JP6799177B2 - 4−メトキシピロール誘導体の中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
1)下記化学式1−1で表される化合物と、下記化学式1−2で表される化合物を反応させて、下記化学式1−3で表される化合物を製造する段階;
2)下記化学式1−3で表される化合物と酢酸無水物を、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウムで構成される群から選択されるいずれか1つの塩基の存在下で反応させて、下記化学式1−4で表される化合物を製造する段階;
3)下記化学式1−4で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式1−5で表される化合物を製造する段階;および
4)下記化学式1−5で表される化合物と硫酸ジメチルを、塩基の存在下で反応させて、下記化学式1で表される化合物を製造する段階。
[反応式1]
以下、各段階別に本発明を詳しく説明する。
前記段階1は、上記化学式1−1で表される化合物と上記化学式1−2で表される化合物を反応させて、上記化学式1−3で表される化合物を製造する段階である。
前記段階2は、上記化学式1−3で表される化合物と酢酸無水物を、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウムで構成される群から選択されるいずれか1つの塩基の存在下で反応させて、上記化学式1−4で表される化合物を製造する段階である。
前記段階3は、上記化学式1−4で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式1−5で表される化合物を製造する段階である。
前記段階4は、上記化学式1−5で表される化合物と硫酸ジメチルを、塩基の存在下で反応させて、上記化学式1で表される化合物を製造する段階である。
フラスコに2,4−ジフルオロ−フェニルグリシン(化学式1−1)100.0gとジメチル2−(メトキシメチレン)マロネート(化学式1−2)93.1g、酢酸ナトリウム43.9gおよびメタノール600.0mLを順次投入した。外部温度70〜90℃で2時間還流して反応を終了した。次に、ice bathを用いて内部温度を20〜30℃に冷却した。ジイソプロピルエーテルを投入し、ice bathを用いて内部温度10〜15℃に冷却した後、1時間攪拌して結晶化した。結晶をろ過し、ジイソプロピルエーテルでろ過物を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、化学式1−3で表される化合物153.8gを収得した(収率:90.0%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.02−7.99(m、1H)、7.45−7.40(m、1H)、7.00−6.95(m、2H)、5.16(s、1H)、3.74(s、3H)、3.76(s、3H)
フラスコに化学式1−3で表される化合物100.0g、炭酸カリウム(powder)125.9g、アセトニトリル2.0L、酢酸無水物516.8mLを順次投入し、外部温度87〜93℃で30分間還流して反応を終了した。次に、内部温度を20〜30℃に冷却した。蒸留水500.0mLを投入し、10分間攪拌して有機層を分離した。抽出した有機層を外部温度97〜103℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート1.0Lを投入した後、攪拌した。アンモニウムクロリド溶液を投入し、20〜30℃で10分間攪拌して有機層を分離した。有機層に蒸留水を入れてアンモニウムヒドロキシド(25〜28%)を使用してpHを9.3に調節した。20〜30℃で10分間攪拌して有機層を分離した。有機層に蒸留水を入れ、アンモニウムヒドロキシド(25〜28%)を使用してpHを10.0〜10.5に調節した。有機層を分離した後、外部温度57〜63℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフランを投入した後、20〜30℃で10分間攪拌した後、外部温度57〜63℃で減圧濃縮して、上記化学式1−4で表される化合物を製造し、次いで下記段階3で使用した。
1H−NMR(400MHz、DMSO):8.18(s、1H)、7.33(m、2H)、7.16(m、1H)、3.81(s、3H)、2.64(s、3H)、2.15(s、3H)
前記段階2で製造した化学式1−4で表される化合物にテトラヒドロフラン260.0mLを入れ、20〜30℃で10分間攪拌した。次に、内部温度−35〜−10℃に冷却した。そこに、予め製造した水酸化ナトリウム溶液(Sodium hydroxide15.4g、およびメタノール65.0mLを含み)を内部温度−10〜0℃を維持し、ゆっくり投入した。投入完了直後に反応終了を確認した。次に、1N−HCl溶液をゆっくり投入し、内部温度−5〜20℃でpH6.9〜7.1に調節した。そこに、エチルアセテートおよび蒸留水を投入し、20〜30℃で10分間攪拌した後、有機層を分離した後、外部温度50〜55℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノールを投入し、内部温度60〜65℃で10分間攪拌した。次に、内部温度10〜20℃に冷却して結晶を析出させた。精製水を投入し、内部温度20〜25℃で1時間攪拌して結晶をさらに析出させた。濾過器を用いて減圧ろ過し、50%メタノール水溶液でろ過物を洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式1−5で表される化合物38.1gを製造した(収率:49.6%(段階2および3を含み))。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.80(s、1H)、8.17−8.12(m、2H)、7.13(d、1H)、6.95(t、1H)、6.86−6.83(m、1H)、3.88(s、3H)
フラスコに水酸化ナトリウム34.7g、およびメタノール1.43Lを順次投入し攪拌して、0〜5℃に冷却した後、上記で製造した化学式1−5で表される化合物100.0gを投入した。内部温度0〜5℃で硫酸ジメチル150.0mLを徐々に投入した。1時間攪拌して反応終了を確認した。次に、1N−HClを使用してpH6.9〜7.1に調節した。外部温度50〜55℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート1.0Lを投入し、20〜30℃で10分間攪拌した。10〜20℃に冷却した後、同じ温度範囲を維持し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH範囲を7.0〜8.0に調節した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、外部温度50〜55℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテートとn−Hexaneを投入して結晶を析出させた。0〜5℃に冷却し1時間攪拌した後、結晶をろ過し、ろ過した結晶をn−Hexaneで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式1で表される化合物58.1gを収得した(収率:55.0%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.78(s、1H)、8.12(m、1H)、7.30(d、1H)、6.95(t、1H)、6.88(t、1H)、3.87(s、3H)、3.85(s、3H)
2,4−ジフルオロフェニルグリシン(化学式1−1、150.0g、801.5mmol)、ジメチル2−(メトキシメチレン)マロネート(化学式1−2、126.9g、728.6mmol)、および酢酸ナトリウム(65.8g、801.5mmol)をメタノール(800.0mL)に加えた後、60℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールを約70%除去した後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式1−3で表される化合物190.0gを製造した(収率:79.2%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.02−7.99(m、1H)、7.45−7.40(m、1H)、7.00−6.95(m、2H)、5.16(s、1H)、3.74(s、3H)、3.76(s、3H)
前記段階1で製造した化学式1−3で表される化合物(190.0g、577.1mmol)に酢酸無水物(1731.2mL)およびトリエチルアミン(577.1mL)を加えた。反応混合物を140℃で30分間還流させた後、0℃に冷却した。反応混合物に0℃で氷水(577.1mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルを使用してろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して、上記化学式1−4で表される化合物を製造し、次いで下記段階3で使用した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン(140.0mL)および水(120.0mL)を加え、0℃に冷却した後、水酸化ナトリウム(46.17g、1154.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、1N塩酸水溶液を使用して中和させた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:n−ヘキサン=1:4(v/v))で精製して、化学式1−5で表される化合物22.0gを製造した(収率:15.1%(段階2および3を含み))。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.80(s、1H)、8.17−8.12(m、2H)、7.13(d、1H)、6.95(t、1H)、6.86−6.83(m、1H)、3.88(s、3H)
前記段階3で製造した化学式1−5で表される化合物(22.0g、86.9mmol)をテトラヒドロフラン(434.5mL)およびメタノール(173.9mL)に溶解した。反応混合物に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mジエチルエーテル溶液、173.8mL)を加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:n−ヘキサン=1:4(v/v))で精製して、化学式1で表される化合物18.1gを製造した(収率:75.3%)。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.78(s、1H)、8.12(m、1H)、7.30(d、1H)、6.95(t、1H)、6.88(t、1H)、3.87(s、3H)、3.85(s、3H)
前記実施例および比較例の製造方法の各段階の収率は、下記表1のとおりである。
Claims (15)
- 1)下記化学式1−1で表される化合物と下記化学式1−2で表される化合物を反応させて、下記化学式1−3で表される化合物を製造する段階と、
2)下記化学式1−3で表される化合物と酢酸無水物を、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸セシウムで構成される群から選択されるいずれか1つの塩基の存在下で反応させて、下記化学式1−4で表される化合物を製造する段階と、
3)下記化学式1−4で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式1−5で表される化合物を製造する段階と、
4)下記化学式1−5で表される化合物と硫酸ジメチルを、塩基の存在下で反応させて、下記化学式1で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式1で表される化合物の製造方法:
[化学式1]
[化学式1−1]
[化学式1−2]
[化学式1−3]
[化学式1−4]
[化学式1−5]
- 前記段階1において、上記化学式1−1で表される化合物と上記化学式1−2で表される化合物のモル比は10:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階1の反応溶媒は炭素数1〜4のアルコールである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階1の反応温度は60〜100℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階2において、上記化学式1−3で表される化合物と酢酸無水物のモル比は1:1〜1:32である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階2の反応温度は70〜100℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階2において、上記化学式1−3で表される化合物と前記塩基のモル比は1:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階2の反応溶媒はアセトニトリル、またはテトラヒドロフランである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階3の塩基は水酸化ナトリウムである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階3において、上記化学式1−4で表される化合物と前記塩基のモル比は1:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階3の反応溶媒は炭素数1〜4のアルコールである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階3の反応温度は−45〜5℃である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階4において、上記化学式1−5で表される化合物と硫酸ジメチルのモル比は1:1〜1:10である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階4の反応溶媒は炭素数1〜4のアルコール、または炭素数3〜6のケトンである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階4の反応温度は−5〜10℃である、請求項1に記載の製造方法。
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