KR101088247B1 - 크로메인 치환된 벤즈이미다졸 및 이들의 산 펌프억제제로서의 용도 - Google Patents

크로메인 치환된 벤즈이미다졸 및 이들의 산 펌프억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식 같은(이들로 한정되지는 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병을 치료함에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008051502892-pct00027
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고,
-A-B-는 -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S-이다.
크로메인 치환된 벤즈이미다졸, 산 펌프 억제제, 위장관 질환.

Description

크로메인 치환된 벤즈이미다졸 및 이들의 산 펌프 억제제로서의 용도{CHROMANE SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE AS ACID PUMP INHIBITORS}
본 발명은 크로메인 치환된 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 선택적인 산 펌프 억제 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 산 펌프 조절 활성, 특히 산 펌프 억제 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위해 상기 유도체를 포함하는 조성물, 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
양성자 펌프 억제제(PPI)가 H+/K+-ATP아제의 시스테인 잔기에 공유 결합함으로써 이를 억제할 수 있게 되는 산-촉진되는 화학 재배열 반응을 거치는 전구약물임은 널리 확립된 사실이다[자흐스(Sachs, G.) 등, Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; 자흐스 등, Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305]. 그러나, PPI와는 달리, 산 펌프 길항제는 H+/K+-ATP아제의 가역적인 칼륨-경쟁 억제를 통해 산 분비를 억제한다. SCH28080은 이러한 가역적인 억제제중 하나이고, 광범위하게 연구되었다. 다른 보다 새로운 약제(레바프라잔, 소라프라 잔, AZD-0865 및 CS-526)는 임상 실험에 들어가 인간에서의 이들의 효능이 확인되었다[포프(Pope, A.), 파슨즈(Parsons, M.), Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14, 323-5; 베이킬(Vakil, N.), Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049]. 일반적으로, 산 펌프 길항제는 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 인후두 역류 질환, 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 암, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식을 비롯한 다양한 질환[이후, "APA 질환"이라고 함; 킬잰더(Kiljander, Toni O), American Journal of Medicine, 2003, 115 (부록 3A), 65S-71S; 함(Ki-Baik Hahm) 등, J. Clin . Biochem. Nutr ., 2006, 38, (1), 1-8]의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
WO 04/054984 호는 산 펌프 길항제로서 인단-1-일 옥시 벤즈이미다졸 유도체 같은 몇몇 화합물을 인용한다.
우수한 약물 후보이고 질환을 치료하기 위해 PPI에 의해 충족되지 못한 요구를 다루는 신규의 산 펌프 길항제가 필요하다. 구체적으로, 바람직한 화합물은 다른 수용체에 대해서는 친화력을 거의 나타내지 않으면서 산 펌프에 강력하게 결합해야 하고, 위산-분비의 억제제로서의 기능적 활성을 나타내어야 한다. 이들은 위장관으로부터 우수하게 흡수되어야 하고, 대사 안정성이어야 하며, 바람직한 약동학적 특성을 가져야 한다. 이들은 비-독성이어야 한다. 뿐만 아니라, 이상적인 약물 후보는 안정하고 비-흡습성이며 용이하게 제형화되는 물리적 형태로 존재할 것이다.
발명의 개요
본 발명에서는, 최근 크로메인 잔기로 치환된 벤즈이미다졸 구조체를 갖는 신규 화합물 부류가 산 펌프 억제 활성 및 약물 후보로서의 바람직한 특성을 나타내고, 따라서 APA 질환 같은 산 펌프 억제 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용함을 밝혀내었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 전구약물을 제공한다:
Figure 112008051502892-pct00001
상기 식에서,
-A-B-는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이고;
X는 산소 원자 또는 NH이고;
R1은 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이며;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 사이클로알킬기 또는 헤테로아릴기이며, 이 때 상기 C1-C6 알킬기, 상기 C3-C7 사이클로알킬기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C3-C7 사이클로알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는 R2와 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로환상 기를 형성하며;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이며;
R8은 수소 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알콕시기이다.
또한, 본 발명은 화합물에 대해 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 다른 약리학적 활성 약제(들)를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 산 펌프 억제 활성에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
산 펌프 억제 활성에 의해 매개되는 질병의 예는 APA 질환을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 산 펌프 억제 활성에 의해 매개되는 질병을 치료하는 의약을 제조하기 위한, 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 APA 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 우수한 생체내 이용 효율, 더 적은 독성, 우수한 흡수, 우수한 분배, 우수한 반감기, 우수한 용해도, 산 펌프 외에서는 더 적은 단백질 결합 친화력, 더 적은 약물-약물 상호작용 및 우수한 대사 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8이 C1-C6 알킬기인 경우, 또는 4 내지 6원 헤테로환상 기의 치환기가 C1-C6 알킬기인 경우, 이 C1-C6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기일 수 있으며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, 1-에틸프로필 및 헥실이 있으나 이들로 국한되지는 않는다. 이들 중에서, C1-C3 알킬이 바람직하고; R1, R4, R5, R6, R7 및 R8의 경우에는 메틸이 더욱 바람직하고, R2의 경우에는 C1-C3 알킬이 바람직하고 메틸 및 에틸이 더욱 바람직하다.
R2 또는 R3이 C3-C7 사이클로알킬기인 경우, 또는 R2 또는 R3의 치환기가 C3-C7 사이클로알킬기인 경우, 이는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기이며, 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸기가 있다. 이들 중에서, C3-C5 사이클로알킬이 바람직하고, 사이클로프로필이 더욱 바람직하다.
R2 또는 R3이 헤테로아릴기인 경우, 이는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리이고, 예로는 2-티엔일, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 2-퓨릴, 2-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라진일 및 2-피리미딘일이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이들 중에서, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기가 바람직하고, 1-피라졸릴 및 2-피리딜이 더욱 바람직하다.
R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로환상 기를 형성하는 경우, 이 4 내지 6원 헤테로환상 기는 상기 질소 원자 외에 탄소 원자, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 3 내지 5개의 고리 원자를 갖는 포화 헤테로환상 기이고, 예로는 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴리노, 티오모폴리노가 있으나, 이들로 국한되지는 않는다. 이들 중에서, 아제티딘일, 피롤리딘일, 모폴리노 및 피페라진일이 바람직하고, 피롤리딘일이 더욱 바람직하다.
4 내지 6원 헤테로환상 기의 치환기가 하이드록시-C1-C6 알킬기인 경우, 이는 하이드록시기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기를 나타내고, 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 4-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-1-메틸프로필, 5-하이드록시펜틸 및 6-하이드록시헥실기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이들 중에서, 하이드록시-C1-C3 알킬이 바람직하고, 하이드록시메틸이 더욱 바람직하다.
4 내지 6원 헤테로환상 기의 치환기가 C1-C6 아실기인 경우, 이는 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 카본일기를 나타내고, 예로는 폼일, 아세틸, 프로피온일, 뷰티릴, 펜타노일 및 헥사노일기가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 이들 중에서 아세틸이 바람직하다.
R4, R5, R6, R7, R8 또는 R1, R2 및 R3의 치환기가 C1-C6 알콕시기인 경우, 이는 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 산소 원자를 나타내고, 예는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이들 중에서, C1-C3 알콕시가 바람직하고, 메톡시가 더욱 바람직하다.
R2 또는 R3의 치환기가 C1-C6 알킬아미노기인 경우, 이 C1-C6 알킬아미노기는 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다. 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, 2급-뷰틸아미노, 3급-뷰틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 중에서, C1-C3 알킬아미노가 바람직하고, 메틸아미노가 더욱 바람직하다.
R2 또는 R3의 치환기가 다이(C1-C6 알킬)아미노기인 경우, 이 다이(C1-C6 알킬)아미노기는 상기 C1-C6 알킬기 2개로 치환된 아미노기를 나타낸다. 예는 다이메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 다이아이소프로필아미노, 다이뷰틸아미노, 다이아이소뷰틸아미노, 다이펜틸아미노, 다이헥실아미노 및 N,N-다이(1-메틸프로필)아미노를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 이들 중에서, 다이(C1-C3 알킬)아미노가 바람직하고, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노가 더욱 바람직하다.
R4, R5, R6 또는 R7, 또는 R2 또는 R3의 치환기가 할로겐 원자인 경우, 이는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다. 이들 중에서, 플루오르가 바람직하다.
-A-B-가 -O-CH2- 또는 -S-CH2-인 경우, -A-는 -O- 또는 -S-에 상응하고, -B-는 -CH2-에 상응한다.
-A-B-가 -CH2-O- 또는 -CH2-S-인 경우, -A-는 -CH2-에 상응하고, -B-는 -O- 또는 -S-에 상응한다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 질병, 또는 이러한 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감, 억제하거나 또는 상기 장애 또는 질병, 또는 이러한 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 예방함을 포함하는, 치료, 경감 및 예방적 처치를 말한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 아래와 같은 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(a) -A-B-가 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이거나;
(b) -A-B-가 -O-CH2- 또는 -CH2-O-이거나;
(c) -A-B-가 -CH2-O-이거나;
(d) X가 산소 원자 또는 NH이거나;
(e) X가 산소 원자이거나;
(f) R1이 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이거나;
(g) R1이 C1-C6 알킬기이거나;
(h) R1이 메틸기이거나;
(i) R2가 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 사이클로알킬기 또는 헤테로아릴기이고, 이 때 상기 C1-C6 알킬기, 상기 C3-C7 사이클로알킬기 및 상기 헤테로아릴기가 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C3-C7 사이클로알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나;
(j) R2가 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이거나;
(k) R2가 치환되지 않거나, 또는 하이드록시기 및 C1-C3 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3 알킬기이거나;
(l) R2가 메틸기 또는 에틸기이고, 이 때 상기 메틸기 및 상기 에틸기가 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나;
(m) R3이 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 사이클로알킬기 또는 헤테로아릴기이고, 이 때 상기 C1-C6 알킬기, 상기 C3-C7 사이클로알킬기 및 상기 헤테로아릴기가 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C3-C7 사이클로알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나;
(n) R3이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이거나;
(o) R3이 수소 원자 또는 메틸기이거나;
(p) R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로환상 기를 형성하거나;
(q) R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기 또는 모폴리노기를 형성하고, 이 때 상기 아제티딘일기, 상기 피롤리딘일기, 상기 피페라진일기 및 상기 모폴리노기가 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나;
(r) R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 하이드록시-C1-C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 피롤리딘일기를 형성하거나;
(s) R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이거나;
(t) R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이거나;
(u) R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기이거나;
(v) R4가 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자 또는 메틸기이거나;
(w) R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이거나;
(x) R5가 수소 원자이거나;
(y) R6이 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이거나;
(z) R6이 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나;
(aa) R6이 수소 원자, 플루오르 원자 또는 염소 원자이거나;
(bb) R7이 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이거나;
(cc) R7이 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나;
(dd) R7이 수소 원자, 플루오르 원자 또는 염소 원자이거나;
(ee) R8이 수소 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알콕시기이거나;
(ff) R8이 수소 원자 또는 하이드록시기이거나;
(gg) R8이 수소 원자임.
이들 화합물 부류 중에서, (a) 내지 (gg)의 임의의 조합이 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은, (A) -A-B-가 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이고; X가 산소 원자이고; R1이 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 사이클로알킬기이며, 이 때 상기 C1-C6 알킬기 및 상기 C3-C7 사이클로알킬기가 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C3-C7 사이클로알킬기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기 또는 모폴리노기를 형성하며, 이 때 상기 아제티딘일기, 상기 피롤리딘일기, 상기 피페라진일기 및 상기 모폴리노기가 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며; R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이며; R8이 수소 원자이거나; (B) -A-B-가 -O-CH2- 또는 -CH2-O-이고; X가 산소 원자이고; R1이 C1-C6 알킬기이고; R2 및 R3이 독립적으로 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이거나; 또는 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 피롤리딘일기를 형성하며; R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; R8이 수소 원자이거나; (C) -A-B-가 -CH2-O-이고; X가 산소 원자이고; R1이 C1-C6 알킬기이고; R2 및 R3이 독립적으로 C1-C6 알킬기이거나; 또는 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘일기를 형성하며; R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; R8이 수소 원자이거나; (D) -A-B-가 -CH2-O-이고; X가 산소 원자이고; R1이 C1-C6 알킬기이며; R2 및 R3이 독립적으로 C1-C6 알킬기이거나; 또는 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘일기를 형성하며; R4, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; R5 및 R8이 수소 원자이거나; (E) -A-B-가 -CH2-O-이고; X가 산소 원자이고; R1이 C1-C6 알킬기이고; R2 및 R3이 독립적으로 C1-C6 알킬기이고; R4, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이며; R5 및 R8이 수소 원자인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 한 실시양태는 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드; 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일카본일)-1H-벤즈이미다졸; 4-[(5-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드; (-)-4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일카본일)-1H-벤즈이미다졸; (-)-4-[(5-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이들의 산 부가 염 및 염기 염(이염 포함)을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 생성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염이 있다.
염기 부가 염은 알칼리금속 염, 예를 들어 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 암모늄 염; 유기 염기 염, 예를 들어 트라이에틸아민 염, 다이아이소프로필아민 염 및 사이클로헥실아민 염 등을 포함한다. 바람직한 염은 알칼리금속 염이고, 더욱 바람직한 염은 나트륨 염이다.
적합한 염에 대한 개괄적인 내용은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 스탈(Stahl) 및 워무쓰(Wermuth), Wiley-VCH, 독일 바인하임, 2002]을 참조한다. 적절한 경우 화학식 I의 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 용이하게 제조할 수 있다. 염을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수거할 수 있거나, 또는 용매를 증발시킴으로써 염을 회수할 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 상태로부터 거의 이온화되지 않은 상태까지일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기재하는데 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물 및 용매화물을 포함하는데, 이 때 결정화 용매는 동위원소로 치환될 수 있다(예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO).
상기 용매화물과는 대조적으로 약물 및 숙주가 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 포접 화합물, 약물-숙주 포함 착체 같은 착체도 본 발명의 영역에 속한다. 또한, 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체도 포함된다. 생성되는 착체는 이온화, 부분 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 착제에 대한 개괄적인 내용은 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, 헤일블리안(Haleblian), 1975년 8월]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있다. 이들의 혼합물을 비롯한 이들 다형체도 본 발명의 영역 내에 포함된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다.
하나보다 많은 이성질 유형을 나타내는 화합물 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체가 본 발명의 영역 내에 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-라벨링된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소(예: 2H 및 3H), 탄소의 동위원소(예: 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소(예: 36Cl), 플루오르의 동위원소(예: 18F), 요오드의 동위원소(예: 123I 및 125I), 질소의 동위원소(예: 13N 및 15N), 산소의 동위원소(예: 15O, 17O 및 18O), 인의 동위원소(예: 32P), 및 황의 동위원소(예: 35S)를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-라벨링된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 혼입의 용이성 및 즉시 이용가능한 검출 수단의 관점에서 이 목적에 특히 유용하다.
중수소(즉, 2H) 같은 보다 무거운 동위원소를 사용한 치환에 의해, 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 조건으로부터 야기되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N 같은 양전자 방출 동위원소를 사용하여 치환시키면, 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography; PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-라벨링된 화합물은 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 기법에 의해, 또는 이전에 사용된 라벨링되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소-라벨링된 시약을 사용하는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재되는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"도 본 발명의 영역 내에 속한다. 그러므로, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상으로 투여될 때, 예컨대 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로 불린다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌[Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series, 히구치(T Higuchi) 및 스텔라(W Stella); 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987, 로슈 편집, American Pharmaceutical Association]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, 번드가드(H Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있는 바와 같이 당해 분야의 숙련자에게 '전구-잔기(pro-moiety)'로서 알려져 있는 특정 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는 다음을 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 포함하는 경우, 하이드록시기를 생체 내에서 하이드록시기로 전환될 수 있는 잔기로 대체한 화합물. 상기 생체 내에서 하이드록시기로 전환될 수 있는 잔기는 예를 들어 가수분해에 의해 및/또는 효소, 예컨대 에스테라제에 의해 생체 내에서 하이드록실기로 변형될 수 있는 잔기를 의미한다. 상기 잔기의 예는 생체 내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스터 및 에터기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 것은 아실옥시알킬, 1-(알콕시카본일옥시)알킬, 프탈리딜 및 아실옥시알킬옥시카본일(예: 피발로일옥시메틸옥시카본일)로 하이드록시기의 수소를 대체한 잔기이다.
(ii) 화학식 I의 화합물이 아미노기를 함유하는 경우, 적합한 산 할로겐화물 또는 적합한 산 무수물과 반응시킴으로써 제조되는 아마이드 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아마이드 유도체는 -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등이다.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 다른 예는 전술한 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
아래 제공되는 일반적인 방법에 기재된 절차에 의해, 또는 실시예 부분 및 제조예 부분에 기재된 구체적인 방법에 의해, 또는 이들의 통상적인 변형에 의해 화학식 I의 화합물을 모두 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하나 이상의 이들 임의의 방법뿐만 아니라 그에 사용되는 임의의 신규 중간체도 포괄한다.
일반적인 합성법
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 방법 A 내지 B에 도시되는 바와 같은 이 유형의 화합물을 제조하기 위한 널리 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 일반 합성법의 모든 출발 물질은 시판되고 있거나 또는 하기 방법 C 내지 D에 의해 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는(본원에 참고로 인용된 WO 2000078751 호 및 WO 2004054984 호) 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다.
방법 A
이는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112008051502892-pct00002
반응식 A에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A 및 B는 각각 상기 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자이고; Prot1은 하이드록시-보호기 또는 아미노-보호기이며; Prot2는 질소-보호기이며; Lv는 이탈기이고; R1a는 상기 정의된 바와 같은 R1 또는 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R1이며; R2a는 상기 정의된 바와 같은 R2, 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R2, 또는 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기가 아미노-보호기에 의해 보호된 R2이며; R3a는 상기 정의된 바와 같은 R3, 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R3, 또는 아미노기 또는 C1-C6 알킬아미노기가 아미노-보호기에 의해 보호된 R3이며; R4a는 상기 정의된 바와 같은 R4 또는 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R4이고; R5a는 상기 정의된 바와 같은 R5 또는 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R5이고; R6a는 상기 정의된 바와 같은 R6 또는 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R6이고; R7a는 상기 정의된 바와 같은 R7 또는 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R7이고; R8a는 상기 정의된 바와 같은 R8 또는 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R8이고; 이후에도 똑같이 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "이탈기"는 하이드록시기 또는 아민 같은 친핵성 기에 의해 치환될 수 있는 기를 의미하고, 이러한 이탈기의 예는 할로겐 원자, 알킬설폰일옥시기, 할로게노알킬설폰일옥시기 및 페닐설폰일옥시기를 포함한다. 이들 중에서, 브롬 원자, 염소 원자, 메틸설폰일옥시기, 트라이플루오로메틸설폰일기 및 4-메틸페닐설폰일옥시기가 바람직하다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시-보호기"는 가수소분해, 가수분해, 전기분 해 또는 광분해 같은 다양한 수단에 의해 절단되어 하이드록시기를 생성시킬 수 있는 보호기를 의미하고, 이러한 하이드록시-보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 그린(T. W. Greene) 등 편집, John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있다(예컨대, C1-C4 알콕시카본일, C1-C4 알킬카본일, 트라이-C1-C4 알킬실릴 또는 트라이-C1-C4 알킬아릴실릴기 및 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬기). 적합한 하이드록시-보호기는 아세틸 및 3급-뷰틸다이메틸실릴을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아미노 또는 질소 보호기"는 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해 같은 다양한 수단에 의해 절단되어 아미노기를 생성시킬 수 있는 보호기를 의미하며, 이러한 아미노 또는 질소 보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 그린 등 편집, John Wiley & Sons, 1999]에 기재되어 있다(예를 들어, C1-C4 알콕시카본일, C1-C4 알킬카본일, 트라이-C1-C4 알킬실릴, 페닐설폰일옥시기 또는 아르알킬기). 적합한 아미노 또는 질소 보호기는 벤질, 3급-뷰톡시카본일 및 톨루엔설폰일을 포함한다.
(단계 A1)
이 단계에서는, 시판되고 있거나 또는 WO 2004054984 호에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 II의 화합물의 아미노기와 화학식 III의 산 무수물의 아마이드 형성에 의해 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있 다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아세트산, 폼산, 프로판산 같은 카복실산을 포함하며, 이들 용매 중에서 아세트산이 바람직하거나, 또는 용매의 부재하에서의 반응이 바람직하다.
염기의 존재 또는 부재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(3급-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 같은 아민을 포함한다. 이들 중에서, 염기의 부재하에서의 반응이 바람직하다.
산의 존재하에서 반응을 수행할 수도 있다. 마찬가지로 사용되는 산의 특성은 특별하게 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 황산 또는 브롬화수소산 같은 산; 메테인설폰산 또는 톨루엔설폰산 같은 설폰산을 포함한다. 이들 중에서, 황산이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 10분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 A2)
이 단계에서는, 화학식 IV의 화합물의 할로겐 원자를 금속 시안화물로 치환시킴으로써 화학식 V의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 1-메틸피롤리 딘-2-온 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드를 포함하며, 이들 용매 중에서 N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
금속 시안화물 시약의 존재하에서 반응을 수행한다. 사용되는 금속 시안화물 시약의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 금속 시안화물 시약을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 금속 시안화물 시약의 예는 시안화아연(II), 시안화구리(I), 시안화칼륨 및 시안화나트륨을 포함한다. 이들 중에서, 시안화아연(II)이 바람직하다.
팔라듐 촉매의 존재 또는 부재하에서 반응을 수행한다. 사용되는 팔라듐 촉매의 특성은 특별하게 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매의 예는 팔라듐 금속, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐(II), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐클로로폼, 알릴 팔라듐 클로라이드, [1,2-비스(다이페닐포스피노)에테인]팔라듐 다이클로라이드, 비스(트라이-o-톨릴포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 또는 이들의 반응 용액에 리간드를 첨가함으로써 용액에서 생성된 촉매를 포함한다. 반응 용액에 첨가되는 리간드는 트라이페닐포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에터, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프톨, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인, 1,4-비스(다이페닐포스피노)뷰테인, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-다이페닐포스피노-2'-메톡시-1,1'-바이나프틸 또는 2,2-비스(다이페닐포스피노)- 1,1'-바이나프틸 같은 인 리간드일 수 있다. 이들 중에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 50 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
이 반응에서는, 반응을 가속화시키기 위하여 극초단파를 사용할 수 있다. 밀봉된 관에서 극초단파를 사용하는 경우, 반응 온도는 약 50 내지 약 180℃일 수 있고, 약 5분 내지 약 12시간의 반응 시간이면 통상 충분하다.
(단계 A3)
이 단계에서는, 화학식 V의 화합물을 환원 및 환화시킴으로써 화학식 VI의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이 드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴을 포함한다. 이들 용매 중에서 용매의 부재하에서의 반응 또는 에탄올이 바람직하다.
환원제의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로 사용되는 환원제의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 환원제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 금속(예: 아연 또는 철)과 산(예: 염산, 아세트산 및 아세트산-염화암모늄 착체)의 조합을 포함한다. 이들 중에서, 철과 아세트산의 조합이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 A4)
이 단계에서는, 화학식 VI의 화합물의 사이아나이드기를 염기 또는 산으로 가수분해시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시 약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글라이콜 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 물; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 용매 중에서 에틸렌 글라이콜이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염을 포함한다. 이들 중에서, 수산화칼륨이 바람직하다.
산의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 사용되는 산의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 아세트산 또는 프로피온산 같은 카복실산; 염산, 황산 또는 브롬화수소산 같은 산을 포함한다. 이들 중에서 염산이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발 명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 60분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
이 반응에서는, 반응을 가속화시키기 위하여 극초단파를 사용할 수 있다. 밀봉된 관에서 극초단파를 사용하는 경우, 반응 온도는 약 50 내지 약 180℃일 수 있고, 약 5분 내지 약 12시간의 반응 시간이면 통상 충분하다.
(단계 A5)
이 단계에서는, 시판되고 있거나 또는 문헌[J. Org. Chem., 5935 (1990) 및 Canadian Journal of Chemistry, 2028 (1993)]에 기재되어 있는 화학식 VIII의 화합물로 화학식 VII의 화합물을 아미드화시킨 후, 보호기 2(Prot2)를 도입하고 보호기 1(Prot1)을 탈보호시킴으로써 화학식 IX의 화합물을 제조한다. 다르게는, 하기 방법 E에 의해 화학식 IX의 화합물을 제조할 수도 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서 N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(3급-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, DBN, DABCO 및 DBU 같은 아민을 포함한다. 이들 중에서, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민이 바람직하다.
축합제의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 축합제의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 축합제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 축합제의 예는 2-클로로-1-메틸 피리디늄 아이오다이드 및 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(BEP) 같은 2-할로-1-저급 알킬 피리디늄 할라이드; 다이페닐포스포릴아지드(DPPA) 같은 다이아릴포스포릴아지드; 에틸 클로로폼에이트 및 아이소뷰틸 클로로폼에이트 같은 클로로폼에이트; 다이에틸 포스포로사이아니데이트(DEPC) 같은 포 스포로사이아니데이트; N,N'-카본일다이이미다졸(CDI) 같은 이미다졸 유도체; N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 같은 카보다이이미드 유도체; 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 테트라메틸플루오로폼아미디늄 헥사플루오로 포스페이트(TFFH) 같은 이미늄 염; 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop) 같은 포스포늄 염을 포함한다. 이들 중에서 EDCI 또는 HBTU가 바람직하다.
4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(DMAP) 및 1-하이드록시벤즈트라이아졸(HOBt) 같은 시약을 이 단계에 사용할 수 있다. 이들 중에서 HOBt가 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 80℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 48시간의 시간이면 통상 충분하다.
(질소-보호기 Prot2의 도입)
이 반응은 본원에 참고로 인용된 그린 등의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999)]에 상세하게 기재되어 있다. 하기는 알콕시카본일 또는 아릴설폰일의 보호기를 포함하는 전형적인 반응을 예시한다.
상기 반응에 사용될 수 있는 질소-보호기 할로겐화물 또는 무수물의 예는 4-메틸페닐설폰일 클로라이드, 페닐설폰일 클로라이드 또는 다이-3급-뷰틸-다이카본에이트를 포함하고; 이들 중에서 4-메틸설폰일 클로라이드 또는 다이-3급-뷰틸-다이카본에이트가 바람직하다.
적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 사염화탄소 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글라이콜 및 뷰탄올 같은 알콜; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서 N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 3급-뷰톡시화칼륨 같은 알칼리금속 알콕시화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 같은 알칼리금속 하이드로젠카본에이트; N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아 민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(3급-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, DBN, DABCO 및 DBU 같은 아민; 아미드화리튬, 아미드화나트륨, 아미드화칼륨, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 포타슘 다이아이소프로필 아마이드, 소듐 다이아이소프로필 아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 알칼리금속 아미드화물; 또는 이들의 혼합 염기를 포함한다. 이들 중에서, 수소화나트륨 또는 트라이에틸아민이 바람직하다.
(Prot1의 탈보호)
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세트산 또는 폼산 같은 카복실산을 포함한다. 이들 용매 중에서 아세트산 또는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
수소 기체 하에 팔라듐 촉매의 존재하에서 반응을 수행한다. 사용되는 팔라듐 촉매의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매의 예는 팔라듐 금속, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐을 포함한다. 이들 중에서, 팔라듐-탄소 또는 수산화팔라듐이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 10분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 A6)
이 단계에서는, 화학식 IX의 화합물과 화학식 Xa의 화합물의 커플링 반응(A6-a)에 의해, 또는 동일한 출발 물질 및 화학식 Xb의 화합물을 사용하는 치환 반응(A6-b)에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하나, 단 X가 NH인 경우에는 방법 A6-b만 이용될 수 있다. 화학식 Xa 및 Xb의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 하기 방법 C, D 또는 문헌[Synthesis 595 (1983)]에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
(A6-a) 커플링 반응
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있 다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔이 바람직하다.
축합제의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로 사용되는 축합제의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 축합제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 축합제의 예는 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD) 및 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트(DTAD) 같은 아조다이카복실산 다이-저급 알킬 에스터; N,N,N',N'-테트라아이소프로필아조다이카복스아마이드(TIPA), 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(ADDP) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드(TMAD) 같은 아조다이카복스아마이드; (사이아노메틸렌)트라이뷰틸포스포레인(CMBP) 및 (사이아노메틸렌)트라이메틸포스포레인(CMMP) 같은 포스포레인을 포함한다. 이들 중에서 DIAD 또는 ADDP가 바람직하다.
트라이페닐포스핀, 트라이메틸포스핀 및 트라이뷰틸포스핀 같은 포스핀 시약을 이 단계에 사용할 수 있다. 이들 중에서, 트라이페닐포스핀 또는 트라이뷰틸포 스핀이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 60분 내지 약 48시간의 시간이면 통상 충분하다.
(A6-b) 치환 반응
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 아세톤 및 다이에틸케톤 같은 케톤; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 용매 중에서 N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 아세톤이 바람직하다.
염기의 존재 또는 부재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 3급-뷰톡시화칼륨 같은 알칼리금속 알콕시화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 같은 알칼리금속 하이드로젠카본에이트; N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(3급-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, DBN, DABCO 및 DBU 같은 아민; 아미드화리튬, 아미드화나트륨, 아미드화칼륨, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 포타슘 다이아이소프로필 아마이드, 소듐 다이아이소프로필 아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 알칼리금속 아미드화물을 포함한다. 이들 중에서, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하 는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(Prot2의 탈보호)
탈보호 반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글라이콜 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 물; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 용매 중에서, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수 산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염을 포함한다. 이들 중에서, 수산화리튬 또는 수산화나트륨이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 탈보호 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 10분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(하이드록시-보호기의 탈보호)
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a가 보호된 하이드록시기를 갖는 경우, 탈보호 반응을 후속시켜 하이드록시기를 생성시킨다. 이 반응은 본원에 참고로 인용된 그린 등의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999)]에 상세하게 기재되어 있다. 하기는 보호기 3급-뷰틸다이메틸실릴을 포함하는 전형적인 반응을 예시한다.
아세트산 같은 산, 플루오르화수소, 플루오르화수소-피리딘 착체 또는 플루오라이드 이온(예컨대, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드; TBAF)을 사용하여 하이드록시기의 탈보호를 수행한다.
탈보호 반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매 같은 알콜을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
광범위한 온도에 걸쳐 탈보호 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 10분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
방법 B
이는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112008051502892-pct00003
반응식 B에서, Alk는 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 메틸기이고, 이후 동일하게 적용된다.
(단계 B1)
이 단계에서는, 방법 A의 단계 A4에 의해 제조될 수 있는 화학식 VII의 화합물을 상응하는 알콜로 에스터화시킨 후 Prot2를 도입하고 Prot1을 탈보호시킴으로써 화학식 XI의 화합물을 제조한다. 보호기의 도입 및 탈보호는 방법 A의 단계 A5에 기재된 것과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 아세톤 및 다이에틸케톤 같은 케톤을 포함한다. 이들 용매 중에서, 용매의 부재하에서의 반응이 바람직하다.
산의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 사용되는 산의 특성에 대해서는 특별한 제한이 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에서 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 황산 또는 브롬화수소산 같은 산; 메테인설폰산 또는 톨루엔설폰산 같은 설폰산; 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 같은 산 클로라이드를 포함한다. 이들 중에서, 염산 또는 티오닐 클로라이드가 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로, 본 발명자들은 0 내지 120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 5분 내지 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 B2)
이 단계에서는, 시판되고 있거나 또는 하기 방법 C, D 또는 문헌[Synthesis 595 (1983)]에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물과 화학식 XI의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 XII의 화합물을 제조한다. 반응은 방법 A의 단계 A6에 기재된 것과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
(단계 B3)
이 단계에서는, 화학식 XII의 화합물의 가수분해에 의해 화학식 XIII의 화합물을 제조한다. 반응은 방법 A의 단계 A4에 기재된 것과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
(단계 B4)
이 단계에서는, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 아미드화시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조한다. 방법 A의 단계 A5에 기재된 것과 동일한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
방법 C
이는 A가 CH2인 화학식 Xa-1 및 Xb-1의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112008051502892-pct00004
반응식 C에서, Hal은 할로겐 원자이고, Ralk는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이며, 이후 동일하게 적용된다.
(단계 C1)
이 단계에서는, 화학식 XV의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 마이클(Michael) 반응(C1-a)에 의해, 화학식 XVI의 화합물을 사용한 화학식 XIV의 화합물의 알킬화 반응(C1-b)에 의해, 또는 화학식 XXIX의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 커플링 반응(C1-c) 후 수소화(C1-d)에 의해 화학식 XVII의 화합물을 제조한다. 화학식 XIV, XV, XVI 및 XXIX의 화합물은 시판되고 있다.
(C1-a) 마이클 반응
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 또는 부재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해 시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서 용매의 부재하에서의 반응이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 3급-뷰톡시화칼륨 같은 알칼리금속 알콕시화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염; N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(3급-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, DBN, DABCO, DBU 및 벤질트라이메틸암모늄 하이드록사이드 같은 아민; 아미드화리튬, 아미드화나트륨, 아미드화칼륨, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 포타슘 다이아이소프로필 아마이드, 소듐 다이아이소프로필 아마이드, 리튬 비스(트라이메틸)아마이드 및 포타슘 비스 (트라이메틸)아마이드 같은 알칼리금속 아미드화물을 포함한다. 이들 중에서, 벤질트라이메틸암모늄 하이드록사이드 또는 메톡시화나트륨이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 20 내지 약 120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 60분 내지 약 48시간의 시간이면 통상 충분하다.
상기 절차 후, 용매에 산을 첨가함으로써 가수분해를 수행하여 화학식 XIV의 화합물을 생성시키는데, 가수분해는 통상적인 가수분해 조건 하에서 수행될 수 있다. 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산 및 황산 같은 무기 산을 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 염산이다. 용매는 예컨대 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 3급-뷰탄올 같은 알콜; 다이에틸 에터, 다이메톡시에테인, 테트라하이드로퓨란, 다이에톡시메테인 및 다이옥세인 같은 에터; 또는 이들의 혼합 용매를 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 물이다. 반응 온도는 출발 화합물, 시약 및 용매에 따라 달라지지만, 이는 통상 20℃ 내지 환류 온도이다. 반응 시간은 출발 화합물, 시약, 용매 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 이는 통상적으로 60분 내지 24시간이다.
(C1-b) 알킬화 반응
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 아세톤 및 다이에틸케톤 같은 케톤; 물; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서 물이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 3급-뷰톡시화칼륨 같은 알칼리금속 알콕시화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염; 아미드화리튬, 아미드화나트륨, 아미드화칼륨, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 포타슘 다이아이소프로필 아마이드, 소듐 다이아이소프로필 아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 알칼리금속 아미드화물을 포함한다. 이들 중에서, 수산화나트륨이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 20 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 60분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(C1-c) 커플링 반응
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린 같은 아민; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 및 아세 톤 및 다이에틸케톤 같은 케톤을 포함한다. 이들 용매 중에서, 아세토나이트릴 및 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 3급-뷰톡시화칼륨 같은 알칼리금속 알콕시화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 같은 알칼리금속 하이드로젠카본에이트; N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘 및 DBU 같은 아민; 및 테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 같은 테트라알킬암모늄 플루오라이드를 포함한다. 이들 중에서, TBAF가 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 5분 내지 약 72시간의 시간이면 통상 충분하다.
(C1-d) 수소화
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 톨루엔 같은 방향족 탄화수소; 메탄올 및 에탄올 같은 알콜; 및 아세트산 같은 카복실산을 포함한다. 이들 용매 중에서, 알콜 및 카복실산이 바람직하다.
수소 대기하에 촉매의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 촉매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 촉매를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 촉매의 예는 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 백금 및 라니(Raney) 니켈을 포함한다. 이들 촉매 중에서, 탄소상 팔라듐이 바람직하다.
(반응식 C에서 치환기 "Hal"의) 가수소 탈할로겐화가 심각한 문제인 경우, 사용되는 촉매의 활성을 감소시키는 첨가제의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 첨가제는 촉매에 대해 어느 정도 독성 효과를 나타내는 것으로 알려져 있는 성분으로부터 선택된다. 이러한 첨가제의 예는 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드 및 브롬화나트륨 같은 할라이드 이온 공급원; 다이메틸설폭사이드 같은 설폭사이드를 포함한다. 이들 중에서, 브롬화나트륨이 바람직하다.
광범위한 압력하에서 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 압력은 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 압력은 출발 물질 및 용매의 특성 같은 인자에 따라 달라 진다. 그러나, 일반적으로는, 1기압 내지 약 10기압의 압력에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 수소의 압력, 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 12시간의 시간이면 통상 충분하다.
하이드록시-보호기의 도입
하이드록시기를 갖는 화학식 Xa-1 또는 Xb-1의 화합물의 경우, 필요하다면 하이드록시기를 보호함으로써 반응을 달성할 수 있다.
하이드록시기에 의해 반응이 영향을 받기 전에 적절한 단계에서 하이드록시-보호기를 도입할 수 있다.
이 반응은 본원에 참고로 인용된 그린 등의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999)]에 상세하게 기재되어 있다. 하기는 보호기 3급-뷰틸다이메틸실릴을 포함하는 전형적인 반응을 예시한다.
예를 들어, 하이드록시-보호기가 "3급-뷰틸다이메틸실릴"인 경우, 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 목적하는 하이드록시-보호기 할라이드와 반응시킴으로써 이 단계를 수행한다.
적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클 로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
상기 반응에 사용될 수 있는 하이드록시-보호기 할라이드의 예는 트라이메틸실릴 클로라이드, 트라이에틸실릴 클로라이드, 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드, 3급-뷰틸다이메틸실릴 브로마이드, 아세틸 클로라이드를 포함한다.
염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염; 및 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 이미다졸, 4-다이메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, DBN 및 DBU 같은 유기 아민을 포함한다. 이들 중에서, 트라이에틸아민, 이미다졸 또는 피리딘이 바람직하다. 유기 아민을 액체 형태로 사용하면, 이는 매우 과량으로 사용될 때 용매로서의 역할도 한다.
반응 온도는 출발 화합물(할라이드 및 용매)의 특성에 따라 달라지지만, 통상 0 내지 80℃(바람직하게는 0 내지 30℃)이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 달라지지만, 10분 내지 2일(바람직하게는 30분 내지 1일)이다.
(단계 C2)
이 단계에서는, 할로겐화(C2-b) 후 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 반 응(C2-a)에 의해, 또는 Ralk가 수소 원자인 경우 화학식 XVII의 화합물의 환화(C2-c)에 의해, 또는 Ralk가 C1-C6 알킬기인 경우 화학식 XVII의 화합물의 산성 환화(C2-d)에 의해 화학식 XVIIIa의 화합물을 제조한다.
(C2-a) 프리델 크라프츠 반응
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 또는 부재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소, 1,1,2,2-테트라클로로에테인 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 이황화탄소; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 다이클로로메테인 또는 이황화탄소가 바람직하다.
산의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 산의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 BF3, AlCl3, AlBr3, FeCl3, AgCl, ZnI2, ZnCl2, Fe(NO3)3, CF3SO3Si(CH3)3, Yb(CF3SO3)3 및 SnCl4 같은 루이스산을 포함한다. 이들 중에서, AlCl3가 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자 에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(C2-b) 할로겐화
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아민; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 1,2-다이클로로에테인 또는 다이클로로메테인이 바람직하다.
할로겐화제의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 할로겐화제의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 할로겐화제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 옥시염화인을 포함한다. 이들 중에서, 티오닐 클로라이드가 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 80℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 10분 내지 약 8시간의 시간이면 통상 충분하다.
(C2-c) 환화
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 또는 부재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 다이클로로메테인 또는 용매의 부재가 바람직하다.
산의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 산의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 황산 또는 브롬화수소산 같은 산; 트라이플루오로 아세트산 또는 다중인산 같은 산을 포함한다. 이들 중에서, 다중인산이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 20 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(C2-d) 산성 환화
반응은 통상 바람직하게는 용매 및 시약으로서 기능하는 산의 존재하에 수행된다. 반응에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 기질을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 산의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 산의 예는 황산 및 트라이플루오로메테인설폰산을 포함한다. 이들 중에서 트라이플루오로메테인설폰산이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개 략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 5시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 C3)
이 단계에서는, 화학식 XVIIIa의 화합물의 카본일기를 환원시킴으로써 화학식 Xa-1의 화합물을 제조한다. 광학 활성 환원제를 사용하는 경우, 생성되는 화학식 XVIIIa의 화합물은 광학 활성 화합물로서 수득될 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 메탄올 또는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
환원제의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 환원제의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 환원제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 같은 금속 보로하이드라이드; 수소화알루미늄리튬 및 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드 같은 수소화 화 합물; 및 보란-테트라하이드로퓨란 착체, 보란-다이메틸 설파이드 착체(BMS) 및 9-보라바이사이클로[3,3,1]노네인(9-BBN) 같은 보레인 시약을 포함한다. 이들 중에서, 수소화붕소나트륨이 바람직하다.
광학 활성 환원제와 관련하여, 사용되는 환원제의 특성에 대해서는 특별히 제한되는 바가 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 환원제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 (S) 또는 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-다이페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤과 BMS의 조합; 광학 활성 루테늄 촉매와 수소 기체의 조합을 포함한다. 광학 활성 루테늄 촉매의 예는 다이클로로[(S)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸][(S)-1,1'-비스(p-메톡시페닐)-2-아이소프로필-1,2-에테인다이아민]루테늄(II), 다이클로로[(R)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸][(R)-1,1'-비스(p-메톡시페닐)-2-아이소프로필-1,2-에테인다이아민]루테늄(II)을 포함한다. 촉매량의 3급-뷰톡시화칼륨의 존재하에서 루테늄 촉매를 사용한다. 이들 중에서, (S) 또는 (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-다이페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤과 BMS의 조합이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 80℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개 략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 10분 내지 약 8시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 C4)
이 단계에서는, 화학식 Xa-1의 화합물의 하이드록시기를 할로겐화시킴으로써 화학식 Xb-1의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재 또는 부재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린 같은 아민; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(3급-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, DBN, DABCO 및 DBU 같은 아민을 포함한다. 이들 중에서, 피리딘이 바람직하다.
할로겐화제의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 할로겐화제의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 할로겐화제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 오염화인 및 옥시염화인을 포함한다. 이들 중에서 티오닐 클로라이드가 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 10분 내지 약 8시간의 시간이면 통상 충분하다.
반응 D
이는 B가 CH2인 화학식 Xa-2 및 Xb-2의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112008051502892-pct00005
반응식 D에서, Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6 알킬기이다.
(단계 D1)
이 단계에서는, 화학식 XIX의 화합물의 메틸기를 할로겐화시킴으로써 화학식 XX의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인 같은 할로겐화된 탄화수소; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 사염화탄소 또는 1,2-다이클로로에테인이 바람직하다.
할로겐화제의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 할로겐화제의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 할로겐화제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 할로겐화제의 예는 N-브로모석신이미드(NBS), N-클로로석신이미드(NCS) 같은 석신이미드; 및 브롬을 포함한다. 이들 중에서 NBS가 바람직하다.
벤조일 퍼옥사이드 및 2,2'-아조비스(아이소뷰티로나이트릴)(AIBN) 같은 시약을 이 단계에 사용할 수 있다. 이들 중에서 벤조일 퍼옥사이드가 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 D2)
이 단계에서는, 시판되고 있는 화학식 XXI의 화합물과 화학식 XX의 화합물의 에터 형성 반응에 의해 화학식 XXII의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 3급-뷰톡시화칼륨 같은 알칼리금속 알콕시화물; 아미드화리튬, 아미드화나트륨, 아미드화칼륨, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 포타슘 다이아이소프로필 아마이드, 소듐 다이아이소프로필 아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 알칼리금속 아미드화물을 포함한다. 이들 중에서, 수소화나트 륨이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 20 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 60분 내지 약 48시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 D3)
이 단계에서는, 화학식 XXII의 화합물의 환화[딕크만(Dieckmann) 축합]에 의해 화학식 XXIII의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올 같은 알콜; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 톨루엔이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 리튬 및 나트륨 같은 알칼리금속; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물; 아미드화리튬, 아미드화나트륨, 아미드화칼륨, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 포타슘 다이아이소프로필 아마이드, 소듐 다이아이소프로필 아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드 같은 알칼리금속 아미드화물을 포함한다. 이들 중에서, 나트륨이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 0 내지 약 150℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 30분 내지 약 24시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 D4)
이 단계에서는, 화학식 XXIII의 화합물의 탈카복실화에 의해 화학식 XVIIIb의 화합물을 제조한다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥 세인 같은 에터; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글라이콜 및 뷰탄올 같은 알콜; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인 같은 설폭사이드; 물; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중에서, 에탄올이 바람직하다.
염기의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 같은 알칼리금속 탄산염을 포함한다. 이들 중에서, 수산화나트륨이 바람직하다.
산의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 사용되는 산의 특성에 대해서는 특별히 제한되는 바가 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 아세트산 또는 프로피온산 같은 카복실산; 염산, 황산 또는 브롬화수소산 같은 산을 포함한다. 이들 중에서, 염산이 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 20 내지 약 120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 60분 내지 약 48시간의 시간이면 통상 충분하다.
(단계 D5)
이 단계에서는, 화학식 XVIIIb의 화합물을 환원시킴으로써 화학식 Xa-2의 화합물을 제조한다. 방법 C의 단계 C3에 기재된 것과 동일한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
(단계 D6)
이 단계에서는, 화학식 Xa-2의 화합물을 할로겐화시킴으로써 화학식 Xb-2의 화합물을 제조한다. 방법 C의 단계 C4에 기재된 것과 동일한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다. 화학식 Xb-2의 화합물이 하이드록시기를 갖는 경우에는, 방법 D에 기재되어 있는 하이드록시-보호기 도입 반응이 적절한 단계에 적용된다.
(단계 D7)
이 단계에서는, 시판되고 있는 화학식 XXV의 화합물과 화학식 XXIV의 화합물의 에터 형성 반응에 의해 화학식 XXVI의 화합물을 제조한다. 방법 D의 단계 D2에 기재된 것과 동일한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
(단계 D8)
이 단계에서는, 화학식 XXIV의 화합물의 가수분해에 의해 화학식 XXVII의 화합물을 제조한다. 방법 A의 단계 A4에 기재되어 있는 것과 동일한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
(단계 D9)
이 단계에서는, 화학식 XXVII의 화합물의 환화(D9-a)에 의해, 또는 산 할라이드의 제조(D9-b) 후 화학식 XXVII의 화합물의 프리델 크라프츠 반응(D9-c)에 의해, 화학식 XVIIIb의 화합물을 제조한다. 방법 C의 단계 C2에 기재되어 있는 것과 동일한 조건하에서 반응을 수행할 수 있다.
방법 E
이는 화학식 IX의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112008051502892-pct00006
(단계 E1)
이 단계에서는, 방법 A의 단계 A1에 의해 제조될 수 있는 화학식 IV의 화합물의 환원 및 환화(E1-a) 후 질소 원자의 보호(E1-b)에 의해, 화학식 XXVIII의 화합물을 제조한다. 방법 A의 단계 A3에 기재된 것과 동일한 조건하에서 환원 및 환화(E1-a)를 수행할 수 있고, 방법 A의 단계 A5에 기재된 것과 동일한 조건하에서 질소 원자의 보호를 수행할 수 있다.
(단계 E2)
이 단계에서는, 일산화탄소 대기하에서 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 아미드화시킨 후 보호기 1(Prot1)을 탈보호시킴으로써 화학식 IX의 화합물을 제조한다. 방법 A의 단계 A5에 기재된 것과 동일한 조건하에서 보호기(Prot1)의 탈보호를 수행할 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 또는 시약에 대해 유해한 효과를 갖지 않고 시약을 적어도 어느 한도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별하게 제한되는 바가 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인 같은 에터; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴 같은 나이트릴; 아세톤 및 다이에틸케톤 같은 케톤을 포함한다. 이들 용매 중에서, 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
팔라듐 촉매의 존재하에서 반응을 수행한다. 마찬가지로, 사용되는 팔라듐 촉매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매의 예는 팔라듐 금속, 팔라듐-탄소, 아세트산팔라듐(II), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐클로로폼, [1,2-비스(다이페닐포스피노)에테인]팔라듐 다이클로라이드, 비스(트라이-o-톨루일포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐, 또는 이들의 반응 용액에 리간드를 첨가함으로써 용액 중에서 생성된 촉매를 포함한다. 반응 용액에 첨가되는 리간드는 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 비스(2-다이페닐포스피노페닐) 에터, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프톨, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인, 1,4-비스(다이페닐포스피노)뷰테인, 트라이-o-톨루일포스핀, 트라이페닐포스핀, 2-다이페닐포스피노-2'-메톡시-1,1'-바이나프틸 또는 2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 같은 인 리간드일 수 있다. 상기 팔라듐 촉매는 바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐이다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 약 20 내지 약 120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간도 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 개략적으로 기재된 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 약 60분 내지 약 72시간의 시간이면 통상 충분하다.
증류, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 정제 같은 통상적인 절차에 의해, 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 제조 방법에서의 중간체를 단리 및 정제할 수 있다.
약학적 용도로 의도되는 본 발명의 화합물을 결정질 생성물 또는 비정질 생성물로서 투여할 수 있다. 침전, 결정화, 동결-건조, 분무 건조 또는 증발 건조 같은 방법에 의해 이들을 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득할 수 있다. 이 목적을 위해 극초단파 또는 무선 주파수 건조를 이용할 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)의 광학 분할 방법은 통상적인 절차, 예를 들어 차별 결정화(preferential crystallization), 또는 화학식 I의 화합물의 염기성 잔기와 적합한 광학 활성 산(예: 타타르산) 사이의 부분입체 이성질체 염의 분할로부터 적절하게 선택될 수 있다.
이들은 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 함께, 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께(또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 제휴하여 약학 조성물 또는 배합물로서 이들을 투여한다. 용어 "담체" 또는 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 외의 임의의 구성성분을 기재하는데 사용된다. 담체 또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여형의 특성 같은 인자에 따라 크게 달라진다.
본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 약학 조성물 및 이들의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알 수 있다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 예를 들어 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 제19판 (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키기를 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 입으로부터 바로 혈류로 들어가는 볼 점막내 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.
경구 투여에 적합한 배합물은 예를 들어 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지(액체-충전된 것 포함), 츄정(chew), 멀티-미립자 및 나노-미립자, 겔, 고용액, 리포좀, 필름(점막-접착제 포함), 오뷸(ovule) 같은 고체 배합물, 스프레이 및 액체 배합물을 포함한다.
액체 배합물은 예를 들어 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 배합물을 연질 또는 경질 캡슐의 충전재로서 사용할 수 있으며, 이들 배합물은 전형적으로 담체, 예컨대 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 배합물은 또한 예컨대 사쉐로부터의 고체를 재구성(reconstitution)함으로써 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, 리앙(Liang) 및 첸(Chen) (2001)]에 기재되어 있는 것과 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여형으로도 사용될 수 있다.
정제 투여형의 경우, 투여량에 따라 약물은 투여형의 약 1 내지 약 80중량%, 더욱 전형적으로는 약 5 내지 약 60중량%를 구성할 수 있다. 약물에 덧붙여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글라이콜레이트, 소 듐 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 미리 젤라틴화된 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 약 1 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 20중량%를 차지한다.
결합제를 통상적으로 사용하여 정제 배합물에 점착성을 부여한다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 미리 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 정제는 또한 락토즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 미정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물 같은 희석제도 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의적으로 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 같은 표면-활성제, 및 이산화규소 및 활석 같은 활주제도 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 약 0.2 내지 약 5중량%를 차지할 수 있고, 활주제는 정제의 약 0.2 내지 약 1중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 통상적으로 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 퓨마레이트 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 약 0.25 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3중량%를 구성한다.
다른 가능한 구성성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-마스킹 제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 내지 약 90중량%, 희석제 약 0 내지 약 85중량%, 붕해제 약 2 내지 약 10중량% 및 윤활제 약 0.25 내지 약 10중량%를 함유한다.
정제 블렌드를 직접 또는 롤러에 의해 압축시켜 정제를 제조할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부를 다르게는 정제로 만들기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융-응결 또는 압출시킬 수 있다. 최종 배합물은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅될 수 있거나 코팅되지 않을 수 있으며; 심지어 캡슐화될 수도 있다.
정제 배합물은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets , Vol . 1", 리버맨(H. Lieberman) 및 래취맨(L. Lachman), Marcel Dekker, 뉴욕주 뉴욕, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 배합물을 즉시 및/또는 변형 방출되도록 배합할 수 있다. 변형 방출 배합물은 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명에 적합한 변형 방출 배합물은 미국 특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투압 및 코팅된 입자 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 세부사항은 버마(Verma) 등의 문헌[Pharmaceutical Technology On - line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 조절된 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도가 WO 00/35298 호에 기재되어 있다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내장 내로 직접 투여될 수도 있다. 비경구 트여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무-바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 배합물은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 약 3 내지 약 9의 pH까지) 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서 이들은 멸균 비-수용액으로서 또는 건조된 형태로서 더욱 적합하게 배합되어 멸균 발열원-비함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 수 있다.
멸균 조건하에서 예컨대 동결 건조에 의해 비경구 배합물을 제조하는 것은, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
용해도-향상제의 혼입 같은 적절한 배합 기법을 이용함으로써, 비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도를 높일 수 있다.
비경구 투여용 배합물을 즉시 및/또는 변형 방출되도록 배합할 수 있다. 변형 방출 배합물은 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 배합될 수 있다. 이러한 배합물의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구를 포함한다.
국부 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로 국부 투여될 수도 있다(즉, 피부 또는 경피 투여). 이에 전형적인 배합물은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 분말, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미소유화액을 포함한다. 리포좀도 사용할 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 침투 항샹제를 혼입시킬 수 있다. 예를 들어 피닌(Finnin) 및 모건(Morgan)의 문헌[J Pharm Sci , 88 (10), 955-958, 1999년 10월] 참조.
국부 투여의 다른 수단은 전기영동, 전리요법, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무-바늘[예를 들어, 파우더젝트(Powderject™), 바이오젝트(Bioject™) 등] 주사에 의한 전달을 포함한다.
국부 투여용 배합물은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 배합될 수 있다. 변형 방출 배합물은 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
흡입/ 비강내 투여
본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입에 의해, 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로, 혼합물로서, 예컨대 락토즈와의 건조 블렌드, 또는 혼합된 성분 입자로서, 예컨대 포스파티딜콜린 같은 인지질과 혼합)의 형태로 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무 기(atomiser)(바람직하게는 미세 연무를 생성시키기 위하여 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 분사기(nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여될 수도 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 분사기는 예를 들어 에탄올, 에탄올 수용액 또는 활성 성분을 분산, 용해 또는 활성 성분의 방출을 연장시키기 위한 다른 적합한 약제, 용매로서의 추진제(들) 및 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산 같은 임의적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 배합물에 사용하기 전에, 약물 생성물을 흡입에 의해 전달하기 적합한 크기(전형적으로는 5마이크론 미만)로 미분화시킨다. 나선형 제트 밀링, 유체상 제트 밀링, 나노입자를 생성시키기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조 같은 임의의 적절한 분쇄 방법에 의해 이를 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분 같은 적합한 분말 기제, l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 배합될 수 있다. 락토즈는 무수성일 수 있거나 또는 일수화물의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토즈, 슈크로즈 및 트레할로즈를 포 함한다.
미세 연무를 생성시키기 위하여 전기유체역학을 이용하는 분무기에 사용하기 적합한 용액 배합물은 1회 작동당 약 1㎍ 내지 약 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 약 1㎕ 내지 약 100㎕로 변할 수 있다. 전형적인 배합물은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신 사용될 수 있는 다른 용매는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
멘톨 및 레보멘톨 같은 적합한 향료, 또는 사카린 또는 사카린 소듐 같은 감미제를 흡입/비강내 투여를 위해 의도되는 본 발명의 이들 배합물에 첨가할 수 있다. 흡입/비강내 투여용 배합물은 즉시 및/또는 예컨대 폴리(DL-락트산-코-클라이콜산)(PGLA)을 사용하여 변형 방출되도록 배합될 수 있다. 변형 방출 배합물은 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 칭량된 양을 전달하는 밸브에 의해 투여 단위를 결정한다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 약 1 내지 약 100㎍의 화학식 I의 화합물을 함유하는 칭량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배열된다. 총 1일 투여량은 전형적으로 1회 투여로, 또는 더욱 통상적으로는 하루 전체에 걸친 분할 투여로 투여될 수 있는 약 50㎍ 내지 약 20mg이다.
직장/ 질내 투여
본 발명의 화합물은 좌약, 페사리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 기제이지만, 적절한 경우 다양한 대체 화합물을 사용할 수 있다.
직장/질 투여용 배합물은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 배합될 수 있다. 변형 방출 배합물은 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
다른 기법
전술한 임의의 투여 방식에 사용하기 위해 용해도, 용해 속도, 맛-마스킹, 생체내 이용효율 및/또는 안정성을 개선시키기 위하여, 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체 같은 가용성 거대분자 화합물과 본 발명의 화합물을 조합할 수 있다.
예컨대 약물-사이클로덱스트린 착체는 대부분의 투여형 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및/또는 비-포함 착체 둘 다를 사용할 수 있다. 약물과의 직접적인 착체 형성에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이를 위해 가장 흔히 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 이들의 예는 WO 91/11172 호, WO 94/02518 호 및 WO 98/55148 호에서 찾아볼 수 있다.
부속품의 키트
예를 들어 특정 질환 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있는 고로, 둘 이상의 약학 조성물(이들중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)을 조성물의 동시 투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 키트는 둘 이상의 별도의 약학 조성물(이들중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위하여, 또는 별도의 조성물을 다른 조성물에 대해 적정하기 위하여, 상이한 투여형, 예컨대 경구 및 비경구 투여형을 투여하는데 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함하고, 소위 메모리 에이드가 제공될 수 있다.
투여량
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 전형적으로 물론 투여 방식에 따라 약 0.5 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg이다. 예를 들어, 경구 투여는 약 1 내지 약 20mg의 총 1일 투여량을 필요로 할 수 있는 한편, 정맥내 투여는 약 0.5 내지 약 10mg만 필요로 할 수 있다. 총 1일 투여량은 1회 투여로 또는 분할된 투여로 투여될 수 있다.
이들 투여량은 약 65 내지 약 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 개체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상기 범위 외에 속하는 개체(예컨대, 유아 및 노인)에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다.
조합
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 산 펌프 억제 활성을 나타낸다. 특히 위식도 역류 질환의 치료에서는, 본 발명의 산 펌프 길항제를 다른 하나의 약리학적 활성 화합물, 또는 둘 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합할 수 있다. 예를 들어, 산 펌프 길항제, 구체적으로는 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하기로부터 선택되는 하나 이상의 약제와 함께 동시, 연속 또는 별도 투여될 수 있다:
(i) 히스타민 H2 수용체 길항제, 예를 들어 라니티딘, 라퓨티딘, 니자티딘, 시메티딘, 라모티딘 및 록사티딘;
(ii) 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(iii) 경구 제산제 혼합물, 예를 들어 말록스(Maalox; 등록상표), 알루드록스(Aludrox; 등록상표) 및 가비스콘(Gaviscon; 등록상표);
(iv) 점막 보호제, 예를 들어 폴라프레징크, 에카벳 소듐, 레바미피드, 테프레논, 세트락세이트, 슈크랄페이트, 클로로필린-코퍼 및 플라우노톨;
(v) 위장 치료제(anti-gastric agent), 예를 들어 항-가스트린 백신, 이트리글루마이드 및 Z-360;
(vi) 5-HT3 길항제, 예컨대 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;
(vii) 5-HT4 길항제, 예컨대 테가세로드, 모사프라이드, 시니타프라이드 및 옥스트립테인;
(viii) 완하제, 예를 들어 트리파이바(Trifyba; 등록상표), 파이보겔(Fybogel; 등록상표), 콘실(Konsyl; 등록상표), 이소겔(Isogel; 등록상표), 레귤란(Regulan; 등록상표), 셀레박(Celevac; 등록상표) 및 노마콜(Normacol; 등록상표);
(ix) GABA8 작용제, 예컨대 바클로펜 및 AZD-3355;
(x) GABA8 길항제, 예를 들어 GAS-360 및 SGS-742;
(xi) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 아라니디핀, 라시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 러카니디핀, 베반톨롤, 니카디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바니디핀, 프로파펜온, 마니디핀, 베프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀 및 파수딜;
(xii) 도파민 길항제, 예컨대 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보설피라이드;
(xiii) 타키키닌(NK) 길항제, 구체적으로는 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예를 들어 네파듀탄트, 사레듀탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비 스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);
(xiv) 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증 치료제, 예를 들어 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 로키타마이신, 플루리트로마이신, 텔리트로마이신, 아목시실린, 암피실린, 테모실린, 바캄피실린, 아스폭시실린, 설타미실린, 피페라실린, 레남피실린, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 시트르산비스무트 및 비스무트 서브살리실레이트;
(xv) 산화질소 신타제 저해제, 예를 들어 GW-274150, 틸아르기닌, P54, 구아니디오에틸다이설파이드 및 나이트로플루르바이프로펜;
(xvi) 바닐로이드 수용체 1 길항제, 예컨대 AMG-517 및 GW-705498;
(xvii) 무스카린 수용체 길항제, 예컨대 트로스퓸, 솔리페나신, 톨테로딘, 티오트로퓸, 시메트로퓸, 옥시트로퓸, 이프라트로퓸, 티퀴쥼, 달리페나신 및 이미다페나신;
(xviii) 칼모듈린 길항제, 예를 들어 스쿠알라민 및 DY-9760;
(xix) 칼륨 채널 작용제, 예컨대 피나시딜, 틸리솔롤, 니코란딜, NS-8 및 레티가빈;
(xx) 베타-1 작용제, 예를 들어 도뷰타민, 데노파민, 자모테롤, 데노파민, 도카파민 및 자모테롤;
(xxi) 베타-2 작용제, 예컨대 살뷰타몰, 터뷰탈린, 아포모테롤, 멜루아드린, 마부테롤, 리토드린, 페노테롤, 클렌뷰테롤, 포모테롤, 프로카테롤, 튤로뷰테롤, 퍼뷰테롤, 밤뷰테롤, 툴로뷰테롤, 도펙사민 및 레보살뷰타몰;
(xxii) 베타 작용제, 예를 들어 아이소프로테레놀 및 터뷰탈린;
(xxiii) 알파 2 작용제, 예컨대 클로니딘, 메데토미딘, 로펙시딘, 목소니딘, 티자니딘, 구안파신, 구아나벤즈, 탈리펙솔 및 덱스메데토미딘;
(xxiv) 엔드텔린 A 길항제, 예를 들어 본세탄, 아트라센탄, 암브리센탄, 클라조센탄, 시탁센탄, 판도센탄 및 다루센탄;
(xxv) 오피오이드 μ 작용제, 예컨대 몰핀, 펜타닐 및 로페라마이드;
(xxvi) 오피오이드 μ 길항제, 예를 들어 날록손, 뷰프레놀핀 및 알비모판;
(xxvii) 모틸린 작용제, 예를 들어 에리트로마이신, 미템시날, SLV-305 및 아틸모틴;
(xxviii) 그렐린 작용제, 예컨대 카프로모렐린 및 TZP-101;
(xxix) AchE 방출 자극제, 예를 들어 Z-338 및 KW-5092;
(xxx) CCK-B 길항제, 예를 들어 이트리글루마이드, YF-476 및 S-0509;
(xxxi) 글루카곤 길항제, 예를 들어 NN-2501 및 A-770077;
(xxxii) 피페라실린, 레남피실린, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 시트르산비스무트 및 비스무트 서브살리실리에트;
(xxxiii) 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 길항제, 예컨대 PNU-126814;
(xxxiv) 작은 컨덕턴스 칼슘-활성화된 칼륨 채널 3(SK-3) 길항제, 예를 들어 아파민, 데쿠알리늄, 아트라쿠륨, 판큐로늄 및 튜보큐라린;
(xxxv) mGluR5 길항제, 예컨대 ADX-10059 및 AFQ-056;
(xxxvi) 5-HT3 작용제, 예컨대 퓨모세트라그(DDP733);
(xxxvii) mGluR8 작용제, 예컨대 (S)-3,4-DCPG 및 mGluR8-A.
생물학적 활성을 평가하는 방법:
본 발명의 화합물의 산 펌프 억제 활성 및 다른 생물학적 활성을 하기 절차에 의해 결정하였다. 기호는 상세한 설명에서 그들의 통상적인 의미를 갖는다: mL(밀리리터), μL(마이크로리터), Kg(킬로그램), g(그램), mg(밀리그램), ㎍(마이크로그램), pmol(피코몰), mmol(밀리몰), M(몰 질량(m3/몰)), mM(밀리몰 질량), μM(마이크로몰 질량), atm(표준 대기압), r.p.m.(1분당 회전수), quant.(정량적인 수율), nm(나노미터), min(분), Cat#(카탈로그 번호).
신선한 돼지 위장으로부터의 위 소포의 제조
4℃에서 0.25M 슈크로즈중에서 꽉 맞추어진 폴리테트라플루오로에틸렌[테플론(Teflon; 등록상표)] 균질화기로 균질화시킴으로써 신선한 돼지 위장의 점막으로부터 돼지 위 H+/K+-ATP아제 저해 분석용 돼지 위 소포를 제조하였다. 20,000g에서 30분간 원심분리시켜 조질 펠렛을 제거하였다. 이어, 상청액을 100,000g에서 30분간 원심분리시켰다. 생성된 펠렛을 0.25M 슈크로즈에 재현탁시킨 다음, 132,000g에서 90분동안 밀도 구배 원심분리시켰다. 7% 피콜(Ficoll™) PM400[애머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)]을 함유하는 0.25M 슈크로즈 층 상의 계면으로부터 위 소포를 수집하였다. 이 절차를 냉장실에서 수행하였다.
이온- 누출성 돼지 위 H+/K+- ATP 아제 저해
문헌[Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236]에 기재되어 있는 변형 방법에 따라 이온-누출성 돼지 위 H+/K+-ATP아제 저해를 측정하였다.
단리된 소포를 동결 건조시킨 다음 사용할 때까지 급속 냉동 냉장고에 유지시켰다. 효소 분석을 위해, 3mM MgSO4를 함유하는 40mM 비스-트리스(37℃에서 pH 6.4)로 동결 건조된 소포를 재구성하였다.
시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 반응 혼합물(40mM 비스-트리스, pH 6.4) 최종 60㎕ 중에서 37℃에서 30분동안 5mM KCl, 3mM Na2ATP, 3mM MgSO4 및 1.0㎍ 재구성된 소포를 배양함으로써 효소 반응을 수행하였다. 10% 소듐 도데실 설페이트(SDS)를 첨가함으로써 효소 반응을 중단시켰다. 15mM 아세트산아연 수화물중 35mM 몰리브덴산암모늄 사수화물 1부와 10% 아스코르브산(pH 5.0) 4부의 혼합물로 배양하여 750nm에서 광학 밀도를 갖는 포스포몰리브데이트를 생성시킴으로써, ATP로부터 방출된 무기 포스페이트를 검출하였다.
이온- 방지성 ( ion - tight ) 돼지 위 H+/K+- ATP 아제 저해
문헌[Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236]에 기재되어 있는 변형 방법에 따라 이온-방지성 돼지 위 H+/K+-ATP아제 저해를 측정하였다.
단리된 소포를 사용할 때까지 급속 냉동 냉장고에서 유지시켰다. 효소 부석을 위해, 3mM MgSO4를 함유하는 5mM 트리스(37℃에서 pH 7.4)로 소포를 희석시켰다.
시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 반응 혼합물(5mM 트리스, pH 7.4) 최종 60㎕ 중에서 37℃에서 30분동안 150mM KCl, 3mM Na2ATP, 3mM MgSO4, 15μM 발리노마이신 및 소포 3.0㎍을 배양함으로써 효소 반응을 수행하였다. 10% SDS를 첨가함으로써 효소 반응을 중단시켰다. 15mM 아세트산아연 수화물중 35mM 몰리브덴산암모늄 사수화물 1부와 10% 아스코르브산(pH 5.0) 4부의 혼합물로 배양하여 750nm에서 광학 밀도를 갖는 포스포몰리브데이트를 생성시킴으로써, ATP로부터 방출된 무기 포스페이트를 검출하였다. 실시예의 화합물의 저해 활성의 IC50 값 결과가 아래 표 1에 기재된다.
실시예 번호 IC50 (μM)
1 0.19
2 0.086
3 0.098
4 0.058
5 0.032
6 0.030
7 1.1
8 0.61
9 0.13
10 0.14
11 0.12
12 0.23
13 0.13
14 0.22
15 0.21
16 0.068
17 0.099
18 0.13
19 0.24
20 0.071
21 0.082
22 0.57
23 0.11
24 0.37
25 0.16
개 신장 Na + /K + - ATP 아제 저해
분말화된 개 신장 Na+/K+-ATP아제[시그마(Sigma)]를, 3mM MgSO4를 함유하는 40mM 트리스(37℃에서 pH 7.4)로 재구성하였다. 시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 반응 혼합물(40mM 트리스, pH 7.4) 최종 60㎕ 중에서 37℃에서 30분간 100mM NaCl, 2mM KCl, 3mM Na2ATP, 3mM MgSO4 및 효소 12㎍을 배양함으로써 효소 반응을 수행하였다. 10% SDS를 첨가함으로써 효소 반응을 중단시켰다. 15mM 아세트산아연 수화물중 35mM 몰리브덴산암모늄 사수화물 1부와 10% 아스코르브산(pH 5.0) 4부의 혼합물로 배양하여 750nm에서 광학 밀도를 갖는 포스포몰리브데이트를 생성시킴으로써, ATP로부터 방출된 무기 포스페이트를 검출하였다.
위강 - 관류된 래트에서의 산 분비의 억제
와타나베(Watanabe) 등의 방법[와타나베 등, J. Physiol . (파리) 2000; 94: 111-116]에 따라 위강-관류된 래트에서의 산 분비를 측정하였다.
실험하기 전에 18시간동안 물에는 자유롭게 접근하도록 하면서 음식을 먹지 못하게 한 8주령 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 우레탄(1.4g/kg, 복강내)으로 마취시키고 기관 절개하였다. 중복부 절개 후, 이중 폴리에틸렌 캐뉼러를 전위 내로 삽입하고, 위장을 염수(37℃, pH 5.0)로 1ml/분의 속도로 관류시켰다. 0.02M NaOH로 pH 5.0까지 적정함으로써 5분간의 간격으로 관류액중 산 산출량을 결정하였다. 30분간 기본 산 분비를 결정한 후, 펜타가스트린(16㎍/kg/h)의 연속적인 정맥내 주입에 의해 산 분비를 자극하였다. 자극된 산 분비가 안정기에 도달한 후 한꺼번에 정맥내로 주사함으로써 또는 십이지장내 투여함으로써 시험 화합물을 투여하였다. 투여 후 산 분비를 모니터링하였다.
투여 후 0 내지 1.5시간 또는 3.5시간의 총 산 분비의 억제 또는 투여 후 최대 억제 활성을 평가하였다.
하이덴하인 ( Heidenhain ) 파우치 개에서의 위산 분비의 억제
하이덴하인 파우치[하이덴하인: Arch Ges Physiol. 1879; 19: 148-167]를 갖는 체중 7 내지 15kg의 수컷 비글 개를 이용하였다. 동물을 실험하기 전 3주 이상동안 수술로부터 회복시켰다. 동물을 12시간 명-암 리듬에 유지시켰고 단독으로 가둬두었다. 이들에게 오전 11시에 매일 1회씩 표준 식사를 제공하였고 수도물은 마음껏 먹도록 하였으며, 실험하기 전에 하룻밤동안 물에는 자유롭게 접근시키면서 절식시켰다. 실험 전체에 걸쳐 매 15분마다 중력 배액에 의해 위액 샘플을 수집하였다. pH 7.0의 종점까지 적정함으로써 위액의 산도를 측정하였다. 히스타민(80㎍/kg/h)의 연속적인 정맥내 주입에 의해 산 분비를 자극하였다. 히스타민 주입을 개시한지 90분 후에 시험 화합물을 한꺼번에 경구 또는 정맥내 투여하였다. 투여 후 산 분비를 모니터링하였다. 상응하는 대조용 값과 비교한 최대 억제에 의해 활성을 평가하였다.
실시예 2의 화합물은 우수한 억제 활성을 나타내었다.
인간 도페틸라이드 결합
인간 에터 a-go-go 관련 유전자(HERG) 형질감염된-HEK293S 세포를 준비하고 조직 내에서 생육시켰다. HERG 생성물을 발현하는 HEK-293 세포의 세포 페이스트를, 1mM MgCl2, 10mM KCl을 함유하는 2M HCl로 25℃에서 pH 7.5로 조정된 50mM 트리스 완충액 10배 부피 중에 현탁시킬 수 있다. 폴리트론(Polytron) 균질화기(20초동안 최대 동력에서)를 사용하여 세포를 균질화시키고 48,000g에서 4℃에서 20분간 원심분리시켰다. 펠렛을 재현탁시키고, 동일한 방식으로 한 번 더 균질화 및 원심분리시켰다. 생성된 상청액을 폐기하고 최종 펠렛을 재현탁시킨(50mM 트리스 완충액 10배 부피) 후 최대 동력에서 20분간 균질화시켰다. 막 균질화물을 분취하고 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 프로테인 어세이 래피드 키트[Protein Assay Rapid Kit; 와코(wako)] 및 스펙트라 맥스 플레이트 판독기[월락(Wallac)]를 사용하여 단백질 농도를 결정하는데 분취량을 사용하였다. 모든 조작, 모용액 및 설비는 항상 얼음 상에 유지시켰다. 포화 분석의 경우, 200㎕의 총 부피에서 실험을 수행하였다. [3H]-도페틸라이드 36㎕ 및 막 균질화물(웰당 20 내지 30㎍ 단백질) 160㎕를 각각 전체 결합 또는 비특이적 결합을 위해 최종 농도(4㎕)에서 10μM 도페틸라이드의 부재 또는 존재하에 실온에서 60분간 배양함으로써 포화를 결정하였다. 스캐트론(Skatron) 세포 수획기를 이용하여 PEI 침지된 유리 섬유 필터 상에서 신속하게 진공 여과한 후 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.4)으로 2회 세척함으로써 모든 배양을 종결시켰다. 팩커드 LS 카운터를 이용하여 액체 섬광 계수함으로써 수용체-결합된 방사능을 정량하였다.
경쟁 분석의 경우, 세미-로그 포맷으로 4-지점 희석액으로서 96개 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 화합물을 희석시켰다. 먼저 DMSO에서 모든 희석을 수행한 다음, 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 1mM MgCl2, 10mM KCl을 함유하는 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.4) 중으로 옮겨넣었다. 화합물을 분석 플레이트(4㎕)에서 3개씩 분배하였다. 전체 결합 웰 및 비특이적 결합 웰을 각각 최종 농도에서 비히클 및 10μM 도페틸라이드로서 6개 웰에 설정하였다. 5.6×최종 농도에서 방사성 리간드를 제조하고, 이 용액을 각 웰(36㎕)에 첨가하였다. YSi 폴리-L-리신 SPA 비이드(50㎕, 1mg/웰) 및 막(110㎕, 20㎍/웰)을 첨가함으로써 분석을 개시하였다. 실온에서 60분간 계속 배양하였다. 플레이트를 실온에서 추가로 3시간동안 배양하여 비이드를 침강시켰다. 월락 마이크로베타 플레이트 카운터에서 계수함으로써 수용체-결합된 방사능을 정량하였다.
카코 ( Caco )-2 투과율
시인 이(Shiyin Yee)의 문헌[Pharmaceutical Research, 763 (1997)]에 기재되어 있는 방법에 따라 카코-2 투과율을 측정하였다.
카코-2 세포를 필터 지지체(팔콘 HTS 다중 웰 삽입체 시스템) 상에서 14일간 생육시켰다. 정점 및 기저 측부 구획 둘 다로부터 배지를 제거하고, 단일 층을 미리 가온한 0.3ml 정점 완충액 및 1.0ml 기저 측부 완충액으로 50사이클/분의 쉐이커 수욕에서 37℃에서 0.5시간동안 미리 배양하였다. 정점 완충액은 행크스 균형맞춘 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution), 25mM D-글루코즈 일수화물, 20mM 2-모폴리노에테인설폰산(MES) 생물학적 완충액, 1.25mM CaCl2 및 0.5mM MgCl2(pH 6.5)로 구성되었다. 기저 측부 완충액은 행크스 균형맞춘 염 용액, 25mM D-글루코즈 일수화물, 20mM 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진일]에테인설폰산(HEPES) 생물학적 완충액, 1.25mM CaCl2 및 0.5mM MgCl2(pH 7.4)로 이루어졌다. 예비 배양 후, 배지를 제거하고 완충액중 시험 화합물 용액(10μM)을 정점 구획에 첨가하였다. 1시간째에 새로운 기저 측부 완충액을 함유하는 웰로 삽입체를 이동시켰다. 완충액중 약물 농도를 LC/MS 분석에 의해 측정하였다.
수용기 측에서의 기질의 누적 출현 기울기로부터 유출 속도(F, 질량/시간)를 계산하고, 하기 수학식으로부터 겉보기 투과 계수(Papp)를 계산하였다:
Papp(cm/초)=(F×VD)/(SA×MD)
상기 식에서,
SA는 수송 표면적(0.3cm2)이고,
VD는 공여기 부피(0.3ml)이고,
MD는 t=0에서의 공여기 측에서의 약물의 총량이다.
모든 데이터는 2개 삽입체의 평균이다. 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow) 수송에 의해 단일층 일체성을 결정하였다.
인간 간 마이크로좀 ( HLM )-1에서의 반감기
시험 화합물을 96개의 깊은 웰을 갖는 풀레이트 상에서 37℃에서 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)중 3.3mM MgCl2 및 0.78mg/mL HLM(HL101)과 함께 배양하였다. 반응 혼합물을 2개의 군, 즉 비-P450 군 및 P450 군으로 나누었다. P450 군의 반응 혼합물에는 NADPH만 첨가하였다. P450 군의 샘플 분취량을 0, 10, 30 및 60분 시점에서 수집하는데, 이 때 0분 시점은 NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에 첨가할 때의 시간을 나타내었다. 비-P450 군의 샘플 분취량을 -10 및 65분 시점에서 수집하였다. 수집된 분취량을 내부 기준물을 함유하는 아세토나이트릴 용액으로 추출하였다. 침전된 단백질을 원심분리기(2000rpm, 15분)에서 회전 침강시켰다. 상청액중 화합물 농도를 LC/MS/MS 시스템에 의해 측정하였다.
화합물/내부 기준물의 피크 면적 비의 자연 로그 대 시간을 플로팅함으로써 반감기 값을 수득하였다. 전체 시점에서 가장 잘 맞춰진 선의 기울기는 대사 속도(k)를 생성시킨다. 하기 수학식을 사용하여 이를 반감기 값으로 전환시켰다.
반감기=ln2/k
인간 간 마이크로좀 ( HLM )-2에서의 반감기
다수개의 384개-웰 플레이트 상에서 37℃에서 시험 화합물(1μM)을 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)중 1mM MgCl2, 1mM NADP+, 5mM 아이소시트르산, 1U/mL 아이소시트르산 데하이드로게나제 및 0.8mg/mL HLM과 함께 배양시켰다. 수개의 시점에서, 플레이트를 배양기에서 꺼내고, 배양액 2배 부피의 아세토나이트릴로 반응을 종결시켰다. LC/MS/MS 시스템에 의해 상청액중 화합물 농도를 측정하였다. 하기 수학식을 사용하여 고유 청소율 값을 계산하였다:
Figure 112008051502892-pct00007
상기 식에서, k는 ln(농도) 대 시간(분-1)의 -기울기이다.
5가지 주요 CYP ( fDDI )의 시험관내 약물-약물 상호작용 연구
CYP1A2
시험 화합물(3μM)을 기질로서 100mM K+ 포스페이트 완충액(pH 7.4)중 재조합 CYP1A2[바큘로좀 로트 번호 21198 인비트로젠(Invitrogen), 50pmol P450/ml] 및 10μM 비비드 블루 1A2 프로브(인비트로젠)와 함께 30℃에서 5분동안 예비-배양하였다. 0.50mM NADP 및 10mM MgCl2, 6.2mM DL-아이소시트르산 및 0.5U/ml 아이소시트르산 데하이드로게나제(ICD)로 이루어진 가온된 NADPH-재생 시스템 A의 용액을 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 플레이트를 30℃에서 플레이트 판독기에 넣고, 매 1.5분마다 판독치를 채집하였는데, 15사이클동안 매 판독 사이에 10초간 쉐이킹하였다. 여기/방출의 파장은 각각 408/465nm였다.
CYP2C9
시험 화합물(3μM)을 기질로서 100mM K+ 포스페이트 완충액(pH 7.4)중 재조합 CYP2C9(바큘로좀 로트 번호 20967 인비트로젠, 50pmol P450/ml) 및 30μM MFC 프로브[젠테스트(Gentest)]와 함께 37℃에서 5분간 예비-배양하였다. 가온된 NADPH-재생 시스템 A의 용액을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 플레이트를 37℃의 플레이트 판독기에 넣고 매 2.0분마다 판독치를 채집하였는데, 15사이클동안 매 판독 사이에 10초간 쉐이킹하였다. 여기/방출 파장은 각각 408/535nm였다.
CYP2C19
시험 화합물(3μM)을 기질로서 100mM K+ 포스페이트 완충액(pH 7.4)중 재조합 CYP2C19(바큘로좀 로트 번호 20795 인비트로젠, 5pmol P450/ml) 및 10μM 비비드 블루 2C19 프로브(인비트로젠)와 함께 37℃에서 5분간 예비-배양하였다. 가온된 NADPH-재생 시스템 A의 용액을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 플레이트를 37℃의 플레이트 판독기에 넣고 매 1.5분마다 판독치를 채집하였는데, 15사이클동안 매 판독 사이에 10초간 쉐이킹하였다. 여기/방출 파장은 각각 408/465nm였다.
CYP2D6
시험 화합물(3μM)을 기질로서 100mM K+ 포스페이트 완충액(pH 7.4)중 재조합 CYP2D6(바큘로좀 로트 번호 21248 인비트로젠, 20pmol P450/ml) 및 1μM 3-[2-(N,N-다이에틸-N-메틸암모늄)에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린(AMMC) 프로브(젠테스트)와 함께 37℃에서 5분간 예비-배양하였다. 0.03mM NADP 및 10mM MgCl2, 6.2mM DL-아이소시트르산 및 0.5U/ml ICD로 이루어진 가온된 NADPH-재생 시스템 B의 용액을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 플레이트를 37℃의 플레이트 판독기에 넣고 매 2.0분마다 판독치를 채집하였는데, 15사이클동안 매 판독 사이에 10초간 쉐이킹하였다. 여기/방출 파장은 각각 400/465nm였다.
CYP3A4
시험 화합물(3μM)을 기질로서 100mM K+ 포스페이트 완충액(pH 7.4)중 재조합 CYP3A4(바큘로좀 로트 번호 20814 인비트로젠, 5pmol P450/ml) 및 2μM 비비드 레드 프로브(인비트로젠)와 함께 30℃에서 5분간 예비-배양하였다. 가온된 NADPH-재생 시스템 A의 용액을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 플레이트를 30℃의 플레이트 판독기에 넣고 최소 시간 간격으로 판독치를 채집하였는데, 15사이클동안 매 판독 사이에 10초간 쉐이킹하였다. 여기/방출 파장은 각각 530/595nm였다.
직선 영역에서 기울기(시간 대 형광 단위)로 계산된 대사산물 생성 속도 또는 하기 수학식에 의해 계산된 시험 화합물에 의한 저해 백분율에 의해 약물-약물 상호작용을 평가하였다:
저해% = {(vo-vi)/vo]×100
상기 식에서, vo는 대조용 반응(시험 화합물 없음)의 속도이고, vi는 시험 화합물의 존재하에서의 반응 속도이다.
I HERG 분석
인간 에터 a-go-go 관련 유전자(HERG) 형질감염된 HEK293 세포를 준비하고 조직 내에서 배양시킨다. HEK 세포에서의 이 채널의 안정한 형질감염 방법은 다른 문헌[조우(Z. Zhou) 등, 1998, Biophysical journal, 74, 230-241]에서 찾아볼수 있다. 실험하는 날, 세포를 배양 플라스크로부터 수획하고 표준 외부 용액(그의 조성에 대해서는 아래 참조)중 세포 현탁액으로서 23℃의 실내 대기에서 저장한다. 수획한 후 0.5 내지 5시간에 세포를 연구한다.
전세포 모드의 표준 패치 클램프 기법을 이용하여 HERG 전류를 연구한다. 실험 동안, 세포를 하기 조성의 표준 외부 용액으로 과냉시킨다: (mM) NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; 글루코즈, 10; HEPES, 5; NaOH로 pH 7.4. 하기 조성의 표준 내부 용액으로 채울 때 1 내지 3MOhm의 저항을 갖는 패치 클램프 증폭기 및 패치 피펫을 사용하여 전세포 기록치를 만든다: (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; KOH로 pH 7.2. 10MOhm 미만의 접근 저항 및 1GOhm이 넘는 밀봉 저항을 갖는 세포만이 추가 실험을 위해 허용된다. 임의의 누출 공제 없이 최대 80%까지 직렬 저항 보상을 적용한다. 전세포 구성의 달성 및 피펫 용액을 사용한 세포 투석을 위한 충분한 시간(5분 초과) 후, -80mV 내지 +30mV의 보지 전압으로부터 1000ms동안 막을 소극시킨 후 감소되는 전압 램프(속도 0.5mV/ms)로 보지 전압으로 되돌린다. 이 소극 및 램프를 매 4초마다 세포에 지속적으로 적용시킨다(0.25Hz). 램프 동안 약 -40mV에서 유도되는 피크 전류의 폭을 측정한다. 진폭에서의 최소 변화의 안정한 전류 응답이 외부 용액에서 수득되면, 시험 화합물을 단일 세포에서 다회 투여로 10 내지 20분동안 적용시킨다. 또한, 세포를 높은 투여량의 도페틸라이드(5μM)(특이적인 IKr 차단제임)에도 노출시켜 민감하지 않은 내인성 전류를 평가한다.
23+/-1℃에서 모든 실험을 수행한다. 발생된 막 전류를 온라인으로 컴퓨터에 기록하고, 500 내지 1000Hz(베셀 -3dB)에서 여과하고 1 내지 2KHz에서 채취한다. 외부 용액에서 시험 화합물에 의해 유도되는 삼투압 및 pH 변화를 최고 농도에서 시험한다.
피크 전류의 이들 10개의 값의 산술 평균을 대조용 조건하에 약물의 존재하에서 계산한다. 하기 수학식을 이용하여 정규화된 전류 값에 의해 각 실험에서의 IN의 % 감소를 수득한다:
IN = (IC-ID)/(IC-Idof)×100
상기 식에서, IC는 대조용 조건하에서의 평균 전류 값이고, ID는 시험 화합물의 존재하에서의 평균 전류 값이며, Idof는 도페틸라이드 투여시 평균 전류 값이다.
별도의 실험을 수행하고, 각 실험으로부터의 산술 평균의 모아진 데이터를 연구 결과로서 정의한다.
래트에서의 생체내 이용 효율
스프라그-돌리 종의 성체 래트를 사용하였다. 실험하기 1 내지 2일 전에 모든 래트를 마취하에 우측 경정맥에 캐뉼러를 삽입함으로써 준비시켰다. 목덜미에서 캐뉼러를 밖으로 꺼냈다. 시험 화합물을 정맥내 또는 경구 투여한 후 24시간 내에 시간 간격을 두고 혈액 샘플(0.2 내지 0.3mL)을 경정맥으로부터 채취하였다. 분석할 때까지 샘플을 냉동시켰다. 경구 투여 또는 정맥내 투여 후 혈장 농도 곡선 아래의 면적(AUC) 사이의 몫을 계산함으로써 생체내 이용 효율을 평가하였다.
개에서의 생체내 이용 효율
성체 비글 개를 사용하였다. 시험 화합물을 정맥내 또는 경구 투여한 후 24시간 내에 시간 간격을 두고 혈액 샘플(0.2 내지 0.5mL)을 요측피정맥으로부터 채취하였다. 샘플을 분석할 때까지 냉동시켰다. 경구 투여 또는 정맥내 투여 후 혈장 농도 곡선 아래의 면적(AUC) 사이의 몫을 계산함으로써 생체내 이용 효율을 평가하였다.
혈장 단백질 결합
96개-웰 플레이트형 설비를 이용하는 평형상태 투석 방법에 의해 시험 화합물(1μM)의 혈장 단백질 결합을 측정하였다. 재생된 셀룰로즈 막(분자량 컷-오프 12,000 내지 14,000, 22mm×120mm)인 스펙트라-폴(Spectra-Por; 등록상표)을 증류수에 하룻밤동안 침지시킨 다음 30% 에탄올에 20분간 침지시키고, 마지막으로 투석 완충액(덜베코 포스페이트 완충된 염수, pH 7.4)에 15분간 침지시켰다. 인간, 스프라그-돌리 래트 및 비글 개의 냉동 혈장을 사용하였다. 투석 설비를 조립하고 각 웰의 한쪽에 화합물-강화된 혈장 150μL를, 각 웰의 다른 쪽에 투석 완충액 150μL를 첨가하였다. 37℃에서 150r.p.m에서 4시간동안 배양시킨 후, 혈장 및 완충액 분취량을 채집하였다. 분석을 위한 내부 기준 화합물을 함유하는 아세토나이트릴 300μL로 혈장 및 완충액중 화합물을 추출하였다. LC/MS/MS 분석으로 화합물의 농도를 결정하였다.
하기 수학식에 의해 결합되지 않은 화합물 분획을 계산하였다:
fu = 1-{([혈장]eq-[완충액]eq)/([혈장]eq)}
상기 식에서, [혈장]eq 및 [완충액]eq는 각각 혈장 및 완충액중 화합물의 농도이다.
수 용해도
매질 (a) 내지 (c)중 수 용해도를 하기 방법에 의해 결정하였다:
0.5mg보다 많은 화합물 및 각 배지 0.5mL를 함유하는 와트만(Whatman) 미니-유니프레프(mini-UniPrep) 챔버(미국 뉴저지주 클리프턴)를 실온에서 하룻밤동안(8시간 초과) 흔들었다. 모든 샘플을 분석 전에 0.45㎛ 폴리비닐리덴 다이플루오라이드(PVDF) 막을 통해 와트만 미니-유니프레프 플런저 내로 여과하였다. 여액을 HPLC에 의해 분석하였다.
<배지> (a) pH 1.2의 효소를 갖지 않는 위조 위액(SGN): NaCl 2.0g을 10M HCl 7.0mL 및 1000mL로 만들기에 충분한 물에 용해시킴; (b) pH 6.5의 포스페이트 완충액 염수(PBS): KH2PO4 6.35g, Na2HPO4 2.84g 및 NaCl 5.50g을 1000mL로 만들기에 충분한 물에 용해시키고, pH를 6.5로 조정함; (c) PBS(pH 6.5) 1mL중 소듐 토로콜레이트(NaTC) 3.94mg 및 1-팔미토일-2-올레일-L-포스파티딜콜린(POPC) 1.06mg.
인간 간세포에서의 대사 안정성을 이용한 간 청소율의 평가
시험된 화합물(1μM)을 0.5×106개 세포/ml의 표적 세포 밀도 및 50μL의 총 부피로 95% 공기/5% CO2 중에서 37℃에서 인간으로부터의 간세포와 함께 정적으로 배양하였다. 빙냉 아세토나이트릴(ACN)을 첨가함으로써 각 시점에서 배양을 중단시켰다. 샘플 분취량을 LC/MS/MS 분석용 내부 기준물을 함유하는 10% ACN과 혼합하였다. 샘플을 10분간 음파 처리한 후, 샘플을 2,000rpm에서 15분간 원심분리시킨 다음, 상청액을 다른 분석용 플레이트에 옮겨넣었다. 상청액중 화합물 농도를 LC/MS/MS 시스템에 의해 측정하였다.
화합물/내부 기준물의 피크 면적 비의 상용로그 대 시간을 플로팅함으로써 시험된 화합물의 소멸 속도를 수득하였다. 전체 시점을 통해 가장 잘 맞는 선의 기울기가 대사 속도(Ke)를 생성시켰다. 간세포질, 간의 중량 및 체중을 고려하여 이 값을 개산하여 수학식 1에 설명되는 바와 같이 고유 청소율 값(CLint)(ml/분/kg)을 수득하였다. 수학식 2에 기재되는 바와 같이 평행 관 모델을 이용하여 이 고유 청소율 값으로부터 간 청소율(CLh)을 예측하였다. 간 혈류(Qh)로 나눈 예측된 청소율은 추출 비(Eh)를 제공하였다(수학식 3).
ke×(g 간/kg 체중)×(ml 배양액/배양액중 세포의 수)×(세포/g 간)
CLh = Qh×{1-exp(-CLint/Qh)}
Eh = CLh/Qh
상기 식에서, "g 간 중량/kg 체중"은 21이고, "세포/g 간"은 1.2×108이며, "ml 배양액/배양액중 세포의 수"는 2.0×10-6이며, Qh는 20ml/분/kg이다.
간 대사가 약물 제거의 주요 경로라면, 경구 투여후 전체 노출(AUCpo)은 하기 수학식 4를 이용하여 계산한다:
AUCpo = 투여량×(1-Eh)/CLh
화합물 광독성 가능성을 평가하는 방법:
문헌[OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 432 (2002)]에 기재되어 있는 방법에 따라 엄격하게 광독성 가능성을 측정하였다. 클로르프로마진(CPZ) 및 소듐 n-도데실 설페이트(SDS)를 각각 양성 및 음성 대조용으로서 사용하였다.
Balb/3T3, 클론 31 세포(ATCC, CCL-163)를 96개-웰 플레이트[눈크(Nunc), 167008]에 1×104개 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 세포를 배지-DMEM[깁코(GIBCO); cat# 11885-084] 내에서 표준 조건(37℃, 95% 공기 및 5% CO2의 습윤화된 대기)하에서 24시간동안 배양하였다. 배양 후, 배지-EMEM을 따라 버리고 세포를 얼 균형맞춘 염 용액(Earle's Balanced Salt Solution; EBSS; 시그마, Cat# E3024) 150㎕로 조심스럽게 세척한 후 EBSS중 시험 화합물의 용액 또는 용매 대조용(1% 다이메틸설폭사이드 또는 1% 에탄올을 함유한 EBSS) 100㎕를 첨가하였다. 플레이트를 2개씩 준비하였다. 모든 플레이트를 암소에서 표준 조건하에 60분간 배양하였다. 2개의 플레이트중 하나를 세포독성(-Irr)의 결정에 사용하였고, 암소에서 실온에서 50분간 유지시켰다. 광세포독성(+Irr)을 결정하기 위하여, 다른 하나를 태양 시뮬레이터[UVA 방사 조도: 1.7mW/cm2; SOL500, 닥터 홀 UV 테크놀로지(Dr. Honle UV Technology), 독일]에 50분간 노출시켰다(UVA 투여량=5J/cm2). 이어, 용액을 2개의 플레이트로부터 따라내고 즉시 EBSS 150㎕로 조심스럽게 세척하였다. 세포를 150 ㎕/웰의 DMED 배지로 18 내지 22시간동안 추가로 배양시켰다.
배양 후, 배지를 버리고 세포를 EBSS 150㎕로 조심스럽게 세척한 직후, 표준 조건하에서 혈청을 갖지 않는 DMEM중 50㎍/ml의 뉴트럴 레드(NR)[3-아미노-7-다이메틸아미노-2-메틸페나진 하이드로클로라이드, 칸토 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Kanto Chemical Co., Inc.), 일본] 100㎕/웰로 3시간동안 배양시켰다. 뉴트럴 레드를 세포 리소좀 내로 혼입시킨 후, NR-DMED 배지를 버리고 세포를 EBSS 150㎕로 조심스럽게 세척하였다. 에탄올/아세트산/물(50:1:49) 정확히 150㎕를 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 실온에서 온화하게 쉐이킹함으로써 추출을 수행하였다. 이어, 분광광도계[플레이트-판독기, 폴라스타 옵티마(POLARstar OPTIMA); BMG 랩테크놀로지즈(EMG Labtechnologies), 독일]를 사용하여 540nm에서 NR 추출물의 광학 밀도(OD)를 측정하였다. OECD 제공된 소프트웨어 "3T3 NRU Phototox"[버전 2.0, 피더럴 인스티튜트 포 리스크 어세스먼트(Federal Institute for Risk Assessment), 독일]를 사용하여 평균 광 효과(MPE) 값을 계산하는데 OD 값을 사용하였다. 분석의 품질 확인을 위해 대조용(CPZ 및 SDS)의 결과를 사용하였다.
0.1 미만의 MPE 값은 "광 독성 없음"으로 평가되었고; 0.1 이상 0.15 미만의 MPE 값은 "광 독성 가능함"으로 평가되었으며; 0.15 이상의 MPE 값은 "광 독성"으로서 평가되었다.
하기 실시예는 개시된 본 발명을 추가로 예시하기 위하여 제공되며, 상기 본 발명을 한정하고자 하지 않는다. 하기 실시예에서 달리 언급되지 않는 한, 일반적인 실험 조건은 다음과 같다: 모든 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃에서 수행하였고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕 온도에서 감압하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였으며; 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응을 모니터링하였고, 반응 시간은 예시만을 위해 제공되며; 주어진 융점(mp)은 보정되지 않고(다형성이 상이한 융점을 야기할 수 있음); 모든 단리된 화합물의 구조 및 순도는 하기 기법중 하나 이상에 의해 확인하였다: TLC[머크(Merck) 실리카겔 60 F254 예비 코팅된 TLC 플레이트 또는 머크 NH2 겔(아민 코팅된 실리카겔) F254s 예비 코팅된 TLC 플레이트], 질량 분광법, 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR), 적외선 흡수 스펙트럼(IR) 또는 미량 분석. 수율은 예시를 위해서만 제공된다. 바이오티지(Biotage) KP-SIL(40 내지 63㎛), 바이오티지 KP-NH(아민 코팅된 실리카겔)(40 내지 75μM), 후지 실리시아(Fuji Silysia) 아미노 겔(30 내지 50㎛) 또는 와코(Wako) 실리카겔 300HG(40 내지 60μM)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) 또는 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator)를 이용하여 극초단파 반응을 수행하였다. 머크 실리카겔 60 F254 예비 코팅된 TLC 플레이트(0.5 또는 1.0mm 두께)를 사용하여 분취 TLC를 수행하였다. 모든 질량 데이터는 ZMD™ 또는 ZQ™[워터스(Waters)] 및 질량 분광계를 사용하여 저-해상도 질량 스펙트럼 데이터(ESI)로 수득하였다. 달리 표시되지 않는 한 용매로서 중수소화된 클로로폼(99.8%) 또는 다이메틸 설폭사이 드(99.9%)를 사용하여 270MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계) 또는 300MHz(JEOL JNM-LA300 분광계)에서 내부 기준물로서의 테트라메틸실레인(TMS)과 비교하여 NMR 데이터를 결정하였다(ppm). 사용되는 통상적인 약어는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, br.=넓음. 퓨리에(Fourier) 변환 적외선 분광광도계[시마즈(Shimazu) FTIR-8300]에 의해 IR 스펙트럼을 측정하였다. JASCO DOP-370 및 P-1020 디지털 편광계[재팬 스펙트로스코픽 캄파니, 리미티드(Japan Spectroscopic Co., Ltd.)]를 이용하여 광학 회전을 측정하였다.
실시예 1
4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤 즈이미다 졸-6- 카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00008
단계 1: N-{4- 브로모 -2-나이트로-6-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 } 아세트아마이드
70℃에서 아세트산(90mL)중 4-브로모-2-나이트로-6-[(페닐메틸)옥시]아닐린(33.0g, 102밀리몰, WO 2004054984 호) 및 아세트산 무수물(14.5mL, 153밀리몰)의 용액에 진한 황산(2방울)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 20분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(800mL)을 첨가하고 생성된 침전을 여과에 의해 수 거한 다음 다이아이소프로필 에터로 세척하여, 표제 화합물을 갈색 고체(30.9g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (br. s, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.16 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
단계 2: N-{4- 사이아노 -2-나이트로-6-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 } 아세트아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(100mL)중 N-{4-브로모-2-나이트로-6-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아마이드(6.5g, 17.8밀리몰, 단계 1), 시안화아연(4.18g, 35.6밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(2.06g, 1.78밀리몰)의 혼합물을 극초단파 합성기[바이오티지(Biotage), 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)]에서 20분간 170℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 합치고 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헥세인/에틸 아세테이트(3:1)로 용리되는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류 고체를 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(5.5g, 99%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+, 310 (M-H)-.
단계 3: 2- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카보나이트릴
아세트산(90mL)중 N-{4-사이아노-2-나이트로-6-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아마이드(5.5g, 17.7밀리몰, 단계 2) 및 철 분말(2.96g, 53.0밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 2시간동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 부어넣고 수성 층을 에틸 아세테이트/메탄올(20:1)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체(3.82g, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 7.64 (s, 1H), 7.64-7.27 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.50 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+, 262 (M-H)-.
단계 4: 2- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복실산
에틸렌 글라이콜(50mL)중 2-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카보나이트릴(3.82g, 14.5밀리몰, 단계 3) 및 수산화칼륨(85%, 10.2g, 15.4밀리몰)의 용액을 20분간 극초단파 합성기(바이오티지, 엠리스 옵티마이저)에서 170℃까지 가 열하였다. 실온으로 냉각한 다음, 혼합물을 2M 염산 수용액(pH=3)으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 백색 고체(3.83g, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 12.68 (br. s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.01 (m, 7H), 5.33 (s, 2H), 2.50 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+, 281 (M-H)-.
단계 5: N,N,2- 트라이메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(80mL)중 2-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(5.0g, 17.7밀리몰, 단계 4), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(4.33g, 53.1밀리몰), 2-[1H-벤조트라이아졸-1-일]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(10.1g, 26.6밀리몰) 및 트라이에틸아민(10.7g, 106밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/메탄올(20:1)로 희석시키고 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(에틸 아세테이트만으로부터 에틸 아세테이트:메탄올 5:1로의 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(4.90g, 89%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.47-7.23 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.95 (br. s, 6H), 2.54 (s, 3H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+, 308 (M-H)-.
단계 6: N,N,2- 트라이메틸 -1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20mL)중 N,N,2-트라이메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(928mg, 3.0밀리몰, 단계 5)의 현탁액에 수소화나트륨(광유중 60%, 180mg, 4.50밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 혼합물에 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(572mg, 3.00밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어넣고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고 물로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(다이클로로메테인으로부터 에틸 아세테이트로의 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.00g, 72%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.22 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.11 (br. s, 3H), 2.89 (br. s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
단계 7: 4- 하이드록시 -N,N,2- 트라이메틸 -1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-카 복스아마이 드
아세트산(20mL)중 N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(350mg, 0.756밀리몰, 단계 6) 및 20% 수산화팔라듐(1.20g)의 혼합물을 수소 기체(4기압)하에 4시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트:메탄올 5:1로의 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(131mg, 36%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.14 (br. s, 3H), 3.01 (br. s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm (-OH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
단계 8: 4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라 이메틸 -1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
단계 8-1: 5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-올
0℃에서 메탄올(200mL)중 5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-4H-크로멘-4-온(14.2g, 77.0밀리몰, US 20050038032 호)의 용액에 수소화붕소나트륨(3.50g, 92.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하고 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(용리제로서 헥세인:에틸 아세테이트=3:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 옅은 회색 고체(9.64g, 67%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.47-6.36 (m, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 3H) ppm.
단계 8-2: 4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
실온에서 톨루엔(5mL)중 4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(110mg, 0.294밀리몰, 단계 7), 5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(164mg, 0.884밀리몰, 단계 8-1) 및 트라이페닐포스핀(232mg, 0.884밀리몰)의 교반되는 혼합물에 다이아이소프로필 아조 다이카복실레이트(DIAD)(179mg, 0.884밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(1:20 내지 10:1의 에틸 아세테이트:헥세인 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물과 트라이페닐포스핀 옥사이드(280mg, 조질)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.54-6.22 (m, 2H), 5.93 (br. s, 1H), 4.40 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.15 (br. s, 3H), 3.03 (br. s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.21 (m, 1H), 2.19-1.73 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+, 540 (M-H)-.
단계 9: 4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
실온에서 테트라하이드로퓨란(8mL) 및 메탄올(4mL)중 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)-설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(280mg, 조질, 단계 8)의 용액에 수산화나트륨(165mg, 4.1밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 포화 인산이수소나트륨 수용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실 리카겔(다이클로로메테인으로부터 에틸 아세테이트:메탄올 10:1로의 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(74mg, 2단계에 대해 65%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.27 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51-6.33 (m, 2H), 5.87-5.69 (m, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.10 (br. s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)-.
실시예 2
(-)-4-[((4S)-5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드 및
실시예 3
(+)-4-[((4R)-5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00009
하기와 같은 HPLC에 의해 라세미 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,1,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(1.63g, 실시예 1의 단계 9)로부터 분획-1(582mg) 및 분획-2(562mg)를 제조하였다:
단리 조건
칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL) OJ-H(20mm×250mm, 다이셀(DAICEL))
이동상: n-헥세인/에탄올/다이에틸아민(95/5/0.1)
유량: 18.9mL/분
(-)-4-[((4S)-5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드 (분획-1)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체의 것과 동일하였음.
광학 회전: [α]D 23=-101.1°(c=1.00, 메탄올).
체류 시간: 14분.
(+)-4-[((4R)-5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드 (분획-2)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체의 것과 동일하였음.
광학 회전: [α]D 23=+104.2°(c=1.00, 메탄올).
체류 시간: 18분.
다음은 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥 시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드를 합성하는 다른 방법이다.
단계 1: 6- 브로모 -2- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸
아세트산(500mL)중 N-{4-브로모-2-나이트로-6-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아마이드(120g, 329밀리몰, 실시예 1의 단계 1) 및 철 분말(55.1g, 986밀리몰)의 혼합물을 교반하면서 6시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1.5L)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(500mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시켰다. 염수(800mL)를 유기 혼합물에 첨가하고, 생성된 백색 침전을 여과에 의해 수거한 다음, 물(200mL) 및 다이에틸 에터(200mL)로 세척하였다. 백색 고체를 다이클로로메테인/메탄올(10:1, 1.0L)에 용해시키고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 고체를 다이에틸 에터(300mL)로 분쇄시키고 여과에 의해 수거한 다음 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(54.7g, 53%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 7.63-7.28 (m, 7H), 5.38 (s, 2H), 2.69 (s, 3H) ppm. (NH는 관찰되지 않았음.)
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+, 315 (M-H)-.
단계 2: 6- 브로모 -2- 메틸 -1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸
0℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(500mL)중 6-브로모-2-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸(79.2g, 250밀리몰, 단계 1)의 현탁액에 수소화나트륨(광유중 60%, 12.0g, 300밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 0℃의 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(47.6g, 250밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 물(800mL)로 급랭시키고 백색 침전을 여과에 의해 수거한 다음, 다이아이소프로필 에터(500mL)로 세척하고 진공에서 70℃에서 7시간동안 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(116g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.34 (m, 7H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+, 469 (M-H)-.
단계 3: N,N,2- 트라이메틸 -1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
2M 다이메틸아민 테트라하이드로퓨란 용액(580mL)중 6-브로모-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸(53.0g, 112밀리몰, 단계 2) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(25.9g, 22.4밀리몰)의 혼합물을 일산화탄소 기체(1기압) 하에 65℃에서 32시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(600mL)로 희석시켰다. 유기 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(800mL) 및 염수(500mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(1:2 내지 1:3의 헥세인:에틸 아세테이트 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(21.8g, 42%)로서 수득하였다.
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 단계 6과 동일하였다.
단계 4: 4- 하이드록시 -N,N,2- 트라이메틸 -1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-카 복스아마이 드
테트라하이드로퓨란(200mL)중 N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(29.0g, 62.6밀리몰, 단계 3) 및 탄소상 10% 팔라듐(6.0g)의 혼합물을 수소 기체(1기압)하에 실온에서 24시간동안 교반하였다. 탄소상 10% 팔라듐 4.0g을 추가로 첨가하고 혼합물을 수소 기체(1기압) 하에 실온에서 추가로 6시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(23.0g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 단계 7과 동일하였다.
단계 5: 메틸 3-(3,5- 다이플루오로페녹시 ) 아크릴레이트
실온에서 아세토나이트릴(109mL)중 3,5-다이플루오로페놀(35.5g, 273밀리몰) 및 메틸 프로피올레이트(25.0mL, 300밀리몰)의 용액을 2시간 동안에 걸쳐 테트라하이드로퓨란중 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.0M의 시판중인 용액, 109mL, 109밀리몰)에 첨가하였다. 용액을 다 첨가한 후, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(350mL)으로 희석시키고, 유기 혼합물을 물(250mL×2)로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 아미노 겔(용리제로서 헥세인:에틸 아세테이트=3:2) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고체(60.0g, 정량적, 시스- 및 트랜스-이성질체의 1:1 혼합물)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz,) δ: 7.72 (d, J = 10.8 Hz, 0.5H), 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 6.74-6.49 (m, 3H), 5.68 (d, J = 10.8 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 3.76 (s, 3H) ppm.
단계 6: 메틸 3-(3,5- 다이플루오로페녹시 ) 프로파노에이트
메탄올(300mL)중 메틸 3-(3,5-다이플루오로페녹시)아크릴레이트(60.0g, 280밀리몰, 단계 5) 및 탄소상 10% 팔라듐(1.0g)의 혼합물을 수소 기체(1기압) 하에 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 톨루엔(100mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(61.0g, 정량적)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.56-6.21 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ppm.
단계 7: 5,7- 다이플루오로 -2,3- 다이하이드로 -4H- 크로멘 -4-온
메틸 3-(3,5-다이플루오로페녹시)프로파노에이트(11.6g, 53.7밀리몰, 단계 6) 및 트라이플루오로메테인설폰산(23.2mL, 2.0mL/g 기질)의 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(120mL)로 희석시키고 톨루엔(120mL)으로 추출하였다. 유기 층을 탄산칼륨의 수용액(50mL), 물(50mL)로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(8.75g, 88%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.51-6.40 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H) ppm.
단계 8: (+)-5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-올
0℃에서 1M (S)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-다이페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥스아자보롤 톨루엔 용액(5.43mL, 5.43밀리몰) 및 테트라하이드로퓨란(40mL)의 혼합물에 2M 보레인-메틸 설파이드 착체 테트라하이드로퓨란 용 액(29.8mL, 59.7밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 0℃에서 혼합물에 테트라하이드로퓨란(70mL)중 5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-4H-크로멘-4-온(10.0g, 54.3밀리몰, 단계 7)의 용액을 1시간 동안에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(50mL)로 급랭시키고 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카겔(용리제로서 헥세인:에틸 아세테이트=4:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 조질의 백색 고체(8.85g, 86%ee)를 수득하였다. 고체를 헥세인(300mL)으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 무색 침상 결정(5.90g, 58%, >99%ee)으로서 수득하였다.
1H MMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체(실시예 1의 단계 8-1)의 데이터와 동일하였다.
광학 회전: [α]D 24=+143.6°(c=1.00, 메탄올).
단계 9: (-)-4-[((4S)-5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2-트 라 이메틸-1-[(4- 메틸페닐 ) 설폰일 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
실온에서 톨루엔(840mL)중 4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(21.2g, 56.8밀리몰, 단계 4), (+)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(15.86g, 85.1밀리몰, 단계 8) 및 트라이뷰틸포스핀(22.9g, 113밀리몰)의 교반되는 혼합물에 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(ADDP)(19.3g, 76.5밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(300mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(1:20 내지 20:1의 에틸 아세테이트:헥세인 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 조질 고체(27.0g)를 수득하였다. 고체를 2-프로판올(130mL)로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 무색 결정(23.2g, 75%, >99%ee)으로서 수득하였다.
1H MMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체(실시예 1의 단계 8-2)의 데이터와 동일하였다.
광학 회전: [α]D 24=-80.4°(c=0.50, 메탄올).
단계 10: (-)-4-[((4S)-5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2-트 라 이메틸-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
실온에서 테트라하이드로퓨란(65mL) 및 2-프로판올(220mL)중 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)-설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(24.2g, 44.7밀리몰, 단계 9)의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액(220mL, 440밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(1.20L)로 희석시키고 포화 염화암모늄 수용액(500mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 아미노 겔(50:1 내지 20:1의 에틸 아세테이트:메탄올 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(15.2g, 87%, >99%ee)로서 수득하였다.
1H MMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체(실시예 1의 단계 9)의 데이터와 동일하였다.
광학 회전 및 체류 시간은 상기와 동일하였다.
실시예 4
4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1-일 카본 일)-1H- 벤즈이미다졸
Figure 112008051502892-pct00010
단계 1: 메틸 2- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복실레이트
메탄올(300mL)중 2-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(10.0g, 35.4밀리몰, 실시예 1의 단계 4) 및 티오닐 클로라이드(5.2mL, 7.1밀리몰)의 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 희석시키고 여과하여 침전을 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 다이클로로메테인으로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체(29.8g, 조질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+, 295 (M-H)-.
단계 2: 1-(1,1- 다이메틸에틸 ) 6- 메틸 2- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 베즈이미다졸 -1,6-다 이카복실레 이트
N,N-다이메틸폼아마이드(100mL)중 메틸 2-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실레이트(29.8g, 조질, 단계 1), 다이-3급-뷰틸-다이카본에이트(69g, 315밀리몰), 4-다이메틸아미노피리딘(366mg, 3.0밀리몰) 및 트라이에틸아민(100mL, 717밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(1:20 내지 3:2의 에틸 아세테이트:헥세인 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물(12.1g, 조질)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 8.29 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.40-7.31 (m 3H), 5.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.73 (s, 9H) ppm.
MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.
단계 3: 1-(1,1- 다이메틸에틸 ) 6- 메틸 4- 하이드록시 -2- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -1,6-다이카복실레이트
테트라하이드로퓨란(250mL)중 1-(1,1-다이메틸에틸) 6-메틸 2-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1,6-다이카복실레이트(12.1g, 조질, 단계 2) 및 20% 수산화팔라듐(6.0g)의 혼합물을 수소 기체하에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥세인/다이에틸 에터(10:1)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(3.02g, 3개의 단계동안 28%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 10.38 (br. s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.73 (s, 9H) ppm.
MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+, 305 (M-H)-.
단계 4: 4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -1H-벤즈이미다졸-6- 카복실산
톨루엔(50mL)중 1-(1,1-다이메틸에틸) 6-메틸 4-하이드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1,6-다이카복실레이트(1.50g, 4.90밀리몰, 단계 3), 5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(1.82g, 9.79밀리몰, 실시예 1의 단계 8-1) 및 트라이페닐포스핀(2.57g, 9.79밀리몰)의 교반되는 혼합물에 실온의 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(1.98g, 4.90밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(20mL) 및 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 4M 수산화리튬 수용액(20mL, 80밀리몰)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 80℃에서 4시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척한 후 2M 염산 수용액으로 산성화시켰다(pH=6). 침전된 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.67g, 조질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.79 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.99 (br. s, 1H), 4.39-4.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.05 (m, 2H) ppm (-COOH 및 -NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 361 (M+H)+, 359 (M-H)-.
단계 5: 4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -6-(피 롤리딘 -1- 일카본일 )-1H- 벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방식에 의해 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(100mg, 조질, 단계 4) 및 피롤리딘(59mg, 0.832밀리몰)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(70mg, 3개의 단계동안 56% 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.47-6.07 (m, 2H), 5.90-5.66 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 3.73-3.40 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.37- 2.22 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 5H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+, 412 (M-H)-.
실시예 5
(+)-4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -6-( 피롤 리딘-1- 일카본일 )-1H- 벤즈이미다졸 및
실시예 6
(-)-4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1- 일카본일 )-1H- 벤즈이미다졸
다음과 같이 HPLC에 의해 라세미 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일카본일)-1H-벤즈이미다졸(0.35g, 실시예 4의 단계 5)로부터 분획-1(152mg) 및 분획-2(146mg)를 제조하였다.
단리 조건
칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H(20mm×250mm, 다이셀)
이동 상: n-헥세인/아이소-프로판올/다이에틸아민(85/15/0.1)
유량: 20mL/분
(+)-4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1- 일카본일 )-1H- 벤즈이미다졸 (분획-1)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체의 데이터와 동일하였다.
광학 회전: [α]D 23=+105.0°(c=0.50, 메탄올)
체류 시간: 12분
(-)-4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1- 일카본일 )-1H- 벤즈이미다졸 (분획-2)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체의 데이터와 동일하였다.
광학 회전: [α]D 23=-106.5°(c=0.50, 메탄올)
체류 시간: 14분
실시예 7
4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N-(2-하이드록시에틸)-N,2- 다이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00011
실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방식에 의해 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(100mg, 조질, 실시예 4의 단계 4) 및 2-(메틸아미노)에탄올(63mg, 0.83밀리몰)로부터 표제 화합물을 백색 고체(50mg, 3개 단계에 대해 40%의 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 270 MHz) δ: 6.91 (br. s, 2H), 6.49-6.23 (m, 2H), 5.88-5.65 (m, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 3.99-3.60 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.17 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H) ppm (-OH 및 -NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
실시예 8
4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N-[2-( 다이메틸아미 노)에틸]-N,2- 다이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00012
실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방식에 의해 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(100mg, 조질, 실시예 4의 단계 4) 및 N,N,N'-트라이메틸-1,2-에테인다이아민(45mg, 0.44밀리몰)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(10mg, 3개의 단계에 대해 13%의 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 270 MHz) δ: 7.27 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.50-6.31 (m, 2H), 5.76 (br. s, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 3.76-3.32 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.61-1.94 (m, 10H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+, 443 (M-H)-.
실시예 9
4-[(5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤즈이미다졸-6- 카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00013
단계 1: 1,1- 다이메틸에틸 6-[( 다이메틸아미노 )카본일]-2- 메틸 -4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1- 카복실레이트
실시예 4의 단계 2에서와 동일한 방식에 의해 N,N,2-트라이메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(6.4g, 20.7밀리몰, 실시예 1의 단계 5) 및 다이-3급-뷰틸-다이카본에이트(6.77g, 31.0밀리몰)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 67%의 수율(5.68g)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 270 MHz) δ: 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.97 (br. s, 6H), 2.83 (s, 3H), 1.69 (s, 9H) ppm;
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
단계 2: 1,1- 다이메틸에틸 6-[( 다이메틸아미노 )카본일]-4- 하이드록시 -2- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -1- 카복실레이트
실시예 4의 단계 3에서와 동일한 방식에 의해 1,1-다이메틸에틸 6-[(다이메틸아미노)카본일]-2-메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(5.68g, 13.9밀리몰, 단계 1) 및 20% 수산화팔라듐(2.4g)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 92%의 수율(4.10g)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 270 MHz) δ: 10.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.13 (br. s, 3H), 3.04 (br. s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.69 (s, 9H) ppm.
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+, 318 (M-H)-.
단계 3: 4-[(5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤 즈이미 다졸-6- 카복스아마이드
단계 3-1: 5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-올
실시예 1의 단계 8-1에서와 동일한 방식에 의해 5-플루오로-2,3-다이하이드로-4H-크로멘-4-온(0.9g, 5밀리몰, GB 2355264 호)으로부터 표제 화합물을 흑색 오일로서 정량적인 수율(0.9g)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.25-7.11 (m, 1H), 6.75-6.60 (m, 2H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 2.25-1.95 (m, 3H) ppm.
단계 3-2: 4-[(5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
톨루엔(50mL)중 1,1- 다이메틸에틸 6-[( 다이메틸아미노 )카본일]-4- 하이드록시 -2-메틸-1H- 벤즈이미다졸 -1- 카복실레이트(1.00g, 3.13밀리몰, 단계 2), 5-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(948mg, 5.64밀리몰, 단계 3-1) 및 트라이페닐포스핀(2.57g, 9.79밀리몰)의 교반되는 혼합물에 실온의 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(1.98g, 4.90밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란(30mL) 및 메탄올(15mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(750mg, 18.8밀리몰)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 혼합물을 포화 인산이수소나트륨 수용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(용리제로서 다이클로로메테인으로부터 에틸 아세테이트:메탄올 10:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래 피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(510mg, 50%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.20-7.11 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (br. s, 1H), 4.28-4.07 (m, 2H), 3.04 (br. s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+, 368 (M-H)-.
실시예 10
(-)-4-[(5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤즈이미다졸-6- 카복스아마이드 및
실시예 11
(+)-4-[(5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤즈이미다졸-6- 카복스아마이드
하기와 같이 HPLC에 의해 라세미 4-[(5-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,1,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드(510mg, 실시예 9의 단계 3-2)로부터 분획-1(126mg) 및 분획-2(114mg)를 제조하였다.
단리 조건
칼럼: 키랄셀 OJ-H(20mm×250mm, 다이셀)
이동 상: n-헥세인/에탄올/다이에틸아민(90/10/0.1)
유량: 20.0mL/분
(-)-4-[(5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤즈이미다졸-6- 카복스아마이드 (분획-1)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체의 데이터와 동일하였음
광학 회전: [α]D 23=-106.8°(c=0.50, 메탄올)
체류 시간: 7분
(+)-4-[(5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤즈이미다졸-6- 카복스아마이드
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체의 데이터와 동일하였음
광학 회전: [α]D 23=+103.6°(c=0.50, 메탄올)
체류 시간: 9분
실시예 12
4-[3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4- 일옥시 )-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00014
실시예 9의 단계 3-2에서와 동일한 방식에 의해 1,1- 다이메틸에틸 6-[( 다이 메틸아미노)카본일]-4- 하이드록시 -2- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -1-카복실레이트(100mg, 0.313밀리몰, 실시예 9의 단계 2) 및 3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(141mg, 0.939밀리몰)로부터 표제 화합물을 백색 고체(58mg, 2개의 단계에 있어서 53%의 수율)로서 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.22-7.12 (m, 3H), 6.90-6.75 (m, 3H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.12-2.95 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.07 (m, 2H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+, 350 (M-H)-.
실시예 13
4-[(8- 플루오로 -5- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤 즈이미다 졸-6- 카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00015
단계 1: 8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -4-올
단계 1-1: 3-(2- 플루오로 -5- 메틸페녹시 )프로판산
물(16mL)중 수산화나트륨(3.2g, 79밀리몰)의 용액에 실온의 2-플루오로-5-메틸페놀(5.0g, 40밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 5분간 교반한 후, 3-아이오도프로피온산(7.9g, 40밀리몰)을 담황색 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 18시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0℃의 2M 염산 수용액(100mL)에 부어넣은 다음 에틸 아세테이트(60mL×2)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(헥세인/에틸 아세테이트 3:1로부터 에틸 아세테이트로의 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켰다. 생성된 담황색 고체를 헥세인으로 분쇄시키고 여과에 의해 수거한 후 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고체(2.45g, 31%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.95 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. (-OH는 관찰되지 않았음.)
단계 1-2: 8- 플루오로 -5- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -4H- 크로멘 -4-온
다중인산(35g)중 3-(2-플루오로-5-메틸페녹시)프로판산(2.45g, 12.4밀리몰, 단계 1-1)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(150mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(60mL×2)로 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(2.30g, 정량적인 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.15 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H) ppm.
단계 1-3: 8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -4-올
실시예 1의 단계 8-1에서와 동일한 방식에 의해 8-플루오로-5-메틸-2,3-다이하이드로-4H-크로멘-4-온(2.30g, 12.8밀리몰, 단계 1-2)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 93%의 수율(2.16g)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.94 (dd, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) 2.15-2.00 (m, 2H) 1.85-1.75 (m, 1H) ppm.
단계 2: 4-[(8- 플루오로 -5- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
실시예 9의 단계 3-2에서와 동일한 방식에 의해 1,1-다이메틸에틸 6-[(다이메틸아미노)카본일]-4-하이드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(100mg, 0.31밀리몰, 실시예 9의 단계 2) 및 8-플루오로-5-메틸크로만-4-올(0.23g, 1.2밀리몰, 단계 1-3)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 32%의 수율(38mg)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 9.61 (br. s, 1H), 7.45-7.22 (m, 1H), 7.08-6.90 (m, 2H), 6.75-6.60 (m, 1H), 5.70-5.50 (m, 1H), 4.43-4.05 (m, 2H), 3.11 (br. s, 6H), 2.55 (s, 3H) 2.50-2.33 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+, 382 (M-H)-.
실시예 14
4-[(5,8- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H-벤 즈이미다 졸-6- 카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00016
단계 1: 5,8- 다이플루오로크로만 -4-올
단계 1-1: 3-(2,5- 다이플루오로페녹시 )프로판산
실시예 13의 단계 1-1에서와 동일한 방식에 의해 2,5-다이플루오로페놀(8.0g, 61밀리몰)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 37%의 수율(4.6g)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.10-6.95 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 1H), 4.29 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ppm. (-OH는 관찰되지 않았음.)
단계 1-2: 5,8- 다이플루오로 -2,3- 다이하이드로 -4H- 크로멘 -4-온
실시예 13의 단계 1-2에서와 동일한 방식에 의해 3-(2,5-다이플루오로페녹시)프로판산(4.6g, 23밀리몰, 단계 1-1)으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 91%의 수율(3.8g)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.30-7.18 (m, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ppm.
단계 1-3: 5,8- 다이플루오로크로만 -4-올
실시예 1의 단계 8-1에서와 동일한 방식에 의해 5,8-다이플루오로-2,3-다이하이드로-4H-크로멘-4-온(3.8g, 21밀리몰, 단계 1-2)으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 91%의 수율(3.3g)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.05-6.93 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 2.33-2.03 (m, 3H) ppm.
단계 2: 4-[(5,8- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-N,N,2- 트라이메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -6- 카복스아마이드
실시예 9의 단계 3-2에서와 동일한 방식에 의해 1,1-다이메틸에틸 6-[(다이메틸아미노)카본일]-4-하이드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(150mg, 0.47밀리몰, 실시예 9의 단계 2) 및 5,8-다이플루오로크로만-4-올(0.26g, 1.4밀리몰, 단계 1-3)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 48%의 수율(87mg)로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.33-7.18 (m, 1H), 7.08-6.90 (m, 2H), 6.58-6.48 (m, 1H), 5.90-5.75 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.12 (br. s, 3H), 3.06 (br. s, 3H), 2.52 (s, 3H) 2.44-2.34 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음.).
MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)-.
실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 절차에 따라 하기 실시예 15 내지 21을 제조하였다.
실시예 15 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-에틸-N,N-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00017
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 12.23-11.00 (br. m, 1H), 7.49-6.70 (br. m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50-6.15 (m, 2 H), 5.96-5.48 (br. m, 1H), 4.28-4.05 (m, 2H), 3.08 (br s, 6H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.44-2.13 (m, 1H), 2.13-1.83 (m, 1H) 1.38-1.15 (m, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+, 400 (M-H)-.
실시예 16 N,N,2-트라이메틸-4-[(5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00018
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 10.06-9.52 (br. m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 1 H), 7.05 (s, 1H), 6.90-6.68 (m, 2 H), 5.97-5.53 (br m, 1H), 4.33-4.06 (m, 2H), 3.11 (br. s, 6H), 2.60-2.48 (br m, 3H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.28-2.20 (br. m, 3H), 2.25-2.05 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 366 (M+H)+, 364 (M-H)-.
실시예 17 (-)-N,N,2-트라이메틸-4-[(5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
광학 회전: [α]D 21=-49.2°(c=0.51, 메탄올)
실시예 18 (+)-N,N,2-트라이메틸-4-[(5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
광학 회전: [α]D 21=+53.0°(c=0.51, 메탄올)
실시예 19 N,2-다이메틸-4-[(5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00019
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.80-9.50 (br. s, 1H), 7.65-7.45 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 1 H), 6.88-6.73 (m, 2 H), 6.40-6.25 (m, 1H), 5.80-5.60 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.05 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+, 350 (M-H)-.
실시예 20 2-메틸-4-[(5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-6-(피롤리딘-1-일카본일)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008051502892-pct00020
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 11.35-10.20 (br. m, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.25-6.90 (m, 2 H), 6.85-6.60 (m, 2 H), 5.95-5.48 (br. m, 1H), 4.30-3.97 (m, 2H), 3.75-3.40 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15-1.80 (m, 5H) ppm.
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+, 390 (M-H)-.
실시예 21 4-[(7-플루오로-5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00021
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.60 (br. s, 1H), 7.50-7.15 (m, 1H), 7.10-6.80 (m, 1H), 6.63-6.30 (m, 2 H), 5.65-5.40 (m, 1H), 4.35-4.05 (m, 2H), 3.10 (br. s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.02 (m, 2H), 2.23 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+, 382 (M-H)-.
실시예 22
(-)-6-( 아제티딘 -1- 일카본일 )-4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸
Figure 112008051502892-pct00022
단계 1: (-)-4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 옥시 -2- 메틸 -1H-벤 즈이미다 졸-6- 카복실산
톨루엔(50mL)중 1-(1,1-다이메틸에틸) 6-메틸 4-하이드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1,6-다이카복실레이트(1.33g, 4.34밀리몰, 실시예 4의 단계 3), (+)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-올(1.82g, 9.79밀리몰, 실시예 2의 단계 8) 및 트라이페닐포스핀(2.28g, 8.69밀리몰)의 교반되는 혼합물에 실온의 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(1.76g, 8.70밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄 올(20mL) 및 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 혼합물에 실온의 4M 수산화리튬 수용액(18.0mL, 90.0밀리몰)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(200mL)로 용해시키고, 2M 염산 수용액(50mL)으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(에틸 아세테이트로부터 1중량%의 아세트산과 함께 에틸 아세테이트:메탄올=3:1로의 구배 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.15g, 73%, >99%ee)로서 수득하였다.
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세미체(실시예 4의 단계 4)의 데이터와 동일하였다.
광학 회전: [α]D 24=-78.7°(c=0.50, 메탄올).
단계 2: (-)-6-( 아제티딘 -1- 일카본일 )-4-[(5,7- 다이플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H-크로멘-4-일) 옥시 ]-2- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 5에서와 동일한 방식에 의해 (-)-4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(150mg, 단계 1) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(117mg, 1.25밀리몰)로부터 표제 화합물을 백색 고체(132mg, 79%)로서 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.42-6.25 (m, 2H), 5.87-5.62 (m, 1H), 4.46-3.94 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.42-2.19 (m, 3H), 2.19-1.78 (m, 1H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-.
광학 회전: [α]D 24=-98.0°(c=1.00, 메탄올).
실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라 (-)-4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산(실시예 22의 단계 1) 및 상응하는 다양한 아민으로부터 하기 실시예 23 및 24를 제조하였다.
실시예 23 (-)-4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N-에틸-N,2-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00023
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 9.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.57-6.19 (m, 2H), 5.72-5.41 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.48 (br. s, 2H), 3.05 (br. s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.27-1.10 (m, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+, 400 (M-H)-.
광학 회전: [α]D 24=-101.6°(c=1.00, 메탄올).
실시예 24 (-)-4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(모폴린-4-일카본일)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112008051502892-pct00024
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 9.33 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.52-6.37 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.91-3.49 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+, 428 (M-H)-.
광학 회전: [α]D 24=-97.7°(c=1.00, 메탄올).
실시예 1에 기재된 절차에 따라 하기 실시예 25를 제조하였다.
실시예 25 4-(3,4-다이하이드로-2H-티오크로멘-4-일옥시)-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드
Figure 112008051502892-pct00025
 백색 고체
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.35-7.10 (m, 4H), 7.05-6.82 (m, 2H), 5.85-5.50 (broad m, 1H), 3.43-3.25 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 6H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23-2.02 (m, 1H) ppm (-NH는 관찰되지 않았음).
MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+, 366 (M-H)-.
본원에 인용된 발행된 특허, 특허원 및 정기간행물 논문을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 모든 출판물은 본원에 참고로 인용된다.
개시된 실시양태를 참조하여 본 발명을 상기 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 상세하게 기재된 특정 실험이 본 발명의 예시일 뿐임을 용이하게 알 것이다. 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변형시킬 수 있음을 알아야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해서만 한정된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011014463813-pct00026
    상기 식에서,
    -A-B-는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이고;
    X는 산소 원자 또는 NH이고;
    R1은 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이며;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 사이클로알킬기, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리인 헤테로아릴기이며, 이 때 상기 C1-C6 알킬기, 상기 C3-C7 사이클로알킬기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C3-C7 사이클로알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는 R2와 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로환상 기를 형성하며;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이며;
    R8은 수소 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알콕시기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X가 산소 원자이고;
    상기 R2 및 R3이 독립적으로 C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 사이클로알킬기이며, 이 때 상기 C1-C6 알킬기 및 상기 C3-C7 사이클로알킬기가 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C3-C7 사이클로알킬기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거 나; 또는 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기 또는 모폴리노기를 형성하고, 이 때 상기 아제티딘일기, 피롤리딘일기, 상기 피페라진일기 또는 상기 모폴리노기가 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며;
    상기 R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이며;
    상기 R8이 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 -A-B가 -O-CH2- 또는 -CH2-O-이고;
    상기 X가 산소 원자이고;
    상기 R1이 C1-C6 알킬기이고;
    상기 R2 및 R3이 독립적으로 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이거나; 또는 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거 나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 피롤리딘일기를 형성하며;
    상기 R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬기이며;
    상기 R8이 수소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드; 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일카본일)-1H-벤즈이미다졸; 4-[(5-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 (-)-4-[((4S)-5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드; (-)-4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일카본 일)-1H-벤즈이미다졸; (-)-4-[(5-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 인후두 역류 질환, 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 암, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식을 치료하기 위한 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물이 다른 1종 이상의 약리학적 활성 약제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1에서 벤즈이미다졸 고리의 질소 원자가 C1-C4 알콕시카본일, C1-C4 알킬카본일, 트라이-C1-C4 알킬실릴, 페닐설폰일옥시기 및 아르알킬기로부터 선택되는 아미노 또는 질소 보호기에 의해 보호된 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    아미노 또는 질소 보호기가 벤질, 3급-뷰톡시카본일 및 톨루엔설폰일로부터 선택된 기인 화합물.
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