JP2018508535A - ベンザゼピンジカルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1はC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
R2は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択され;
R3は水素であり;
R4は、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であり、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される]
のベンザゼピン−4−カルボキサミド化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1はC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
R2は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択され;
R3は水素であり;
R4は、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であり、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
であり、R5又はR6の一方が、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択され、R5及びR6の他方が水素である、式Iの化合物に関する。
R1がC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
R2が、C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
R3が水素であり;
R4が、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(4−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−フェニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メチルスルホニルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−2−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メチルイミダゾル−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−3−ピリジル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(2−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(o−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(1−メチルピラゾル−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−オキサゾル−2−イル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N4−プロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−プロパ−2−イニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジブチル−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)−5−メチル−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペントキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[3−(3−アミノプロポキシ)プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[[4−(アミノメチル)フェニル]メチル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−ブチル−N4−(2−ヒドロキシエチル)−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエトキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペンチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(6−アミノヘキシル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である、式Iの化合物に関する。
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
式II
[式中、R1及びR2は上記に定義される通りであり、PGは保護基である]の化合物を、式III
[式中、R3及びR4は上記に定義される通りである]のアミンと、カップリング剤の存在下において、塩基性条件下でカップリングさせることと、保護基PGを酸性条件下で除去して式I
[式中、R1からR4は上記に定義される通りである]の化合物を得ることと、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む。
以下の試験を、式Iの化合物の活性を決定するために実施した。
TLR8及びTLR7の活性試験のために、HEK−BlueヒトTLR8又はTLR7細胞(Invivogen,San Diego,CA,USA)がそれぞれ使用される。これら細胞は、NF−κBの活性化を監視することによりヒトTLR8又はTLR7の刺激を研究するために設計される。SEAP(分泌された胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を、五つのNF−κB及びAP−1−結合部位に融合したIFN−b最小プロモーターの制御下に配置する。したがって、レポーター発現は、20時間にわたりヒトTLR8又はTLR7を刺激すると、NF−κB プロモーターにより制御される。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性を、640nmの波長でQuanti Blueキット(Invivogen,San Diego,Ca,USA)(アルカリホスファターゼの存在下で紫/青に変わる検出媒体)を用いて決定した。EC50の値は、Activity Base分析(ID Business Solution、Limited)を用いて決定された。
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば,経腸、非経口又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与(例えば、非経口)又は局所投与(例えば、局所若しくは病巣内注射)されうる。いくつかの例では、薬学的製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載されるように、特定の組織がTLRアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、TLRアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、並びにウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。
Boc2O=ジ−tert−ブチルジ炭酸、Boc=t−ブチルカルバメート、calc’d=計算値、CD3OD=重水素化メタノール、d=日、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DCM=ジクロロメタン、DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、DMF−DMA:N,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール、EA=酢酸エチル又はEtOAc、EC50=半数効果濃度、EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、h又はhr=時間、HOBT=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、TBAI=N,N,N−トリブチル−1−ブタンアミニウムヨージド、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HPLC−UV=紫外線検出器を用いる高速液体クロマトグラフィー、Hz=ヘルツ、mg=ミリグラム、MHz=メガヘルツ、min=分、mL=ミリリットル、mm=ミリメートル、mM=mmol/L、mmol=ミリモル、MS=質量分析、MW=分子量、NMR=核磁気共鳴、PE=石油エーテル、分取HPLC=調製用高速液体クロマトグラフィー、rt=室温、sat.=飽和、TBS=tert−ブチルジメチルシリル、sxt=六十項、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、μM=マイクロモル/L、μm=マイクロメートル、UV=紫外線検出器、OD=光学濃度、Pd(dppf)2Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、TLR8=toll様受容体8、TLR7=toll様受容体7,NF−κB=活性化B細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー、SEAP=分泌胚性アルカリホスファターゼ、IFN−β=インターフェロン−ベータ。
2−アミノ−8−メトキシカルボニル−3H−1−ベンザゼピン−4−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム2に示す。
DMF(1L)中、メチル 4−メチル−3−ニトロベンゾエート(100g、0.51mol)の溶液に対し、DMF−DMA(73g、0.61mol)を加えた。反応混合物を、105℃で18時間加熱した。次いで溶媒を真空中で除去し、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾエート(化合物B、127g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値251(M+H)+、測定値251(M+H)+。
THF(1.3L)と水(2.0L)の混合溶媒中、NaIO4(327g、1.53mol)の溶液に対し、メチル 4−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3−ニトロベンゾエート(化合物A、127g、0.51mol)のTHF(0.7L)溶液を10℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間時間撹拌した後、混合物を濾過し、次いでEAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=20:1〜10:1)メチル 4−ホルミル−3−ニトロベンゾエート(化合物C、84g、79%)を黄色の固体として得た。MS:計算値210(M+H)+、測定値210(M+H)+。
EA(2L)中、tert−ブチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(300g、0.797mol)の溶液に対し、2−ブロモアセトニトリル(57g、0.479mol)を25℃で加えた。反応物を還流で18時間加熱した。常温に冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、EA及びPE(200mL、2.5:1)からすり潰すことにより精製し、所望の生成物tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノエート(化合物D、125g、63%)を白色の固体として得た。MS:計算値416(M+H)+、測定値416(M+H)+。
トルエン(600mL)中、4−ホルミル−3−ニトロベンゾエート(化合物C、50g、0.24mol)の溶液に対し、tert−ブチル 3−シアノ−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノエート(化合物D、109g、0.26mol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、氷浴で1時間冷却した。沈殿物を、収集し、乾燥させて所望の生成物を白色の固体として得た。濾液を、濃縮し、EtOH(120mL)で処理した。溶解しない物質を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物の追加バッチを得た。これら二のバッチを組み合わせて、メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シクロメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾエート(化合物E、60g、72%)を得た。MS:計算値347(M+H)+、測定値347(M+H)+。
AcOH(450mL)中、メチル 4−(3−(tert−ブトキシ)−2−(シクロメチル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゾエート(化合物E、30g、87mmol)の溶液に対し、Fe粉末(29.1g、520mmol)を60℃で加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した後、セライトを通して濾過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、NaHCO3飽和水溶液(300mL)を用いて注意深く酸性化した。次いでEA(600mL)を加えた。混合物を、セライトを通して濾過し、沈殿物をEA(200mL)で洗浄した。次いで濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシレート(化合物F、25g、93%)を明黄色の固体として得た。MS:計算値317(M+H)+、測定値317(M+H)+。
ジオキサン(400mL)中、4−tert−ブチル 8−メチル 2−アミノ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキシレート(化合物F、25g、80mmol)の溶液に対し、ジオキサン(600mL)中HClの1Mの溶液を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、真空中で濃縮して2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、25g、粗製)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値261(M+H)+、測定値261(M+H)+。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボン酸
詳細な合成経路をスキーム3に示す。
DMF(400mL)中、2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、19g、64mmol)、HBTU(29g、77mmol)、DIPEA(33g、257mmol)の混合物に対し、ジ−n−プロピルアミン(13g、128mmol)を0℃で加えた。反応混合物を2時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(500mL)でクエンチし、H2O(1L)で希釈し、EA(300mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物G、18g、82%)を黄色の固体として得た。MS:計算値344(M+H)+、測定値344(M+H)+。
DCM(300mL)中、メチル 2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物G、18g、53mmol)及びTEA(16g、157mmol)の混合物に対し、Boc2O(17g、79mmol)を0℃で加えた。混合物を16時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(300mL)でクエンチし、H2O(500mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により精製し、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物H、21g、収率:91%)を黄色の固体として得た。MS:計算値444(M+H)+、測定値444(M+H)+。
THF/H2O(1/1、100mL,)中、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物H、5.0g、11.3mmol)の溶液に対し、LiOH水溶液(1M、17mL、17mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を、25℃に温め、6時間混合した。混合物を、氷水(150mL)に注ぎ、水性クエン酸(5%)でpH=5に酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボン酸(化合物J、4.0g、83.3%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.78−7.72(m,1H),7.64(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),6.93−6.89(m,1H),3.14(s,6H),1.54(br.s.,4H),1.44(s,9H),0.80(br.s.,6H).MS:計算値430(M+H)+、測定値430(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
実施例1は、スキーム1の一般手順に従って調製することができる。詳細な合成経路をスキーム4に示す。
DCM(4mL)中、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボン酸(化合物J、80mg、0.186mmol)の溶液に対し、EDCI(49mg、0.466mmol)、HOBT(19.6mg、0.220mmol)、DIPEA(96mg、0.744mmol)及びDMAP(6mg、0.046mmol)を10℃で加えた。反応物を30分25℃で撹拌した後、ピリジン−3−アミン(27mg、0.280mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水(2mL)を加え、混合物をDCM(10mL)で抽出した。有機層を、5%のクエン酸、飽和NaHCO3で連続して洗浄し、濃縮して粗生成物K(70mg)を得て、これをDCM(1.5mL)に溶解した。このDCM溶液に対し、DCM(0.5mL)中、TFA(566mg、4.9mmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した後濃縮し、残留物を飽和NaHCO3でpH8に塩基性化した。水層をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド(実施例1、6.7mg)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm=8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.32(d,J=3.8Hz,1H),8.29−8.14(m,2H),7.62(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.26(dd,J=4.9、8.3Hz,1H),6.75(s,1H),3.41(d,J=9.8Hz,4H),2.74(s,2H),1.63−1.56(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H).MS:計算値406(M+H)+、測定値406(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにピリミジン−5−アミンを用いることにより調製した。実施例2が、白色の固体(5.1mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=9.18(s,2H),9.03−8.95(m,1H),8.71−8.54(m,1H),7.80−7.62(m,2H),7.45−7.37(m,1H),6.85−6.76(m,1H),3.58−3.37(m,4H),2.94−2.82(m,2H),2.02−1.86(m,4H),0.95(br.s.,6H).MS:計算値407(M+H)+、測定値407(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(4−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにピリジン−4−アミンを用いることにより調製した。実施例3が、黄色の固体(15mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=12.02−11.94(m,1H),10.09−10.00(m,1H),9.24−9.16(m,1H),8.85−8.75(m,2H),8.48−8.40(m,2H),8.17−8.10(m,1H),8.08−8.03(m,1H),7.82−7.73(m,1H),7.09(s,1H),3.38(br.s.,6H),1.59(d,J=7.0Hz,4H),1.03−0.67(m,6H).MS:計算値406(M+H)+、測定値406(M+H)+。
2−アミノ−N8−フェニル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにアニリンを用いることにより調製した。実施例4が、白色の固体(30mg)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm=10.49−10.40(m,1H),9.96−9.87(m,1H),9.09−8.97(m,1H),8.03−7.91(m,2H),7.82−7.67(m,3H),7.43−7.32(m,2H),7.20−7.09(m,1H),7.09−7.02(m,1H),3.31−3.14(m,6H),1.69−1.45(m,4H),1.04−0.69(m,6H).MS:計算値405(M+H)+、測定値405(M+H)+。
2−アミノ−N8−[6−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル((5−アミノピリジン−2−イル)メチル)カルバメートを用いることにより調製した。実施例5が、灰色のゴム(17mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=10.05(br.s.,1H),9.22(s,1H),9.07(d,J=2.01Hz,1H),8.46(br.s.,3H),8.30(dd,J=2.26、8.53Hz,1H),8.07(d,J=8.16Hz,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J=8.28Hz,1H),7.56(d,J=8.66Hz,1H),7.06(s,1H),4.18(d,J=5.65Hz,2H),3.29−3.39(m,6H),1.52−1.65(m,4H),0.74−0.98(m,6H).MS:計算値435(M+H)+、測定値435(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−アミン(化合物6A)を用いることにより調製した。実施例6が、黄色のゴム(9.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=9.55−9.47(m,1H),8.85−8.78(m,1H),8.63−8.58(m,1H),8.14−8.04(m,2H),7.81−7.73(m,1H),7.17−7.12(m,1H),4.87−4.78(m,2H),3.56−3.38(m,6H),1.79−1.64(m,4H),1.10−0.86(m,6H).MS:計算値436(M+H)+、測定値436(M+H)+。
DMF(3mL)中、(5−アミノピリジン−3−イル)メタノール(100mg、0.8mmol)及びイミダゾール(160mg、2.4mmol)の混合物に対し、TBSCl(145mg、1.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌した後、水(10mL)を加え、混合物をEA(3mL×3)で抽出した。混合有機層を、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−アミン(化合物6A)(110mg)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。MS:計算値239(M+H)+、測定値239(M+H)+。
2−アミノ−N8−[6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例6と同様にして、但し(5−アミノピリジン−3−イル)メタノールの代わりに(5−アミノピリジン−2−イル)メタノールを用いることにより調製した。実施例7が、黄色のゴム(17mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=9.53(s,1H),8.82(d,J=8.78Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J=8.16Hz,1H),8.02(d,J=8.78Hz,1H),7.76(d,J=8.16Hz,1H),7.14(s,1H),5.01(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.42(s,2H),1.72(sxt,J=7.38Hz,4H),0.97(dd,J=7.34、14.87Hz,6H).MS:計算値436(M+H)+、測定値436(M+H)+。
2−アミノ−N8−(3−メチルスルホニルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−(メチルスルホニル)−アニリンを用いることにより調製した。実施例8が、黄色の固体(12.1mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.52−8.44(m,1H),8.10−8.04(m,1H),8.04−7.98(m,2H),7.81−7.63(m,3H),7.14(s,1H),3.49(br.s.,4H),3.42−3.37(m,2H),3.18(s,3H),1.72(m,4H),0.99(br.s.,6H).MS:計算値483(M+H)+、測定値483(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにチアゾール−5−アミンを用いることにより調製した。実施例9が、黄色の固体(17.4mg)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm=12.16−12.07(m,1H),10.02−9.92(m,1H),9.16−9.05(m,1H),8.73−8.67(m,1H),8.09−7.97(m,2H),7.94−7.87(m,1H),7.79−7.70(m,1H),7.10−7.00(m,1H),3.42−3.25(m,6H),1.67−1.48(m,4H),1.00−0.70(m,6H).MS:計算値412(M+H)+、測定値412(M+H)+。
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに4−クロロアニリンを用いることにより調製した。実施例10が、黄色の固体(14.8mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.94−8.00(m,2H),7.69−7.78(m,3H),7.37−7.43(m,2H),7.13(s,1H),3.50(br.s.,4H),3.34(s,2H),1.72(sxt,J=7.50Hz,4H),0.98(br.s.,6H).MS:計算値439(M+H)+、測定値439(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−2−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにチアゾール−2−アミンを用いることにより調製した。実施例11が、白色の固体(44mg)として得られた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.91(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=4Hz,1H),7.18(d,J=4Hz,1H),7.01(s,1H),4.94(m,2H),3.44(m,4H),1.71−1.65(m,4H),0.96−0.89(m,6H).MS:計算値412(M+H)+、測定値412(M+H)+。
2−アミノ−N8−(3−メチルイミダゾル−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに1−メチル−1H−イミダゾール−5−アミンを用いることにより調製した。実施例12が、黄色の固体(12mg)として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm=8.99−8.92(m,1H),8.12−8.00(m,2H),7.79−7.72(m,1H),7.71−7.65(m,1H),7.17−7.09(m,1H),3.96−3.84(m,3H),3.58−3.37(m,6H),1.83−1.62(m,4H),1.09−0.86(m,6H).MS:計算値409(M+H)+、測定値409(M+H)+。
2−アミノ−N8−(4−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに4−フルオロアニリンを用いることにより調製した。実施例13が、黄色の固体(22mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.94−8.01(m,2H),7.67−7.79(m,3H),7.09−7.21(m,3H),3.49(br.s.,4H),3.33−3.35(m,2H),1.72(sxt,J=7.48Hz,4H),0.97(br.s.,6H).MS:計算値423(M+H)+、測定値423(M+H)+。
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにm−トルイジンを用いることにより調製した。実施例14が、白色の固体(38mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.93−8.01(m,2H),7.67−7.74(m,1H),7.49−7.59(m,2H),7.28(t,J=7.84Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J=7.65Hz,1H),3.49(br.s.,4H),3.39(s,2H),2.39(s,3H),1.72(sxt,J=7.45Hz,4H),0.98(br.s.,6H)。MS:計算値419(M+H)+、測定値419(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに(3−アミノフェニル)−(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物15A)を用いることにより調製した。実施例15が、黄色のゴム(15mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.94−8.04(m,3H),7.84(d,J=8.03Hz,1H),7.72(d,J=8.28Hz,1H),7.49(t,J=7.84Hz,1H),7.35(d,J=7.53Hz,1H),7.13(s,1H),3.64(t,J=6.90Hz,2H),3.43−3.58(m,6H),3.40(s,2H),1.91−2.08(m,4H),1.66−1.78(m,4H),0.87−1.07(m,6H).MS:計算値502(M+H)+、測定値502(M+H)+。
DMF(50mL)中、3−アミノ安息香酸(500mg、3.6mmol)、HBTU(1.6g、4.3mmol)、DIPEA(930mg、7.2mmol)の混合物に対し、ピロリジン(380mg、5.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を16時間20℃で撹拌した後、飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、H2O(200mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、(3−アミノフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物15A、400mg、60%)を黄色の固体として得た。MS:計算値191(M+H)+、測定値191(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−3−ピリジル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに(5−アミノピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(化合物16A)を用いることにより調製した。実施例16が、黄色のゴム(3.1mg)として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm=9.39−9.32(m,1H),8.83−8.66(m,2H),8.13−8.02(m,2H),7.80−7.72(m,1H),7.18−7.11(m,1H),3.72−3.56(m,4H),3.55−3.43(m,4H),3.42−3.38(m,2H),2.14−1.93(m,4H),1.81−1.63(m,4H),1.08−0.81(m,6H).MS:計算値503(M+H)+、測定値503(M+H)+。
DCM(4mL)中、5−ニトロニコチン酸(200mg、1.19mmol)の溶液に、HBTU(544mg、1.43mmol)、DIPEA(307mg、2.38mmol)及びピロリジン(101mg、1.43mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、25℃で18時間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物をEA(10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して所望の生成物(5−ニトロピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(240mg、92%)を黄色の固体として得た。MS:計算値222(M+H)+、測定値222(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−(3−アミノフェニル)エチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例17が、白色の固体(20mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.70−7.99(m,3H),7.50−7.68(m,2H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.90−7.07(m,1H),3.47(br.s.,4H),3.33(dt,J=3.1、1.6Hz,2H),3.14−3.27(m,2H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),1.54−1.81(m,4H),0.70−1.14(m,6H).MS:計算値448(M+H)+、測定値448(M+H)+。
2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−メチルピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例18が、黄色の固体(12.5mg)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm=10.39−10.32(m,1H),8.79−8.72(m,1H),8.18−8.05(m,2H),7.70−7.63(m,1H),7.52−7.37(m,2H),6.98−6.85(m,2H),6.81−6.75(m,1H),3.31−3.28(m,4H),2.77−2.70(m,2H),2.36−2.29(m,3H),1.66−1.47(m,4H),0.97−0.66(m,6H).MS:計算値420(M+H)+、測定値420(M+H)+。
2−アミノ−N8−(3−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−フルオロアニリンを用いることにより調製した。実施例19が、黄色の固体(50mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=10.6(brs,1H),9.89(brs,1H),8.98(brs,1H),8.00−7.92(m,2H),7.80−7.69(m,2H),7.61−7.55(m,1H),7.47−7.30(m,1H),7.08−7.05(m,1H),7.02−6.95(m,1H),3.30−3.28(m,6H),1.61−1.58(m,4H),0.92−0.83(m,6H).MS:計算値423(M+H)+、測定値423(M+H)+。
2−アミノ−N8−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−フルオロピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例20が、黄色の固体(8mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=9.32(br.s.,1H),8.55−8.83(m,2H),8.03−8.16(m,2H),7.76(d,J=8.03Hz,1H),7.10−7.18(m,1H),3.49(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),1.72(sxt,J=7.28Hz,4H),0.97(d,J=10.67Hz,6H).MS:計算値424(M+H)+、測定値424(M+H)+。
2−アミノ−N8−(2−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに2−メチルピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例21が、黄色のゴム(60mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=11.01(br.s.,1H),10.04(br.s.,1H),9.22(br.s.,1H),8.64−8.71(m,1H),8.55(br.s.,1H),8.01−8.13(m,2H),7.90(br.s.,1H),7.76(d,J=8.16Hz,1H),7.08(s,1H),3.37(br.s.,6H),2.66−2.75(m,3H),1.53−1.65(m,4H),0.75−0.98(m,6H).MS:計算値420(M+H)+、測定値420(M+H)+。
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに6−メチルピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例22が、黄色の固体(34.3mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=11.33−11.23(m,1H),10.02−9.94(m,1H),9.22−9.08(m,2H),8.64−8.55(m,1H),8.12−8.01(m,2H),7.84−7.73(m,2H),7.10−7.05(m,1H),3.36−3.24(m,6H),2.71−2.64(m,3H),1.67−1.52(m,4H),1.00−0.72(m,6H).MS:計算値420(M+H)+、測定値420(M+H)+。
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3,5−ジメチルアニリンを用いることにより調製した。実施例23が、黄色の固体(16mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm=.77(d,J=1.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.2、1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.34(s,2H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),3.35−3.61(m,4H),3.21−3.23(m,2H),2.35(m,6H),1.49−1.86(m,4H),0.59−1.20ppm(m,6H).MS:計算値433(M+H)+、測定値433(M+H)+。
2−アミノ−N8−[4−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(4−アミノフェニル)メチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例24が、黄色の固体(4mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.0、1.8Hz,1H),7.38−7.57(m,3H),6.88−7.03(m,1H),4.04−4.21(m,2H),3.37−3.54(m,4H),3.31(m,2H),1.54−1.80(m,4H),0.65−1.11ppm(m,6H).MS:計算値434(M+H)+、測定値434(M+H)+。
2−アミノ−N8−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−(4−アミノフェニル)エチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例25が、黄色の固体(4mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=7.86−8.00(m,2H),7.57−7.80(m,3H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.11(s,1H),3.49(m,4H),3.12−3.27(m,2H),2.90−3.07(m,2H),2.84(m,4H),1.72(m,2H),0.96ppm(m,6H).MS:計算値448(M+H)+、測定値448(M+H)+。
DMF(50mL)中、2−アミノ−8−(メトキシカルボニル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸塩酸塩(化合物A、2.0g、6.7mmol)の溶液に対し、HBTU(3.1g、8.1mmol)、DIPEA(3.4g、26.8mmol)及び3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オール(870mg、7.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した後、水(100mL)を加え、混合物をEA(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1−0:1)により精製して、所望の生成物メチル 2−アミノ−4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物P、2g)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値360(M+H)+、測定値360(M+H)+。
DCM(50mL)中、メチル 2−アミノ−4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物P、2.0g、5.56mmol)の溶液に対し、TEA(1.1g、11.12mmol)及びBoc2O(218mg、8.34mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で24時間撹拌した後、水(10mL)を加え、混合物をDCM(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製し、所望の生成物メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)−(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物Q、1.3g)を黄色の固体として得た。MS:計算値460(M+H)+、測定値460(M+H)+。
THF/H2O(1/1、2mL)中、メチル 2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)−(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボキシレート(化合物Q、100mg、0.22mmol)の溶液に対し、水性LiOH(1M、0.3mL、0.30mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を25℃に温め、5時間撹拌した。混合物を、氷水(10mL)に注ぎ、水性クエン酸(5%)でpH5に酸性化した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、混合有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)−(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物R、70mg)を黄色の固体として得た。MS:計算値450(M+H)+、測定値450(M+H)+。
DMF(1mL)中、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物R、30mg、0.067mmol)の溶液に対し、連続してEDCI(32mg、0.167mmol)、HOBT(11mg,0.084mmol),DIEA(35mg、0.268mmol)、DMAP(2mg、0.017mmol)及びm−トルイジン(11mg、0.101mmol)を加えた。反応物を25℃で18時間撹拌した後氷水(10mL)に注ぎ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、水性クエン酸(5%)及び水性Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、tert−ブチル(4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−8−(m−トリルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物T、30mg、粗製)を黄色の固体として得た。MS:計算値535(M+H)+、測定値535(M+H)+。
DCM(0.8mL)中、tert−ブチル(4−((3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)−8−(m−トリル−カルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物T、30mg、0.058mmol)の溶液に対し、DCM(0.2mL)中、TFA(128mg、0.123mmol)の溶液を0℃で加えた。反応物を25℃で4〜5時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を、飽和.NaHCO3によりpH8に塩基性化した。混合物を、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。真空中での溶媒の除去により粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製して2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド(実施例26、1.6mg)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm=8.03−7.87(m,2H),7.77−7.67(m,1H),7.58−7.44(m,2H),7.33−7.22(m,1H),7.17−7.11(m,1H),7.07−6.99(m,1H),3.80−3.43(m,6H),3.42−3.36(m,2H),2.49−2.28(m,3H),1.97−1.84(m,2H),1.80−1.64(m,2H),1.09−0.86(m,3H).MS:計算値435(M+H)+、測定値435(M+H)+。
2−アミノ−N8−(o−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにo−トルイジンを用いることにより調製した。実施例27が、黄色のゴム(12mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=7.99(d,J=7.91Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J=8.16Hz,1H),7.42(d,J=8.16Hz,1H),7.22−7.32(m,1H),7.11−7.17(m,1H),6.85(s,1H),3.48(br.s.,4H),2.81(s,2H),2.37(s,3H),1.63−1.74(m,4H),0.89−1.03(m,6H).MS:計算値419(M+H)+、測定値419(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにp−トルイジンを用いることにより調製した。実施例28が、黄色の固体(43.7mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm=10.42(br,1H),10.01(br,1H),9.21(br,1H),7.92−8.01(m,2H),7.62−7.74(m,3H),7.11−7.23(d,2H),7.04(s,1H),3.25−3.37(m,6H),2.28(s,3H),1.48−1.66(m,4H),0.66−1.06(d,6H).MS:計算値419(M+H)+、測定値419(M+H)+。
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−エチルアニリンを用いることにより調製した。実施例29が、白色の固体(35mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=7.96(s,1H),7.67(d,J=1.63Hz,1H),7.63(dd,J=1.88、8.03Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J=7.78Hz,1H),7.41(d,J=8.16Hz,1H),7.29−7.33(m,1H),7.02(d,J=7.65Hz,1H),6.85(s,1H),3.48(br.s.,4H),2.81(s,2H),2.69(q,J=7.61Hz,2H),1.69(qd,J=7.47、14.98Hz,4H),1.28(t,J=7.59Hz,3H),0.95(t,J=7.15Hz,6H).MS:計算値433(M+H)+、測定値433(M+H)+。
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−メトキシアニリンを用いることにより調製した。実施例30が、黄色の固体(30.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm=10.47(br,1H),10.02(br,1H),9.2(br,1H),7.93−8.02(m,2H),7.67−7.74(d,1H),7.46−7.52(t,1H),7.36−7.44(m,1H),7.23−7.31(t,1H),7.04(s,1H),6.67−6.75(dd,1H),3.76(s,3H),3.35(m.,6H),1.49−1.65(m,4H),0.70−0.98(d,6H).MS:計算値435(M+H)+、測定値435(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−(トリフルオロメチル)−アニリンを用いることにより調製した。実施例31が、黄色のゴム(12mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J=8.16Hz,1H),7.68(d,J=1.76Hz,1H),7.62(dd,J=1.88,8.16Hz,1H),7.48−7.54(m,1H),7.42(d,J=8.16Hz,2H),6.84(s,1H),3.36−3.57(m,4H),2.81(s,2H),1.69(qd,J=7.47,4.98Hz,4H),0.95(t,J=7.22Hz,6H).MS:計算値473(M+H)+、測定値473(M+H)+。
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに3−クロロアニリンを用いることにより調製した。実施例32が、黄色の固体(21.8mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=8.05(s,1H),7.85(t,J=2.01Hz,1H),7.66(d,J=1.88Hz,1H),7.61(dd,J=1.94,8.09Hz,1H),7.47−7.52(m,1H),7.41(d,J=8.16Hz,1H),7.29−7.34(m,1H),7.14(ddd、J=0.94,1.98、8.00Hz,1H),6.83(s,1H),3.49(d,J=13.93Hz,4H),2.80(s,2H),1.69(qd,J=7.35,14.98Hz,4H),0.95(t,J=7.15Hz,6H).MS:計算値439(M+H)+、測定値439(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(5−アミノ−3−ピリジル)メチル]カルバメート(化合物33A)を用いることにより調製した。実施例33が、白色の固体(56.5mg)として得られた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=8.85(s,1H),8.56(s,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.03(s,1H),4.89(m,2H),4.23(s,2H),3.45(m,4H),1.72−1.67(m,4H),0.98−0.90(m,6H).MS:計算値435(M+H)+、測定値435(M+H)+。
エタノール(8mL)中、5−アミノピリジン−3−カルボニトリル(238mg、2.0mmol)、無水NiCl2(259mg、2.0mmol)の撹拌された溶液に対し、NaBH4(303mg、8.0mmol)を25℃で少しずつ加えた。8時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを続く工程に直接使用した。5−(アミノメチル)ピリジン−3−アミン(黒褐色のオイル、277mg)。MS:計算値124(M+H)+、測定値124(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにピリダジン−4−アミンを用いることにより調製した。実施例34が、白色の固体(30.5mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=9.50(s,1H),9.05(d,J=8Hz,1H),8.29−8.27(m,1H),7.80(s,1H),7.72−7.69(m,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),6.69(s,1H),4.87(m,2H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.71−1.66(m,4H),0.96−0.90(m,6H).MS:計算値407(M+H)+、測定値407(M+H)+。
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに6−エトキシピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例35が、黄色の固体(6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.76(brs,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H),8.05−7.99(m,2H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.14(s,1H),4.46(q,J=6.9Hz,2H),3.50(brs,4H),3.40(s,2H),1.80−1.65(m,4H),1.49(t,J=7.0Hz,3H),0.97(brs,6H).MS:計算値450(M+H)+、測定値450(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(3−アミノフェニル)メチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例36が、黄色の固体(6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm=7.86−8.05(m,3H),7.61−7.75(m,2H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.17(s,2H),3.49(br.s.,4H),2.83(s,2H),1.51−1.76(m,4H),0.96ppm(br.s.,6H).MS:計算値434(M+H)+、測定値434(M+H)+。
2−アミノ−N8−(1−メチルピラゾル−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに1−メチルピラゾル−3−アミンを用いることにより調製した。実施例37が、白色の固体(38.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.90−7.88(m,2H),7.67−7.64(m,1H),7.53(s,1H),7.08(s,1H),6.63(s,1H),4.87(m,2H),3.85(s,3H),3.46(br.s.,4H),1.75−1.65(m,4H),0.96−0.93(m,6H).MS:計算値409(M+H)+、測定値409(M+H)+。
2−アミノ−N8−オキサゾル−2−イル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにオキサゾル−2−アミンを用いることにより調製した。実施例38が、白色の固体(15.3mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.95(s,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),4.87(m,2H),3.46(br.s.,4H),1.72−1.67(m,4H),0.96−0.92(m,6H).MS:計算値396(M+H)+、測定値396(M+H)+。
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N4−プロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但しm−トルイジンの代わりにピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例39が、黄色の固体(4.3mg)として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm=9.63(brs,1H),8.87(d,J=8.7Hz,1H),8.66(d,J=5.5Hz,1H),8.18−7.99(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.17(s,1H),3.62(d,J=7.0Hz,4H),3.49−3.33(m,4H),1.91(br s.,2H),1.73(d,J=7.3Hz,2H),0.97(br s,3H).MS:計算値422(M+H)+、測定値422(M+H)+。
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−メトキシピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例40が、白色の固体(33.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.49(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H),4.87(m,2H),3.92(s,3H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.72−1.66(m,4H),0.96−0.90(m,6H).MS:計算値436(M+H)+、測定値436(M+H)+。
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−プロパ−2−イニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−プロピルプロプ−2−イン−1−アミン(化合物41A)を用いることにより調製した。実施例41が、白色の固体(63mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.99−7.90(m,2H),7.73−7.65(m,1H),7.57−7.45(m,2H),7.26(t,J=7.8Hz,2H),7.05−6.97(m,1H),4.35(brs,2H),3.58(brs,2H),3.39(s,2H),2.90(brs,1H),2.37(s,3H),1.76(qd,J=7.4、14.9Hz,2H),0.97(t,J=7.1Hz,3H).MS:計算値415(M+H)+、測定値415(M+H)+。
2−アミノ−N4,N4−ジブチル−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−ブチルブタン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例42が、白色の固体(33.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.96 −7.94(m,2H),7.73−7.65(m,1H),7.57−7.46(m,2H),7.30−7.22(m,1H),7.12(s,1H),7.02(d,J=7.4Hz,1H),3.50(br s,4H),3.37(s,2H),2.37(s,3H),1.66(q,J=7.6Hz,4H),1.49−1.25(m,4H),0.97(br s,6H).MS:計算値447(M+H)+、測定値447(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)−5−メチル−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 3−アミノ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43A)を用いることにより調製した。実施例43が、白色の固体(45mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.03(s,1H),8.00(dd,J=1.63、8.16Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(d,J=8.28Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.14(d,J=3.89Hz,2H),4.13(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.41(s,2H),2.43(s,3H),1.72(sxt,J=7.43Hz,4H),0.87−1.08(m,6H). MS:計算値448(M+H)+、測定値448(M+H)+。
MeOH(40mL)中、3−ブロモ−5−メチルベンゾニトリル(1.0g、5.12mmol)の溶液に対し、NiCl2.6H2O(121mg、0.51mmol)、Boc2O(1.35g、6.20mmol)及びNaBH4(780mg、20.5mmol)を−20℃で加えた。次いで混合物を2時間0〜10℃で撹拌した。反応溶液を、飽和NH4Cl(120mL)でクエンチし、H2O(200mL)で希釈し、EA(100mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(50mL×2)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してtert−ブチル 3−ブロモ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43B、1.3g、86.7%)を白色の固体として得た。MS:計算値300(M+H)+、測定値300(M+H)+。
トルエン(50mL)中、tert−ブチル 3−ブロモ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43B、2.0g、6.7mmol)及びジフェニルメタンイミン(化合物43C、1.44g、8.0mmol)の溶液に対し、Cs2CO3(4.3g、13.4mmol)、BINAP(833mg、1.34mmol)及びPd(OAc)2(150mg、0.67mol)を20℃で加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した後、飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、H2O(100mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製してtert−ブチル 3−((ジフェニルメチレン)アミノ)−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43C、1.2g、46.1%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値401(M+H)+、測定値401(M+H)+。
MeOH(50mL)中、tert−ブチル 3−((ジフェニルメチレン)アミノ)−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43C、1.2g、3.0mmol)の溶液に対し、NH2OH HCl(639mg、9.0mmol)、NaOAc(1.2g、15.0mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を15℃で16時間撹拌した。反応溶液を、飽和NH4Cl(80mL)でクエンチし、H2O(100mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製してtert−ブチル 3−アミノ−5−メチルベンジルカルバメート(化合物43A、500mg、70%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値237(M+H)+、測定値237(M+H)+。
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−エトキシピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例44が、白色の固体(44.5mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.48(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.80−7.79(m,1H),7.73−7.70(m,1H),7.56−7.53(s,1H),6.98−6.97(m,1H),4.85(m,2H),4.16(q,J=8Hz,2H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.72−1.66(m,4H),1.45(t,J=8Hz,3H),0.96−0.91(m,6H).MS:計算値450(M+H)+、測定値450(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−[2−(3−アミノフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(化合物45C)を用いることにより調製した。実施例45が、白色の固体(52mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.80(s,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.58(t,J=4Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(t,J=8Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),4.84(m,2H),4.23−4.21(m,2H),3.92−3.90(m,2H),3.81−3.78(m,2H),3.45(t,J=8Hz,4H),3.18−3.15(m,2H),1.74−1.65(m,4H),0.93(br,6H).MS:計算値508(M+H)+、測定値508(M+H)+。
アセトン(10mL)中、2−(2−アミノエトキシ)エタノール(1g、943μL、9.5mmol)、TEA(1.44g、1.99mL、14.3mmol)の撹拌された溶液に対し、(Boc)2O(3.11g、3.31mL、14.3mmol)を常温で加えた。混合物を14時間撹拌した後、濃縮して淡黄色のオイルを得、これをシリカゲルカラムにより精製し、1.6gのtert−ブチル N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(化合物45A)を淡黄色のオイルとして得た。MS:計算値206(M+H)+、測定値206(M+H)+。
THF(12mL)中、3−ニトロフェノール(450mg、3.23mmol)、tert−ブチル N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(797mg、3.88mmol)の撹拌された溶液に対し、トリフェニル−ホスフィン(1.27g、4.85mmol)及び(E)−ジイソプロピル ジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(981mg、955μL、4.85mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去して黄色のオイルを得、これをシリカゲルカラムにより精製してtert−ブチル N−[2−[2−(3−ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(化合物45B、2g)を淡黄色のオイルとして得た。MS:計算値327(M+H)+、測定値327(M+H)+。
EtOH(15mL)中、tert−ブチル N−[2−[2−(3−ニトロフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(2g、6.13mmol)の撹拌された溶液に対し、炭素(0.5g)上20%のPd(OH)2を加えた。反応系を真空にし、そこに水素を3度にわたり充填した後、反応混合物を水素バルーンを用いて室温で6時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮してN−[2−[2−(3−アミノフェノキシ)エトキシ]エチル]カルバメート(化合物45C、1.88g)を紫色のオイルとして得た。MS:計算値297(M+H)+、測定値297(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペントキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[5−[(5−アミノ−3−ピリジル)オキシ]ペンチル]カルバメート(化合物46C)を用いることにより調製した。実施例46が、白色の固体(22mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.43(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.57−7.55(m,1H),6.98(s,1H),4.88(m,2H),4.16−4.13(m,2H),3.46−3.42(m,4H),2.99−2.96(m,2H),1.80−1.59(m,10H),0.97−0.93(br,6H).MS:計算値507(M+H)+、測定値507(M+H)+。
標題化合物を、化合物45Cと同様にして、但し2−(2−アミノエトキシ)エタノールの代わりに5−アミノペンタン−1−オールを、3−ニトロフェノールの代わりに5−ニトロピリジン−3−オールを、それぞれ用いることにより調製した。
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(2−(2−((3−アミノベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47A)を用いることにより調製した。実施例47が、白色の固体(78mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.97−7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.66−7.58(m,1H),7.57−7.48(m,1H),7.35−7.25(m,1H),7.14−7.06(m,1H),7.03(s,1H),4.53(s,2H),3.71−3.59(m,6H),3.38(br.s.,4H),3.23(td、J=1.6、3.3Hz,2H),3.07(t,J=4.8Hz,2H),1.62(sxt,J=7.4Hz,4H),0.86(br.s.,6H).MS:計算値522(M+H)+、測定値522(M+H)+。
DMF(40mL)中、1−(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(1.0g、4.63mmol)及びtert−ブチル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバメート(0.95g、4.63mmol)の溶液に対し、KOH(518mg、9.25mmol)を加えた。溶液を50℃で15時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1〜80/1)により精製してtert−ブチル(2−(2−((3−ニトロベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47B、400mg、25%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値341(M+H)+、測定値341(M+H)+。
EtOH/H2O(25/2.5mL)中、tert−ブチル(2−(2−((3−ニトロベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47B、0.4g、1.2mmol)の溶液に対し、NH4Cl(377mg、7.1mmol)及びZn粉末(1.91g、29.4mmol)を加えた。溶液を80℃で3時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、DCM(100mL)に溶解し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮してtert−ブチル(2−(2−((3−アミノベンジル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物47A、365mg、100%)を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。MS:計算値311(M+H)+、測定値311(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロプ−2−イニル]カルバメート(化合物48A)を用いることにより調製した。実施例48が白色の固体(0.3mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.82(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),6.94(s,1H),4.87(m,2H),4.00(s,2H),3.49−3.42(m,4H),1.70−1.66(m,4H),0.96−0.88(m,6H).MS:計算値459(M+H)+、測定値459(M+H)+。
THF(30mL)中、3−ブロモ−5−ニトロピリジン(1g、4.93mmol)の溶液に対し、連続してtert−ブチル プロプ−2−イン−1−イルカルバメート(1.15g、7.39mmol)、Pd(OAc)2(55mg、246μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(285mg、493μmol)、及びCs2CO3(4.82g、14.80mmol)を加えた。混合物を脱気してそこにアルゴンを5度にわたって充填した後、還流で4.5時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して暗色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EA/PE=0〜20%〜30%で溶出)により精製し、茶褐色のオイルを得た。このオイルをPEで粉砕してtert−ブチル N−[3−(5−ニトロ−3−ピリジル)プロプ−2−イニル]カルバメート(化合物48B、1g)を茶褐色の固体として得た。MS:計算値278(M+H)+、測定値278(M+H)+。
THF(5mL)及びEtOH(0.5mL)中、tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)プロプ−2−イン−1−イル)カルバメート(400mg、1.44mmol)の溶液に対し、塩化第1スズ(1.3g、329μL、6.86mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、20mLの25%水性KOH及び25mLのDCMで処理した。沈殿物が形成され、次いでこれを濾過した。濾液をDCM(25mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロプ−2−イニル]カルバメート(化合物48A、28mg)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値248(M+H)+、測定値248(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりにtert−ブチル(2−(2−(3−(プロピルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物49A)を用いることにより調製した。実施例49を黄色の固体として得た(74.5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.02−7.94(m,2H),7.77−7.69(m,1H),7.60−7.49(m,2H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J=7.7Hz,1H),3.81−3.45(m,12H),3.41(s,2H),3.23−2.98(m,2H),2.39(s,3H),2.04−1.93(m,2H),1.73(sxt,J=7.4Hz,2H),0.96(br.s.,3H).MS:計算値522(M+H)+、測定値522(M+H)+。
MeOH(20mL)中、3−アミノプロパン−1−オール(1.0g、13.3mmol)及びプロピオンアルデヒド(0.77g、13.3mmol)の溶液に対し、MgSO4(6.4g、53.3mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で12時間撹拌し、溶解しない物質を濾過し、濾液を、氷浴下においてNaBH4(556mg、14.6mmol)で処理した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をDCM(100mL)に溶解し、5分間撹拌した。溶解しない物質を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オール(化合物49B、1.0g、64.1%)を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。
THF/H2O(20/10mL)中、3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オール(化合物49B、1.0g、8.53mmol)の溶液に対し、NaHCO3(1.43g、17.06mmol)を加えた。次いでCbz−Cl(1.45g、8.53mmol)を氷浴下で滴下した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した後、水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜2/1)により精製してベンジル(3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバメート(化合物49C、0.7g、32.7%)を無色のオイルとして得た。MS:計算値252(M+H)+、測定値252(M+H)+。
DCM(20mL)中、ベンジル(3−ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバメート(化合物49C、0.7g、2.78mmol)の溶液に対し、TEA(416mg、4.12mmol)を加えた。次いでMsCl(319mg、2.78mmol)を氷浴下で加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した後、DCM(50mL)で希釈した。溶液を水性NaHCO3(50mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(プロピル)アミノ)プロピル メタンスルホネート(化合物49D、0.9g、98.3%)を黄色のオイルとして得、これを次の工程に直接使用した。
DCM(5mL)中、3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(プロピル)アミノ)プロピル メタンスルホネート(化合物49D、500mg、1.52mmol)及びtert−ブチル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバメート(311mg、1.52mmol)の溶液に対し、TBAI(673mg、1.82mmol)を加えた。次いで30%の水性NaOH(5mL)を加えた。混合物を25℃で15時間撹拌した。次いで反応溶液を10%のクエン酸(100mL)に注ぎ、EtOAc(30mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200/1〜80/1)により精製してベンジル(2,2−ジメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザテトラデカン−14−イル)(プロピル)カルバメート(化合物49E、300mg、45%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値439(M+H)+、測定値439(M+H)+。
MeOH(20mL)中、ベンジル(2,2−ジメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザテトラデカン−14−イル)(プロピル)カルバメート(化合物49E、300mg、0.73mmol)の溶液に対し、Pd/C(300mg、10%、湿潤)を加えた。次いで混合物を50psiのH2下において30℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、tert−ブチル(2−(2−(3−(プロピルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(化合物49A、187mg、84%)を黄色のオイルとして得て、これを次の工程で直接使用した。MS:計算値305(M+H)+、測定値305(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロピル]カルバメート(化合物50A)を用いることにより調製した。実施例50が白色の固体(30.4mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.67(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),6.93(s,1H),4.88(m,2H),3.45−3.42(m,4H),3.00(t,J=8Hz,2H),2.81(t,J=8Hz,2H),2.07−1.99(m,2H),1.71−1.66(m,4H),0.97−0.88(m,6H).MS:計算値463(M+H)+、測定値463(M+H)+。
フラスコに、tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)プロプ−2−イン−1−イル)カルバメート(化合物48B)(100mg、0.361mmol)、エタノール(5mL)及び炭素上の水酸化パラジウム(15mg、0.107mmol)を加えた。混合物を脱気してそこに水素を5度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて4時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗製のtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−3−ピリジル)プロピル]カルバメート(化合物50A、95mg)を茶褐色の粘着性オイルとして得た。MS:計算値252(M+H)+、測定値252(M+H)+。
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりに3,3,3−トリフルオロ−N−プロピル−プロパン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例51が白色の固体(3mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.85−7.82(m,2H),7.61(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),4.87(m,2H),3.75(brs,2H),3.52−3.48(m,2H),2.65−2.59(m,2H),2.37(s,3H),1.75−1.66(m,2H),0.93(brs,3H),MS:計算値473(M+H)+、測定値473(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−[(Z)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(Z)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物52A)を用いることにより調製した。実施例52が白色の固体(35mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.75(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J=12Hz,1H),5.98−5.92(m,1H),4.87(m,2H),3.93(d,J=8Hz,2H),3.46−3.42(m,4H),1.72−1.66(m,4H),0.97−0.90(m,6H).MS:計算値461(M+H)+、測定値461(M+H)+。
25mLのフラスコに、tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)プロプ−2−イン−1−イル)カルバメート(化合物48B)(400mg、1.44mmol)、リンドラー触媒(200mg、968μmol)及びトルエン(10mL)を加えた。混合物を脱気してそこに水素を5度にわたって充填した後、水素バルーンを用いて一晩室温で撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗製のtert−ブチル N−[(Z)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物52A)を粘着性の茶褐色オイルとして得、これを次の工程で直接使用した。MS:計算値250(M+H)+、測定値250(M+H)+。
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例53が白色の固体(18.3mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.77(s,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.55−7.53(m,2H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.00−7.69(m,2H),4.87(m,2H),3.55(t,J=8Hz,2H),3.39(d,J=8Hz,2H),2.37(s,3H),1.75−1.70(m,2H),1.09(brs,1H),0.94(br s,3H),0.62−0.57(m,2H),0.28(br s,2H)。MS:計算値431(M+H)+、測定値431(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 3−アミノフェネチルカルバメートを用いることにより調製した。実施例54が黄色の固体(20mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.69−7.95(m,3H),7.50−7.67(m,2H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.94−7.07(m,1H),3.47(br.s.,4H),3.10−3.29(m,4H),2.79−3.07(m,2H),1.47−1.82(m,4H),0.66−1.17ppm(m,6H).MS:計算値448(M+H)+、測定値448(M+H)+。
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりに2−メチル−N−プロピル−プロパン−1−アミンを用いることにより調製した。実施例55が白色の固体(14.8mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.86−7.83(m,2H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),3.48(br,4H),3.31(s,2H),2.37(s,3H),1.69(br,3H),0.99−0.91(m,9H).MS:計算値433(M+H)+、測定値433(M+H)+。
2−アミノ−N4−[3−(3−アミノプロポキシ)プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりにtert−ブチル N−[3−[3−(プロピルアミノ)プロポキシ]プロピル]カルバメート(化合物56B)を用いることにより調製した。実施例56が白色の固体(12.4mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.80−7.75(m,2H),7.58−7.56(m,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.03−6.99(m,2H),3.60−3.56(m,4H),3.48(m,4H),3.31(s,2H),3.30−3.08(br,2H),2.37(s,3H),1.95−1.92(br,3H),1.73−1.67(m,3H),0.97−0.90(br,3H).MS:計算値492(M+H)+、測定値492(M+H)+。
THF(20mL)及び水(3滴)の混合溶媒中、3−ニトロベンズアルデヒド(1.0g、6.60mmol)及び(4−ブロモブチル)トリフェニル−ホスホニウム臭化物(3.5g、7.26mmol)の混合物に対し、NaOH(331mg、8.25mmol)を加えた。混合物を70℃で18時間加熱した後濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により精製して1−(5−ブロモペント−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゼン(化合物57A、400mg、22.5%)を白色の固体として得た。MS:計算値270(M+H)+、測定値270(M+H)+。
ジメチルアニリン(15mL)中、1−(5−ブロモペント−1−エン−1−イル)−3−ニトロベンゼン(化合物57A、300mg、1.11mmol)及びカリウム 1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(210mg、1.11mmol)の溶液を、N2下において110℃で18時間撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で希釈し、次いでEtOAc(25mL×3)で抽出した。混合有機相を、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2−(5−(3−ニトロフェニル)ペント−4−エン−1−イル)−イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57B、300mg)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値337(M+H)+、測定値337(M+H)+。
Pd/C(60mg)を、MeOH(10mL)中、2−(5−(3−ニトロフェニル)ペント−4−エン−1−イル)−イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57B、300mg、0.89mmol)の溶液に加えた。混合物を水素で3度にわたり水素バルーンを用いて脱気した後、水素下において(1103hPA)16℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固体をMeOH(5mL×2)で洗浄した。混合濾液を濃縮し、2−(5−(3−アミノフェニル)ペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57C、0.2g、72.7%)を黄色の固体として得た。MS:計算値309(M+H)+、測定値309(M+H)+。
DMF(5mL)中、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−カルボン酸(化合物J、200mg、0.46mmol)の0℃の溶液に対し、DIPEA(148mg、1.15mmol)、HATU(209.7mg、0.55mmol)及び2−(5−(3−アミノフェニル)ペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物57C、158mg、0.51mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した後、ブライン(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(25mL×2)で抽出した。混合有機相を、飽和NH4Cl(20mL)、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してtert−ブチル(8−((3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)カルバモイル)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物57D、200mg、59.6%)を黄色の固体として得た。MS:計算値720(M+H)+、測定値720(M+H)+。
TFA(561mg)を、DCM(5mL)中、tert−ブチル(8−((3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)カルバモイル)−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−ベンゾ[b]アゼピン−2−イル)カルバメート(化合物57D、200mg、0.28mmol)の0℃の溶液に滴下した。混合物を3時間20℃で撹拌した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、水性NaHCO3(20mL)に加え、DCM(5mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して2−アミノ−N8−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキサミド(化合物57E、150mg、87.2%)を茶褐色のオイルとして得た。MS:計算値620(M+H)+、測定値620(M+H)+。
エタノール性メチルアミン(1.0mL)中、2−アミノ−N8−(3−(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンチル)フェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−ベンゾ[b]アゼピン−4,8−ジカルボキサミド(化合物57E、50mg、0.08mmol)の混合物を、2時間20℃で撹拌した。溶媒を、真空中16℃で除去した。残留物をTFA(1mLのEtOH中0.2mL)で酸性化し、次いで濃縮してオイルにした。このオイルをPre−HPLC(TFA系)により精製し、2−アミノ−N8−[3−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド 実施例57(8.5mg、21.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.99−7.93(m,2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),3.49(br.s.,4H),3.38(d,J=8.8Hz,2H),2.94(t,J=7.5Hz,2H),2.71(t,J=7.5Hz,2H),1.72(qd,J=7.1、14.8Hz,8H),1.55−1.42(m,2H),0.98(br.s.,6H).MS:計算値490(M+H)+、測定値490(M+H)+。
2−アミノ−N8−[4−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例57と同様にして、但し3−ニトロベンズアルデヒドの代わりに4−ニトロベンズアルデヒドを用いることにより調製した。実施例58が白色の固体(13.5mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.94(d,J=1.63Hz,2H),7.71−7.65(m,1H),7.62(d,J=8.41Hz,2H),7.26−7.19(m,2H),7.12−7.08(m,1H),3.53−3.40(m,4H),3.38−3.35(m,1H),3.35−3.33(m,1H),2.95−2.88(m,2H),2.70−2.62(m,2H),1.75−1.65(m,8H),1.50−1.39(m,2H),1.07−0.81(m,6H).MS:計算値490(M+H)+、測定値490(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(3−(3−アミノフェニル)プロピル)カルバメートを用いることにより調製した。実施例59が黄色の固体(49mg)として得られた。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.82−7.97(m,2H),7.60−7.76(m,2H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),6.98−7.14(m,2H),3.48(br.s.,4H),2.90−3.06(m,2H),2.83(s,2H),2.64−2.81(m,2H),1.92−2.12(m,2H),1.72(sxt,J=7.5Hz,4H),0.96ppm(d,J=18.6Hz,6H).MS:計算値462(M+H)+、測定値462(M+H)+。
2−アミノ−N4−[[4−(アミノメチル)フェニル]メチル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりにtert−ブチル N−[[4−(プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]カルバメート(化合物60B)を用いることにより調製した。実施例60が白色の固体(9.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.82−7.78(m,2H),7.53−7.40(m,7H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),4.80(s,2H),4.13(s,2H),3.49−3.45(m,2H),3.31(s,2H),2.37(s,3H),1.71−1.66(m,2H),0.90(br,3H).MS:計算値496(M+H)+、測定値496(M+H)+。
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(3−(4−アミノフェニル)プロピル)カルバメートを用いることにより調製した。実施例61が黄色の固体(22mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.87−8.01(m,2H),7.57−7.73(m,3H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.05−7.13(m,1H),3.48(br.s.,4H),3.20(m,2H),2.91−3.02(m,2H),2.65−2.82(m,2H),2.00(dt,J=15.5、7.7Hz,2H),1.72(dq,J=15.1,7.5Hz,4H),0.97ppm(br.s.,6H).MS:計算値462(M+H)+、測定値462(M+H)+。
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル(3−(4−アミノフェニル)ブチル)カルバメート(化合物62F)を用いることにより調製した。実施例62が黄色の固体(21mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.98−7.93(m,2H),7.72−7.63(m,2H),7.55−7.50(m,1H),7.35−7.29(m,1H),7.12−7.09(m,1H),7.09−7.04(m,1H),3.55−3.41(m,4H),3.38(s,2H),3.00−2.92(t,J=6.8Hz,2H),2.77−2.69(t,J=6.8Hz,2H),1.82−1.63(m,8H),1.07−0.84(m,6H).MS:計算値476(M+H)+、測定値476(M+H)+。
DMF(100mL)中、1,3−ジブロモプロパン(16.4g、81.0mmol)及びカリウムフタルイミド(5.0g、27.0mmol)の溶液を、N2下において18℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)で希釈した。有機相を、水(20mL)、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE(30mL)で粉砕し、濾過して、2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62A、4.3g、59.7%)を白色の固体として得た。MS:計算値268(M+H)+、測定値268(M+H)+。
トルエン(50mL)中、2−(3−ブロモプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62A、1.0g、4.0mmol)、トリフェニルホスフィン(1.0g、4.0mmol)の溶液を、N2下において110℃で18時間撹拌した。生成物を沈殿させて濾過により収集し、[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピル]−トリフェニル−ホスホニウム臭化物(化合物62B、280mg、13.2%)を白色の固体として得た。
THF(5mL)中、3−ニトロベンズアルデヒド(80mg、0.53mmol),[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピル]−トリフェニル−ホスホニウム臭化物(化合物62B、280mg、0.53mmol)の撹拌された溶液に対し、カリウムtert−ブトキシド(65mg、0.58mmol)を0℃で加えた。次いで反応混合物をN2下において70℃で19時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜10:1)により精製して(E)−2−(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62C、80mg、46.8%)を白色の固体として得た。MS:計算値323(M+H)+、測定値323(M+H)+。
EtOH(4mL)中、(E)−2−(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物62C、80mg、0.25mmol)の撹拌された溶液に対し、NH2NH2×H2O(25mg、0.50mmol)を0℃で滴下した。次いで混合物を10℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM(30mL)で希釈し、30分間撹拌した。溶解しない物質を濾過して濾液を濃縮し、得られた残留物をPre−TLC(DCM/MeOH=20:1で二度)により精製して(E)−4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミン(化合物62D、23mg、47.9%)を無色のオイルとして得た。MS:計算値193(M+H)+、測定値193(M+H)+。
DCM(1mL)中、(E)−4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミン(化合物62D、23mg、0.12mmol)、Et3N(24mg、0.24mmol)及びBoc2O(39mg、0.18mmol)の溶液を、N2下において18℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)は、(E)−4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、Pre−TLC(PE:EA=2:1)により精製して(E)−tert−ブチル(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(化合物62E、28mg、80.0%)を無色のオイルとして得た。MS:計算値315(M+Na)+、測定値315(M+Na)+。
Pd/C(3mg)を、MeOH(1.5mL)中、(E)−tert−ブチル(4−(3−ニトロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)カルバメート(化合物62E、28mg、0.09mmol)の溶液に加えた。混合物を、水素バルーンを用いてH2で3度にわたり脱気した。次いで混合物をH2下において(1103hPa)18℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製tert−ブチル(4−(3−アミノフェニル)ブチル)カルバメート(化合物62F、30mg)を無色のオイルとして得た。MS:計算値265(M+H)+、測定値265(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 5−アミノ−2−フルオロフェネチルカルバメート(化合物63E)を用いることにより調製した。実施例63が黄色の固体(21mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.93−8.00(m,2H),7.82(br.s.,1H),7.72(d,J=8.66Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.20(t,J=9.35Hz,1H),7.13(s,1H),3.49(d,J=6.65Hz,4H),3.39(s,2H),3.20−3.27(m,2H),3.04−3.11(m,2H),1.66−1.78(m,4H),0.97(d,J=5.52Hz,6H).MS:計算値466(M+H)+、測定値466(M+H)+。
H2O(6.0mL)中、NaCN(0.63g、12.9mmol)の溶液に対し、EtOH(30mL)中の2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(化合物63A、2.0g、8.6mmol)を20℃で滴下した。反応混合物を4時間撹拌した後、2NのNaOH(10mL)でクエンチした。混合物をH2O(100mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後精製することなく2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アセトニトリル(化合物63B、1.6g)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値180(M+H)+、測定値180(M+H)+。
THF(20mL)中、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アセトニトリル(化合物63B、0.7g、3.9mmol)の溶液に対し、BH3/THF(1M、16mL、15.5mmol)を25℃で加えた。反応混合物を2時間70℃で撹拌した後、MeOH(10mL)でクエンチした。混合物を、H2O(200mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、その後精製することなく2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタンアミン(化合物63C、700mg)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値184(M+H)+、測定値184(M+H)+。
DCM(30mL)中、2−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタンアミン(化合物63C、700mg、3.9mmol)及びDIPEA(1.5g、11.7mmol)の溶液に対し、Boc2O(932mg、4.3mmol)を0℃で加えた。次いで混合物を1時間25℃で撹拌した。反応溶液を、飽和したNH4Cl(20mL)でクエンチし、H2O(100mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。混合有機層を、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製してtert−ブチル 2−フルオロ−5−ニトロフェネチルカルバメート(化合物63D、600mg、54.5%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値284(M+H)+、測定値284(M+H)+。
MeOH(15mL)中、tert−ブチル 2−フルオロ−5−ニトロフェネチルカルバメート(化合物63D、600mg、2.11mmol)の溶液に対し、Pd/C(100mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下において18時間25℃で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、その後精製することなくtert−ブチル 5−アミノ−2−フルオロフェネチルカルバメート(化合物63E、500mg)を緑色のオイルとして得た。MS:計算値254(M+H)+、測定値254(M+H)+。
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル 3−アミノ−5−クロロフェネチルカルバメート(化合物64A)を用いることにより調製した。実施例64が黄色の固体(20mg)として得られた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm=7.96−7.93(m,2H),7.73−7.68(m,3H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),3.46(br.s.,4H),3.37(s,2H),3.22−3.20(m,2H),3.00−2.96(m,2H),1.73−1.67(m,4H),0.97(br.s.,6H).MS:計算値482(M+H)+、測定値482(M+H)+、482(M+H)+。
標題化合物を、実施例63Eと同様にして、但し2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼンの代わりに1−(ブロモメチル)−3−クロロ−5−ニトロベンゼンを用いることにより調製した。
2−アミノ−N4−ブチル−N4−(2−ヒドロキシエチル)−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但し3−(プロピルアミノ)−プロパン−1−オールの代わりに2−(ブチルアミノ)−エタノール(化合物65A)を用いることにより調製した。実施例65が白色の固体(48mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.94−7.92(m,2H),7.69−7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.53−7.48(m,2H),7.28−7.24(m,1H),7.17(s,1H),7.02−7.00(d,J=7.2、1H),3.70−3.53(br,6H),3.34(s,2H),2.37(s,3H),1.71−1.63(m,2H),1.40(br,2H),0.98(br,3H).MS:計算値435.2(M+H)+、測定値435.2(M+H)+。
MeOH(20.0mL)中、ブチルアルデヒド(1.0g、13.8mmol)及び2−アミノエタノール(847mg、13.8mmol)の溶液に対し、MgSO4(6.65g、55.5mmol)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液に氷浴下でNaBH4(0.58g、15.3mmol)を加えた。この溶液を20℃で1時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=10/1)は新規の点が形成されることを示した。反応溶液を真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)に溶解し、DCM(100mL×3)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製2−(ブチルアミノ)エタノール(化合物65A、1.3g、80.2%)を無色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエトキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−[(5−アミノ−3−ピリジル)オキシ]エチル]カルバメート(化合物66C)を用いることにより調製した。実施例66が白色の固体(9.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.57(s,1H),8.20−8.17(m,2H),8.00−7.97(m,2H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),4.37(t,J=4Hz,2H),3.45−3.43(m,6H),3.38(s,2H),1.75−1.66(m,4H),0.97−0.93(br,6H).MS:計算値465(M+H)+、測定値465(M+H)+。
標題化合物を、化合物45Cと同様にして、但し2−(2−アミノエトキシ)エタノールの代わりに2−アミノエタノールを、3−ニトロフェノールの代わりに5−ニトロピリジン−3−オールを、それぞれ用いることにより調製した。MS:計算値254(M+H)+、測定値254(M+H)+。
ベンジル N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにベンジル N−[(5−アミノ−3−ピリジル)メチル]カルバメートを用いることにより調製した。実施例67が白色の固体(17mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=9.12(s,1H)8.44(d,J=10.54Hz,2H)7.98−8.05(m,2H)7.75(d,J=8.03Hz,1H)7.22−7.42(m,5H)7.14(s,1H)5.14(s,2H)4.47(s,2H)3.50(br.s.,4H)3.36−3.43(m,2H)1.67−1.79(m,4H)0.98(d,J=19.07Hz,6H).MS:計算値569.3(M+H)+、測定値569.3(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[(E)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物68C)を用いることにより調製した。実施例68が白色の固体(23mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.75−7.74(m,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J=16Hz,1H),6.49−6.45(m,1H),3.78(d,J=4Hz,2H),3.46−3.43(m,4H),3.31(s,2H),1.72−1.67(m,4H),0.98−0.89(br,6H).MS:計算値461(M+H)+、測定値461(M+H)+。
シールド管に、tert−ブチル プロプ−2−イン−1−イルカルバメート(1g、6.44mmol)、ビス(シクロペンタジエニル)塩化ジルコニウム水素化物(166mg、644μmol)、TEA(65.2mg、89.8μl、644μmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.24g、1.4ml、9.67mmol)を加えた。管をシールして65℃(オイル浴)で18時間加熱した。混合物を25mLのEAで希釈し、飽和NH4Clでクエンチした。次いで別途25mLのEAを加え、混合物を連続して飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して2.1gの淡黄色の粘着性オイルを得た。コンビフラッシュによる精製後(EA/PE=0〜40%で溶出)、約1.1gの(E)−tert−ブチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)カルバメート(化合物68A)を淡黄色オイルとして得た。MS:計算値284(M+H)+、測定値284(M+H)+。
25mLのフラスコに、(E)−tert−ブチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)カルバメート(200mg、706μmol)、3−ブロモ−5−ニトロピリジン(143mg、706μmol)、K2CO3(293mg、2.12mmol)、ジメチルエーテル(4mL)、水(0.5mL)及びPd(Ph3P)4(81.6mg、70.6μmol)を加えた。次いで混合物を5度にわたり脱気し、85℃(オイル浴)で23時間加熱した。混合物をEA及び水で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をEAで抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得た。コンビフラッシュによる精製後(EA/PE=0〜35%で溶出)、約160mgの(E)−tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)アリル)カルバメート(化合物68B)を黄色の粘着性の固体として得た。MS:計算値280(M+H)+、測定値280(M+H)+。
フラスコに、(E)−tert−ブチル(3−(5−ニトロピリジン−3−イル)アリル)カルバメート(160mg、573μmol)、EtOAc(3mL)及びエタノール(2mL)を加えた。淡黄色の溶液が形成され、次いでこれを約60℃(オイル浴)に加熱した。塩化第1スズ(652mg、165μl、3.44mmol)を少しずつ加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、20mLのEAで稀釈した。25wt.%のKOHの水溶液を加えた(pH>7)。沈殿物をセライトを通して濾過し、濾液をEA(15mL×4)で抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、約90mgのtert−ブチル N−[(E)−3−(5−アミノ−3−ピリジル)アリル]カルバメート(化合物68C)を黄色の固体として得た。MS:計算値250(M+H)+、測定値250(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−(2−フェニルエチル)ピリジン−3−アミン(化合物69B)を用いることにより調製した。実施例69が白色の固体(45.7mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.74(s,1H),8.11(s,2H),7.96(d,J=4Hz,2H),7.70(dd,J=12Hz,4Hz,1H),7.27−7.24(m,2H),7.19−7.15(m,3H),7.11(s,1H),3.47(br,4H),3.31(s,2H),3.01−2.99(m,4H),1.75−1.66(m,4H),0.97−0.93(br,6H).MS:計算値510(M+H)+、測定値510(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]ピリジン−3−アミン(化合物70B)を用いることにより調製した。実施例70が白色の固体(50mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.73(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,2H),7.02(s,1H),6.81(d,J=8Hz,2H),3.74(s,3H),3.45(br,4H),3.31(s,2H),2.98−2.89(m,4H),1.74−1.65(m,4H),0.97−0.90(br,6H).MS:計算値540(M+H)+、測定値540(M+H)+。
標題化合物を、化合物69Bと同様にして、但し1−クロロ−4−エチニル−ベンゼンの代わりに1−エチニル−4−メトキシ−ベンゼンを用いることにより調製した。MS:計算値229(M+H)+、測定値229(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[[4−[2−(5−アミノ−3−ピリジル)エチル]フェニル]メチル]カルバメート(化合物71C)を用いることにより調製した。実施例71が白色の固体(20.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.76(br,1H),8.21(s,1H),8.08(br,1H),7.99−7.97(m,2H),7.72(d,J=12Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.12(s,1H),4.07(s,2H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),3.04(s,4H),1.75−1.66(m,4H),1.00−0.94(br,6H).MS:計算値539(M+H)+、測定値539(M+H)+。
4−[2−(5−アミノ−3−ピリジル)エチル]ベンゾニトリル(化合物71B)を、化合物69Bと同様にして、但し1−クロロ−4−エチニル−ベンゼンの代わりに4−エチニルベンゾニトリルを用いることにより調製した。MS:計算値224(M+H)+、測定値224(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペンチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[5−(5−アミノ−3−ピリジル)ペンチル]カルバメート(化合物72B)を用いることにより精製した。実施例72が白色の固体(23.9mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.70(s,1H),8.20(s,2H),7.88(s,1H),7.85−7.82(m,1H),7.64−7.62(m,1H),7.04(s,1H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),2.94(t,J=8Hz,2H),2.75(t,J=8Hz,2H),1.80−1.65(m,8H),1.52−1.48(m,2H),0.97−0.88(m,6H).MS:計算値491(M+H)+、測定値491(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]ピリジン−3−アミン(化合物73B)を用いることにより調製した。実施例73が白色の固体(29.4mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.74(s,1H),8.10(s,2H),7.91−7.88(m,2H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.16(t,J=8Hz,1H),7.07(s,1H),6.77−6.73(m,3H),3.74(s,3H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),3.02−2.94(m,4H),1.75−1.65(m,4H),0.97−0.92(br,6H).MS:計算値540(M+H)+、測定値540(M+H)+。
標題化合物を、化合物69Bと同様にして、但し1−クロロ−4−エチニル−ベンゼンの代わりに1−エチニル−3−メトキシ−ベンゼンを用いることにより調製した。MS:計算値229(M+H)+、測定値229(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(6−アミノヘキシル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[6−(5−アミノ−3−ピリジル)ヘキシル]カルバメート(化合物74B)を用いることにより調製した。実施例74が白色の固体(17.0mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.68(s,1H),8.20−8.19(m,2H),7.83(s,1H),7.77(d,J=8Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.01(s,1H),3.47−3.43(br,4H),3.31(s,2H),2.92(t,J=8Hz,2H),2.73(t,J=8Hz,2H),1.75−1.65(m,8H),1.47−1.45(m,4H),0.98−0.90(m,6H).MS:計算値505(M+H)+、測定値505(M+H)+。
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但しtert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−ブタ−5−イニルカルバメートを用いることにより調製した。MS:計算値294(M+H)+、測定値294(M+H)+。
2−アミノ−N8−[6−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[3−(5−アミノ−2−ピリジル)プロピル]カルバメート(化合物75B)を用いることにより調製した。実施例75が白色の固体(33.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.88(s,1H),8.18(dd,J=8Hz,4Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J=12Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),3.00(t,J=8Hz,2H),2.91(t,J=8Hz,2H),2.11−2.03(m,2H),1.74−1.65(m,4H),0.9−0.92(br,6H).MS:計算値463(M+H)+、測定値463(M+H)+。
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但し3−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンの代わりに2−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンを、tert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−プロプ−2−イニルカルバメートを、それぞれ用いることにより調製した。MS:計算値252(M+H)+、測定値252(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[4−(5−アミノ−3−ピリジル)ブチル]カルバメート(化合物76B)を用いることにより調製した。実施例76が白色の固体(51.7mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.91(s,1H),8.35−8.31(m,2H),8.02(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),2.98(t,J=8Hz,2H),2.82(t,J=8Hz,2H),1.83−1.66(m,8H),0.99−0.92(br,6H).MS:計算値477(M+H)+、測定値477(M+H)+。
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但しtert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−ブタ−3−イニルカルバメートを用いることにより調製した。MS:計算値266(M+H)+、測定値266(M+H)+。
2−アミノ−N8−[6−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[4−(5−アミノ−2−ピリジル)ブチル]カルバメート(化合物77B)を用いることにより調製した。実施例77が白色の固体(51.6mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=9.10(m,1H),8.38(m,1H),8.02−7.98(m,2H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.64−7.62(m,1H),7.12(s,1H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),3.01−2.94(m,4H),1.87−1.82(m,2H),1.78−1.69(m,6H),0.99−0.92(br,6H).MS:計算値477(M+H)+、測定値477(M+H)+。
標題化合物を、化合物72Bと同様にして、但し3−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンの代わりに2−ブロモ−5−ニトロ−ピリジンを、tert−ブチル N−ペント−4−イニルカルバメートの代わりにtert−ブチル N−ブタ−3−イニルカルバメートを、それぞれ用いることにより調製した。MS:計算値266(M+H)+、測定値266(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりに5−[(ジメチル−アミノ)メチル]ピリジン−3−アミンを用いることにより調製した。実施例78が白色の固体(16mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.99(br.s.,1H),8.65(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),7.98−8.09(m,2H),7.74(d,J=8.03Hz,1H),7.14(br.s.,1H),4.48(br.s.,2H),3.49(br.s.,4H),3.40(br.s.,2H),2.96(br.s.,6H),1.72(d,J=6.40Hz,4H),0.88−1.08(m,6H).MS:計算値463(M+H)+、測定値463(M+H)+。
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例26と同様にして、但しm−トルイジンの代わりに5−エトキシピリジン−3−アミンを、3−(プロピルアミノ)プロパン−1−オールの代わりにN−(シクロプロピルメチル)プロパン−1−アミンを、それぞれ用いることにより調製した。実施例79が白色の固体(16.5mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.74(br,1H),8.17−8.12(m,2H),8.02−7.98(m,2H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.14(s,1H),4.25−4.20(m,2H),3.58(t,J=8Hz,2H),3.42(d,J=8Hz,2H),3.39(s,2H),1.78−1.69(m,2H),1.48(t,J=8Hz,3H),1.11(brs,1H),0.96(br s,3H),0.63−0.61(br,2H),0.31(br s,2H).MS:計算値462(M+H)+、測定値462(M+H)+。
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド
標題化合物を、実施例1と同様にして、但しピリジン−3−アミンの代わりにtert−ブチル N−[2−(5−アミノ−3−ピリジル)エチル]カルバメート(化合物80E)を用いることにより調製した。実施例80が白色の固体(63mg)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=9.02(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),8.01−7.98(d,J=10Hz,1H),7.73−7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),3.47(br.s.,4H),3.37(s,2H),3.31−3.28(m,2H),3.14−3.10(m,2H),1.73−1.67(m,4H),0.96(br.s.,6H).MS:計算値449.4(M+H)+、測定値449.4(M+H)+。
DCM(100mL)中、5−ブロモニコチンアルデヒド(5.0g、27.0mmol)の溶液に対し、Et3N(5.46g、54.1mmol)及びCH3NO2(8.2g、135.1mmol)を加えた。この溶液を20℃で15時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、粗生成物(6.7g)を黄色のオイルとして得て、DCM(100mL)に溶解した。次いでDMAP(3.63g、29.7mmol)及び無水酢酸(3.58g、35.1mmol)を0℃で加えた。溶液を20℃で2時間撹拌した後、水(200mL)に注いだ。混合物をDCM(500mL)で抽出した。有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製して(E)−3−ブロモ−5−(2−ニトロビニル)ピリジン(化合物80B、4.1g、二工程で収率66.5%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)=8.78(s,1H),8.71(s,1H),8.02(s,1H),7.97−7.92(d,J=18.4Hz,1H),7.63−7.59(d,J=18.4Hz,1H)。
THF(60mL)中、(E)−3−ブロモ−5−(2−ニトロビニル)ピリジン(化合物80B、2.0g、8.7mmol)の溶液に対し、LiAlH4(1.33g、35.1mmol)を少しずつ−30℃で加えた。次いで混合物を−10℃に温め、3時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、次いでBoc2O(2.3g、10.5mmol)を加えた。溶液を20℃で3時間撹拌した後水(50mL)に注ぎ、次いでEtOAc(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物(1.0gの化合物80Bからの別バッチ)をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜30/1)により精製してtert−ブチル(2−(5−ブロモピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80C、1.1g、3.0gの化合物80Bからの二バッチの収率28.0%)を黄色のオイルとして得た。MS:計算値301(M+H)+、測定値301.1({79Br}M+H)+、303.1({81Br}M+H)+。
ジオキサン(20mL)中、tert−ブチル(2−(5−ブロモピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80C、800mg、2.67mmol)の溶液に対し、ジフェニルメタンイミン(482mg、2.67mmol)、キサントホス(463mg、0.80mmol)及びCs2CO3(2.61g、8.01mmol)を加えた。混合物を三度にわたり脱気し、次いでPd2(dba)3(244mg、0.267mmol)を加えた。混合物をさらに三度脱気し、80℃で12時間撹拌した。反応溶液をEtOAc(50mL)で希釈してからブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製tert−ブチル(2−(5−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80D、1.07g)を黄色のオイルとして得て、これをMeOH(30mL)に溶解した後AcONa(1.09g、13.35mmol)及びNH2OH×HCl(278mg、4.0mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)で稀釈し、次いでDCM(50mL×3)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を(0.3gの化合物80Cからの別バッチで)カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜20/1)により精製してtert−ブチル(2−(5−アミノピリジン−3−イル)エチル)カルバメート(化合物80E、230mg、合計1.1gの化合物80Cからの収率26.4%)を黄色の固体として得た。MS:計算値238(M+H)+、測定値238(M+H)+。
Claims (22)
- 式
[式中、
R1はC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
R2は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択され;
R3は水素であり;
R4は、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二、又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であり、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール
からなる群より選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1がC1−7−アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1がプロピル又はブチルである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
- R2が、C1−7−アルキル、C3−7−アルキニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル及びヒドロキシ−C1−7−アルキルからなる群より選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R2がC1−7−アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R4が、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるヘテロアリール環である、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R4が、N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロアリール環であって、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択されるヘテロアリール環である、請求項1から6のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R4が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択される5又は6員のヘテロアリール環である、請求項1から7のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 5又は6員のヘテロアリール環がピリジルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R4が、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ジ−C1−7−アルキル−アミノ−C2−7−アルキニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル及びフェニル−C1−7−アルキル(フェニルは未置換であるか又はC1−7−アルコキシ若しくはアミノ−C1−7−アルキルにより置換される)からなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R4が、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニルである、請求項1から5のいずれか一項又は請求項10に記載の式Iの化合物。
- R4が、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一の基により置換されるフェニルである、請求項1から5又は10から11のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R1がC3−7−アルキル又はC3−7−シクロアルキルであり、
R2が、C1−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル及びC3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
R3が水素であり;
R4が、
未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換されるフェニル、又は
N、O又はSから選択される一、二又は三のヘテロ原子を含有する5又は6員の芳香族環であって、未置換であるか又はC1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、アミノ−C1−7−アルキル、アミノ−C2−7−アルケニル、アミノ−C2−7−アルキニル、アミノ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、アミノ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及びヘテロシクリルカルボニルからなる群より選択される一又は二の基により置換される芳香族環であるヘテロアリール
からなる群より選択される、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(4−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−フェニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メチルスルホニルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−チアゾール−2−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メチルイミダゾル−4−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−3−ピリジル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−フルオロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(2−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(o−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(1−メチルピラゾル−3−イル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−オキサゾル−2−イル−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N4−プロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−プロパ−2−イニル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジブチル−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(アミノメチル)−5−メチル−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペントキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロプ−1−イニル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。 - 2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[3−(3−アミノプロポキシ)プロピル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(5−アミノペンチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−[[4−(アミノメチル)フェニル]メチル]−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[4−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−4−フルオロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)−5−クロロ−フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−ブチル−N4−(2−ヒドロキシエチル)−N8−(m−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエトキシ)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
2−アミノ−N8−[5−[(E)−3−アミノプロプ−1−エニル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−[4−(アミノメチル)フェニル]エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(5−アミノペンチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(6−アミノヘキシル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(3−アミノプロピル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[6−(4−アミノブチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。 - 2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(3−ピリジル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリミジン−5−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(4−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−メチル−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3,5−ジメチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(3−ヒドロキシプロピル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−(p−トリル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−エチルフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−メトキシフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(3−クロロフェニル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[5−(アミノメチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4,N4−ジプロピル−N8−ピリダジン−4−イル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(6−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−メトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシメチル]フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。 - 2−アミノ−N8−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−イソブチル−N8−(m−トリル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N8−[3−(3−アミノプロピル)フェニル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
ベンジル−N−[[5−[[2−アミノ−4−(ジプロピルカルバモイル)−3H−1−ベンザゼピン−8−カルボニル]アミノ]−3−ピリジル]メチル]カルバメート、
2−アミノ−N8−[5−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル]−N4,N4−ジプロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
2−アミノ−N4−(シクロプロピルメチル)−N8−(5−エトキシ−3−ピリジル)−N4−プロピル−3H−1−ベンザゼピン−4,8−ジカルボキサミド、
からなる群より選択される請求項1に記載の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩。 - 医薬としての使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- TLRアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬としての使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントとを含む薬学的組成物。
- TLRアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のため、特にがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群より選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
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KR20210118240A (ko) | 2016-10-14 | 2021-09-29 | 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제 |
ES2894731T3 (es) * | 2017-03-15 | 2022-02-15 | Silverback Therapeutics Inc | Compuestos de benzazepina, conjugados y usos de los mismos |
CN107311829B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-12-11 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 芳香乙醛类化合物的合成方法 |
CN107353211A (zh) * | 2017-06-06 | 2017-11-17 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 烯胺化物的合成方法及芳香醛类化合物的合成方法 |
CA3084667A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Silverback Therapeutics, Inc. | Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis |
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US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
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US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
AU2019339344A1 (en) | 2018-09-12 | 2021-03-18 | Silverback Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates |
WO2020056194A1 (en) * | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Silverback Therapeutics, Inc. | Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof |
HRP20240541T1 (hr) | 2018-10-31 | 2024-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | Supstituirani spojevi 6-azabenzimidazola kao inhibitori hpk1 |
CN117105933A (zh) | 2018-10-31 | 2023-11-24 | 吉利德科学公司 | 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物 |
MX2021009496A (es) | 2019-02-08 | 2021-09-08 | Progeneer Inc | Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo. |
CN113574063A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-29 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 3’3’-环二核苷酸及其前药 |
WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
DK3934757T3 (da) | 2019-03-07 | 2023-04-17 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I | 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
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TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
BR112021025699A2 (pt) | 2019-06-19 | 2022-03-03 | Silverback Therapeutics Inc | Anticorpos anti-mesotelina e imunoconjugados dos mesmos |
MX2022001719A (es) * | 2019-08-15 | 2022-03-11 | Silverback Therapeutics Inc | Formulaciones de conjugados de benzazepina y usos de las mismas. |
US20220296619A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-09-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
AR120096A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-02-02 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
AU2020358726A1 (en) | 2019-10-01 | 2022-04-07 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
WO2021113765A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
US11179473B2 (en) | 2020-02-21 | 2021-11-23 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
CA3170551A1 (en) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | Yong Taik Lim | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
EP4121437A1 (en) | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
JP2023532304A (ja) | 2020-07-01 | 2023-07-27 | エーアールエス ファーマシューティカルズ オペレーションズ,インク. | 抗asgr1抗体コンジュゲートおよびその使用 |
WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
WO2022031057A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 활성화 부위가 일시적으로 비활성화된 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 기능성 약물의 결합체 및 그 용도 |
WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
CN112500347B (zh) * | 2020-12-15 | 2022-03-29 | 成都大学 | 一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途 |
WO2022217022A1 (en) | 2021-04-10 | 2022-10-13 | Profoundbio Us Co. | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
TW202308699A (zh) | 2021-04-23 | 2023-03-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | Cd70結合劑、其結合物及其使用方法 |
EP4337223A1 (en) | 2021-05-13 | 2024-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics |
CN117355531A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-05 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
EP4359411A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
MX2023014762A (es) | 2021-06-23 | 2024-01-15 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa. |
KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
WO2023109944A1 (zh) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 映恩生物制药(苏州)有限公司 | Tlr调节剂及其用途 |
CN114181039A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-15 | 凯美克(上海)医药科技有限公司 | 一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法 |
WO2023232142A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 映恩生物制药(苏州)有限公司 | 一种药物化合物及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009504763A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | トール様レセプター調節因子としての8置換ベンゾアゼピン |
JP2013502431A (ja) * | 2009-08-18 | 2013-01-24 | ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Toll様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン |
JP2013538860A (ja) * | 2010-10-01 | 2013-10-17 | ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Tlrアゴニストの治療用途および組み合わせ治療 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE229943T1 (de) | 1991-03-01 | 2003-01-15 | Minnesota Mining & Mfg | Zwischenprodukte zur herstellung von 1- substituierten, 2-substituierten-1h-imidazo(4,5- c)chinolin-4-aminen |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
AR048289A1 (es) | 2003-12-04 | 2006-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos. |
US8466167B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-06-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as TLR activity modulators |
ES2705101T3 (es) | 2008-11-06 | 2019-03-21 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Métodos de síntesis de derivados de benzazepinas |
JP2012517428A (ja) | 2009-02-11 | 2012-08-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Toll様レセプター調節因子および疾患の処置 |
JP5759992B2 (ja) | 2009-08-07 | 2015-08-05 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 脂質付加オキソアデニン誘導体 |
EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
WO2011139348A2 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-10 | The Regents Of The University Of California | Uses of phospholipid conjugates of synthetic tlr7 agonists |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
DK2663555T3 (en) * | 2011-01-12 | 2017-03-27 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS |
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WO2013033345A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunomodulators and immunomodulator conjugates |
EP2776070A4 (en) | 2011-11-09 | 2016-02-10 | Ascend Biopharmaceuticals Ltd | IMMUNOMODULATORY CONJUGATES |
US9556167B2 (en) | 2012-05-02 | 2017-01-31 | Yale University | TLR-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (TLR-ARMs) |
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2019
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009504763A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | トール様レセプター調節因子としての8置換ベンゾアゼピン |
JP2013502431A (ja) * | 2009-08-18 | 2013-01-24 | ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Toll様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン |
JP2013538860A (ja) * | 2010-10-01 | 2013-10-17 | ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Tlrアゴニストの治療用途および組み合わせ治療 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019516731A (ja) * | 2016-05-23 | 2019-06-20 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 |
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