミノ−８−（４−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［５−（メチルスルホンイミドイル）−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（４−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（エチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。

さらに具体的には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
２−アミノ−８−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩に関する。

本発明における一般式Ｉの化合物を官能基において誘導体化し、ｉｎｖｉｖｏで親化合物に戻るように変換できる誘導体を提供できることが理解されよう。ｉｎｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物を生成することのできる、生理学的に許容され且つ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。

本発明のさらなる態様は、上で定義した式Ｉの化合物の製造のための方法であり、この方法は、
塩基性条件下、Ｐｄ触媒の存在下で、式ＩＩ

［上式中、Ｒ^１及びＲ^２は先に定義した通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて式ＩＩＩ

［上式中、Ｒ^１及びＲ^２は先に定義した通りであり、ＰＧは保護基である］のボロン酸エステルを得ること、及び塩基性条件下、Ｐｄ触媒の存在下で化合物ＩＩＩを式

［上式中、Ｒ^３からＲ^６及びＸは先に定義した通りである］の臭化物とカップリングさせること、及び酸性条件下で保護基ＰＧを除去して式Ｉ

［上式中、Ｒ^１からＲ^６及びＸは先に定義した通りである］の化合物を得ること、かつ、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む。

具体的には、適切な保護基ＰＧは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル（Ｂｚ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択されるアミノ保護基である。具体的には、保護基はＢｏｃである。

「酸性条件下で保護基ＰＧを除去すること」とは、適切な溶媒中で被保護化合物を酸処理することを意味し、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒に入れて用いることができる。

「塩基性条件」下とは、塩基、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群より選択される塩基の存在を意味する。典型的な溶媒は、１．４−ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、及び水と有機溶媒の混合物からなる群より選択される。

用語「Ｐｄ触媒」は、鈴木カップリングにおいて使用するのに適切な任意のＰｄ（０）触媒を指す。鈴木カップリングに適切なＰｄ触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２からなる群より選択される。

本発明はさらに、上記の方法によって得ることができる、上で定義した式Ｉの化合物に関する。

本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製されうる。これら化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム及び実施例において提供する。特に断らない限り、すべての置換基、具体的にはＲ^１からＲ^６及びＹは、上で定義した通りである。また、特に明記しない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。

式Ｉの化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。

スキーム１

式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製されうる。臭化アリールＩＩのパラジウム触媒変換は、アリールボロン酸エステルＩＩＩを生ずる。ボロン酸ピナコールエステルＩＩＩと選択された臭化アリール又は臭化ヘテロアリールＩＶｘとの鈴木カップリングは、化合物Ｖｘを生ずる。酸条件下での化合物ＶｘのＢｏｃ脱保護は、式Ｉｘの化合物を生ずる。

ボロン酸ピナコールエステルＩＩＩは、窒素雰囲気下、高温でビス（ピナコラート）ジボロン及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２と臭化物ＩＩを反応させることによって調製することができる。この反応は、典型的には、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で数時間行われ、クロマトグラフィー精製後に化合物ＩＩＩを生ずる。

窒素雰囲気下、典型的な鈴木カップリング条件（触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２、炭酸ナトリウム及び高温）を用いて、別の選択された臭化アリール又は臭化ヘテロアリールＩＶｘとボロン酸ピナコールエステルＩＩＩを数時間さらに反応させる。クロマトグラフィー精製後に化合物Ｖｘが得られる。

式Ｉの化合物は、ＴＦＡのジクロロメタン溶液を用いた化合物ＶｘのＢｏｃ脱保護と、それに続く分取ＨＰＬＣでの精製により調製することができる。

出発材料の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１以上の官能基を含有する場合、当該技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載されているような保護基）を重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後半の工程において、当該技術分野で既知の標準的な方法を用いて除去することができる。

式の１種以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは当該技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によりジアステレオマー塩を介してその鏡像体に分離することができるか、又はキラルな吸着剤又はキラルな溶出剤を用いた特定のクロマトグラフ法による鏡像体の分離により分離することができる。

上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患の治療のため、具体的にはＴＬＲ８アゴニストによって媒介される疾患の治療のための医薬として使用することができる。

本発明において定義される化合物は、ｉｎｖｉｔｒｏでの細胞アッセイにおけるＴＬＲ８受容体のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、ＴＬＲ８アゴニストを介した免疫系の活性化から恩恵を受けうる疾患又は医学的状態の治療において、潜在的に有用な薬剤であることが期待される。それらは、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症等の疾患の治療又は予防において有用である。

さらに詳細には、本発明の式Ｉの化合物は、腫瘍学において有用であり、すなわち膀胱がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、肝臓がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄を冒す悪性腫瘍（例えば白血病）及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍（例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫）を含む一般的ながんの治療に使用することができ、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療にも有用である。「自己免疫疾患」は、個体自身の組織若しくは臓器から生じてこれらに向けられた疾患若しくは障害、又はその共分離若しくは顕在化、又はそれから生じる状態である。「自己免疫疾患」は、臓器特異的な疾患（すなわち免疫応答が内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸及び肝臓系、腎臓系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系等の臓器系に特異的に向けられているもの）又は多くの臓器系を冒す全身性疾患（例えば全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発筋炎等）でありうる。特定の態様では、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織及び／又は結合組織に関連付けられる。

特定の自己免疫疾患には、自己免疫性リウマチ疾患（例えば関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などの狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎）、自己免疫性胃腸及び肝臓障害（例えば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、脈管炎（例えば、チャーグシュトラウス症候群を含むＡＮＣＡ陰性脈管炎及びＡＮＣＡ関連脈管炎、ウェグナー肉芽腫症、及び顕微鏡的多発性血管炎）、自己免疫性神経障害（例えば多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫性多発ニューロパチー）、腎性障害（例えば糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病）、自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬、じんましん（urticaria、hives）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚エリテマトーデス）、血液障害（例えば血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚障害（例えば内耳疾患及び聴覚損失）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植及び自己免疫性内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）などの糖尿病関連自己免疫疾患、アジソン病及び自己免疫性甲状腺疾患（例えばグレーブス病及び甲状腺炎））、アレルギー症状及び応答、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、肥満細胞症などのまれなアレルギー性疾患、アレルギー反応、アレルギー性又はアトピー性湿疹を含む湿疹、気管支喘息及び自己免疫性喘息などの喘息、骨髄細胞及びＴ細胞の浸潤を伴う状態、並びに慢性炎症応答が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は、感染症の治療にも有用である。したがって、この化合物は、ウイルス性疾患、具体的にはパピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び性器疣贅、一般的疣贅及び足底疣贅を引き起こすもの、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、伝染性軟属腫、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス、痘瘡ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳ）、インフルエンザ、おたふくかぜ、及びパラインフルエンザからなる群より選択されるウイルスの感染により引き起こされる疾患の治療において有用でありうる。

この化合物は、細菌性疾患、具体的には、マイコバクテリウム属（例えば結核菌、マイコバクテリウム・アビウム及びマイコバクテリウム・レプレ）からなる群より選択される細菌の感染により引き起こされる疾患の治療においても有用でありうる。本発明の式Ｉの化合物はさらに、他の感染症、例えばクラミジア、真菌性疾患（具体的にはカンジダ症、アスペルギルス症及びクリプトコックス髄膜炎からなる群より選択される真菌性疾患）、及び寄生虫病（例えばニューモシスチス・カリニ、肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症）の治療においても有用でありうる。

したがって、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、ＴＬＲ８アゴニストでの免疫系の活性化により治療されうる疾患、例えばがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。具体的には、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。

特定の態様では、「ＴＬＲアゴニストにより媒介される」という表現は、膀胱がん、頭頸部がん、肝臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄を冒す悪性腫瘍（例えば白血病）及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍（例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫）からなる群より選択されるがんに関し、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。

本発明はまた、上で定義した式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物に関する。具体的には、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療に有用な薬学的組成物に関する。

さらに、本発明は、治療的活性物質としての、具体的にはＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための治療的活性物質としての使用のための、上で定義した式Ｉの化合物に関する。具体的には、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療における使用のための、式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための方法に関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。具体的には、本発明は、がん、並びにウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための方法に関する。

本発明はさらに、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための、上で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。

加えて、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための医薬の調製のための、上で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための医薬の調製のための、上で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。

さらなる態様では、式Ｉの化合物は、がんの治療のレジメンにおいて１以上の追加の治療モダリティと組み合わせることができる。

併用療法には、本発明の化合物の投与の他に、がんの治療に有効な１以上のモダリティの補助的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光線力学治療剤が含まれる。特定の態様では、併用療法は、がんの再発の予防、転移の阻害、又はがん若しくは転移の増殖及び／若しくは拡大の阻害のために使用することができる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような１以上の追加の治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって本発明は、がんの治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を１以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。

式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療において、単独で又は１以上の追加の治療モダリティと組み合わせて使用することができる。

併用療法には、本発明の化合物の投与の他に、自己免疫疾患の予防又は治療において補助となる１以上のモダリティの補助的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光線力学治療剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような１以上の追加の治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって本発明は、自己免疫疾患の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を１以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。

さらなる態様では、式Ｉの化合物は、感染症の治療において、単独で又は１以上の追加の治療モダリティと組み合わせて使用することができる。

併用療法には、本発明の化合物の投与の他に、感染症の予防又は治療において補助となる１以上のモダリティの補助的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、及び抗真菌剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような１以上の追加の治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって本発明は、感染症の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を１以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。

薬理試験
以下の試験を、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した。

ＴＬＲ８及びＴＬＲ７の活性試験のために、ＨＥＫ−ＢｌｕｅヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）がそれぞれ使用される。これら細胞は、ＮＦ−κＢの活性化をモニターすることによりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７の刺激を研究するために設計されている。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、五つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に配置する。したがって、レポーター発現は、２０時間にわたりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７を刺激すると、ＮＦ−κＢプロモーターにより制御される。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、６４０ｎｍの波長でＱｕａｎｔｉＢｌｕｅキット（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）（アルカリホスファターゼの存在下で紫／青に変わる検出媒体）を用いて決定した。

式Ｉによる化合物は、ヒトＴＬＲ８についての上記アッセイにおいて、０．０１ｎＭから０．１μＭ、特に０．０１ｎＭから０．０３μＭの範囲の活性（ＥＣ_５０値）を有し、一方ヒトＴＬＲ７についての上記アッセイにおける活性（ＥＣ_５０値）は１μＭを上回り、２μＭから＞１００μＭの範囲であり、このことは化合物がヒトＴＬＲ８に対して高い選択性を示すことを意味する。

例えば、以下の化合物は、上記のアッセイにおいて以下のようなＥＣ５０値を示した。

薬学的組成物
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば経腸、非経口又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与（例えば非経口）又は局所投与（例えば局所又は病巣内注射）されうる。いくつかの例では、薬学的製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載のように、特定の組織は、ＴＬＲアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、ＴＬＲアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、及びウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。

一態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤は、非経口投与される。投与の非経口経路には、限定されないが、経皮、経粘膜、鼻咽頭、肺及び直接注射が含まれる。注射による非経口投与は、限定されないが、ボーラス及び点滴（例えば急速又は緩徐に）を含め、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）及び皮内（ＩＤ）経路を含む任意の非経口注射経路であってよい。経皮及び経粘膜投与は、例えば、担体（例えばジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）の封入、電気インパルス（例えばイオン導入）の適用、又はそれらの組み合わせにより達成されうる。経皮投与のために使用することができる様々な機器がある。非経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、通常ＵＳＰ水又は注射用水中で製剤化され、さらにｐＨバッファー、塩充填剤、防腐剤、及び他の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。

経皮投与は、ＴＬＲアゴニストが皮膚を通過して血流に入ることを可能にすることができるクリーム、リンス、ゲルなどの適用により達成される。経皮投与に適した組成物には、限定されないが、皮膚に直接適用されるか又は経皮デバイス（いわゆる「パッチ」）のような保護担体に組み込まれる、薬学的に許容される懸濁液、オイル、クリーム及び軟膏が含まれる。適切なクリーム、軟膏などの例は、例えば医師用添付文書集に見出すことができる。経皮透過は、例えば無傷の皮膚を通してそれらの製品を数日以上の期間にわたって連続的に送達する市販のパッチを用いるイオン導入によっても達成することができる。この方法を用いることにより、比較的高濃度の薬学的組成物の制御された透過、併用薬物の点滴、及び吸収促進剤の同時使用が可能となる。経皮及び経粘膜経路を介した投与は、連続的又は拍動性であってよい。

肺内投与は、吸入によって達成され、鼻腔内、経気管支及び経肺胞経路などの送達経路を含む。限定されないが、エアロゾルを形成するための懸濁液及び乾燥粉末吸入送達系のための粉末形態を含む、吸入による投与に適した式Ｉの化合物の製剤が提供される。吸入による投与に適したデバイスには、限定されないが、アトマイザー、ヴェポライザー、ネブライザー及び乾燥粉末吸入送達装置が含まれる。呼吸粘膜への送達の他の方法には、点鼻などによる液体製剤の送達が含まれる。点滴と同様の送達はネブライザーの使用により達成されるが、吸入による投与は、好ましくは、（例えば定量噴霧吸入器を介して）個別の用量で達成される。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセルの形態で経口投与されてもよい。

薬学的調製物の製造は、記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を、任意選択的に他の治療的に有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性且つ不活性の治療的に適合性の固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、ガレン製剤投与形態にすることにより、当業者によく知られる方式で実現することができる。

適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。したがって、例えばラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体材料は、例えば植物油、ワックス、油脂、並びに半固体及び液体ポリオールである（ただし軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体は不要でありうる）。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖等である。注射溶液に適した担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適した担体材料は、例えば天然油又は硬化油、ワックス、油脂、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調製物に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

通常の安定剤、防腐剤、湿潤及び乳化剤、粘度改善剤（consistency-improving agent）、風味改良剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに抗酸化剤が薬学的アジュバントとして考慮される。

式Ｉの化合物の用量は、コントロールされる疾患、患者の年齢及び個体状態、並びに投与様式に応じて広い範囲内で変動し、言うまでもなく、各特定の症例の個体要件に適合させる。成人患者の場合、一日当たりの用量として約１から１０００ｍｇ、特に約１から３００ｍｇが考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、単一又は複数の日量単位、例えば１から３用量単位で投与することもできる。

薬学的調製物は、約１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を好都合には含有する。

以下の実施例Ｃ１からＣ３は、本発明の典型的な組成物を示しているが、単にその代表例であるにすぎない。

実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：

活性成分をふるいにかけ、微結晶性セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液を用いて顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮し、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核を得る。核は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液で塗られる。

実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：

成分をふるいにかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ３
注射液は以下の組成を有することができる：

活性成分をポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、量を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰分を用いてバイアルに充填し、滅菌する。

以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、これらは、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するようには意図されていない。

実施例
［使用される略記号］
Ｂｏｃ_２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ＝カルバミン酸ｔ−ブチル、ＣＤ_３ＯＤ＝重水素化メタノール、ｄ＝日、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＥＡ＝酢酸エチル又はＥｔＯＡｃ、Ｅａｔｏｎ試薬：７．７ｗｔ％五酸化リン／メタンスルホン酸溶液、ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸、ＥＣ_５０＝半数効果濃度、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｈ又はｈｒ＝時間、ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ−ＵＶ＝紫外線検出器付き高速液体クロマトグラフィー、Ｈｚ＝ヘルツ、ｍｇ＝ミリグラム、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｍ＝ミリメートル、ｍＭ＝ｍｍｏｌ／Ｌ、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ＭＳ＝質量分析、ＭＷ＝分子量、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＰＥ＝石油エーテル、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー、ｒｔ＝室温、ｓａｔ．＝飽和、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、μＭ＝マイクロモル、μｍ＝マイクロメートル、ＵＶ＝紫外線検出器、ＯＤ＝光学濃度、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２＝［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＴＬＲ８＝ｔｏｌｌ様受容体８；ＴＬＲ７＝ｔｏｌｌ様受容体７、ＮＦ−κＢ＝活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー、ＳＥＡＰ＝分泌胚性アルカリホスファターゼ、ＩＦＮ−β＝インターフェロン−ベータ

実施例Ａ - 重要中間体Ｇの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート
詳細な合成経路をスキーム２に示す。

ａ）化合物Ａの調製：
４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１００ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ピロリジン（３９．６ｇ、０．５９ｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（７０ｇ、０．５９ｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、１−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）ビニル］ピロリジン（化合物Ａ、１３７ｇ、粗製）を褐色油として得、これを次工程にそのまま使用した。MS: m/z = 297 (M+H)⁺.

ｂ）化合物Ｂの調製：
ＴＨＦ（１．７Ｌ）と水（２．０Ｌ）の混合溶媒中の１−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）ビニル］ピロリジン（化合物Ａ、１３７ｇ、０．４７ｍｏｌ、粗製）溶液に、ＮａＩＯ_４（２９８ｇ、１．４０ｍｏｌ）を１０℃で複数回に分けて加えた。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、濾過し、濾液をＥＡ（３Ｌ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。ＰＥ中５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製し、４−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（化合物Ｂ、６６ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 230 (M+H)⁺.

ｃ）化合物Ｃの調製：
４−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（化合物Ｂ、６５ｇ、０．２８ｍｏｌ）のトルエン（７００ｍＬ）溶液に、エチル３−シアノ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオナート（１２０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。次いでメタノール（５００ｍＬ）を加えた。その溶液を冷蔵庫で４時間保管した後、形成された沈殿物を濾過により収集し、２−［１−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−メチリデン］−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｃ、７５ｇ、７８％）を白色固体として得た。MS: m/z = 298 (M+H)⁺.

ｄ）化合物Ｄの調製：
２−［１−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｃ、７５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．１Ｌ）撹拌溶液に、Ｆｅ（７４ｇ、１．３３ｍｏｌ）を８０℃で加えた。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾別した。セライトパッドを酢酸で洗浄した。混合濾液を減圧中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）で塩基性にした。その後酢酸エチル（１Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。未溶解物をセライトパッドを通してさらに濾別した。セライトパッドを酢酸エチル（８００ｍＬ）で洗浄した。相分離後、有機層を収集し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でさらにすすぎ、エチル２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｄ、５０ｇ、７３％）を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 309 (M+H)⁺.

ｅ）化合物Ｅの調製：
エチル２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｄ、５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６．１ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（５６．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を０〜５℃で加えた。反応物を２５℃で４２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥＡ及びＰＥ中でスラリー化し、濾過し、エチル８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｅ、５７ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 409 (M+H)⁺.

ｆ）化合物Ｆの調製：
エチル８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｅ、１０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）と水（１８ｍＬ）の混合溶媒中のＬｉＯＨ（３７ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＬｉＯＨ（１０ｍＬ、１Ｍ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応混合物を２５℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を１０％のクエン酸を用いてｐＨ＝５に酸性化した後、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合せ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボン酸（化合物Ｆ、９．６ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。MS: m/z = 380 (M+H)⁺.

ｇ）化合物Ｇの調製：
８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボン酸（化合物Ｆ、９．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を１０℃で連続して加えた。反応混合物を３０分間２５℃で撹拌した後、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（３．８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。その後水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｇ、８．６ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ ppm = 10.25 - 10.07 (m, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 1.00 - 0.62 (m, 6H).MS: m/z =464 (M+H)⁺.

実施例１
２−アミノ−８−（４−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

スキーム１に示した一般的な合成経路に従って、標題化合物を調製した。詳細な合成経路をスキーム３に示す。

工程１：化合物Ｊの調製
１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（４．９９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（５．５７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、残留物を得た。粉砕によりこの残留物を精製し（ＥＡ：ＰＥ＝１０ｍＬ、１：９）、所望の生成物、１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（化合物Ｊ、４．８ｇ、７７．４％）を白色固体として得た。MS: 計算値219(M+H)⁺, 測定値219(M+H)⁺.

工程２：化合物Ｈの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｇ、５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した後、水を加えた。この溶液をＥＡで抽出し、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｈ、３．５ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。MS: m/z =512(M+H)⁺, 測定値512(M+H)⁺.

工程３：化合物Ｋの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｈ、４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１−ブロモ−４−メチルスルフィニル−ベンゼン（化合物Ｉ、１８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した後、未溶解物を濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物Ｋ、１５０ｍｇ、３７％）を得た。MS:計算値 524 (M+H)+, 測定値 524 (M+H)+.

工程４：実施例１の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｊ、１５０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド（実施例１）を白色固体（２２ｍｇ）として得た。1H NMR (METHANOL-d4 , 400 MHz) δppm = 7.99 - 7.93 (m, 2 H), 7.90 - 7.84 (m, 2 H), 7.80 - 7.75 (m, 1 H), 7.73 - 7.66 (m, 2 H), 7.13 - 7.09 (m, 1 H), 3.57 - 3.43 (m, 4 H), 3.40 - 3.37 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 1.79 - 1.64 (m, 4 H), 1.10 - 0.84 (m, 6 H).MS: 計算値424(M+H)⁺, 測定値424(M+H)⁺.

実施例２
２−アミノ−８−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

スキーム１に示した一般的な合成経路に従って、標題化合物を調製した。詳細な合成経路をスキーム４に示す。

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物Ｊ、１５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥａｔｏｎ試薬（１．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＮ_３（５５．８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０分間撹拌した後、０℃で１Ｍ水酸化アンモニウム溶液（１ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、２−アミノ−８−［４−（メチルスルホニルイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド（実施例２、１８．０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4 , 400 MHz) δppm = 8.12-8.09 (m, 2 H), 7.94-7.92 (m, 2 H), 7.49-7.42 (m, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 3.47-3.44 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.71-1.69 (m, 4 H), 0.92 (m, 6 H).MS: 計算値439(M+H)⁺, 測定値439(M+H)⁺.

実施例３
２−アミノ−８−［３−［Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

スキーム１に示した一般的な合成経路に従って、標題化合物を調製した。詳細な合成経路をスキーム５に示す。

スキーム５：

工程１：化合物３Ｂの調製：
ジエチレングリコール（化合物３Ａ、１０．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．８６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．４９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１６℃でゆっくり添加した。その後、反応混合物を１６℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬｘ２）で反応混合物を洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）により精製し、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物３Ｂ、２．４ｇ、３９％）を無色油として得た。MS: 計算値 278 (M+H₂O)⁺, 測定値278 (M+H₂O)⁺.

工程２：化合物３Ｃの調製
５分間かけて、ジヒドロピラン（２．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物３Ｂ、２．４０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）撹拌溶液に２０℃で滴下した。２０分間撹拌した後、溶液がわずかに塩基性になるまで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）により精製し、２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エチルｌ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物３Ｃ、２．３ｇ、７２．４％）を無色油として得た。MS:計算値 262.1 (M+H₂O)⁺, 267 (M+Na⁺); 測定値 262.2 (M+H₂O)⁺, 267 (M+Na⁺).

工程３：化合物３Ｄの調製：
（３−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．４７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２０℃で１８時間撹拌した後、ＮａＨＳＯ_３水溶液（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）水溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を減圧中で濃縮し、粉砕により精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０ｍＬ、１：９）、１−ブロモ−３−（メチルスルフィニル）ベンゼン（化合物３Ｄ、３．８ｇ、７１．１％）を白色固体として得た。MS: 計算値219(M+H)⁺, 測定値219(M+H)⁺.

工程４：化合物３Ｅの調製：
１−ブロモ−３−（メチルスルフィニル）ベンゼン（化合物３Ｄ、３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＥａｔｏｎ試薬（３０ｍＬ）の溶液に、ＮａＮ_３（３．４ｍｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０°Ｃで２０分間撹拌した後、０℃で１Ｍ水酸化アンモニウム溶液（１ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、１−ブロモ−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン（化合物３Ｅ、２．０ｇ、４８．７％）を黄色の固体として得た。MS: 計算値 234 (M+H)⁺; 測定値 234 (M+H)⁺.

工程５：化合物３Ｆの調製
１−ブロモ−３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイルル）ベンゼン（化合物３Ｅ、５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）の溶液に、ＫＨ（２６９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を窒素雰囲気下、１６℃で３時間攪拌した後、テトラブチルアンモニウムブロミド（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物３Ｃ、７３７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１〜１：１）により精製し、（３−ブロモフェニル）−メチル−オキソ−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エチルイミノ］−スルファン（化合物３Ｆ、２４０ｍｇ、２７．６％）を褐色油として得た。MS: 計算値406 (M+H)⁺, 測定値406 (M+H)⁺.

工程６：化合物３Ｇの調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジプロピルカルバモイル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｈ、３１０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、（３−ブロモフェニル）−メチル−オキソ−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エチルイミノ］−スルファン（化合物３Ｆ、１９０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１４１ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（７．５ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過した。溶媒を減圧中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜１００％ＥＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（３−（Ｓ−メチル−Ｎ−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エチル）スルホンイミドイルｌ）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物３Ｇ、１６０ｍｇ）を褐色の半固体として得た。MS: 計算値711 (M+H)⁺, 測定値711 (M+H)⁺.

工程７：実施例３の調製
ＴＦＡ（５１３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（３−（Ｓ−メチル−Ｎ−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エチル）スルホンイミドイル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−イル）カルバメート（化合物３Ｇ、１６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。その後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３（約４５０ｍｇ）で中和し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基系）により精製し、２−アミノ−８−［３−［Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド（実施例３、１０．３ｍｇ）を黄色の固体として得た。¹HNMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm = 8.21 (s, 1 H), 8.06-7.98 (m, 1 H) 7.96-7.91 (m, 1 H), 7.78-7.70 (m, 1 H), 7.46 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 7.42-7.35 (m, 1 H), 6.93-6.86 (m, 1 H), 3.69-3.49 (m, 7 H), 3.48-3.39 (m, 4 H), 3.24 (s, 3 H), 3.18-3.10 (m, 1 H), 3.09-2.99 (m, 1 H), 2.92-2.83 (m, 1 H), 1.75-1.62 (m, 4 H), 1.05-0.78 (m, 6 H).MS: 計算値527(M+H)⁺, 測定値527(M+H)⁺.

実施例４
２−アミノ−８−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例１と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−メチルスルファニル−ピリジンを用いることにより調製した。実施例４が黄色の固体（４．７ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78-8.93 (m, 1H), 8.45 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.36-7.56 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 3.38-3.51 (m, 6H), 2.85-3.04 (m, 3H), 1.53-1.78 (m, 4H), 0.53-1.13 ppm (m, 6H).MS: 計算値425(M+H)⁺, 測定値425(M+H)⁺.

実施例５
２−アミノ−８−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例１と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより調製した。実施例５が黄色の固体（４０ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 8.02 (s, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.32-7.49 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.45 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.54-1.75 (m, 4H), 0.57-1.14 ppm (m, 6H).MS: 計算値424(M+H)⁺, 測定値424(M+H)⁺.

実施例６
２−アミノ−８−［５−メチルスルホンイミドイル）−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例２と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−メチルスルファニル−ピリジンを用いることにより調製した。実施例６が黄色の固体（８ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 9.14-9.25 (m, 2H), 8.66 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.54-7.81 (m, 3H), 6.99-7.11 (m, 1H), 3.39-3.56 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 0.96 ppm (m, 6H).MS: 計算値440(M+H)⁺, 測定値440(M+H)⁺.

実施例７
２２−アミノ−８−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例２と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより調製した。実施例７が黄色の固体（８．３ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 8.34 (t, J=1.6 Hz, 2H), 8.01-8.15 (m, 2H), 7.59-7.84 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 3.41-3.59 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 1.72 (sxt, J=7.5 Hz, 4H), 0.97 ppm (br. s., 6H).MS: 計算値439(M+H)⁺, 測定値439(M+H)⁺.

実施例８
２−アミノ−８−（４−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例１と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−エチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより調製した。実施例８が黄色の固体（４５ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 7.91-8.01 (m, 2H), 7.56-7.86 (m, 5H), 7.03-7.15 (m, 1H), 3.49 (br. s., 4H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.80-2.98 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.14-1.30 (m, 3H), 0.97 ppm (br. s, 6H).MS: 計算値438(M+H)⁺, 測定値438(M+H)⁺.

実施例９
２−アミノ−８−［４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例２と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−エチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより調製した。実施例９が黄色の固体（５ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87-8.02 (m, 2H), 7.55-7.77 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.22-3.31 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 1.72 (sxt, J=7.5 Hz, 4H), 1.13-1.33 (m, 3H), 0.97 ppm (br. s., 6H).MS: 計算値453(M+H)⁺, 測定値453(M+H)⁺.

実施例１０
２−アミノ−８−（３−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例１と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−エチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより調製した。実施例１０が黄色の固体（２９ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 7.85-8.08 (m, 2H), 7.53-7.79 (m, 5H), 6.94-7.13 (m, 1H), 3.49 (br. s., 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 2.77-3.04 (m, 2H), 1.54-1.83 (m, 4H), 1.14-1.32 (m, 3H), 0.97 ppm (br. s., 6H).MS: 計算値438(M+H)⁺, 測定値438(M+H)⁺.

実施例１１
２−アミノ−８−［３−（エチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例１と同様にして、但し１−ブロモ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−エチルスルファニル−ベンゼンを用いることにより調製した。実施例１１が黄色の固体（５ｍｇ）として得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm = 8.30 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=15.6, 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.85 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 3.50 (br. s., 4H), 3.36-3.44 (m, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 1.73 (sxt, J=7.4 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 2H), 0.97 ppm (br. s., 6H).MS: 計算値453(M+H)⁺, 測定値453(M+H)⁺.

Claims

式Ｉ

［上式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ^７又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_３−７−アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_３−７−アルキルであり；
Ｒ ^３が

（式中、Ｒ ^８がＣ _１−７ −アルキルであり、Ｒ ^９が存在しないか又は＝Ｎ−Ｒ ^１０であって、Ｒ ^１０は、水素、Ｃ _１−７ −アルキル、ハロゲン−Ｃ _１−７ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキルからなる群より選択される）であり、かつ
Ｒ ^４が水素であるか；或いは
Ｒ ^４が

（式中、Ｒ ^８がＣ _１−７ −アルキルであり、Ｒ ^９が存在しないか又は＝Ｎ−Ｒ ^１０であって、Ｒ ^１０は、水素、Ｃ _１−７ −アルキル、ハロゲン−Ｃ _１−７ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキルからなる群より選択される）であり、かつ
Ｒ ^３が水素であり；
Ｒ ^５、Ｒ ^６及びＲ ^７は水素である］
の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がプロピルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^２がプロピルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３又はＲ^４が

であり、Ｒ^８がＣ_１−７−アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３及びＲ^４の一方が

であり、Ｒ^８がＣ_１−７−アルキルであり、Ｒ^１０が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^１０が水素又はヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルである、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^８がメチル又はエチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
ＸがＣ−Ｒ^７であり、Ｒ^７が水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
ＸがＮである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
２−アミノ−８−（４−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［５−（メチルスルホンイミドイル）−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（４−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［４−（エチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（エチルスルホンイミドイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物
又はその薬学的に許容される塩。
２−アミノ−８−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−エチルスルフィニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物
又はその薬学的に許容される塩。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む、ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群より選択される疾患の治療のための医薬。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む、薬学的組成物。
ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群より選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
式ＩＩ

［上式中、Ｒ^１及びＲ^２は先に定義した通りであり、ＰＧはＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル（Ｂｚ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される保護基である］の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下、塩基性条件下でビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて式ＩＩＩ

［上式中、Ｒ^１及びＲ^２は先に定義した通りであり、ＰＧはＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル（Ｂｚ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される保護基である］のボロン酸エステルを得ること、及び塩基性条件下、Ｐｄ触媒の存在下で化合物ＩＩＩを式

［上式中、Ｒ^３からＲ^６及びＸは先に定義した通りである］の臭化物とカップリングさせること、及び酸性条件下で保護基ＰＧを除去して式Ｉ

［上式中、Ｒ^１からＲ^６及びＸは先に定義した通りである］の化合物を得ること、かつ、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。