JP6867652B2 - 癌療法のためのモノマレイミド官能化白金化合物 - Google Patents
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Description
1)ビスマレイミド誘導体のアルブミン結合反応速度は、いずれの事例でもモノマレイミド誘導体より約2倍速いが、本発明で提供する、新しいオキサリプラチンモノマレイミド錯体の1つ、並びにカルボプラチン類似体(即ち.KP2299とKP2551)は、図面1と図面2にも示すように、試験した他のすべての化合物(オキサリプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチンが含まれる)よりも顕著に活性があることがわかった。
式(I)において、R1とR2は、一緒に結合して、部分(A1)、(A2)又は(A3):
R3とR4は、一緒に結合して、部分(B1)を形成するか又はR3は、部分(B2)であって、R4は、−NH3である、又はR3とR4は、それぞれ−NH3であり:
R51は、水素又はC1−8アルキルである。
R6は、C1−8アルキレンであり、ここで前記C1−8アルキレンに含まれる1又は2の−CH2−単位は、−O−、−CO−、−C(=O)O−、−O−C(=O)−、−N(R61)−、−N(R61)−CO−、−CO−N(R61)−、アリーレン、及びヘテロアリーレンより独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよく、ここで前記アリーレンと前記ヘテロアリーレンは、1以上のR62基でそれぞれ置換されてもよい。
それぞれのR62は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−8ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CF3、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択される。
それぞれのR72は、−OH、−O(C1−8アルキル)、−SH、−S(C1−8アルキル)、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、−CF3、−CN、−CHO、−CO−(C1−8アルキル)、−COOH、−CO−O−(C1−8アルキル)、−O−CO−(C1−8アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−8アルキル)、−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−CO−(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択される。
mは、0〜6の整数である。
本発明はまた、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物に関する。従って、本発明は、医薬品としての使用のための、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分(entities)のいずれかと医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
同様に、本発明は、癌を治療するか又は予防する方法に関し、該方法は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は上述した成分のいずれかを医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物をその必要な被験者(好ましくは、ヒト)へ投与することを含んでなる。式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又はその医薬組成物の治療有効量は、本方法に従って投与することが可能であると理解されよう。
式(I)において、R1とR2は、一緒に結合して、部分(A1)、(A2)又は(A3)を形成する:
R3とR4は、一緒に結合して、部分(B1)を形成するか又はR3は、部分(B2)であって、R4は、−NH3である、又はR3とR4は、それぞれ−NH3である:
R1とR2が一緒に結合して部分(A1)を形成して、R3とR4が一緒に結合して部分(B1)を形成すること、又はR1とR2が一緒に結合して部分(A2)を形成して、R3とR4がそれぞれ−NH3であることのいずれかであることが特に好ましい。最も好ましくは、R1とR2が一緒に結合して部分(A1)を形成して、R3とR4が一緒に結合して部分(B1)を形成する。
R51は、水素又はC1−8アルキルである。好ましくは、R51が水素又はC1−5アルキルである。より好ましくは、R51が、水素、メチル、又はエチルである。なおより好ましくは、R51が水素である。
式(I)、(Ia)、又は(Ib)の特に好ましい化合物は、以下の化合物(本明細書では、「KP2299」とも呼ばれる)、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である:
白金(II)前駆体(P2)は、水溶液中のテトラクロリド白金酸カリウム(P1)から、対応するアミン配位子(B1)を Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318 に従って使用するか、又はアンモニア(R3とR4がそれぞれ−NH3である)を Dhara, S. Ch. Indian J. Chem. 1970, 8(2), 193-194 に従って使用して、合成することができる。R3が(B2)部分であってR4が−NH3である(P2)前駆体は、R3とR4がそれぞれ−NH3である(P2)より、Giandomenico, C. M. et al. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021 に従って合成することができる。
白金(IV)前駆体(P5)は、白金(II)前駆体(P3)から、溶媒としての対応配位子:R7COOHとH2O2を Lee, Y.-A.; Jung, S. M.; Kang, S. W.; Jung, O.-S. Transition Met. Chem. 2004, 29, 710-713 に従って使用して合成することができる。
対応するカルボン酸のアセトンのような有機溶媒中の溶液と1.0〜1.2当量のトリエチルアミンのような塩基へ(約−5℃で)、アセトンのような有機溶媒中のクロロギ酸エチルのようなクロロギ酸アルキル(1.0〜1.2当量)を加える。引き続き、NaN3(1当量)を加えて、撹拌を冷却せずに20〜60分間続ける。この反応混合物を水へ注いで、トルエンで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて、120〜1400℃で50〜100分間加熱して還流する。減圧下での溶媒の除去後、粗生成物は、さらに精製せずに使用することができる。
対称無水物は、トリホスゲンを使用して製造することができる。非対称無水物は、無水酢酸(Hofer, D et al. J. Inorg. Biochem. in press, doi:10.1016/j.jinorgbio.2015.08.018)、塩化アシル(Kim, S. et al. J Org. Chem. 1985, 50, 560-565)、又はクロロギ酸アルキルのいずれかを使用して合成することができる。
塩化アシルは、例えば、塩化オキサリルとジメチルホルムアミドを触媒として使用して製造することができる(Mantovani, G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2966-2973)。
式(I)の化合物は、白金(IV)前駆体(P5)から、DMF又はアセトンのような有機溶媒(ピリジンを含むか又は含まない)においてイソシアネートとしてのマレイミド含有配位子、対称又は非対称の無水物、又は塩化アシルを使用して合成することができる。あるいは、マレイミド含有配位子の(P5)へのカップリングには、有機溶媒中のDCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)又はTBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩)、等のような、どのペプチドカップリング試薬も使用することができる(Zhang, J. Z. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 1672-1676)。
本明細書に使用されるように、「炭化水素基」という用語は、炭素原子と水素原子からなる基を意味する。
本明細書に使用されるように、「ハロアルキル」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードより独立して選択されて、好ましくはすべてフルオロ原子である、1個以上(好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜3個)のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロゲン原子の最大数は、利用可能な付加部位の数によって制限されるので、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数に依存すると理解されよう。「ハロアルキル」は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−CH3、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CF2−CH3、−CH2−CF2−CF3、又は−CH(CF3)2を意味し得る。特に好ましい「ハロアルキル」基は、−CF3である。 本明細書に使用されるように、「任意の(optional)」、「任意に、〜であってもよい(optionally)」、及び「〜し得る(may)」という用語は、指定の特徴が存在し得るが、非存在である可能性もあることを示す。「任意の(optional)」、「任意に、〜であってもよい(optionally)」、及び「〜し得る(may)」という用語が使用されるときはいつでも、本発明は、特別に、両方の可能性、即ち、対応する特徴が存在すること、またあるいは、対応する特徴が非存在であることに関する。例えば、「Xは、Yで置換されていてもよい」(又は「Xは、Yで置換され得る」)という表現は、XがYで置換されているか又は未置換であることのいずれかであることを意味する。同様に、ある組成物のある成分が「任意(optional)」であると示されるならば、本発明は、特別に、両方の可能性、即ち、対応する成分が存在する(組成物に含まれる)こと、また対応する成分が組成物に存在しないことに関する。
本明細書に使用されるように、「〜を含んでなる(comprising)」(又は「〜を含む(comprise)」、「〜を含む(comprises)」、「〜を含有する(contain)」、「〜を含有する(contains)」、又は「〜を含有している(containing)」)という用語は、他に明白に示さなければ、又は文脈に矛盾しなければ、「とりわけ〜を含有する」、即ち、「さらなる任意要素の中でも、〜を含有する」の意味を有する。これに加えて、この用語には、「本質的に〜なる(consisting essentially of)」及び「〜なる(consisting of)」というより狭義の意味も含まれる。例えば、「B及びCを含んでなるA」という用語は、「とりわけB及びCを含有するA」という意味を有し、ここでAは、さらなる任意の要素を含有してよい(例えば、「B、C、及びDを含有するA」も含まれる)が、この用語には、「本質的にB及びCからなるA」という意味と「B及びCからなるA」という意味(即ち、Aには、BとC以外の成分が含まれない)も含まれる。
1.以下の式(I):
R1とR2は、一緒に結合して、部分(A1)、(A2)又は(A3):
R3とR4は、一緒に結合して、部分(B1)を形成するか又はR3は、部分(B2)であって、R4は、−NH3である、又はR3とR4は、それぞれ−NH3であり:
R51は、水素又はC1−8アルキルである;
R6は、C1−8アルキレンであり、ここで前記C1−8アルキレンに含まれる1又は2の−CH2−単位は、−O−、−CO−、−C(=O)O−、−O−C(=O)−、−N(R61)−、−N(R61)−CO−、−CO−N(R61)−、アリーレン、及びヘテロアリーレンより独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよく、ここで前記アリーレンと前記ヘテロアリーレンは、1以上のR62基でそれぞれ置換されてもよく;
それぞれのR61は、水素とC1−8アルキルより独立して選択され;
それぞれのR62は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−8ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CF3、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択される;
R7は、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−(C1−8アルキル)、−O−(C2−8アルケニル)、−O−(C2−8アルキニル)、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−N(R71)−(C1−8アルキル)、−N(R71)−(C2−8アルケニル)、−N(R71)−(C2−8アルキニル)、−N(R71)−シクロアルキル、−N(R71)−ヘテロシクロアルキル、−N(R71)−アリール、及び−N(R71)−ヘテロアリールより選択され、ここで上述した基のいずれにも含まれる前記C1−8アルキル又はC1−8アルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記C2−8アルケニル又はC2−8アルケニル部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記C2−8アルキニル又はC2−8アルキニル部分は、1以上のR72基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで上述した基のいずれにも含まれる前記シクロアルキル又はシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記アリール又はアリール部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロアリール又はヘテロアリール部分は、1以上のR73基でそれぞれ置換されてもよく;
それぞれのR71は、水素とC1−8アルキルより独立して選択され;
それぞれのR72は、−OH、−O(C1−8アルキル)、−SH、−S(C1−8アルキル)、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、−CF3、−CN、−CHO、−CO−(C1−8アルキル)、−COOH、−CO−O−(C1−8アルキル)、−O−CO−(C1−8アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−8アルキル)、−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−CO−(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択され;
それぞれのR73は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−8ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CF3、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択される;
それぞれのR8は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−OH、−O−(C1−8アルキル)、−SH、−S−(C1−8アルキル)、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、−CF3、−CN、−CHO、−CO−(C1−8アルキル)、−COOH、−CO−O−(C1−8アルキル)、−O−CO−(C1−8アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−8アルキル)、−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−CO−(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択され;
それぞれのR9は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−OH、−O−(C1−8アルキル)、−SH、−S−(C1−8アルキル)、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、−CF3、−CN、−CHO、−CO−(C1−8アルキル)、−COOH、−CO−O−(C1−8アルキル)、−O−CO−(C1−8アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−8アルキル)、−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−CO−(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択され;
nは、0〜8の整数であり;そして
mは、0〜6の整数である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
3.R3とR4が一緒に結合して部分(B1)を形成する、項目1又は項目2の化合物。
5.R6がC1−8アルキレンである、項目1〜項目4のいずれか1項の化合物。
7.R7が、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、及びC2−8アルキニルより選択される、項目1〜項目6のいずれか1項の化合物。
9.nとmがそれぞれ0である、項目1〜項目8のいずれか1項の化合物。
10.R1とR2が一緒に結合して部分(A1)を形成して、R3とR4が一緒に結合して部分(B1)を形成する、項目1〜項目9のいずれか1項の化合物。
12.以下の式:
13.以下の式:
14.以下の式:
15.以下の式:
16.項目1〜項目15のいずれか1項の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
18.癌の治療又は予防における使用のための、項目1〜項目15のいずれか1項の化合物又は項目16の医薬組成物。
25.癌が、消化器癌、結直腸癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、BRCA1及び/又はBRCA2遺伝子変異を有する乳癌、血液癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、卵巣癌、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び口腔癌より選択される、項目24の使用。
29.医薬品が、抗癌剤と組み合わせて、及び/又は放射線療法及び/又は免疫療法と組み合わせて投与するためのものである、項目24〜項目28のいずれか1項の使用。
31.癌が、消化器癌、結直腸癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、BRCA1及び/又はBRCA2遺伝子変異を有する乳癌、血液癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、卵巣癌、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び口腔癌より選択される、項目30の方法。
34.癌が、結直腸癌、結腸癌、又は膵臓癌である、項目30の方法。
36.被験者がヒトである、項目30の方法。
本節に記載される化合物は、それらの化学式とそれらの対応する化学名によって定義される。本明細書に示される化学式と対応する化学名の間に抵触がある場合、本発明は、化学式によって定義される化合物と化学名によって定義される化合物の両方に関し、そして特に、化学式によって定義される化合物に関する。
材料と方法:
テトラクロリド白金酸カリウム(K2PtCl4)は、Johnson Matthey(スイス)より購入した。合成用水は、逆浸透システムより採取して、使用前に2回蒸留した。HPLCには、Milli-Q 水(18.2Mオーム・cm,Merck Milli-Q Advantage,ダーマシュタット、ドイツ)を使用した。他の化学品及び溶媒は、市販の供給業者(Sigma Aldrich, Acros, Fluka 及び Fisher Scientific)より購入した。白金(II)前駆体のシスプラチン(1)、オキサリプラチン(2)、(SP−4−2)−ジアンミンジヨージド白金(II)、(SP−4−3)−[(1R,2R,4R)−4−メチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン]オキサラト白金(II)(25)、及びカルボプラチン(28)は、文献に知られた手順に従って製造した(シスプラチンと(SP−4−2)−ジアンミンジヨージド白金(II):Dhara, S. Ch. Indian J. Chem. 1970, 8(2), 193-194, オキサリプラチン:Kidani, Y; Inagaki, K. J. Med. Chem. 1978, 21(12), 1315-1318, カルボプラチン:Rochon, F. D.; Gruia, L. M. Inorg. Chim. Acta 2000, 306, 193-04,及び(SP−4−3)−[(1R,2R,4R)−4−メチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン]オキサラト白金(II):Abramkin, S. A.; Jungwirth, U.; Valiahdi, S. M.; Dworak, C.; Habala, L.; Meelich, K.; Berger, W.; Jakupec, M. A.; Hartinger, C. G.; Nazarov, A. A.; Galanski, M.; Keppler, B. K. J. Med. Chem. 2010, 53, 7356-7364)。その後、これらを、メタノール(Dunham, S. O.; Larsen, R. D. Inorg. Chem. 1993, 32, 2049-2055)又は酢酸(Lee, Y.-A.; Jung, S. M.; Kang, S. W.; Jung, O.-S. Transition Met. Chem. 2004, 29, 710-713)のいずれかを溶媒として使用して過酸化水素(50%)で酸化して、非対称的に酸化された白金(IV)前駆体:3〜6、26、27、及び29を得た。マレイミド官能化イソシアネート配位子とスクシンイミド官能化イソシアネート配位子は、最近公表された手順(Pichler, V.; Mayr, J.; Heffeter, P.; Domotor, O.; Enyedy, E. A.; Hermann, G.; Groza, D.; Kollensperger, G.; Galanski, M.; Berger, W.; Keppler, B. K.; Kowol, C. R. Chem. Commun. 2013, 49, 2049-2051)に従って製造して、混合した無水物配位子は、文献に知られた手順(Cheronis, J. C.; Whalley, E. T.; Nguyen, K. T.; Eubanks, S. R.; Allen, L. G.; Duggan, M. J.; Loy, S. D.; Bonham, K. A.; Blodgett, J. K. J. Med. Chem. 1992, 35, 1563-1572)に従って製造した。化合物:7〜14、17〜20、22〜24、及び30〜31は、Agilent 1200 Series システムで Waters XBridge C18 カラムを使用する分取用RP−HPLCによって精製した。0.1%ギ酸とメタノール又はアセトニトリルを含有する Milli-Q 水を溶出液として使用した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルは、Bruker amaZon SL イオントラップ質量分析計で、ポジティブ及び/又はネガティブモードにおいて直接注入によって記録した。高分解能質量スペクトルは、Bruker maXisTM UHR ESI 飛行時間型質量分析計で測定した。いずれの質量スペクトルも、ウィーン大学質量分析センター(Mass Spectrometry Centre of the University of Vienna)で記録した。1H、13C、15N、及び195Ptの一次元及び二次元NMRスペクトルは、Bruker Avance III 500 MHz 分光計にて、500.10(1H)、127.75(13C)、50.68(15N)、及び107.51(195Pt)MHz(298K)で記録した。1H−及び13C−NMRスペクトルでは、溶媒残留ピークを内部標準として採ったのに対し、195Pt−シフトは、外部K2PtCl4に対して参照して、15N−シフトは、外部NH4Clに対して参照した。元素分析測定は、ウィーン大学微量分析研究所(Microanalytical Laboratory of the University of Vienna)にて Perkin Elmer 2400 CHN 元素分析計で実施した。
非対称的に酸化される白金(IV)化合物とその対応するイソシアネート(化合物:7〜14、17〜20、23〜24、及び30〜31の場合)又は対応する混合無水物(化合物22の場合)をシュレンク(Schlenk)管へ移して、アルゴン雰囲気下に設定した。乾燥DMFの添加後、この懸濁液を一晩撹拌した。残留する沈殿を濾過して除き、その後でDMFを減圧下に除去した。残留物をメタノール中の懸濁液として取って、ジエチルエーテルの添加によって完全に沈殿させた。冷蔵庫中で数時間後に、粗生成物を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して減圧下に乾燥させた。この粗生成物を水に取って濾過した後で、それを分取用RP−HPLCによって精製した。採取した生成物画分を凍結乾燥させて、真空で乾燥させた。
この化合物は、3mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−ジアンミンジクロリドヒドロキシドメトキシド白金(IV)(3;140mg,0.40ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、134mg,0.80ミリモル)より合成した。8%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量:70.5mg(18%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.98 (s, 2H, CH), 6.38 (s, 1H, NH), 6.17-5.73 (m, 6H, NH3), 3.46-3.36 (m, 2H, NCH2), 3.06-2.96 (m, 2H, NHCH2), 2.63 (br, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=171.1 (COCH), 164.8 (CONH), 134.5 (CH), 60.5 (CH3), 39.2 (NHCH2), 37.5 (NCH2) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): δ=59.5 (NH), -31.7 (NH3)ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2642 (メジャー), 2629 (マイナー) ppm; HRMS (ESI-TOF):[C8H16Cl2N4O5Pt−Na+]+の計算値:536.0043,実測値:536.0028;元素分析:C8H16Cl2N4O5Pt・0.5H2Oの計算値:C:18.36,H:3.27,N:10.71,O:16.82,実測値:C:18.38,H:2.92,N:10.32,O:16.57。
この化合物は、5mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタトジアンミンジクロリドヒドロキシド白金(IV)(4;450mg,1.20 ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、398mg,2.39ミリモル)より合成した。3%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量:267.0mg(42%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.98 (s, 2H, CH), 6.80-6.37 (m, 6H, NH3), 6.67 (br, 1H, NH), 3.45-3.37 (m, 2H, NCH2), 3.07-2.99 (m, 2H, NHCH2), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.2 (COCH3), 171.1 (COCH), 163.8 (CONH), 134.5 (CH), 38.9 (NHCH2), 37.4 (NCH2), 22.8 (CH3) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): δ=59.2 (NH), -39.4 (NH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2880 (メジャー), 2860 (マイナー)ppm;HRMS (ESI-TOF):[C9H16Cl2N4O6Pt−Na+]+の計算値:564.9944,実測値:564.9977;元素分析:C9H16Cl2N4O6Pt・1.5H2Oの計算値:C:18.99,H:3.36,N:9.84,実測値:C:18.73,H:3.18,N:9.70。
この化合物は、3mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−ジアンミンジクロリドヒドロキシドメトキシド白金(IV)(3;200mg,0.57ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(1.5当量、145mg,0.86ミリモル)より合成した。5%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量:124.2mg(42%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.32 (s, 1H, NH), 6.20-5.70 (m, 6H, NH3), 3.47-3.29 (m, 2H, NCH2), 3.10-2.92 (m, 2H, NHCH2), 2.63 (br, 3H, CH3), 2.58 (br, 4H, COCH2) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=177.9 (COCH2), 164.9 (CONH), 60.5 (CH3), 38.3 (br, NHCH2, NCH2), 28.1 (COCH2) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2642 (メジャー), 2629 (マイナー) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C8H18Cl2N4O5Pt−Na+]+の計算値:538.0200,実測値:538.0195;元素分析:C8H18Cl2N4O5Pt・0.5H2Oの計算値:C:18.32,H:3.65,N:10.69,実測値:C:18.73,H:3.66,N:10.22。
この化合物は、5mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタトジアンミンジクロリドヒドロキシド白金(IV)(4;600mg,1.60ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(1.5当量、402mg,2.39ミリモル)より合成した。10分で5〜10.5%メタノールの勾配での分取用RP−HPLCによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量:232.2mg(27%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.89-6.33 (m, 7H, NH3, NH), 3.41-3.34 (m, 2H, NCH2), 3.03 (q, J=6.2 Hz, 2H, NHCH2), 2.59 (br, 4H, COCH2), 1.90 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.2 (COCH3), 177.8 (COCH2), 163.9 (CONH), 38.2 (NHCH2, NCH2), 28.1 (COCH2), 22.8 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=2880 (メジャー), 2859 (マイナー) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C9H18Cl2N4O6Pt−Na+]+の計算値:567.0100,実測値:567.0138;元素分析:C9H18Cl2N4O6Pt・H2Oの計算値:C:19.23,H:3.59,N:9.96,実測値:C:19.17,H:3.35,N:9.88。
この化合物は、7mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン]ヒドロキシドメトキシドオキサラト白金(IV)(5;170mg,0.38ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、127mg,0.76ミリモル)より合成した。10分で15〜35%メタノールの勾配での分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:88.7mg(38%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.85-9.55 (m, 1H, NH2), 8.33-8.09 (m, 1H, NH2), 7.79-7.59 (m, 1H, NH2), 7.07-6.83 (m, 1H, NH2), 6.98 (s, 2H, COCH), 6.44 (s, 1H, NH), 3.55-3.45 (m, 1H, NCH2), 3.39-3.29 (m, 1H, NCH2), 3.15-3.05 (m, 1H, NHCH2), 3.00-2.90 (m, 1H, NHCH2), 2.63-2.43 (m, 2H, CHdach), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.19-2.07 (m, 1H, CH2,dach), 2.07-1.96 (m, 1H, CH2,dach), 1.60-1.42 (m, 3H, CH2,dach), 1.39-1.27 (m, 1H, CH2,dach), 1.25-1.07 (m, 2H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=171.0 (COCH), 165.2 (CONH), 163.7 (COox), 163.6 (COox), 134.4 (COCH), 61.3 (CHdach), 59.5 (CHdach), 57.4 (CH3), 39.0 (NHCH2), 37.4 (NCH2), 30.6 (CH2,dach), 23.7 (CH2,dach), 23.6 (CH2,dach) ppm; 15N{1H}-NMR (DMSO-d6): δ=60.9 (NH), -6.4 (NH2), -1.5 (NH2) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3001 (メジャー), 2995 (マイナー) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C16H24N4O9Pt−Na+]+の計算値:634.1089,実測値:634.1089;元素分析:C16H24N4O9Pt・H2Oの計算値:C:30.53,H:4.16,N:8.90,実測値:C:30.29,H:4.08,N:8.75。
この化合物は、2mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタト[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン]ヒドロキシドオキサラト白金(IV)(6;200mg,0.42ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、140mg,0.85ミリモル)より合成した。15%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:111.2mg(41%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.63 (bs, 1H, NH2), 8.74-8.00 (m, 3H, NH2), 6.99 (s, 2H, COCH), 6.79 (t, J=5.9Hz, 1H, NH), 3.58-3.45 (m, 1H, NCH2), 3.42-3.29 (m, 1H, NCH2), 3.19-3.08 (m, 1H, NHCH2), 3.01-2.89 (m, 1H, NHCH2), 2.70-2.60 (m, 1H, CHdach), 2.60-2.50 (m, 1H, CHdach), 2.15 (bs, 2H, CH2,dach), 1.95 (s, 1H, CH3), 1.59-1.10 (m, 6H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.4 (COCH3), 171.0 (COCH), 164.2 (CONH), 163.3 (COox), 134.5 (COCH), 61.1 (CHdach), 60.7 (CHdach), 39.0 (NHCH2), 37.2 (NCH2), 31.0 (CH2,dach), 30.9 (CH2,dach), 23.5 (CH2,dach), 23.4 (CH2,dach), 22.9 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3236 (メジャー), 3227 (マイナー) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C17H24N4O10Pt−Na+]+の計算値:662.1038,実測値:662.1033;元素分析:C17H24N4O10Pt・H2Oの計算値:C:31.05,H:3.99,N:8.52,実測値:C:30.96,H:3.91,N:8.44。
この化合物は、3mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン]ヒドロキシドメトキシドオキサラト白金(IV)(5;200mg,0.45ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(2当量、151mg,0.90ミリモル)より合成した。14%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:118.1mg(43%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.84-9.42 (m, 1H, NH2), 8.20 (bs, 1H, NH2), 7.70 (bs, 1H, NH2), 6.98 (bs, 1H, NH2), 6.43 (t, J=5.9 Hz, 1H, NH), 3.51-3.41 (m, 1H, NCH2), 3.35-3.25 (m, 1H, NCH2), 3.13-2.94 (m, 2H, NHCH2), 2.62-2.55 (m, 1H, CHdach), 2.58 (s, 4H, COCH2), 2.54-2.46 (m, 1H, CHdach), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.17-2.08 (m, 1H, CH2,dach), 2.07-1.96 (m, 1H, CH2,dach), 1.58-1.42 (m, 3H, CH2,dach), 1.41-1.27 (m, 1H, CH2,dach), 1.22-1.08 (m, 2H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=177.7 (COCH2), 165.3 (CONH), 163.7 (COox), 163.6 (COox), 61.3 (CHdach), 59.5 (CHdach), 57.4 (CH3), 38.2 (NHCH2), 38.1 (NCH2), 30.6 (CH2,dach), 28.0 (CH2,dach), 23.7 (CH2,dach), 23.6 (CH2,dach) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3000 (メジャー), 2992 (マイナー) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C16H26N4O9Pt−Na+]+の計算値:636.1245,実測値:636.1249;元素分析:C16H26N4O9Pt・H2Oの計算値:C:30:43,H:4:47,N:8:87,実測値:C:30:26,H:4:59,N:8:72.
(OC−6−34)−アセタト[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン]オキサラト[2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチル)カルバマト]白金(IV)(14)
この化合物は、4mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタト[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン]ヒドロキシドオキサラト白金(IV)(6;200mg,0.42ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)ピロリジン−2,5−ジオン(1.5当量、107mg,0.63ミリモル)より合成した。17%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:92.2mg(18%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.76-9.25 (m, 1H, NH2), 8.74-8.02 (m, 3H, NH2), 6.76 (t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 3.53-3.42 (m, 1H, NCH2), 3.37-3.25 (m, 1H, NCH2), 3.14-2.95 (m, 2H, NHCH2), 2.71-2.62 (m, 1H, CHdach), 2.62-2.53 (m, 1H, CHdach), 2.58 (s, 4H, COCH2), 2.14 (bs, 2H, CH2,dach), 1.95 (s, 1H, CH3), 1.57-1.33 (m, 4H, CH2,dach), 1.29-1.10 (m, 2H, CH2,dach) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=178.4 (COCH3), 177.7 (COCH), 164.2 (CONH), 163.3 (COox), 61.1 (CHdach), 60.8 (CHdach), 38.1 (NHCH2), 37.9 (NCH2), 31.0 (CH2,dach), 30.9 (CH2,dach), 28.0 (COCH2), 23.5 (CH2,dach), 23.4 (CH2,dach), 22.9 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3236 (メジャー), 3225 (マイナー) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C17H26N4O10Pt−Na+]+の計算値:664.1194,実測値:664.1189;元素分析:C17H26N4O10Pt・1.5H2Oの計算値:C:30.54,H:4.37,N:8.38,実測値:C:30.37,H:3.98,N:8.24。
692mgの(SP−4−2)−ジアンミンジヨージド白金(II)(1.43ミリモル)を13mLのトリプル蒸留水に懸濁させて、475mgのAgNO3(1.95当量、2.80ミリモル)を加えた。この懸濁液を8時間激しく撹拌した。その後、沈殿を濾過して除き、257.6mgのシュウ酸カリウム(0.975当量、1.40ミリモル)を加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。4℃で1時間後、白色の生成物を濾過して取り、少量の冷トリプル蒸留水で洗浄して、減圧下にP2O5で乾燥させた。収量:434.1mg(98%)。
200mgの(SP−4−2)−ジアンミンオキサラト白金(II)(15)(0.63ミリモル)を35mLの氷酢酸に懸濁させた。715μLのH2O2(50%)(20当量、12.61ミリモル)の添加後、この懸濁液を暗所で2日間撹拌した。白色の沈殿を濾過して取り、氷酢酸とジエチルエーテルで洗浄して、減圧下に乾燥させた。この生成物をさらに精製せずに使用した。収量:175mg(71%)。
この化合物は、5mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタトジアンミンヒドロキシドオキサラト白金(IV)(16;66.3mg,0.17ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、56.0mg,0.34ミリモル)より一般手順に従って合成した。3%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:17.5mg(20%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.99 (s, 2H, CH), 6.85-6.39 (m, 6H, NH3), 6.82 (br, 1H, NH), 3.42 (t, J=6.5 Hz, 2H, NCH2), 3.10-3.00 (m, 2H, NHCH2), 1.92 (s, 3H, CH3) ppm; 13C-NMR (DMSO-d6): δ=177.8 (COCH3), 171.5 (COCH), 164.2 (COox), 163.6 (CONH), 135.0 (CH), 39.5 (NHCH2), 37.9 (NCH2), 22.8 (CH3) ppm; 195Pt-NMR (DMSO-d6): δ=3393 (メジャー), 3383 (マイナー) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C11H16N4O10Pt−Na+]+の計算値:582.0406,実測値:582.0417。
この化合物の混合物は、2mLの氷酢酸に懸濁させた51.5mgの(SP−4−3)−[(1R,2R,4R)−4−メチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン]オキサラト白金(II)(25,125.2マイクロモル)より合成した。71.0μLのH2O2(50%)(10当量、1.25ミリモル)の添加後、この懸濁液を暗所で16時間撹拌した。残留溶液を減圧下に濃縮して、MeOHとジエチルエーテルの添加によって生成物を沈殿させた。白色の生成物を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して減圧下に乾燥させた。この生成物をさらに精製せずに使用した。収量:56.0mg(92%)。
この化合物の混合物は、1.5mLのDMF(無水)中の(OC−6−54−A/C)−アセタト[(1R,2R,4R)−4−メチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン]ヒドロキシドオキサラト白金(IV)(26/27;50mg,102.59マイクロモル)と1−(2−イソシアナートエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(3当量、51.1mg,307.78マイクロモル)のラセミ混合物より一般手順に従って合成した。20分で23〜33%メタノールの勾配での分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:16.7mg(25%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.59 (br, 1H, NH2), 8.53 (br, 1H, NH2), 8.30 (br, 1H, NH2), 8.20 (br, 1H, NH2), 7.00 (s, 2H, COCH), 6.80 (br, 1H, NH), 3.58-3.46 (m, 1H, NCH2), 3.41-3.28 (m, 1H, NCH2), 3.19-3.09 (m, 1H, NHCH2), 3.04-2.92 (m, 1H, NHCH2), 2.80-2.51 (m, 2H, CHdach), 2.11 (br, 2H, CH2,dach), 1.96 (s, 1H, CH3), 1.60-1.37 (m, 3H, CH2,dach), 1.23-1.09 (m, 1H, CH2,dach), 1.04-0.86 (m, 1H, CHdach), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H, CH3,dach) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C18H26N4O10Pt−Na+]+の計算値:676.1190,実測値:676.1190;元素分析:C18H26N4O10Pt・H2Oの計算値:C:32.63,H:4.11,N:8.47,実測値:C:32.69,H:4.12,N:8.15。所望されるならば、化合物18と化合物19は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー(特に、キラルHPLC)を使用して、分離することができる。
1.894gの(SP−4−2)−ジアンミンジヨージド白金(II)(3.92ミリモル)を150mLのトリプル蒸留水に懸濁させて、1.198gのAg2SO4(0.98当量、3.84ミリモル)を加えた。この懸濁液を4時間激しく撹拌した。その後、沈殿を濾過して除き、50mLトリプル蒸留水中の635.9mgのシクロブタン−1,1−ジカルボン酸(1.13当量、4.41ミリモル)と1.213gのBa(OH)2・8H2O(0.98当量、3.84ミリモル)の溶液を加えて、この反応混合物をさらに1時間撹拌した。濾過後、この溶液を減圧下に濃縮して、生成物をMeOHで沈殿させた。この白色の生成物を濾過して取り、MeOHで洗浄して減圧下に乾燥させた。収量:1.214g(85%)。
300mgの(SP−4−2)−ジアンミンシクロブタン−1,1−ジカルボキシラト白金(II)(28)(0.81ミリモル)を7mLの氷酢酸に懸濁させた。458.0μLのH2O2(50%)(10当量、8.08ミリモル)の添加後、この懸濁液を暗所で2日間撹拌した。残留溶液を減圧下に濃縮して、MeOHとジエチルエーテルの添加によって生成物を沈殿させた。この白色の生成物を濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄して減圧下に乾燥させた。この生成物をさらに精製せずに使用した。収量:337.2mg(93%)。
この化合物は、3mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタトジアンミンシクロブタン−1,1−ジカルボキシラトヒドロキシド白金(IV)(29;300.0mg,0.67ミリモル)と1−(2−イソシアナートエチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、222.8mg,1.34ミリモル)より一般手順に従って合成した。7%アセトニトリルで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:50.6mg(12%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=6.99 (s, 2H, CH), 6.71-6.24 (m, 6H, NH3), 6.62 (br, 1H, NH), 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H, NCH2), 3.05 (q, J=6.4 Hz, 2H, NHCH2), 2.49 (t, J=8.0 Hz, 4H, CH2CCH2), 1.90 (s, 3H, CH3), 1.81 (quint, J=8.0 Hz, 2H, CH2CCH2) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C15H22N4O10Pt−Na+]+の計算値:636.0876,実測値:636.0884;元素分析:C15H22N4O10Pt・H2Oの計算値:C:28.53,H:3.83,N:8.87,実測値:C:28.62,H:3.75,N:8.64。
この化合物は、2mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタト[(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン]ヒドロキシドオキサラト白金(IV)(6;150mg,317.7マイクロモル)と(炭酸イソブチル)4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ブタン酸無水物(1.5当量、140mg,0.85ミリモル)より一般手順に従って合成した。20分で15〜35%メタノールの勾配での分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:52.4mg(26%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=8.52-8.11 (m, 4H, NH2), 7.01 (s, 2H, COCH), 3.46-3.36 (m, 2H, NCH2), 2.67-2.51 (m, 2H, CHdach), 2.27 (t, J=7.3 Hz, 2H, COCH2), 2.18-2.06 (m, 2H, CH2,dach), 1.96 (s, 3H, CH3), 1.68 (quint, J=7.3 Hz, 2H, COCH2CH2), 1.56-1.35 (m, 4H, CH2,dach), 1.28-1.11 (m, 2H, CH2,dach) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C18H25N3O10Pt−Na+]+の計算値:661.1080,実測値:661.1080;元素分析:C18H25N3O10Pt・H2Oの計算値:C:32.93,H:4.15,N:6.40,実測値:C:33.02,H:4.12,N:6.33。
この化合物の混合物(KP2552)は、1.5mLのDMF(無水)中の(OC−6−54−A/C)−アセタト[(1R,2R,4R)−4−メチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン]ヒドロキシドオキサラト白金(IV)(26/27;52.0mg,106.7マイクロモル)と1−(5−イソシアナートペンチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(3当量、66.6mg,320.1マイクロモル)のラセミ混合物より一般手順に従って合成した。30分で18〜33%メタノールの勾配での分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:19.7mg(27%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=9.62 (br, 1H, NH2), 8.55 (br, 1H, NH2), 8.25 (br, 2H, NH2), 7.01 (s, 2H, COCH), 6.78 (br, 1H, NH), 3.41-3.33 (m, 2H, NCH2), 2.96-2.77 (m, 2H, CH2), 2.71-2.48 (m, 2H, CH2,dach), 2.16-2.02 (m, 2H, CH2,dach), 1.96 (s, 1H, CH3), 1.57-1.25 (m, 7H, CH2,dach, CH2), 1.25-1.05 (m, 3H, CH2,dach, CH2), 1.01-0.84 (m, 1H, CHdach), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H, CH3,dach) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C21H32N4O10Pt−Na+]+の計算値:718.1660,実測値:718.1661;元素分析:C21H32N4O10Pt・0.5H2Oの計算値:C:35.80,H:4.72,N:7.95,実測値:C:36.11,H:4.68,N:7.63。
この化合物は、5mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタトジアンミンジクロリドヒドロキシド白金(IV)(4;322mg,0.86ミリモル)と1−(5−イソシアナートペンチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、356mg,1.71ミリモル)より一般手順に従って合成した。25%メタノールで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、薄黄色の固形物を得た。収量:165.0mg(33%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=7.01 (s, 2H, CH), 6.89-6.34 (m, 6H, NH3), 6.54 (br, 1H, NH), 3.38 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.96-2.80 (m, 2H, NHCH2), 1.91 (s, 3H, CH3), 1.47 (quint, J=7.3 Hz, 2H, CH2), 1.41-1.30 (m, 2H, CH2), 1.24-1.14 (m, 2H, CH2) ppm;HRMS (ESI-TOF):[C12H22Cl2N4O6Pt−Na+]+の計算値:607.0454,実測値:607.0453;元素分析:C12H22Cl2N4O6Ptの計算値:C:24.67,H:3.80,N:9.59,実測値:C:24.58,H:3.90,N:9.29。
この化合物は、2mLのDMF(無水)中の(OC−6−44)−アセタトジアンミンシクロブタン−1,1−ジカルボキシラトヒドロキシド白金(IV)(29;41.0mg,101.2マイクロモル)と1−(5−イソシアナートペンチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2当量、42.1mg,202.3マイクロモル)より一般手順に従って合成した。18%アセトニトリルで定組成の分取用RP−HPLCによる精製によって、白色の固形物を得た。収量:30.1mg(51%);1H-NMR (DMSO-d6): δ=7.07-6.67 (m, 3H, NH3), 6.99 (s, 2H, CH), 6.44-6.00 (m, 3H, NH3), 6.38 (br, 1H, NH), 3.36 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2), 2.96-2.78 (m, 2H, NHCH2), 2.69-2.54 (m, 3H, CH2CCH2), 2.25-2.13 (m, 1H, CH2CCH2), 1.94 (s, 3H, CH3), 1.87-1.73 (m, 2H, NCH2CH2), 1.51-1.40 (m, 2H, CH2), 1.39-1.28 (m, 2H, CH2), 1.23-1.11 (m, 2H, CH2) ppm; ESI-MS:[C18H28N4O10Pt−Na+]+の計算値:678.13,実測値:678.34。
本発明の化合物の水溶液中の異なるpH値での安定性について、化合物12(KP2299)の異なる緩衝液中のインキュベーションと、RP−HPLCシステムのUV/VIS検出器を250nmで用いた、この化合物のピーク面積の減少の後続のモニタリングによって評価した。故に、化合物12を100mMリン酸緩衝液(pH=7.4)、100mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH=6.3)、100mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH=5.3)、又は100mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH=4.3)のいずれか1つに0.5mMの濃度で溶かして、20℃で24時間インキュベートした。すべての測定は、Chromeleon 7.2 SR4 ソフトウェアによって制御される Ultimate 3000 RS システム(ThermoScientific,マサチューセッツ州ウォルサム、アメリカ)で Waters(ミルフォード、アメリカ)製の Acquity BEH C18 逆相カラム(50x3.0mm,粒径1.7μm)を使用して行った。試行には、以下の条件を使用した:流速:0.6mL/分、サンプラー温度:20℃、カラムオーブン温度:25℃、注入量:10μL、勾配:10分で5〜95% MeOH(及びH2O(+0.1% HCOOH))。この化合物について、最初は該化合物の調製後すぐに(2〜3分後)、そしてその後は60分ごとに測定した。化合物の減少は、化合物の調製直後のピーク面積に対する化合物のピーク面積によって計算した。該化合物は、pH=4.3とpH=5.3で安定であって、24時間にわたって有意な変化が無いことがわかった。pH=6.3では、加水分解が0.5%/時間未満であるが、pH=7.4では、加水分解がきわめて速くて、約2.6%/時間である(図面5を参照のこと)。本発明のさらなる化合物について試験すると、対応する結果を得ることができる。このように、本発明の化合物は、KP2299を含めて、約4〜6のpHで特に安定であることを見出した。従って、本発明による式(I)の化合物は、有利にも、4〜6のpH(特に、約5のpH)を有する液体の水性組成物の形態で、又は再水和されるときに4〜6のpH(特に、約5のpH)を有する、再水和用の固形組成物として提供することができる。
CT−26実験:
CT−26結腸癌細胞(無血清培地中5x105個)をBalb/cマウスの右脇腹へ皮下注射した。動物を9mg/kgのオキサリプラチンと等モル濃度の指定のオキサリプラチン放出薬剤で週2回(月曜日と木曜日)処理した(i.v.;臨床プロトコルに従って、KP2156、KP2299(化合物12)、及びKP2541(化合物22)は0.9% NaCl溶液に溶かし、KP2260(化合物11)は10%プロピレングリコール/0.9% NaClに溶かして、オキサリプラチンは5%グルコース溶液に溶かした)。KP2552(4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン部分がある、化合物23と化合物24の混合物)の場合も、オキサリプラチンの溶媒及び適用スキームを使用した。シスプラチン放出プロドラッグのKP2372(化合物8)及びKP2540(化合物30)の場合は、3mg/kgのシスプラチンと等モルの用量を週2回適用した。カルボプラチン誘導体のKP2551(化合物20)では、12mg/kgのカルボプラチンと等モルの用量を適用した。これらの錯体は0.9% NaClに溶かし、白金(II)薬剤では、臨床プロトコルに従って5%グルコース溶液を使用した。動物について苦痛の発現を毎日制御して、腫瘍サイズをノギス測定によって定期的に評価した。式:(長さx幅2)を使用して腫瘍体積を計算した。
B16黒色腫細胞(無血清培地中1x105個)を雄性C57/B6JRjマウスの右脇腹へ皮下注射した。動物を9mg/kgのオキサリプラチンと等モル濃度のKP2299で週2回処理した(i.v.;0.9% NaCl溶液に溶かした)。オキサリプラチンは、臨床プロトコルに従って、5%グルコース溶液に溶かした。動物について苦痛の発現を毎日制御して、腫瘍サイズをノギス測定によって定期的に評価した。式:(長さx幅2)を使用して腫瘍体積を計算した。
L1210マウス白血病細胞(1x105個)を0.2mLの容量で雌性DBA/2J(シスプラチン放出薬剤)又は雄性DBA/2JxBalb/c SCID F1マウス(オキサリプラチン放出薬剤)へ腹腔内注射した。化合物(図面4を参照のこと;上記に記載のように溶かした)を3mg/kgのシスプラチンと9mg/kgのオキサリプラチンにそれぞれ等しいモル数の薬物濃度で1、5、及び9日目に腹腔内投与した。日々の動物観察とその体重の記録によって毒性をモニターした。実験マウスの生存の長さを未処理対照動物に比較して記録することによって、医薬候補品の治療効果をモニターした。
モノ官能化オキサリプラチン誘導体の1つ(KP2299)は、オキサリプラチン(CT−26についての図面1A及び図面2とB16腫瘍についての図面3を参照のこと)とビスマレイミド化合物:KP2156(図面1Bを参照のこと)に比較して、並外れて増加した抗癌活性を明らかにした。この活性が雌性マウスにおいて特に顕著であったことは注目に値する(図面2を参照のこと)。ここでは、処理によって4匹のうち3匹の動物が完全寛解した。このことに注目すべきなのは、ごく類似したモノ官能化類似体:KP2260(図面1Cを参照のこと)、リンカーにNH基を欠くオキサリプラチン類似体:KP2541(図面1Eと図面1Fを参照のこと)、並びに4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン誘導体:KP2552がKP2299よりずっと活性が低いか又は少なくとも遅れて活性であったからである(図面1Gを参照のこと)。加えて、シスプラチン類似体:KP2372(図面1Dを参照のこと)とKP2540は、全般に不活性であった(図面1Eと図面1Fを参照のこと)。対照的に、カルボプラチンプロドラッグのKP2551は、ごく強い抗癌活性を有して、2/4の動物で完全寛解をもたらした。このことが特に注目されたのは、等モル濃度のカルボプラチンがCT−26腫瘍の成長に全く影響が無かったからである(図面1Gを参照のこと)。
Claims (23)
- 以下の式(I):
R1とR2は、一緒に結合して、部分(A1)、(A2)又は(A3):
R3とR4は、一緒に結合して、部分(B1)を形成するか又はR3は、部分(B2)であって、R4は、−NH3である、又はR3とR4は、それぞれ−NH3であり:
R51は、水素又はC1−8アルキルである;
R6は、C1−8アルキレンであり、ここで前記C1−8アルキレンに含まれる1又は2の−CH2−単位は、−O−、−CO−、−C(=O)O−、−O−C(=O)−、−N(R61)−、−N(R61)−CO−、−CO−N(R61)−、アリーレン、及びヘテロアリーレンより独立して選択される基によってそれぞれ置換されてもよく、ここで前記アリーレンと前記ヘテロアリーレンは、1以上のR62基でそれぞれ置換されてもよく;
それぞれのR61は、水素とC1−8アルキルより独立して選択され;
それぞれのR62は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−8ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CF3、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択される;
R7は、水素、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−(C1−8アルキル)、−O−(C2−8アルケニル)、−O−(C2−8アルキニル)、−O−シクロアルキル、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−N(R71)−(C1−8アルキル)、−N(R71)−(C2−8アルケニル)、−N(R71)−(C2−8アルキニル)、−N(R71)−シクロアルキル、−N(R71)−ヘテロシクロアルキル、−N(R71)−アリール、及び−N(R71)−ヘテロアリールより選択され、ここで上述した基のいずれにも含まれる前記C1−8アルキル又はC1−8アルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記C2−8アルケニル又はC2−8アルケニル部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記C2−8アルキニル又はC2−8アルキニル部分は、1以上のR72基でそれぞれ置換されてもよく、そしてさらにここで上述した基のいずれにも含まれる前記シクロアルキル又はシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分、上述した基のいずれにも含まれる前記アリール又はアリール部分、及び上述した基のいずれにも含まれる前記ヘテロアリール又はヘテロアリール部分は、1以上のR73基でそれぞれ置換されてもよく;
それぞれのR71は、水素とC1−8アルキルより独立して選択され;
それぞれのR72は、−OH、−O(C1−8アルキル)、−SH、−S(C1−8アルキル)、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、−CF3、−CN、−CHO、−CO−(C1−8アルキル)、−COOH、−CO−O−(C1−8アルキル)、−O−CO−(C1−8アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−8アルキル)、−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−CO−(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択され;
それぞれのR73は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−(C0−3アルキレン)−OH、−(C0−3アルキレン)−O(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SH、−(C0−3アルキレン)−S(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH2、−(C0−3アルキレン)−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−ハロゲン、−(C0−3アルキレン)−(C1−8ハロアルキル)、−(C0−3アルキレン)−CF3、−(C0−3アルキレン)−CN、−(C0−3アルキレン)−CHO、−(C0−3アルキレン)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−COOH、−(C0−3アルキレン)−CO−O−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−O−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−NH2、−(C0−3アルキレン)−CO−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH2、−(C0−3アルキレン)−SO2−NH(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−(C0−3アルキレン)−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−(C0−3アルキレン)−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択される;
それぞれのR8は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−OH、−O−(C1−8アルキル)、−SH、−S−(C1−8アルキル)、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、−CF3、−CN、−CHO、−CO−(C1−8アルキル)、−COOH、−CO−O−(C1−8アルキル)、−O−CO−(C1−8アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−8アルキル)、−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−CO−(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択され;
それぞれのR9は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、−OH、−O−(C1−8アルキル)、−SH、−S−(C1−8アルキル)、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、−CF3、−CN、−CHO、−CO−(C1−8アルキル)、−COOH、−CO−O−(C1−8アルキル)、−O−CO−(C1−8アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH(C1−8アルキル)、−CO−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−CO−(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)−CO−(C1−8アルキル)、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−NH−SO2−(C1−8アルキル)、及び−N(C1−8アルキル)−SO2−(C1−8アルキル)より独立して選択され;
nは、0〜8の整数であり;そして
mは、0〜6の整数である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であって、
(i)R1とR2は一緒に結合して部分(A2)又は(A3)を形成し;または
(ii)R3とR4は一緒に結合して部分(B1)を形成し、nは1、2、3、又は4であり;または
(iii)R3は部分(B2)であって、R4は、−NH3であり;または
(iv)R1とR2は一緒に結合して部分(A1)を形成し、R3とR4は一緒に結合して部分(B1)を形成し、R5は−NH−であり、R6は−(CH2)2−であり;または
(v)式(I)の化合物は下に示されるいずれかの構造を有する、
化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。 - R1とR2が一緒に結合して部分(A2)を形成して、R3とR4が一緒に結合して部分(B1)を形成する、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R1とR2が一緒に結合して部分(A2)を形成して、R3とR4がそれぞれ−NH3である、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R1とR2が一緒に結合して部分(A3)を形成する、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R3が部分(B2)であって、R4が−NH3であり、R1とR2が一緒に結合して部分(A1)又は(A2)を形成する、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R1とR2が一緒に結合して部分(A1)を形成し、R3とR4が一緒に結合して部分(B1)を形成し、R5が−NH−であり、R6は−(CH2)2−である、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R5が、−NH−、−N(−CH3)−、又は−N(−CH2CH3)−であり、および/またはR6が−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、及び−(CH2)5−より選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R5が−NH−であり、R6が−(CH 2 ) 2 −である、請求項7の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R7がC1−5アルキルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R7が−CH 3 である、請求項9の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- R1とR2は一緒に結合して部分(A2)を形成し;
R5は−NH−、−N(−CH3)−、又は−N(−CH2CH3)−であり;
R6が−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、又は−(CH2)5−であり;
R7がC1−5アルキルであり:および
mが0である、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。 - 溶媒和物が水和物である、請求項1〜13のいずれか1項の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
- 前記化合物またはその溶媒和物が塩の形態ではない、請求項1〜13のいずれか1項の化合物、又はその溶媒和物。
- 溶媒和物が水和物である、請求項15の化合物又はその溶媒和物。
- 請求項1〜14のいずれか一項の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 前記化合物またはその溶媒和物が塩の形態ではない、請求項17の医薬組成物。
- 溶媒和物が水和物である、請求項18の医薬組成物。
- 癌の治療又は予防に使用するための、請求項17〜20のいずれか1項の医薬組成物。
- 癌が、消化器癌、結直腸癌、結腸癌、婦人科癌、子宮内膜癌、肝癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、胃癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、子宮頸部癌、悪性中皮腫、骨原性肉腫、食道癌、喉頭癌、前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、BRCA1及び/又はBRCA2遺伝子変異を有する乳癌、血液癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、卵巣癌、脳腫瘍、神経芽腫、ユーイング肉腫、腎癌、表皮癌、皮膚癌、黒色腫、頭頚部癌、頭頚部扁平細胞癌、及び口腔癌より選択される、好ましくは膵臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、婦人科癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、および頭頚部癌より選択され、特に好ましくは卵巣癌、肺癌、および膵臓癌から選択される、請求項20の医薬組成物。
- 抗癌剤と組み合わせて、及び/又は放射線療法及び/又は免疫療法と組み合わせて投与することが可能であり、
場合によりパクリタキセル、nab−パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルより選択される抗有糸***剤と組み合わせて投与することが可能であるか、
またはゲムシタビン、エトポシド、ビンクリスチン、ベバシズマブ、またはトラスツズマブと組み合わせて投与することが可能である、請求項20または21の医薬組成物。 - 好ましくはイピリムマブ又はトレメリムマブである、抗CTLA−4抗体;好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、AMP−224、又はAPE02058である、抗PD−1抗体;好ましくは、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MDX−1105、又はMEDI6469である、抗PD−L1抗体;抗TIM3抗体;好ましくは、BMS−986016、IMP701、又はIMP731である、抗LAG3抗体;好ましくはMEDI0562である、抗OX4抗体;好ましくはIMC−CS4又はRG7155である、抗CSF1R抗体;抗IDO抗体;又は、好ましくはCP−870,893又はChi Lob 7/4である、抗CD40抗体より選択される免疫腫瘍療法剤と組み合わせて投与することが可能である、請求項20または21の医薬組成物。
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AU2012348017A1 (en) | 2011-12-05 | 2014-07-03 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods |
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US9822398B2 (en) * | 2013-10-08 | 2017-11-21 | Atlas Genetics Limited | Labelling compounds and their use in assays |
EP3089745A4 (en) | 2013-12-31 | 2017-05-17 | Placon Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of cancers |
EP3157515B1 (en) * | 2014-06-23 | 2021-05-26 | Placon Therapeutics, Inc. | Platinum compounds, compositions, and uses thereof |
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