JP7121660B2 - 癌を処置するためのezh2阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、その全内容がその全体の参照により本明細書に組み込まれる、2016年6月1日に出願された米国仮特許出願第62/344,338号の優先権及びその利益を主張する。
式中、R2、R4、及びR12はそれぞれ、独立にC1~6アルキルであり;
R6は、C6~C10アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意選択的に1つ以上の-Q2-T2で置換され、ここで、Q2は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1~C6アルコキシで任意選択的に置換された結合リンカー又はC1~C3アルキルリンカーであり、且つT2は、H、ハロ、シアノ、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、又はRS2であり、ここで、Ra、Rb、及びRcはそれぞれ、独立にH又はRS3であり、A-は、薬学的に許容される陽イオンであり、RS2及びRS3はそれぞれ、独立にC1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールである、又はRa及びRbは、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つRS2、RS3、並びにRa及びRbによって形成される4~12員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意選択的に1つ以上の-Q3-T3で置換され、ここで、Q3は、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1~C6アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はC1~C3アルキルリンカーであり、且つT3は、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe、及びC(O)NRdReからなる群から選択され、Rd及びReはそれぞれ、独立にH又はC1~C6アルキルである、又はQ3-T3はオキソである;又は任意の2つの隣接する-Q2-T2は、これらが結合する原子と共に5員環又は6員環を形成し、この環は、任意選択的に、N、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、且つ任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
R7は-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合リンカー、C1~C4アルキルリンカー、又はC2~C4アルケニルリンカーであり、各リンカーは、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1~C6アルコキシで置換され、且つT4は、H、ハロ、シアノ、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf、又はRS4であり、ここで、Rf及びRgはそれぞれ、独立にH又はRS5であり、RS4及びRS5はそれぞれ、独立にC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つRS4及びRS5はそれぞれ、任意選択的に1つ以上の-Q5-T5で置換され、ここで、Q5は、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NRkリンカー、NRkC(O)リンカー、S(O)2リンカー、又はC1~C3アルキルリンカーであり、Rkは、H又はC1~C6アルキルであり、且つT5は、H、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、又はS(O)qRqであり、ここで、qは、0、1、又は2であり、且つRqは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT5は、任意選択的に、T5がH、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される;又はQ5-T5はオキソであり;且つ
R8は、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6、又はCOORS6であり、ここで、RS6は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、又はジ-C1~C6アルキルアミノであり、且つRS6は、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、及びジ-C1~C6アルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される;又はR7及びR8は、これらが結合しているN原子と共に、0~2個のさらなるヘテロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR7及びR8によって形成される4~11員ヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に1つ以上の-Q6-T6で置換され、ここで、Q6は、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NRmリンカー、NRmC(O)リンカー、S(O)2リンカー、又はC1~C3アルキルリンカーであり、Rmは、H又はC1~C6アルキルであり、且つT6は、H、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノC1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール、又はS(O)PRPであり、ここで、pは、0、1、又は2であり、且つRpは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT6は、任意選択的に、T6が、H、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される;又はQ6-T6はオキソである。
式中、Q2は、結合リンカー又はメチルリンカーであり、T2は、H、ハロ、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、又はS(O)2NRaRbであり、R7は、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれは、任意選択的に1つの-Q5-T5で置換され、且つR8はエチルである。
式中、Ra及びRbはそれぞれ、独立にH又はRS3であり、RS3は、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールである、又はRa及びRbは、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つRS3、及びRa及びRbによって形成された4~12員ヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、任意選択的に1つ以上の-Q3-T3で置換され、ここで、Q3は、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1~C6アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はC1~C3アルキルリンカーであり、且つT3は、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe、及びC(O)NRdReからなる群から選択され、Rd及びReはそれぞれ、独立にH又はC1~C6アルキルである、又はQ3-T3はオキソであり;
R7は-Q4-T4であり、ここで、Q4は、結合リンカー、C1~C4アルキルリンカー、又はC2~C4アルケニルリンカーであり、各リンカーは、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1~C6アルコキシで置換され、且つT4は、H、ハロ、シアノ、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf、又はRS4であり、ここで、Rf及びRgはそれぞれ、独立にH又はRS5であり、RS4及びRS5はそれぞれ、独立にC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つRS4及びRS5はそれぞれ、任意選択的に1つ以上の-Q5-T5で置換され、ここで、Q5は、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NRkリンカー、NRkC(O)リンカー、S(O)2リンカー、又はC1~C3アルキルリンカーであり、Rkは、H又はC1~C6アルキルであり、且つT5は、H、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、又はS(O)qRqであり、ここで、qは、0、1、又は2であり、且つRqは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT5は、任意選択的に、T5がH、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される;又はQ5-T5はオキソであり;R7がHでないことが条件であり;且つ
R8は、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6、又はCOORS6であり、ここで、RS6は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、又はジ-C1~C6アルキルアミノであり、且つRS6は、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、及びジ-C1~C6アルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される;又はR7及びR8は、これらが結合しているN原子と共に、0~2個のさらなるヘテロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ、任意選択的に1つ以上の-Q6-T6で置換され、ここで、Q6は、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NRmリンカー、NRmC(O)リンカー、S(O)2リンカー、又はC1~C3アルキルリンカーであり、Rmは、H又はC1~C6アルキルであり、且つT6は、H、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノC1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール、又はS(O)PRPであり、ここで、pは、0、1、又は2であり、且つRpは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT6は、任意選択的に、T6が、H、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される;又はQ6-T6はオキソである。
EZH2は、ヒストンH3のリシン27(H3-K27)のモノメチル化からトリメチル化を触媒するPRC2複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンH3-K27のトリメチル化は、ヒストン修飾部位の近位にある特定の遺伝子の転写を抑制するための機序である。このトリメチル化は、前立腺癌などの癌における発現変化の癌マーカーであることが知られている(例えば、米国特許出願公開第2003/0175736号明細書を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する)。他の研究が、調節異常を起こしたEZH2の発現と、転写抑制と、腫瘍性転化との間の機能連関の証拠を示した。Varambally et al.(2002)Nature 419(6907):624-9 Kleer et al.(2003)Proc Natl Acad Sci USA 100(20):11606-11。
EZH2に対してヘテロ接合性の細胞は、野生型酵素によるH3-K27me1の高効率形成、並びに変異型酵素形態によるこの前駆細胞腫からH3-K27me2、及び特にH3-K27me3への高効率な後続の移行によって、悪性形質を示すと予想され得る。
様々な小分子EZH2阻害剤がこれまでに記載されている。本明細書で提供される戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物での使用に適したEZH2阻害剤のいくつかの非限定的な例は、それぞれ参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる、米国特許第8,410,088号明細書、同第8,765,732号明細書、同第9,090,562号明細書、同第8,598,167号明細書、同第8,962,620号明細書、米国特許出願公開第2015/0065483号明細書、米国特許第9,206,157号明細書、同第9,006,242号明細書、同第9,089,575号明細書、米国特許出願公開第2015/0352119号明細書、国際公開第2014/062733号パンフレット、米国特許出願公開第2015/0065503号明細書、国際公開第2015/057859号パンフレット、米国特許第8,536,179号明細書、国際公開第2011/140324号パンフレット、国際公開第2014/124418号として公開された国際出願PCT/US2014/015706号明細書、国際公開第2013/120104号として公開された国際出願PCT/US2013/025639号明細書、米国特許出願公開第2015/0368229号として公開された米国特許出願第14/839,273号明細書に記載されているEZH2阻害剤である。
R701は、H、F、OR707、NHR707、-(C≡C)-(CH2)n7-R708、フェニル、5員又は6員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、又は1~3個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、5員又は6員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、ハロ、C1~3アルキル、OH、O-C1~6アルキル、NH-C1~6アルキル、及び1~3個のヘテロ原子を含むC3~8シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1~3アルキルから選択される1つ以上の基で任意選択により置換され、ここで、O-C1~6アルキル及びNH-C1~6アルキルのそれぞれは、ヒドロキシル、O-C1~3アルキル、又はNH-C1~3アルキルで任意選択により置換され、O-C1~3アルキル及びNH-C1~3アルキルのそれぞれは、任意選択によりO-C1~3アルキル又はNH-C1~3アルキルでさらに置換され;
R702及びR703のそれぞれは独立に、H、ハロ、C1~4アルキル、C1~6アルコキシル、又はC6~C10アリールオキシであり、それぞれは、1つ以上のハロで任意選択により置換され;
R704及びR705のそれぞれは独立に、C1~4アルキルであり;
R706は、N(C1~4アルキル)2で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、C1~4アルキルの一方又は両方は、C1~6アルコキシで任意選択により置換される;又はR706はテトラヒドロピラニルであり;
R707は、ヒドロキシル、C1~4アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-C1~4アルキルアミノ、C3~8シクロアルキル、及び1~3ヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の基で任意選択により置換されたC1~4アルキルであり、ここで、C3~8シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立に、任意選択によりC1~3アルキルでさらに置換され;
R708は、OH、ハロ、及びC1~4アルコキシから選択される1つ以上の基で任意選択により置換されたC1~4アルキル、1~3個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキル、又はO-C1~6アルキルであり、ここで、4~7員ヘテロシクロアルキルは、任意選択によりOH又はC1~6アルキルでさらに置換されてもよく;そして
n7は0、1、又は2である。
R801はC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~8シクロアルキル、1~3個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は5員又は6員ヘテロアリールであり、その各々がO-C1~6アルキル-Rx又はNH-C1~6アルキル-Rxで置換されており、ここで、Rxはヒドロキシル、O-C1~3アルキル又はNH-C1~3アルキルであり、Rxは、これがヒドロキシルである場合を除いて、O-C1~3アルキル又はNH-C1~3アルキルで任意選択的にさらに置換されており;あるいはR801は-Q2-T2で置換されたフェニルであり、ここで、Q2は結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシで任意選択的に置換されたC1~C3アルキルリンカーであり、T2は4員~12員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されており;及びR801は任意選択的にさらに置換されており;
R802及びR803は各々独立にH、ハロ、C1~4アルキル、C1~6アルコキシル又はC6~C10アリールオキシであり、各々が1つ又は複数のハロで任意選択的に置換されており;
R804及びR805は各々独立にC1~4アルキルであり;並びに
R806は-Qx-Txであり、ここで、Qxは結合又はC1~4アルキルリンカーであり、TxはH、任意選択的に置換されたC1~4アルキル、任意選択的に置換されたC3~C8シクロアルキル又は任意選択的に置換された4員~14員ヘテロシクロアルキルである。
R2、R4及びR12は各々独立にC1~6アルキルであり;
R6はC6~C10アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、その各々が1つ又は複数の-Q2-T2で任意選択的に置換されており、ここで、Q2は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはC1~C6アルコキシで任意選択的に置換されたC1~C3アルキルリンカーであり、T2はH、ハロ、シアノ、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb又はRS2であり、ここで、Ra、Rb及びRcは各々独立にH又はRS3であり、A-は薬学的に許容されるアニオンであり、RS2及びRS3は各々独立にC1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、あるいはRa及びRbは、それらが結合しているN原子と一緒に0又は1個の追加のヘテロ原子を有する4~12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、RS2と、RS3と、Ra及びRbで形成される4~12員ヘテロシクロアルキル環との各々は、1つ又は複数の-Q3-T3で任意選択的に置換されており、ここで、Q3は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC1~C6アルコキシで各々任意選択的に置換されたC1~C3アルキルリンカーであり、T3はハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe及びC(O)NRdReからなる群から選択され、Rd及びReは各々独立にH又はC1~C6アルキルであるか、又はQ3-T3はオキソであり;あるいは任意の2つの隣接する-Q2-T2は、それらが結合している原子と一緒に5員又は6員環を形成し、当該5員又は6員環は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意選択的に含み、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R7は-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合、C1~C4アルキルリンカー又はC2~C4アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC1~C6アルコキシで任意選択的に置換されており、T4はH、ハロ、シアノ、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf又はRS4であり、ここで、Rf及びRgは各々独立にH又はRS5であり、RS4及びRS5は各々独立にC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、RS4及びRS5は各々1つ又は複数の-Q5-T5で任意選択的に置換されており、ここで、Q5は結合、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2又はC1~C3アルキルリンカーであり、RkはH又はC1~C6アルキルであり、T5はH、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はS(O)qRqであり、ここで、qは0、1又は2であり、RqはC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、T5は、これがH、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは-Q5-T5はオキソであり;並びに
R8はH、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6又はCOORS6であり、ここで、RS6はC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ又はジ-C1~C6アルキルアミノであり、RS6はハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ及びジ-C1~C6アルキルアミノからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいはR7及びR8は、それらが結合しているN原子と一緒に、0~2個の追加のヘテロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、R7及びR8で形成された4~11員ヘテロシクロアルキル環は1つ又は複数の-Q6-T6で任意選択的に置換されており、ここで、Q6は結合、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2又はC1~C3アルキルリンカーであり、RmはH又はC1~C6アルキルであり、T6はH、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はS(O)pRpであり、ここで、pは0、1又は2であり、RpはC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、T6は、これがH、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは-Q6-T6はオキソである。
免疫チェックポイントタンパク質は、特定の細胞に対する免疫細胞(例えば、T細胞)の作用を阻害する。免疫チェックポイントシグナル伝達は、免疫系の標的となる細胞(例えば、感染又は悪性細胞)に対する対象の免疫応答と、免疫系エフェクター(例えば、健常細胞)と標的とならない細胞とのバランスをとる上で重要な役割を果たす。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、いくつかの癌細胞の免疫系による監視及び破壊からの回避は、異常な免疫チェックポイントシグナル伝達によって媒介されると考えられ、癌細胞は、宿主の免疫細胞における1つ以上の免疫チェックポイントシグナル伝達経路を活性化することによって、宿主の免疫応答を調節する又は無効にする。
本開示のいくつかの態様は、特定の障害、例えば特定の増殖性疾患を、併用療法アプローチにより(例えば、EZH2阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与することにより)、単一の治療薬のみによる処置と比較してより効果的に処置できるという認識に基づいている。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、単独療法アプローチと比較して、増殖性疾患、例えば癌を有する対象の臨床転帰及び/又は予後を改善するのに有用な併用療法戦略、処置様式、方法、組み合わせ、及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法アプローチは、単独療法と比較して、所望の臨床転帰(例えば、部分的又は完全な疾患寛解、腫瘍増殖の阻害、安定した疾患)を達成するために必要な期間が短縮される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法アプローチは、単独療法と比較してより良好な臨床転帰をもたらす(例えば、完全寛解と部分寛解、安定した疾患と進行性疾患、再発リスクが低い)。
いくつかの実施形態では、EZH2阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は、別々の医薬製剤で提供され、独立に、例えば連続的に対象に投与される。いくつかの実施形態では、EZH2阻害剤は、経口投与用に製剤され、免疫応答阻害剤は、非経口投与用に製剤される。
「癌細胞」又は「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞又は前癌性細胞を同定することができる。癌細胞又は前癌性細胞は、組織サンプル(例えば、生検標本)の組織学的分類又はグレード分類により同定してもよい。癌細胞又は前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
局所進行性又は転移性尿路上皮癌と診断された第1の対象を、1日2回の800mgの経口用量のタゼメトスタットと、3週間に1回の60分かける静脈内注入としての1200mgの用量のアテゾリズマブ(TECENTRIQ(商標))との組み合わせで処置する(アテゾリズマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761034s000lbl.pdfを参照)。
メラノーマと診断された第1の対象を、1日2回800mgの経口用量のタゼメトスタットと、2週間に1回の60分かける静脈内注入としての3mg/kgの用量のニボルマブ(OPTIVO(商標))との組み合わせで処置する(ニボルマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdfを参照)。
メラノーマ及びイピリムマブ投与後の疾患の進行、又は別の形態の癌と診断された第1の対象を、1日2回800mgの経口用量のタゼメトスタットと、3週間に1回の30分かける静脈内注入としての2mg/kgの用量のペンブロリズマブ(KEYTRUDA(商標))との組み合わせで処置する(ペンブロリズマブについての追加情報としてその内容が本明細書に組み入れられる、accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125514lbl.pdfを参照)。
Claims (18)
- EZH2阻害剤を含む癌の治療用の組成物であって、
該組成物は、前記EZH2阻害剤を、
(i)成人ヒト対象に対して約100mg~約1600mgの量で投与するためのものであるか、
(ii)小児ヒト対象に対して1日2回300mg/m 2 から600mg/m 2 (両端を含む)の用量で投与するためのものであり、
前記組成物は、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせにおいて投与されるためのものであり、
前記EZH2阻害剤は、式(Ig)の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペプチド又はタンパク質である癌の治療用の組成物。
R 6 が、C 6 ~C 10 アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、1以上の-Q 2 -T 2 で任意に置換され、ここで、Q 2 は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシで任意に置換された結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 2 が、H、ハロ、シアノ、-OR a 、-NR a R b 、-(NR a R b R c ) + A - 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-NR b C(O)R a 、-NR b C(O)OR a 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 又はR S2 であり、ここで、R a 、R b 及びR c はそれぞれ、独立にH又はR S3 であり、A - が、薬学的に許容されるアニオンであり、R S2 及びR S3 がそれぞれ、独立にC 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールである、又はR a 及びR b が、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR S2 、R S3 並びにR a 及びR b によって形成される4~12員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、1以上の-Q 3 -T 3 で任意に置換され、ここで、Q 3 が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシでそれぞれ任意に置換された結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 3 が、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、OR d 、COOR d 、-S(O) 2 R d 、-NR d Re及びC(O)NR d R e からなる群から選択され、R d 及びR e がそれぞれ独立に、H又はC 1 ~C 6 アルキルである、又はQ 3 -T 3 がオキソである、又は任意の2つの隣接する-Q 2 -T 2 が、これらが結合する原子と共に5員環又は6員環を形成し、前記環が、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意に含み、且つ、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
あるいは、
R 6 が、C 6 ~C 10 アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ独立に1以上の-Q 2 -T 2 で任意に置換され、ここで、Q 2 が、結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 2 が、H、ハロ、シアノ、-OR a 、-NR a R b 、-(NR a R b R c ) + A - 、-C(O)NR a R b 、-NR b C(O)R a 、-S(O) 2 R a 又はR S2 であり、ここで、R a 、R b 、及びR c がそれぞれ独立に、H又はR S3 であり、R S2 及びR S3 がそれぞれ独立に、C 1 ~C 6 アルキルである、又はR a 及びR b が、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR S2 、R S3 並びにR a 及びR b によって形成される4~7員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ独立に1以上の-Q 3 -T 3 で任意に置換され、ここで、Q 3 が、結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 3 が、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、OR d 、-S(O) 2 R d 及びNR d R e からなる群から選択され、R d 及びR e がそれぞれ独立に、H又はC 1 ~C 6 アルキルである、又はQ 3 -T 3 がオキソである、又は任意の2つの隣接するQ 2 -T 2 が、これらが結合する原子と共に5員環又は6員環を形成し、前記環が、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意に含み、
R 7 が-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 が、結合リンカー、C 1 ~C 4 アルキルリンカー又はC 2 ~C 4 アルケニルリンカーであり、各リンカーが、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC 1 ~C 6 アルコキシで任意に置換され、且つT 4 が、H、ハロ、シアノ、NR f R g 、-OR f 、-C(O)R f 、-C(O)OR f 、-C(O)NR f R g 、-C(O)NR f OR g 、-NR f C(O)R g 、-S(O) 2 R f 又はR S4 であり、ここで、R f 及びR g がそれぞれ独立に、H又はR S5 であり、R S4 及びR S5 がそれぞれ独立に、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 5 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つR S4 及びR S5 がそれぞれ、1以上の-Q 5 -T 5 で任意に置換され、ここで、Q 5 が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NR k リンカー、NR k C(O)リンカー、S(O) 2 リンカー、又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、R k が、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、且つT 5 が、H、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール又はS(O) q R q であり、ここで、qが、0、1又は2であり、且つR q が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT 5 が、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で、T 5 が、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノである場合を除いて、任意に置換され、又はQ 5 -T 5 がオキソであり、且つ
R 8 が、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、R S6 、OR S6 又はCOOR S6 であり、ここで、R S6 が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ又はジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノであり、且つR S6 が、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、及びジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、又はR 7 及びR 8 が、これらが結合しているN原子と共に、0~2個のさらなるヘテロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR 7 及びR 8 によって形成される4~11員ヘテロシクロアルキル環が、1以上の-Q 6 -T 6 で任意に置換され、ここで、Q 6 が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NR m リンカー、NR m C(O)リンカー、S(O) 2 リンカー、又はC 1~ C 3 アルキルリンカーであり、R m が、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、且つT 6 が、H、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノC 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はS(O) P R P であり、ここで、pが、0、1、又は2であり、且つR p が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT 6 は、ハロ、C 1~ C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で、T 6 が、H、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、任意に置換され、又はQ 6 -T 6 がオキソである。〕 - 癌が、単剤療法として免疫チェックポイント阻害剤による治療に耐性であるか、または癌が単剤療法としてEZH2阻害剤による治療に耐性である請求項1に記載の組成物。
- EZH2阻害剤を含む癌の治療用の組成物であって、
該組成物は、EZH2阻害剤を、
(i) 成人ヒト対象に対して約100mg~約1600mgの量で投与されるためのものであるか、
(ii) 小児ヒト対象に対して一日2回(BID)300mg/m 2 から600mg/m 2 の用量で投与されるためのものであり、
前記対象は、すでに免疫チェックポイント阻害剤が投与され、引き続き投与されており、
前記EZH2阻害剤は、式(Ig)の化合物又は医薬的に許容される塩を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペプチド又はタンパク質である癌の治療用の組成物。
R 6 が、C 6 ~C 10 アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、1以上の-Q 2 -T 2 で任意に置換され、ここで、Q 2 は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシで任意に置換された結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 2 が、H、ハロ、シアノ、-OR a 、-NR a R b 、-(NR a R b R c ) + A - 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-NR b C(O)R a 、-NR b C(O)OR a 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 又はR S2 であり、ここで、R a 、R b 及びR c はそれぞれ、独立にH又はR S3 であり、A - が、薬学的に許容されるアニオンであり、R S2 及びR S3 がそれぞれ、独立にC 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールである、又はR a 及びR b が、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR S2 、R S3 並びにR a 及びR b によって形成される4~12員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、1以上の-Q 3 -T 3 で任意に置換され、ここで、Q 3 が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシでそれぞれ任意に置換された結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 3 が、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、OR d 、COOR d 、-S(O) 2 R d 、-NR d Re及びC(O)NR d R e からなる群から選択され、R d 及びR e がそれぞれ独立に、H又はC 1 ~C 6 アルキルである、又はQ 3 -T 3 がオキソである、又は任意の2つの隣接する-Q 2 -T 2 が、これらが結合する原子と共に5員環又は6員環を形成し、前記環が、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意に含み、且つ、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
あるいは、
R 6 が、C 6 ~C 10 アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ独立に1以上の-Q 2 -T 2 で任意に置換され、ここで、Q 2 が、結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 2 が、H、ハロ、シアノ、-OR a 、-NR a R b 、-(NR a R b R c ) + A - 、-C(O)NR a R b 、-NR b C(O)R a 、-S(O) 2 R a 又はR S2 であり、ここで、R a 、R b 、及びR c がそれぞれ独立に、H又はR S3 であり、R S2 及びR S3 がそれぞれ独立に、C 1 ~C 6 アルキルである、又はR a 及びR b が、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR S2 、R S3 並びにR a 及びR b によって形成される4~7員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ独立に1以上の-Q 3 -T 3 で任意に置換され、ここで、Q 3 が、結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 3 が、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、OR d 、-S(O) 2 R d 及びNR d R e からなる群から選択され、R d 及びR e がそれぞれ独立に、H又はC 1 ~C 6 アルキルである、又はQ 3 -T 3 がオキソである、又は任意の2つの隣接するQ 2 -T 2 が、これらが結合する原子と共に5員環又は6員環を形成し、前記環が、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意に含み、
R 7 が-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 が、結合リンカー、C 1 ~C 4 アルキルリンカー又はC 2 ~C 4 アルケニルリンカーであり、各リンカーが、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC 1 ~C 6 アルコキシで任意に置換され、且つT 4 が、H、ハロ、シアノ、NR f R g 、-OR f 、-C(O)R f 、-C(O)OR f 、-C(O)NR f R g 、-C(O)NR f OR g 、-NR f C(O)R g 、-S(O) 2 R f 又はR S4 であり、ここで、R f 及びR g がそれぞれ独立に、H又はR S5 であり、R S4 及びR S5 がそれぞれ独立に、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 5 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つR S4 及びR S5 がそれぞれ、1以上の-Q 5 -T 5 で任意に置換され、ここで、Q 5 が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NR k リンカー、NR k C(O)リンカー、S(O) 2 リンカー、又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、R k が、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、且つT 5 が、H、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール又はS(O) q R q であり、ここで、qが、0、1又は2であり、且つR q が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT 5 が、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で、T 5 が、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノである場合を除いて、任意に置換され、又はQ 5 -T 5 がオキソであり、且つ
R 8 が、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、R S6 、OR S6 又はCOOR S6 であり、ここで、R S6 が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ又はジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノであり、且つR S6 が、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、及びジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、又はR 7 及びR 8 が、これらが結合しているN原子と共に、0~2個のさらなるヘテロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR 7 及びR 8 によって形成される4~11員ヘテロシクロアルキル環が、1以上の-Q 6 -T 6 で任意に置換され、ここで、Q 6 が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NR m リンカー、NR m C(O)リンカー、S(O) 2 リンカー、又はC 1~ C 3 アルキルリンカーであり、R m が、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、且つT 6 が、H、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノC 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はS(O) P R P であり、ここで、pが、0、1、又は2であり、且つR p が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT 6 は、ハロ、C 1~ C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で、T 6 が、H、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、任意に置換され、又はQ 6 -T 6 がオキソである。〕 - 免疫チェックポイント阻害剤を含む癌の治療用の組成物であって、
(i)成人ヒト対象に対して約100mg~約1600mgの量で、すでにEZH2阻害剤が投与され、引き続き投与され又は
(ii)小児ヒト対象に対して1日2回300mg/m 2 から600mg/m 2 (両端を含む)の用量ですでにEZH2阻害剤が投与され、引き続き投与されるものであり、
前記EZH2阻害剤は、式(Ig)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペプチド又はタンパク質である含の治療用の組成物。
R 6 が、C 6 ~C 10 アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、1以上の-Q 2 -T 2 で任意に置換され、ここで、Q 2 は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシで任意に置換された結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 2 が、H、ハロ、シアノ、-OR a 、-NR a R b 、-(NR a R b R c ) + A - 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-NR b C(O)R a 、-NR b C(O)OR a 、-S(O) 2 R a 、-S(O) 2 NR a R b 又はR S2 であり、ここで、R a 、R b 及びR c はそれぞれ、独立にH又はR S3 であり、A - が、薬学的に許容されるアニオンであり、R S2 及びR S3 がそれぞれ、独立にC 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールである、又はR a 及びR b が、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR S2 、R S3 並びにR a 及びR b によって形成される4~12員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、1以上の-Q 3 -T 3 で任意に置換され、ここで、Q 3 が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はC 1 ~C 6 アルコキシでそれぞれ任意に置換された結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 3 が、ハロ、シアノ、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、OR d 、COOR d 、-S(O) 2 R d 、-NR d Re及びC(O)NR d R e からなる群から選択され、R d 及びR e がそれぞれ独立に、H又はC 1 ~C 6 アルキルである、又はQ 3 -T 3 がオキソである、又は任意の2つの隣接する-Q 2 -T 2 が、これらが結合する原子と共に5員環又は6員環を形成し、前記環が、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意に含み、且つ、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
あるいは、
R 6 が、C 6 ~C 10 アリール又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ独立に1以上の-Q 2 -T 2 で任意に置換され、ここで、Q 2 が、結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 2 が、H、ハロ、シアノ、-OR a 、-NR a R b 、-(NR a R b R c ) + A - 、-C(O)NR a R b 、-NR b C(O)R a 、-S(O) 2 R a 又はR S2 であり、ここで、R a 、R b 、及びR c がそれぞれ独立に、H又はR S3 であり、R S2 及びR S3 がそれぞれ独立に、C 1 ~C 6 アルキルである、又はR a 及びR b が、これらが結合するN原子と共に、0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR S2 、R S3 並びにR a 及びR b によって形成される4~7員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ独立に1以上の-Q 3 -T 3 で任意に置換され、ここで、Q 3 が、結合リンカー又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、且つT 3 が、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、OR d 、-S(O) 2 R d 及びNR d R e からなる群から選択され、R d 及びR e がそれぞれ独立に、H又はC 1 ~C 6 アルキルである、又はQ 3 -T 3 がオキソである、又は任意の2つの隣接するQ 2 -T 2 が、これらが結合する原子と共に5員環又は6員環を形成し、前記環が、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意に含み、
R 7 が-Q 4 -T 4 であり、ここで、Q 4 が、結合リンカー、C 1 ~C 4 アルキルリンカー又はC 2 ~C 4 アルケニルリンカーであり、各リンカーが、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC 1 ~C 6 アルコキシで任意に置換され、且つT 4 が、H、ハロ、シアノ、NR f R g 、-OR f 、-C(O)R f 、-C(O)OR f 、-C(O)NR f R g 、-C(O)NR f OR g 、-NR f C(O)R g 、-S(O) 2 R f 又はR S4 であり、ここで、R f 及びR g がそれぞれ独立に、H又はR S5 であり、R S4 及びR S5 がそれぞれ独立に、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 5 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つR S4 及びR S5 がそれぞれ、1以上の-Q 5 -T 5 で任意に置換され、ここで、Q 5 が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NR k リンカー、NR k C(O)リンカー、S(O) 2 リンカー、又はC 1 ~C 3 アルキルリンカーであり、R k が、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、且つT 5 が、H、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール又はS(O) q R q であり、ここで、qが、0、1又は2であり、且つR q が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT 5 が、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で、T 5 が、H、ハロ、ヒドロキシル、シアノである場合を除いて、任意に置換され、又はQ 5 -T 5 がオキソであり、且つ
R 8 が、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、R S6 、OR S6 又はCOOR S6 であり、ここで、R S6 が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ又はジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノであり、且つR S6 が、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、及びジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換され、又はR 7 及びR 8 が、これらが結合しているN原子と共に、0~2個のさらなるヘテロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つR 7 及びR 8 によって形成される4~11員ヘテロシクロアルキル環が、1以上の-Q 6 -T 6 で任意に置換され、ここで、Q 6 が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NR m リンカー、NR m C(O)リンカー、S(O) 2 リンカー、又はC 1~ C 3 アルキルリンカーであり、R m が、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、且つT 6 が、H、ハロ、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノC 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール又はS(O) P R P であり、ここで、pが、0、1、又は2であり、且つR p が、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT 6 は、ハロ、C 1~ C 6 アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 6 ~C 10 アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1以上の置換基で、T 6 が、H、ハロ、ヒドロキシル又はシアノである場合を除いて、任意に置換され、又はQ 6 -T 6 がオキソである。〕 - 前記EZH2阻害剤が、
(i)以下の式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩であるか、
(ii)以下の式(IIa)の化合物又はその薬学的に許容される塩であるか、
(iii)以下の式で表されるタゼメトスタット(EPZ-6438)又はその薬学的に許容される塩である請求項1~4のいずれか1つに記載の組成物。
R7が-Q4-T4であり、ここで、Q4が、結合リンカー、C1~C4アルキルリンカー、又はC2~C4アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1~C6アルコキシで置換され、且つT4が、H、ハロ、シアノ、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf、又はRS4であり、ここで、Rf及びRgがそれぞれ、独立にH又はRS5であり、RS4及びRS5がそれぞれ、独立にC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C5~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つRS4及びRS5がそれぞれ、任意選択的に1つ以上の-Q5-T5で置換され、ここで、Q5が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NRkリンカー、NRkC(O)リンカー、S(O)2リンカー、又はC1~C3アルキルリンカーであり、Rkが、H又はC1~C6アルキルであり、且つT5が、H、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、5員又は6員ヘテロアリール、又はS(O)qRqであり、ここで、qが、0、1、又は2であり、且つRqが、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT5が、任意選択的に、T5がH、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、又はQ5-T5がオキソであり、R7がHでないことが条件であり、あるいは、
R 7 が、C 3 ~C 8 シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、1以上の-Q 5 -T 5 で任意に置換されるか、あるいは、
R 7 が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、又はシクロヘプチルであり、それぞれが、1以上の-Q 5 -T 5 で任意に置換され、
且つ
R8が、H、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6、又はCOORS6であり、ここで、RS6が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、又はジ-C1~C6アルキルアミノであり、且つRS6が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、及びジ-C1~C6アルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、又はR7及びR8が、これらが結合しているN原子と共に、0~2個のさらなるヘテロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ、任意選択的に1つ以上の-Q6-T6で置換され、ここで、Q6が、結合リンカー、C(O)リンカー、C(O)NRmリンカー、NRmC(O)リンカー、S(O)2リンカー、又はC1~C3アルキルリンカーであり、Rmが、H又はC1~C6アルキルであり、且つT6が、H、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノC1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール、又はS(O)PRPであり、ここで、pが、0、1、又は2であり、且つRpが、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、且つT6が、任意選択的に、T6が、H、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、又はQ6-T6がオキソであるか、あるいは
R 8 が、H又はC 1 ~C 6 アルキルであり、前記C 1 ~C 6 アルキルが、ハロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシル、アミノ、モノ-C 1 ~C 6 アルキルアミノ、及びジ-C 1 ~C 6 アルキルアミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Ra及びRbが、これらが結合するN原子と共に、N原子に対して0又は1つのさらなるヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、任意選択的に1つ以上の-Q3-T3で置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。〕 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、.
(i)イピリムマブ、チシリムマブ、AGEN-1884又はこれらの組み合わせであるか、
(ii)ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、BMS-936559、AMP-224、MEDI-0680、TSR-042、BGB-108、STI-1014、KY-1003、ALN-PDL、BGB-A317、KD-033、REGN-2810、PDR-001、SHR-1210、MGD-013、PF-06801591、CX-072又はこれらの組み合わせであるか、
(iii)アテゾリズマブであるか、
(iv)ニボルマブであるか、
(v)ペンブロリズマブであるか、
(vi)デュルバルマブであるか、
(vii)IMP-731、LAG-525、BMS-986016、GSK-2831781又はこれらの組み合わせであるか、
(viii)エノブリツズマブ、 124 I-8H9、DS-5573又はこれらの組み合わせであるか、
(ix)MBG-453である請求項1~7のいずれか1つに記載の組成物。 - 前記組成物が、前記免疫チェックポイント阻害剤と同時に又は前記免疫チェックポイント阻害剤に時間的に近接して投与されるためのものである請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が前記免疫チェックポイント阻害剤と連続的に投与されるためのものであり、
(i)前記組成物が、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与されるためのものであるか、
(ii)前記組成物が前記免疫チェックポイント阻害剤の後に投与されるためのものである請求項1~8のいずれか1つに記載の組成物。 - 前記組成物及び/又は前記免疫チェックポイント阻害剤が、
(a)1日2回投与されるか、又は
(b)全身投与されるためのものであり、
(i)前記組成物は、カプセル又は錠剤として経口投与されるためのものであるか、
(ii)前記組成物は、静脈内投与されるためのものであるか、
(iii)前記組成物は、前記EZH2阻害剤が経口投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が静脈内投与されるためのものである請求項1~10のいずれか1つに記載の組成物。 - (i)前記組成物が1日2回投与されるものであり、前記免疫チェックポイント阻害剤が1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、又は1か月に1回投与されるためのものであるか、
(ii)前記組成物が、800mgの量でEZH2阻害剤を1日2回投与されるためのものであり、前記免疫チェックポイント阻害剤が、1200mgの量で3週間に1回投与されるためのものであるか、
(iii)前記免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体であるか、
(iV)前記組成物が経口投与されるためのものであるか、
(v)前記免疫チェックポイント阻害剤が非経口投与されるためのものである請求項1~11のいずれか1つに記載の組成物。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブを含むか、及び/又はニボルマブを含むか、及び/又はペンブロリズマブを含む請求項1~12のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記癌が幹細胞又は前駆細胞を含むか、免疫細胞を含む請求項1~13のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記癌がリンパ腫であるか、非ホジキンリンパ腫(NHL)であるか、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である請求項1~14のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記癌が、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder cancer、urinary bladder cancer)、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌(eye cancer)、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌(gastric(stomach)cancer)、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌(ocular cancer)、島細胞腫瘍(膵内分泌部)、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、***及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、メラノーマ、眼内(眼)メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌(oral cancer、oral cavity cancer)、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞 膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌(非メラノーマ性)、皮膚癌(メラノーマ)、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌(stomach(gastric)cancer)、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管並びに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮体部癌、腟癌、外陰癌又はウィルムス腫瘍であるか、
前記癌が充実性腫瘍を含むか
前記癌が上皮起源の細胞を含むか、及び/又は 前記癌が転移性である請求項1~13のいずれか1つに記載の組成物。 - 前記癌が、
(i)膀胱癌または移行細胞癌、
(ii)頭頸部がん又は扁平上皮頸部がん
(iii)扁平上皮癌、
(iv)軟部組織肉腫、
(v)大腸がん又は膵臓がん、
(vi)管状腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、
(vii)粘液性腺がん、破骨細胞様巨細胞がん又は粘液がん、
(viii)嚢腺がん。
(ix)乳がんまたは
(x)肺がんである請求項16に記載の組成物。 - (i)前記免疫チェックポイント阻害剤が、1μg/kg~1000mg/kg(両端の値を含む)の量で投与されるためのものであるか、
(ii)前記免疫チェックポイント阻害剤が、1μg/kg~1mg/kg、1μg/kg~10mg/kg、1μg/kg~25mg/kg、1μg/kg~50mg/kg、1μg/kg~100mg/kg、1μg/kg~250mg/kg、100μg/kg~50mg/kg、100μg/kg~500mg/kg、100μg/kg~1mg/kg、100μg/kg~10mg/kg、100μg/kg~25mg/kg、100μg/kg~50mg/kg、100μg/kg~100mg/kg、100μg/kg~250mg/kg、1000μg/kg~5mg/kg、1000μg/kg~10mg/kg、1000μg/kg~15mg/kg、1000μg/kg~20mg/kg、1000μg/kg~25mg/kg、1000μg/kg~50mg/kg、1000μg/kg~100mg/kg、1000μg/kg~250mg/kg、1000μg/kg~500mg/kg、1000μg/kg~1000mg/kg、2500μg/kg~5mg/kg、2500μg/kg~10mg/kg、2500μg/kg~15mg/kg、2500μg/kg~20mg/kg、2500μg/kg~25mg/kg、2500μg/kg~50mg/kg、2500μg/kg~100mg/kg、2500μg/kg~250mg/kg、2500μg/kg~500mg/kg、2500μg/kg~1000mg/kg、3000μg/kg~5mg/kg、5000μg/kg~10mg/kg、5000μg/kg~15mg/kg、5000μg/kg~20mg/kg、10000μg/kg~25mg/kg、10000μg/kg~50mg/kg、10000μg/kg~100mg/kg、10000μg/kg~250mg/kg、100000μg/kg~500mg/kg、5μg/kg~500mg/kg、10μg/kg~500mg/kg、50μg/kg~500mg/kg、100μg/kg~500mg/kg、250μg/kg~500mg/kg、500μg/kg~500mg/kg、1000μg/kg~500mg/kg、5μg/kg~100mg/kg、10μg/kg~100mg/kg、50μg/kg~100mg/kg、100μg/kg~100mg/kg、250μg/kg~100mg/kg、500μg/kg~100mg/kg、1000μg/kg~100mg/kg、5μg/kg~10mg/kg、10μg/kg~10mg/kg、50μg/kg~10mg/kg、100μg/kg~10mg/kg、250μg/kg~10mg/kg、500μg/kg~10mg/kg、750μg/kg~10mg/kg、1000μg/kg~10mg/kg、5μg/kg~1mg/kg、10μg/kg~1mg/kg、50μg/kg~1mg/kg、100μg/kg~1mg/kg、250μg/kg~1mg/kg、500μg/kg~1mg/kg、750μg/kg~1mg/kg、及び750μg/kg~1.5mg/kg(両端の値を含む)か、及び/又は
1μg/kg、2μg/kg、2.5μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、500mg/kg又は1000mg/kgの量で投与されるためのものであるか、
(iii)前記免疫チェックポイント阻害剤が、1μL~500mL(両端の値を含む)の製剤容量で対象に投与されるか、1mL~500mL、1mL~200mL、1mL~20mL、1mL~10mL、1mL~5mL、0.5mL~5mL、0.5mL~2mL、0.1mL~1mL、又は0.1mL~0.5mL(両端の値を含む)の製剤容量で対象に投与されるためのものである請求項1~17のいずれか1つに記載の組成物。
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