CN110637009A - 用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4‑甲氧基吡咯衍生物的中间体的制备方法。根据本发明的制备方法具有以下优点：整体上不需要高温反应，使用廉价且无***性的试剂代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷，并且此外，整体上能够以高产率来制备4‑甲氧基吡咯衍生物的中间体。

Description

用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法
技术领域
本发明涉及在制备4-甲氧基吡咯衍生物中使用的中间体的制备方法。
背景技术
当侵袭性因子(如胃酸、幽门螺杆菌胃蛋白酶、应激、酒精和烟草)和防御性因子(如胃粘膜、碳酸氢盐、***素、血液供应程度等)之间的平衡被破坏时，发生胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎。因此，用于胃肠道损伤，诸如胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎的治疗剂分为抑制侵袭性因子的药物和增强保护性因子的药物。
同时，据报道，胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎甚至在胃酸分泌没有增加的情况下也会发生溃疡。因此，随着侵袭性因子的增加，由于胃粘膜的病理变化而导致防御性因子的减少被认为对胃溃疡的发生起着重要作用。因此，除了抑制侵袭性因子的药物之外，增强防御性因子的药物也用于治疗胃肠溃疡和胃炎。作为增强防御性因子的药物，已知的有附着在溃疡部位以形成物理化学膜的粘膜保护药物，以及促进粘液合成和分泌的药物。
另一方面，幽门螺杆菌(H.Pylori)，一种存在于胃中的细菌，已知会引起慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等，并且许多患有胃肠道损伤的患者感染有幽门螺杆菌(H.Pylori)。因此，这些患者在服用抗溃疡药，诸如质子泵抑制剂或胃泵拮抗剂的同时，应当服用抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四环素。因此，已经报道了各种副作用。
因此，需要开发抑制胃酸分泌(例如质子泵抑制活性)和增强保护性因子(例如粘液分泌增加)且同时针对幽门螺杆菌(H.Pylori)具有消毒活性的抗溃疡药物。
在这方面，韩国专利No.10-1613245公开了4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的抗溃疡活性(即质子泵抑制活性等)和针对幽门螺杆菌(H.Pylori)的消毒活性，因此可有效用于预防和治疗由于胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的胃肠道损伤。
在上述专利中所公开的4-甲氧基吡咯衍生物的制备中，制备下列化合物作为中间体：
根据上述专利的描述，中间体由2,4-二氟苯基甘氨酸制备，并且制备方法总共包括四个步骤(韩国专利No.10-1613245中公开的实施例8的步骤(8-1)至(8-3))。然而，根据上述专利的制备方法，总产率低至9.0％，整体中需要高温反应，由此需要昂贵的设备。尤其是，使用(三甲基硅烷基)重氮甲烷作为反应物，但该试剂不仅昂贵，而且具有***性，因此不适合大规模工业化生产。
鉴于上述情况，本发明人深入研究了能够制备上述中间体的新制备方法。从而，本发明人发现了一种制备方法，在该制备方法中整体中不需要高温反应，如下文所述的制备方法，并且使用廉价的无***性试剂来代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷，并且此外，整体上提高了产率，由此完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种制备可用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了如下反应方案1中所示的制备方法，更具体地说，该制备方法包括以下步骤：
1)使由以下化学式1-1表示的化合物与由以下化学式1-2表示的化合物反应，来制备由以下化学式1-3表示的化合物；
2)在选自由碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯组成的组中的任何一种碱的存在下，使由以下化学式1-3表示的化合物与乙酸酐反应，来制备由以下化学式1-4表示的化合物；
3)在碱的存在下，使由以下化学式1-4表示的化合物反应，来制备由以下化学式1-5表示的化合物；以及
4)在碱的存在下，使由以下化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯反应，来制备由以下化学式1表示的化合物。
[反应方案1]
在下文中，将针对每个步骤详细描述本发明。
(步骤1)
步骤1是使由化学式1-1表示的化合物与由化学式1-2表示的化合物反应来制备由化学式1-3表示的化合物的步骤。
优选地，由化学式1-1表示的化合物与由化学式1-2表示的化合物的摩尔比为10:1至1:10，更优选为5:1至1:5，最优选为3:1至1:3。
作为上述反应的溶剂，优选使用具有1至4个碳原子的醇。更优选地，用于反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。
此外，该反应优选在碱的存在下进行。作为碱，可以使用乙酸钠、乙酸锂或乙酸钾，并且优选使用乙酸钠。
优选地，该反应在60℃至100℃下进行。当反应温度低于60℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过100℃时，产率基本上不再增加。更优选地，该反应在70℃至90℃下进行。
优选地，该反应进行30分钟至5小时。当反应时间小于30分钟时，存在反应进行不充分而因此导致产率降低的问题。当反应时间超过5小时时，产率基本上不再增加。更优选地，该反应进行1小时至3小时。
另一方面，在反应完成之后，如果需要，可以包括对由化学式1-3表示的化合物进行纯化的步骤。优选地，通过使由化学式1-3表示的化合物从反应产物中结晶出来进行纯化。作为结晶溶剂，可以使用二异丙醚。优选地，将反应产物冷却至5℃至30℃，然后向其中加入二异丙醚并搅拌10分钟至2小时。
(步骤2)
步骤2是如下的步骤：在选自由碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯组成的组中的任何一种碱的存在下，使由化学式1-3表示的化合物与乙酸酐反应来制备化学式1-4表示的化合物。
优选地，由化学式1-3表示的化合物与乙酸酐的摩尔比为1:1至1:32，并且更优选为1:1至1:25。优选地，由化学式1-3表示的化合物与碱的摩尔比为1:1至1:10，并且更优选为1:1至1:5。
另一方面，在韩国专利No.10-1613245中，由化学式1-3表示的化合物在三乙胺的存在下与乙酸酐反应。然而，当使用三乙胺时，反应温度必须调节到约140℃。因此，存在不仅需要高温设备而且产率低的问题。
因此，在本发明中，通过使用上述碱代替三乙胺，不仅能够降低反应温度，还能够提高产率。优选地，该反应在70℃至100℃下进行。如上所述，该反应可以在比韩国专利No.10-1613245更低的温度下进行，并且如本发明的后述实施例中那样产率可以提高。优选地，由化学式1-3表示的化合物与碱的摩尔比为1:1至1:10。
优选地，用于该反应的溶剂为乙腈或四氢呋喃。
优选地，该反应进行30分钟至5小时。当反应时间小于30分钟时，存在反应进行不充分而因此导致产率降低的问题。当反应时间超过5小时时，产率基本上不再增加。更优选地，该反应进行30分钟至3小时。
另一方面，在反应完成之后，如果需要，可以包括对由化学式1-4表示的化合物进行纯化的步骤。
(步骤3)
步骤3是在碱的存在下使由化学式1-4表示的化合物反应来制备化学式1-5表示的化合物的步骤。
作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡；优选地，可使用氢氧化钠。优选地，由化学式1-4表示的化合物与碱的摩尔比为1:1至1:10。
优选地，作为反应的溶剂，使用具有1至4个碳原子的醇。更优选地，甲醇、乙醇、丙醇或叔丁醇用作反应的溶剂。此外，除了上述溶剂以外，优选使用四氢呋喃。
优选地，该反应在-45℃至5℃下进行。当反应温度低于-45℃时，存在产率降低的问题；而当反应温度超过5℃时，会发生副反应，这不是优选的。更优选地，该反应在-35℃至0℃下进行。
优选地，该反应进行3小时或更短。当反应时间超过3小时时，会发生副反应，这不是优选的。更优选地，该反应进行2小时或更短。
另一方面，在反应完成之后，如果需要，可以包括对由化学式1-5表示的化合物进行纯化的步骤。优选地，纯化可包括使由化学式1-5表示的化合物从反应产物中结晶出的步骤。作为结晶溶剂，可以使用甲醇。优选地，在50℃至70℃下向反应产物中加入甲醇，并搅拌10分钟至2小时。
(步骤4)
步骤4是在碱的存在下使化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯反应来制备化学式1表示的化合物的步骤。
作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠或丁酸钾，并且优选使用氢氧化钠。此外，该反应可以在碱的存在下使用碘甲烷进行。
在韩国专利No.10-1613245中，由化学式1-5表示的化合物与(三甲基硅烷基)重氮甲烷(TMS-重氮甲烷)反应。然而，由于TMS-重氮甲烷价格昂贵并且由于为***性物质而难以处理，因此需要昂贵的设备。因此，在本发明中，使用不具有***危险的硫酸二甲酯来代替TMS-重氮甲烷。
优选地，由化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1至1:10，并且更优选为1:1至1:5。优选地，由化学式1-5表示的化合物与碱的摩尔比为1:1至1:10，并且更优选为1:1至1:5。
作为反应溶剂，优选可以使用具有1至4个碳原子的醇或具有3至6个碳原子的酮。更优选地，用于反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮或异丁基酮。
优选地，该反应在-5℃至10℃下进行。当反应温度低于-5℃时，存在产率降低的问题。当反应温度超过10℃时，会发生副反应，这不是优选的。更优选地，该反应在0℃至5℃下进行。
优选地，该反应进行30分钟至5小时。如果反应时间小于30分钟，则存在反应进行不充分而因此导致产率降低的问题。当反应时间超过5小时时，会发生副反应，这不是优选的。更优选地，该反应进行1小时至3小时。
另一方面，在反应完成之后，如果需要，可以包括对由化学式1表示的化合物进行纯化的步骤。优选地，纯化可包括使由化学式1表示的化合物从反应产物中结晶出的步骤。作为结晶溶剂，可以使用乙酸乙酯和正己烷。优选地，在10℃至40℃下将乙酸乙酯加入至反应产物并搅拌1分钟至1小时，然后向其中加入正己烷以使晶体沉淀。
有益效果
如上所述，根据本发明的制备方法具有以下优点：整体上不需要高温反应，使用廉价且无***性的试剂代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷，并且此外，整体上能够以高产率来制备4-甲氧基吡咯的中间体。
具体实施方式
在下文中，将参照以下实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于说明目的，并不旨在将本发明的范围限制于此。
实施例
(步骤1)
将100.0g 2,4-二氟苯基甘氨酸(化学式1-1)、93.1g 2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(化学式1-2)、43.9g乙酸钠和600.0mL甲醇依次加入到烧瓶中。将混合物在70℃至90℃的外部温度下回流2小时以完成反应。然后，使用冰浴将内部温度冷却至20℃至30℃。向其中加入二异丙醚，并将内部温度冷却至10℃至15℃，将混合物搅拌1小时并结晶。过滤出晶体，并用二异丙醚洗涤滤出物。所得到的固体在减压下进行干燥，得到153.8g的由化学式1-3表示的化合物(产率：90.0％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.02-7.99(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.16(s,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H)。
(步骤2)
将100.0g由化学式1-3表示的化合物、125.9g碳酸钾(粉末)、2.0L乙腈和516.8mL乙酸酐依次加入到烧瓶中，然后在87℃至93℃的外部温度下回流30分钟以完成反应。然后，将内部温度冷却至20℃至30℃。加入500.0mL蒸馏水，并搅拌10分钟以分离有机层。将经萃取的有机层在97℃至103℃的外部温度下进行减压浓缩。将1.0L乙酸乙酯加入到经浓缩的残余物中，然后搅拌。向其中加入氯化铵溶液，然后在20℃至30℃下搅拌10分钟以分离有机层。向有机层中加入蒸馏水，并使用氢氧化铵(25％至28％)将pH调节至9.3。通过在20℃至30℃下搅拌10分钟来分离有机层。向有机层中加入蒸馏水，并使用氢氧化铵(25％至28％)将pH调节至10.0至10.5。分离有机层，然后在57℃至63℃的外部温度下进行减压浓缩。向经浓缩的残余物中加入四氢呋喃，在20℃至30℃下搅拌10分钟，然后在57℃至63℃的外部温度下进行减压浓缩，以制备由化学式1-4表示的化合物，然后用在接下来的步骤3中。
1H-NMR(400MHz,DMSO):8.18(s,1H),7.33(m,2H),7.16(m,1H),3.81(s,3H),2.64(s,3H),2.15(s,3H)。
(步骤3)
将260.0mL四氢呋喃加入到步骤2中制备的由化学式1-4表示的化合物中，然后在20℃至30℃下搅拌10分钟。然后将内部温度冷却至-35℃至-10℃。缓慢加入先前制备的氢氧化钠溶液(含有15.4g氢氧化钠和65.0mL甲醇)，同时使内部温度保持在-10℃至0℃。添加完毕后，立即确认反应完成。然后，在-5℃至20℃的内部温度下向其中缓慢加入1N-HCl溶液以将pH调节至6.9至7.1。向其中加入乙酸乙酯和蒸馏水，然后在20℃至30℃下搅拌10分钟。分离有机层并在50℃至55℃的外部温度下进行减压浓缩。将甲醇加入到经浓缩的残余物中，并在60℃至65℃的内部温度下搅拌10分钟。将内部温度冷却至10℃至20℃以沉淀出晶体。向其中加入纯净水，并在20℃至25℃的内部温度下搅拌1小时以使晶体进一步沉淀出。使用过滤器在减压下进行过滤，并用50％甲醇水溶液洗涤滤出物。所得到的固体在减压下进行干燥，得到38.1g的由上式(1-5)表示的化合物(产率：49.6％(包括步骤2和步骤3))。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.80(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),6.86-6.83(m,1H),3.88(s,3H)。
(步骤4)
将34.7g氢氧化钠和1.43L甲醇依次加入到烧瓶中，然后冷却至0℃至5℃，向其中加入100.0g在先制备的由化学式1-5表示的化合物。在0℃至5℃的内部温度下向其中缓慢加入150.0mL硫酸二甲酯。将混合物搅拌1小时，并确认反应完成。然后，使用1N-HCl将pH调节至6.9至7.1。将混合物在50℃至55℃的外部温度下进行减压浓缩。将1.0L乙酸乙酯加入到经浓缩的残余物中，然后在20℃至30℃下搅拌10分钟。冷却至10℃至20℃后，用碳酸氢钠水溶液将pH范围调节至7.0至8.0，同时保持相同的温度范围。萃取有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在50℃至55℃的外部温度下进行减压浓缩。将乙酸乙酯和正己烷加入到经浓缩的残余物中以使晶体沉淀出。冷却至0℃至5℃后，搅拌1小时，将晶体过滤，并用正己烷洗涤过滤后的晶体。所得到的固体在减压下进行干燥，得到58.1g的化学式1表示的化合物(产率：55.0％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
比较例
其制备方法以与韩国专利No.10-1613245中实施例8的步骤8-1至8-3相同的方式进行。
(步骤1)
将2,4-二氟苯基甘氨酸(化学式1-1，150.0g，801.5mmol)、2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(化学式1-2，126.9g，728.6mmol)和乙酸钠(65.8g，801.5mmol)加入到甲醇(800.0ml)中，然后在60℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩以除去约70％的甲醇，然后过滤。所得到的固体在减压下进行干燥，得到190.0g的由化学式1-3表示的化合物(产率：79.2％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.02-7.99(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.16(s,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H)。
(步骤2)
将乙酸酐(1731.2ml)和三乙胺(577.1ml)加入到步骤1中制备的由化学式1-3表示的化合物(190.0g，577.1mmol)中。将反应混合物在140℃下回流30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，向反应混合物中加入冰水(577.1ml)，在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯进行萃取。所获得的萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶过滤所得化合物以除去固体，然后在减压下进行浓缩以制备由化学式1-4表示的化合物，然后将其用于接下来的步骤3中。
(步骤3)
将四氢呋喃(140.0ml)和水(120.0ml)加入到所得残余物中，冷却至0℃，然后加入氢氧化钠(46.17g，1154.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用1N盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯进行萃取。所获得的萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))对所得残余物进行纯化，得到22.0g的由化学式1-5表示的化合物(产率：15.1％)(包括步骤2和步骤3)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.80(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),6.86-6.83(m,1H),3.88(s,3H)。
(步骤4)
将步骤3中制备的由化学式1-5表示的化合物(22.0g，86.9mmol)溶于四氢呋喃(434.5ml)和甲醇(173.9ml)中。向反应混合物中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M***溶液，173.8ml)，然后在室温下搅拌48小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。所获得的萃取物用无水硫酸镁干燥，然后在减压下进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))对所得残余物进行纯化，得到18.1g的由化学式1表示的化合物(产率：75.3％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
实施例和比较例的对比
实施例和比较例的制备方法的产率示出于下表1中。
表1
实施例 比较例
步骤1 90.0％ 79.2％
步骤2和步骤3 49.6％ 15.1％
步骤4 55.0％ 75.3％
总产率 24.6％ 9.0％
如表1所示，在步骤1至步骤3中，与比较例的产率相比，根据本发明的实施例的产率提高。特别是在步骤2和步骤3中，根据本发明的实施例的产率与比较例的产率相比提高了约3.3倍。此外，在本发明的步骤2中，采用约90℃的反应温度，而在比较例中，采用约140℃的反应温度。因此，本发明具有可以采用相对较低的反应温度的优点。
此外，在步骤4中，根据本发明的实施例相对于比较例显示出产率稍微有所降低。然而，比较例使用的是昂贵且易***的反应物(三甲基硅烷基)重氮甲烷，而实施例使用的是相对便宜且无***的安全反应物，这对工业生产是有利的。
此外，与比较例相比，根据本发明的实施例显示出产率提高约2.7倍，这证实了即使使用相对便宜、没有***风险的反应物，也能提高生产工艺的效率。

Claims (15)

1.一种制备由以下化学式1表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)使由以下化学式1-1表示的化合物与由以下化学式1-2表示的化合物反应，来制备由以下化学式1-3表示的化合物；
2)在选自由碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯组成的组中的任何一种碱的存在下，使由以下化学式1-3表示的化合物与乙酸酐反应，来制备由以下化学式1-4表示的化合物；
3)在碱的存在下，使由以下化学式1-4表示的化合物反应，来制备由以下化学式1-5表示的化合物；以及
4)在碱的存在下，使由以下化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯反应，来制备由以下化学式1表示的化合物：
[化学式1]
[化学式1-1]
[化学式1-2]
[化学式1-3]
[化学式1-4]
[化学式1-5]
2.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤1中，由化学式1-1表示的化合物与由化学式1-2表示的化合物的摩尔比为10:1至1:10。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤1中的反应溶剂为具有1至4个碳原子的醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤1中的反应温度为60℃至100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤2中，由化学式1-3表示的化合物与乙酸酐的摩尔比为1:1至1:32。
6.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤2中的反应温度为70℃至100℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤2中，由化学式1-3表示的化合物与碱的摩尔比为1:1至1:10。
8.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤2中反应所用的溶剂为乙腈或四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤3中的碱为氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤3中，所述由化学式1-4表示的化合物与所述碱的摩尔比为1:1至1:10。
11.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤3中反应所用的溶剂为具有1至4个碳原子的醇。
12.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤3中的反应温度为-45℃至5℃。
13.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤4中，由化学式1-5表示的化合物与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1至1:10。
14.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤4中反应所用的溶剂为具有1至4个碳原子的醇或具有3至6个碳原子的酮。
15.根据权利要求1所述的方法，其中
步骤4中的反应温度为-5℃至10℃。
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