BR112019024976A2 - Método para preparar o intermediário de derivado de 4-metoxipirrol - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um método para preparar os intermediários de derivados de 4-metoxipirrol. O método de preparação de acordo com a presente invenção tem vantagens que não é necessária uma reação em alta temperatura como um todo, são usados reagentes baratos e não explosivos em vez do (trimetilsilil)diazometano e ainda pode ser preparado um intermediário de derivados de 4-metoxipirrol como um todo, em um alto rendimento.
Description
"MÉTODO PARA PREPARAR O INTERMEDIÁRIO DE DERIVADO DE 4- METOXIPIRROL"
[001]A presente invenção refere-se a um método para preparar os intermediários usados na preparação de derivados de 4-metoxipirrol.
[002]As úlceras no trato gastrointestinal, a gastrite e a esofagite de refluxo ocorrem no momento em que é destruído o equilíbrio entre os fatores agressivos (por exemplo, ácido gástrico, pepsina da Helicobacter pylori, estresse, álcool e tabaco) e os fatores de proteção (por exemplo, mucosa gástrica, bicarbonato, prostaglandinas, o grau de suprimento sanguíneo etc.). Portanto, um agente terapêutico para o dano gastrointestinal, tal como a úlcera no trato gastrointestinal, a gastrite e a esofagite de refluxo, é dividido em um fármaco para inibir os fatores agressivos e um fármaco para aumentar os fatores de proteção.
[003]Por outro lado, é relatado que as úlceras no trato gastrointestinal, a gastrite e a esofagite de refluxo ocorrem úlceras mesmo sem um aumento na secreção de ácido gástrico. Assim, à medida que o fator agressivo aumenta, acredita-se que uma redução nos fatores de proteção devida a uma alteração patológica da mucosa gástrica desempenhe um papel importante na ocorrência de úlceras gástricas.
Portanto, além de fármacos para inibir o fator agressivo, são usados fármacos para aumentar os fatores de proteção para o tratamento de úlcera gastrointestinal e gastrite. Como os fármacos para aumentar os fatores de proteção, são conhecidos os fármacos de proteção da mucosa que são ligados ao local da úlcera para formar uma membrana físico-química, os fármacos que promovem a síntese e a secreção de muco.
[004]Por outro lado, sabe-se que a Helicobacter pylori (H. pylori), que é uma bactéria presente no estômago, causa gastrite crônica, úlcera gástrica, úlcera duodenal e similares, e vários pacientes com danos gastrointestinais estão infectados com a H. pylori. Portanto, esses pacientes devem tomar antibióticos, tais como claritromicina, amoxicilina, metronidazol e tetraciclina, juntamente com agentes antiúlceras, tais como um inibidor da bomba de prótons ou um antagonista da bomba gástrica. Consequentemente, têm sido relatados vários efeitos colaterais.
[005]Portanto, é necessário desenvolver fármacos antiúlceras que inibam a secreção de ácido gástrico (por exemplo, atividade inibidora da bomba de prótons) e aumentem os fatores de proteção (por exemplo, um aumento na secreção de muco) e, ao mesmo tempo, tenham atividade desinfetante contra H. pylori.
[006]A este respeito, a Patente Coreana No. 10-1613245 divulga que um derivado de 4-metoxipirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável dele possui excelente atividade antiúlcera (ou seja, atividade inibidora da bomba de prótons, etc.) e atividade desinfetante contra H. pylori e, assim, pode ser efetivamente usado para a prevenção e o tratamento de danos gastrointestinais devidos à úlcera no trato gastrointestinal, gastrite, esofagite de refluxo ou Helicobacter pylori.
[007]Na preparação do derivado de 4-metoxipirrol descrito na patente acima mencionada, o seguinte composto é preparado como um intermediário.
[008]De acordo com a descrição da patente acima mencionada, o intermediário é preparado a partir de 2,4-difluorfenilglicina e o método de preparação consiste em quatro etapas no total (Etapas (8-1) a (8-3) do Exemplo 8 descrito na Patente Coreana 10-1613245). No entanto, de acordo com o método de preparação da patente acima mencionada, o rendimento total é tão baixo quanto 9,0%, é necessária uma reação em alta temperatura como um todo e, assim, é necessário um equipamento caro. Especialmente, o (trimetilsilil)diazometano é usado como um reagente, porém esse reagente não somente é caro, como também explosivo e, desse modo, não é adequado para a produção em massa industrial.
[009]Dadas as circunstâncias acima mencionadas, os presentes inventores conduziram estudos intensivos sobre um novo método de preparação, capaz de preparar o intermediário acima mencionado. Como resultado, os inventores descobriram um método de preparação no qual não é necessária uma reação em alta temperatura como um todo, como no método de preparação descrito mais adiante, e é usado um reagente barato e não explosivo, em vez do (trimetilsilil)diazometano, e, ainda mais , o rendimento é melhorado como um todo, completando assim a presente invenção.
[010]É um objetivo da presente invenção proporcionar um método para a preparação de um intermediário que possa ser beneficamente utilizado na preparação de derivados de 4-metoxipirrol.
[011]Para atingir o objetivo acima, a presente invenção proporciona um método de preparação como mostrado no Esquema de Reação 1 a seguir e, mais especificamente, o método de preparação compreende as etapas de: 1) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-1 a seguir com um composto representado pela Fórmula Química 1-2 a seguir, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-3 a seguir; 2) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-3 a seguir com o anidrido acético, na presença de qualquer uma base selecionada a partir do grupo que consiste em carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio e carbonato de césio, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-4 a seguir; 3) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-4 a seguir na presença de uma base, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-5 a seguir; e 4) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-5 a seguir com o sulfato de dimetila, na presença de uma base, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1 a seguir.
[Esquema de reação 1] (etapa 1) (etapa 2) (etapa 3) (etapa 4)
[012]A seguir, a presente invenção será descrita em detalhe para cada etapa. (Etapa 1)
[013]A etapa 1 é um etapa de reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-1 com um composto representado pela Fórmula Química 1-2, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-3.
[014]De preferência, a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-1 para o composto representado pela Fórmula Química 1-2 é 10:1 a 1:10, mais preferivelmente 5:1 a 1:5, e mais preferivelmente 3:1 a 1:3.
[015]De preferência, como um solvente para a reação acima mencionada, é usado um álcool tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Mais preferivelmente, o solvente para a reação é o metanol, o etanol, o propanol, o butanol ou o terc-butanol.
[016]Além disso, a reação é preferivelmente realizada na presença de uma base. Como a base, pode ser usado o acetato de sódio, o acetato de lítio ou o acetato de potássio e, de preferência, é usado o acetato de sódio.
[017]De preferência, a reação é realizada a 60°C até 100°C. Quando a temperatura da reação for menor do que 60°C, existe um problema que o rendimento da produção é diminuído. Quando a temperatura da reação exceder 100°C, o rendimento da produção não aumenta substancialmente. Mais preferivelmente, a reação é realizada a 70°C até 90°C.
[018]De preferência, a reação é realizada por 30 minutos a 5 horas. Quando o tempo de reação for menos do que 30 minutos, há um problema que a reação não ocorre suficientemente e, assim, o rendimento da produção é diminuído. Quando o tempo de reação exceder 5 horas, o rendimento da produção não aumenta substancialmente. Mais preferivelmente, a reação é realizada por 1 a 3 horas.
[019]Por outro lado, após a reação estar completada, pode ser incluída uma etapa de purificação de um composto representado pela Fórmula Química 1-3, se necessário. De preferência, a purificação é realizada cristalizando um composto representado pela Fórmula Química 1-3 a partir do produto da reação. Como o solvente de cristalização, pode ser usado o éter di-isopropílico. De preferência, o produto da reação é resfriado para 5 a 30°C e, em seguida, o éter di-isopropílico é adicionado a ele e agita-se por 10 minutos a 2 horas.
(Etapa 2)
[020]A etapa 2 é uma etapa de reação de um composto representado pela Fórmula Química 1-3 com o anidrido acético, na presença de qualquer uma base selecionada a partir do grupo que consiste em carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio e carbonato de césio, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-4.
[021]De preferência, a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-3 para o anidrido acético é 1:1 a 1:32, e mais preferivelmente 1:1 a 1:25.
De preferência, a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-3 para a base é 1:1 a 1:10 e, mais preferivelmente, 1:1 a 1:5.
[022]Por outro lado, na Patente Coreana No. 10-1613245, o composto representado pela Fórmula Química 1-3 é reagido com o anidrido acético, na presença de trietilamina. No entanto, quando a trietilamina é usada, a temperatura da reação deve ser ajustada para cerca de 140°C. Portanto, há um problema visto que não somente é necessário um equipamento de alta temperatura, como também o rendimento da produção é baixo.
[023]Assim, na presente invenção, é possível não somente diminuir a temperatura da reação, como também melhorar o rendimento da produção usando a base acima mencionada em vez da trietilamina. De preferência, a reação é realizada a 70 até 100°C. Como descrito acima, a reação pode ser realizada em uma temperatura menor do que a Patente Coreana No. 10-1613245, e o rendimento da produção pode ser aumentado como nos exemplos da presente invenção, descritos mais adiante. De preferência, a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-3 para a base é 1:1 a 1:10.
[024]De preferência, o solvente para a reação é a acetonitrila ou o tetraidrofurano.
[025]De preferência, a reação é realizada por 30 minutos a 5 horas. Quando o tempo de reação for menos do que 30 minutos, há um problema que a reação não ocorre suficientemente e, assim, o rendimento da produção é diminuído. Quando o tempo de reação exceder 5 horas, o rendimento da produção não aumenta substancialmente. Mais preferivelmente, a reação é realizada por 30 minutos a 3 horas.
[026]Por outro lado, após a reação estar completada, pode ser incluída uma etapa de purificação de um composto representado pela Fórmula Química 1-4, se necessário.
(Etapa 3)
[027]A etapa 3 é um etapa de reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-4, na presença de uma base, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-5.
[028]Como a base, pode ser usado o hidróxido de sódio, o hidróxido de lítio, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de bário e, de preferência, pode ser usado o hidróxido de sódio. De preferência, a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-4 para a base é 1:1 a 1:10.
[029]De preferência, como um solvente para a reação, é usado um álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono. Mais preferivelmente, é usado o metanol, o etanol, o propanol ou o terc-butanol como o solvente para a reação. Além disso, é preferível usar o tetraidrofurano, além do solvente acima mencionado.
[030]De preferência, a reação é realizada a -45 até 5°C. Quando a temperatura da reação for menos do que -45°C, existe um problema que o rendimento da produção é diminuído e, quando a temperatura da reação exceder 5°C, ocorre uma reação lateral, que não é preferível. Mais preferivelmente, a reação é realizada a -35 até 0°C.
[031]De preferência, a reação é realizada por 3 horas ou menos. Quando o tempo de reação exceder 3 horas, ocorre uma reação lateral, que não é preferível.
Mais preferivelmente, a reação é realizada por 2 horas ou menos.
[032]Por outro lado, após a reação estar completada, pode ser incluída uma etapa de purificação de um composto representado pela Fórmula Química 1-5, se necessário. De preferência, a purificação pode incluir uma etapa de cristalização de um composto representado pela Fórmula Química 1-5 a partir do produto da reação.
Como o solvente de cristalização, pode ser usado o metanol. De preferência, o metanol é adicionado ao produto da reação a 50 até 70°C e agitado por 10 minutos a 2 horas.
(Etapa 4)
[033]A etapa 4 é uma etapa de reação de um composto representado pela Fórmula Química 1-5 com o sulfato de dimetila, na presença de uma base, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1.
[034]Como a base, pode ser usado o hidróxido de sódio, o hidróxido de lítio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a di-isopropilamina, a di-isopropiletilamina, o carbonato de potássio, o hidrogeno carbonato de sódio, o hidrogeno carbonato de potássio, o carbonato de césio, o carbonato de sódio, o metilato de sódio ou o butirato de potássio e, de preferência, é usado o hidróxido de sódio. Além disso, a reação pode ser realizada usando o iodeto de metila na presença de uma base.
[035]Na Patente Coreana No. 10-1613245, o composto representado pela Fórmula Química 1-5 é reagido com o (Trimetilsilil)diazometano (TMS-diazometano).
No entanto, o TMS-diazometano é caro e difícil de manusear como uma substância explosiva e, desse modo, é necessário um equipamento caro. Assim, na presente invenção, é usado o sulfato de dimetila, que não apresenta um risco de explosão, em vez do TMS-diazometano.
[036]De preferência, a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-5 para o sulfato de dimetila é 1:1 a 1:10 e, mais preferivelmente, 1:1 a 1:5.
De preferência, a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-5 para a base é 1:1 a 1:10 e, mais preferivelmente, 1:1 a 1:5.
[037]De preferência, como o solvente para a reação, pode ser usado um álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono ou uma cetona tendo 3 a 6 átomos de carbono. Mais preferivelmente, o solvente para a reação é o metanol, o etanol, o propanol, o butanol, o terc-butanol, a acetona, a metil etil cetona ou a isobutil cetona.
[038]De preferência, a reação é realizada a -5 até 10°C. Quando a temperatura da reação for menos do que -5°C, existe um problema que o rendimento da produção é diminuído. Quando a temperatura da reação exceder 10°C, ocorre uma reação lateral, que não é preferível. Mais preferivelmente, a reação é realizada a 0 até 5°C.
[039]De preferência, a reação é realizada por 30 minutos a 5 horas. Se o tempo de reação for menos do que 30 minutos, há um problema que a reação não ocorre suficientemente e, desse modo, o rendimento da produção é diminuído.
Quando o tempo de reação exceder 5 horas, ocorre uma reação lateral, que não é preferível. Mais preferivelmente, a reação é realizada por de 1 a 3 horas.
[040]Por outro lado, após a reação estar completada, pode ser incluída uma etapa de purificação de um composto representado pela Fórmula Química 1, se necessário. De preferência, a purificação pode incluir uma etapa de cristalização de um composto representado pela Fórmula Química 1 a partir do produto da reação.
Como o solvente de cristalização, podem ser usados o acetato de etila e o n-hexano.
De preferência, o produto da reação é agitado a 10 até 40°C por adição de acetato de etila por 1 minuto a 1 hora e, em seguida, o n-hexano é adicionado a ele para precipitar os cristais.
[041]Como descrito acima, o método de preparação de acordo com a presente invenção tem vantagens que uma reação em alta temperatura não é necessária como um todo, são usados reagentes baratos e não explosivos em vez do (trimetilsilil)diazometano e ainda pode ser preparado um intermediário de derivados de 4-metoxipirrol como um todo, em um alto rendimento.
[042]A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhe com referência aos exemplos que se seguem. Contudo, os exemplos a seguir são apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
Exemplo (etapa 1) (etapa 2) Sulfato de dimetila (etapa 3) (etapa 4) (Etapa 1)
[043]100,0 g de 2,4-difluorfenilglicina (Fórmula Química 1-1), 93,1 g de 2- (metoximetileno)malonato de dimetila (Fórmula Química 1-2), 43,9 g de acetato de sódio e 600,0 mL de metanol foram adicionados sequencialmente a um frasco . A mistura foi submetida ao refluxo em uma temperatura externa de 70 a 90°C, durante 2 horas, para completar a reação. Em seguida, a temperatura interna foi resfriada para 20 a 30°C usando um banho de gelo. O éter di-isopropílico foi adicionado a ele e a temperatura interna foi resfriada para 10 a 15°C, e a mistura foi agitada durante 1 hora e cristalizada. Os cristais foram filtrados e o filtrado foi lavado com éter di-isopropílico.
O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para obter 153,8 g do composto representado pela Fórmula Química 1-3 (rendimento: 90,0%).
RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 8,02-7,99 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) (Etapa 2)
[044]100,0 g do composto representado pela Fórmula Química 1-3, 125,9 g de carbonato de potássio (pó), 2,0 L de acetonitrila e 516,8 mL de anidrido acético foram adicionados sequencialmente a um frasco e depois submetidos ao refluxo em uma temperatura externa de 87-93°C, por 30 minutos, para completar a reação. Em seguida, a temperatura interna foi resfriada para 20 a 30°C. 500,0 mL de água destilada foram adicionados e agitados por 10 minutos para separar a camada orgânica. A camada orgânica extraída foi concentrada sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 97 a 103°C. 1,0 L de acetato de etila foi adicionado ao resíduo concentrado e depois agitou-se. Uma solução de cloreto de amônio foi adicionada a ele e depois agitou-se a 20 até 30°C, por 10 minutos, para separar uma camada orgânica. A água destilada foi adicionada à camada orgânica e o pH foi ajustado para 9,3 usando hidróxido de amônio (25-28%). A camada orgânica foi separada por agitação a 20 até 30°C durante 10 minutos. A água destilada foi adicionada à camada orgânica e o pH foi ajustado para 10,0~10,5 usando hidróxido de amônio (25 ~ 28%).
A camada orgânica foi separada e depois concentrada sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 57 a 63°C. O tetraidrofurano foi adicionado ao resíduo concentrado, agitou-se a 20 até 30°C por 10 minutos e depois concentrou-se sob pressão reduzida em uma temperatura externa de 57 a 63°C, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-4 e depois foi usado na etapa 3 a seguir.
RMN-¹H (400 MHz, DMSO): 8,18 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,15 (s, 3H ) (Etapa 3)
[045]260,0 mL de tetraidrofurano foram adicionados ao composto representado pela Fórmula Química 1-4, preparado na etapa 2, e depois agitou-se a 20 até 30°C por 10 minutos. A temperatura interna foi então resfriada para -35 a - 10°C. A solução de hidróxido de sódio previamente preparada (contendo 15,4 g de hidróxido de sódio e 65,0 mL de metanol) foi adicionada lentamente a eles, ao mesmo tempo mantendo uma temperatura interna de -10 a 0°C. Imediatamente após a conclusão da adição, a conclusão da reação foi confirmada. Em seguida, uma solução de HCl a 1 N foi adicionada lentamente a ela para ajustar o pH para 6,9 a 7,1, em uma temperatura interna de -5 a 20°C. O acetato de etila e a água destilada foram adicionados e depois agitou-se a 20 até 30°C por 10 minutos. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida, em uma temperatura externa de 50 a 55°C. O metanol foi adicionado ao resíduo concentrado e agitou-se em uma temperatura interna de 60 a 65°C por 10 minutos. A temperatura interna foi resfriada para 10 a 20°C para precipitar os cristais. A água purificada foi adicionada a eles e agitou-se em uma temperatura interna de 20 a 25°C, durante 1 hora, para precipitar mais cristais. A filtração foi realizada utilizando um filtro sob pressão reduzida e o filtrado foi lavado com solução aquosa de metanol a 50%. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida, para produzir 38,1 g do composto representado pela fórmula (1-5) acima (rendimento: 49,6% (incluindo as etapas 2 e 3)).
RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 8,80 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) (Etapa 4)
[046]34,7 g de hidróxido de sódio e 1,43 L de metanol foram adicionados sequencialmente a um frasco e depois resfriados para 0 a 5°C, aos quais foram adicionados 100,0 g do composto previamente preparado, representado pela Fórmula Química 1-5. 150,0 mL de sulfato de dimetila foram adicionados lentamente a eles, em uma temperatura interna de 0 a 5°C. A mistura foi agitada durante 1 hora e a conclusão da reação foi confirmada. Em seguida, o pH foi ajustado para 6,9 a 7,1 usando HCl a 1N. Ela foi concentrada sob pressão reduzida, em uma temperatura externa de 50 a 55°C. 1,0 L de acetato de etila foi adicionado ao resíduo concentrado e depois agitou-se a 20 até 30°C por 10 minutos. Após o resfriamento para 10~20°C, a faixa de pHs foi ajustada para 7,0~8,0 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, ao mesmo tempo mantendo a mesma faixa de temperaturas. A camada orgânica foi extraída, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida até uma temperatura externa de 50 a 55°C. O acetato de etila e o n-hexano foram adicionados ao resíduo concentrado para precipitar os cristais.
Após resfriamento para 0~5°C, a agitação foi realizada durante 1 hora, os cristais foram filtrados e os cristais filtrados foram lavados com n-hexano. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida, para obter 58,1 g do composto representado pela Fórmula Química 1 (rendimento: 55,0%).
RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 8,78 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,87 (s, 3H ), 3,85 (s, 3H) Exemplo Comparativo (etapa 1) (etapa 2) TMS-diazometano (etapa 3) (etapa 4)
[047]O método de preparação foi realizado como se segue, na mesma forma que nas etapas 8-1 a 8-3 do Exemplo 8 da Patente Coreana No. 10-1613245.
(Etapa 1)
[048]A 2,4-difluorfenilglicina (Fórmula Química 1-1, 150,0 g, 801,5 mmol), o 2- (metoximetileno)malonato de dimetila (Fórmula Química 1-2, 126,9 g, 728,6 mmol) e o acetato de sódio (65,8 g, 801,5 mmol) foram adicionados ao metanol (800,0 ml) e depois submetidos ao refluxo a 60°C, por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, para remover cerca de 70% de metanol, e depois filtrada. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para produzir 190,0 g do composto representado pela Fórmula Química 1-3 (rendimento: 79,2%).
RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 8,02-7,99 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,74 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) (Etapa 2)
[049]O anidrido acético (1731,2 ml) e a trietilamina (577,1 ml) foram adicionados ao composto representado pela Fórmula Química 1-3 (190,0 g, 577,1 mmol), preparado na etapa 1. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 140°C, por 30 minutos, e depois resfriada para 0°C. A água gelada (577,1 ml) foi adicionada à mistura de reação, a 0°C, agitou-se na temperatura ambiente durante 1 hora e depois extraiu-se com acetato de etila. O extrato obtido foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrado sob pressão reduzida. O composto resultante foi filtrado usando uma sílica gel para remover um sólido e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1-4, que foi então usado na etapa 3 a seguir.
(Etapa 3)
[050]O tetraidrofurano (140,0 ml) e a água (120,0 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, resfriados para 0°C, seguido pela adição de hidróxido de sódio (46,17 g, 1154,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, neutralizada usando solução aquosa de ácido clorídrico a 1N e depois extraída com acetato de etila. O extrato obtido foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1: 4 (v/v)), para produzir 22,0 g do composto representado pela Fórmula Química 1-5 (rendimento: 15,1%) (incluindo as etapas 2 e 3).
RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 8,80 (s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 3,88 (s, 3H)
(Etapa 4)
[051]O composto representado pela Fórmula Química 1-5 (22,0 g, 86,9 mmol), preparado na etapa 3, foi dissolvido em tetraidrofurano (434,5 ml) e metanol (173,9 ml). O (trimetilsilil)diazometano (solução de éter dietílico a 2,0 M, 173,8 ml) foi adicionado à mistura de reação e depois agitou-se na temperatura ambiente por 48 horas. A água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. O extrato obtido foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila: n-hexano = 1:4 (v/v)) para produzir 18,1 g do composto representado pela Fórmula Química 1 (rendimento: 75,3%).
RMN-¹H (500 MHz, CDCl3): 8,78 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,87 (s, 3H ), 3,85 (s, 3H) Comparação dos Exemplos e Exemplos Comparativos
[052]Os rendimentos dos métodos de preparação do Exemplo e do Exemplo Comparativo são mostrados na Tabela 1 abaixo.
[Tabela 1] Exemplo Exemplo Comparativo Etapa 1 90,0% 79,2% Etapas 2 e 3 49,6% 15,1% Etapa 4 55,0% 75,3% Rendimento total 24,6% 9,0%
[053]Como mostrado na Tabela 1, nas etapas 1 a 3, o rendimento do Exemplo de acordo com a presente invenção foi melhorado em comparação com o do Exemplo Comparativo. Especialmente nas etapas 2 e 3, o rendimento do Exemplo de acordo com a presente invenção foi melhorado em torno de 3,3 vezes em comparação com o do Exemplo Comparativo. Além disso, na etapa 2, na presente invenção, foi aplicada uma temperatura de reação de cerca de 90°C, enquanto no Exemplo Comparativo, foi aplicada uma temperatura de reação de cerca de 140°C. Portanto, a presente invenção tem uma vantagem que pode ser aplicada uma temperatura de reação relativamente baixa.
[054]Além disso, na etapa 4, o Exemplo de acordo com a presente invenção mostrou uma ligeira diminuição no rendimento em relação ao Exemplo Comparativo.
Contudo, o Exemplo Comparativo utilizou o (trimetilsilil)diazometano, que é um reagente caro e explosivo, enquanto o Exemplo utilizou um reagente seguro, o qual é relativamente barato e não explosivo, o que é vantajoso para a produção industrial.
[055]Além disso, o Exemplo de acordo com a presente invenção mostrou um rendimento cerca de 2,7 vezes melhorado em comparação com o Exemplo Comparativo, o que confirma que a eficiência do processo de produção foi melhorada, mesmo embora utilizando utiliza um reagente que é relativamente barato, sem risco de explosão.
Claims (15)
1. Método para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1 a seguir , CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: 1) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-1 a seguir com um composto representado pela Fórmula Química 1-2 a seguir, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-3 a seguir; 2) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-3 a seguir com o anidrido acético, na presença de qualquer uma base selecionada a partir do grupo que consiste em carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio e carbonato de césio, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-4 a seguir; 3) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-4 a seguir na presença de uma base, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-5 a seguir; e 4) reagir um composto representado pela Fórmula Química 1-5 a seguir com o sulfato de dimetila, na presença de uma base, para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1 a seguir: [Fórmula Química 1] [Fórmula Química 1-1] [Fórmula Química 1-2]
[Fórmula Química 1-3] [Fórmula Química 1-4] [Fórmula Química 1-5] .
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-1 para o composto representado pela Fórmula Química 1-2 na etapa 1 é 10:1 a 1:10.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente de reação na etapa 1 é um álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura da reação na etapa 1 é 60 a 100°C.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-3 para o anidrido acético na etapa 2 é 1:1 a 1:32.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura da reação na etapa 2 é 70 a 100°C.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-3 para a base na etapa 2 é 1:1 a 1:10.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente para a reação da etapa 2 é a acetonitrila ou o tetraidrofurano.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a base da etapa 3 é o hidróxido de sódio.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-4 para a base na etapa 3 é 1:1 a 1:10.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente para a reação na etapa 3 é um álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura da reação na etapa 3 é -45 a 5°C.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão molar do composto representado pela Fórmula Química 1-5 para o sulfato de dimetila na etapa 4 é 1:1 a 1:10.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um solvente para a reação na etapa 4 é um álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono ou uma cetona tendo 3 a 6 átomos de carbono.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura da reação na etapa 4 é -5 a 10°C.
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