JP6741699B2 - 新規な二環式誘導体、それらを調製するためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
[式中:
◆Aは、基
(ここで、1は、W基に連結しており、そして、2は、フェニル環に連結しており、式中:
Eは、フリル、チエニル又はピロリル環を表し、
X1、X3、X4及びX5は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
X2は、C−R21基又は窒素原子を表し、そして
は、該環が、芳香族であることを意味する)
を表し、
◆R1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
又は、対(R1、R2)の置換基は、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1又はオキソから選択される1〜2個の基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
又は、対(R6、R7)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Wは、−CH2−基、−NH−基又は酸素原子を表し、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R15、又は−C(O)−NR15R15’を表し、
◆R10は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1−C6)基、シクロアルキルアルキル(C1−C6)基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、−アルキル(C1−C6)−O−Cy4を表すか、
又は、対(R9、R10)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又は、対(R11、R11’)の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、又は−NH−C(O)−NH−R11を表し、
◆R13、R13’、R15及びR15’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R14は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R21は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、又はシアノ基を表し、
◆Raは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表し、
◆Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、
又は、対(Rc、Rc’)の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6及びCy7は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であるが、
以下:
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員を含有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、これは、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいこと
が理解され、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合にはN−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は以下の式:
(式中、各R’は、独立している)
で示されるアルドヘキソースから選択される1〜4個の基によって置換されていることが可能であり;
R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、そして、M+は、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解されるが、
ただし、
は、
を表すことができない]
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
◆R1及びR2が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基を表すか、
又は、対(R1、R2)の置換基が、これらを担持する炭素原子と一緒になって、1〜3個の窒素原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族環を形成し、
◆R3が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’を表し、
◆R4及びR5が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基を表し、
◆R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、又は−C(O)−NR11R11’を表し、
◆R8が、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、又は−CHRaRb基を表し、
◆R9が、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、又はハロゲン原子を表し、
◆R10が、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1−C6)基、シクロアルキルアルキル(C1−C6)基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、又は−アルキル(C1−C6)−O−Cy4を表すか、
又は、対(R9、R10)の置換基が、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される非芳香族環を形成し、
◆R11及びR11’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又は、対(R11、R11’)の置換基が、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆R12が、−Cy5又は−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6を表し、
◆Wが、−NH−基又は酸素原子を表し、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基が、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合にはN−オキシド)、−C(O)−OR’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ハロゲン、又は以下の式:
(式中、各R’は、独立している)
で示されるアルドヘキソースから選択される1〜4個の基によって置換されていることが可能であり;
R’及びR’’が、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、そして、M+が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解される、式(I)で示される化合物に関する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及びWは、式(I)について定義されるとおりである]
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式(I−a)で示される化合物は、
が、
を表す、化合物である。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及びWは、式(I)について定義されるとおりである]
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式(I−b)で示される化合物は、
が、
を表す、化合物である。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3及びWは、式(I)について定義されるとおりである]
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式(I−c)で示される化合物は、
が、
を表す、化合物である。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3及びWは、式(I)について定義されるとおりである]
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式(I−d)で示される化合物は、
が、
を表す、化合物である。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R14、X1、X2、X3及びWは、式(I)について定義されるとおりである]
で示される化合物からなる。より特定すると、優先度が付与されている式(I−e)で示される化合物は、
が、
を表す、化合物である。
[式中、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、X1、X2、X3、X4、X5及びWは、式(I)について定義されるとおりである]
で示される化合物からなる。
[式中、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、R14、X1、X2、X3、X4、X5、W及びEは、式(I)について定義されるとおりである]
で示される化合物からなる。
[式中、pは、0又は1に等しい整数であり、そして、R16は、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−O−(CHR17−CHR18−O)q−R’基、−O−P(O)(OR’)2基、−O−P(O)(O−M+)2基、−O−C(O)−NR19R20基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ基、ハロゲン原子、又は以下の式:
(式中、各R’は、独立している)
で示されるアルドヘキソースを表し;
以下:
◆R’が、水素原子又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R17が、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R18が、水素原子又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R19が、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R20が、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、−(CH2)r−NR11R11’基又は−(CH2)r−O−(CHR17−CHR18−O)q−R’基を表し、
◆qが、1、2又は3に等しい整数であり、そして、rが、0又は1に等しい整数であり、
◆M+が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すこと
が理解される]
を表す、ものである。
(2R)−2−{[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[5−{3−クロロ−2−エチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾチオフェン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[3−{(3Sa)−3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル;
N−[3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン;
N−[3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニルアラニン;
2−{[(3Ra)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸。
そこでは、式(II−a):
[式中、Z1は、臭素又はヨウ素を表し、Z2は、塩素、臭素又はヒドロキシを表し、そして、Aは、式(I)について定義されるとおりであり、ここで、1は、Z2基に連結しており、そして、2は、Z1基に連結している]
で示される化合物を出発物質として使用し、その式(II−a)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R14、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IV):
[式中、R6、R7、R14、A、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Z1及びAlkは、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、式(IV)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)について定義されるとおりであり、そして、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、又は、RB1及びRB2は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、その式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式R8’−OHで示されるアルコール又は式R8’−Clで示される塩素化化合物(式中、R8’は、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、Ra及びRbは、式(I)について定義されるとおりである)と反応させて、式(I)で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセスに関する。
そこでは、式(II−b):
[式中、Z3は、ヨウ素を表し、Z4は、塩素、ヒドロキシを表し、そして、Aは、式(I)について定義されるとおりであり、ここで、1は、Z4基に連結しており、そして、2は、Z3基に連結している]
で示される化合物を出発物質として使用し、その式(II−b)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)について定義されるとおりであり、そして、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、又は、RB1及びRB2は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(VII):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びAは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Z4は、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、式(VII)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R14、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、その式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式R8’−OHで示されるアルコール又は式R8’−Clで示される塩素化化合物(式中、R8’は、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、Ra及びRbは、式(I)について定義されるとおりである)と反応させて、式(I)で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセスを使用して得られ得る。
市販元から得られた試薬は全て、更なる精製なしに使用した。無水溶媒は、市販元から得て、更なる乾燥なしに使用した。
略語 名称
2−Me−THF 2−メチル−テトラヒドロフラン
abs. 絶対
Ac アセチル
AIBN 2−[(1−シアノ−1−メチル−エチル)アゾ]−2−メチル−プロパンニトリル
AtaPhos ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
BINAP (2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)
cc. 濃縮
dba ジベンジリデンアセトン
DCM 塩化メチレン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DEE ジエチルエーテル
DIPA ジイソプロピルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DTAD アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル
EDC.HCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
eq. 当量
Et エチル
HILIC 親水性相互作用液体クロマトグラフィー
HMDS ヘキサメチルジシラザン
iPr イソプロピル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MTBE メチル tert−ブチルエーテル
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
nBu n−ブチル
NCS N−クロロスクシンイミド
Ph フェニル
PPA ポリリン酸
rac. ラセミ
r.t. 室温
S2Me2 二硫化ジメチル
SPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAOH 水酸化テトラブチルアンモニウム
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPSCl トリイソプロピルシリルクロリド
TLC 薄層クロマトグラフィー
Ts トシル
X−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
1当量の調製物1a、適切な乳酸エステル誘導体から2当量、tBuOH 10mL/mmol及び5当量のCs2CO3を、フラスコに入れ、更なる変換が観察されなくなるまで55℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、1M HCl水溶液で中和し、ブラインで希釈し、そして、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、そうではないと記載しない限り、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1当量の調製物1a、適切なアミノ酸誘導体から2当量、DMSO 10mL/mmol及び3当量のK2CO3を、フラスコに入れ、更なる変換が観察されなくなるまで45℃で撹拌した。次に、1M HCl水溶液で混合物を中和し、ブラインで希釈し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、そうではないと記載しない限り、HILICクロマトグラフィーにより精製した。
工程A
適切な5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジル−乳酸エステル誘導体から1当量、適切なボロン酸誘導体から1.25当量、10mol% AtaPhos及び3当量のCs2CO3を、ジオキサンと水の混合物(1:1)(10mL/mmol 5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジル−乳酸エステル誘導体)中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、MW反応器中、105℃で撹拌した。次に、1M HCl水溶液で混合物を中和し、ブラインで希釈し、そして、THFで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。
得られた中間体を、ジオキサンと水の混合物(1:1)(25mL/mmol)中に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを精製し、そして、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。
適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体から1当量、適切なアミノ酸誘導体から3当量、10mL/mmol DMSO及び4当量のK2CO3を、更なる変換が観察されなくなるまで150℃で撹拌した。1M HCl水溶液で混合物を酸性化し、沈殿物を濾過し、そして、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体から1当量、適切なボロン酸誘導体から3当量、3当量のTBAOH、0.2当量の酢酸パラジウム、0.4当量のトリシクロヘキシルホスホニウム テトラフルオロボラート及びDME 3.5mL/mmolを、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、MW反応器中にて120℃で撹拌した。次に、混合物をCeliteに通して濾過し、MTBE及び水で洗浄した。層を分離し、水層をMTBEで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として40mM NH4OAc水溶液(pH=4)及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
適切な5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体から1当量、適切なボロン酸誘導体から3当量、3当量のTBAOH、0.2当量の酢酸パラジウム、0.4当量のブチルジ−1−アダマンチルホスフィン及びDME 7mL/mmolを、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、還流下で撹拌した。次に、混合物をCeliteに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切なベンゾフラン−4−オール誘導体から1当量、適切な乳酸エステル誘導体から2.5当量、2.5当量のDTAD及び2.5当量のPPh3を、乾燥トルエン(20mL/mmol)中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで55℃で撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
適切な3−ブロモ−ベンゾフラン誘導体から1当量、適切なボロン酸誘導体から2当量、2当量のCs2CO3、10mol% Ataphos、1.5当量のトリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート、並びにTHF(10mL/mmol)及び水(4mL/mmol)を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、MW反応器中にて110℃で撹拌した。次に、1M HCl水溶液で混合物を酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン:水(1:1)(10mL/mmol)中に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、1M HCl水溶液で酸性化し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
EtOH(81mmol)中の1M NaOEt溶液81mLを、0℃まで冷却し、マロノニトリル 6.14g(93mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン 16.8g(77.4mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(4−フルオロベンゾイル)プロパンジニトリルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.1 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 3.75 (d, 2H)
2−(4−フルオロベンゾイル)プロパンジニトリル 6.56g(28.5mmol)を、AcOH 140mL中に溶解し、6gのAmberlite 15H+を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで90℃で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCMから再結晶化して、2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)フラン−3−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)
2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)フラン−3−カルボニトリル 1290mg(6.38mmol)及びギ酸酢酸無水物 25.5mLをフラスコ内に入れ、室温で30分間撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートした。残留物を、AcOH 51mL中に溶解し、MW反応器中にて160℃で30分間加熱し、次に、180℃で15分間加熱した。次に、混合物を室温まで冷やし、沈殿物を濾過して、6−(4−フルオロフェニル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.66 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)
6−(4−フルオロフェニル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 1704mg(7.4mmol)を、AcOH 74mL中に溶解し、次に、臭素 1182mg(7.4mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH 15mLでディジェレート(digerated)し、濾過し、空気で乾燥して、5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。MS:(M−H)+=309.0
5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 1680mg(5.44mmol)を、POCl312.7mL(136mmol)中に溶解し、DMA 690μL(5.44mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで110℃で撹拌した。次に、混合物を0℃まで冷却し、氷水に注いだ。粗生成物を濾過により単離し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物1aを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.47 (m, 2H)
6−アミノ−5−[(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル]−2−スルファニル−ピリミジン−4−オール257mg(0.1mmol)、濃NH3水溶液 0.77mL、ラネーニッケル(Raney-Ni) 768mg及び水11mLを、N2雰囲気下でフラスコ内に入れ、更なる変換が観察されなくなるまで、還流まで加熱した。次に、温かい反応混合物をCeliteに通して濾過し、温水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物(6−アミノ−5−[(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル]ピリミジン−4−オール)を、更に精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.44 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)
MS(M+H):226.2
6−アミノ−5−[(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル]ピリミジン−4−オール 4.193g(18.6mmol)を、0.2M HCl水溶液280mL中に溶解した。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.12 (t, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)
MS(M+H):164.2
6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール 1.63g(10mmol)を、DMF 20mL中に溶解し、0℃まで冷却した。臭素1mL(20mmol)を加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水及びNa2S2O3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、5−ブロモ−6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 2.60 (q, 2H), 1.16 (t, 3H)
MS(M+H):243.8
5−ブロモ−6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール 1936mg(8mmol)、POCl3 4.5mL及びN,N−ジメチルアニリン 969mg(8mmol)をフラスコ内に入れ、更なる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、調製物1bを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)
MS(M+H):260.0
2−ブロモレゾルシノール 2.37g(12.5mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 30mL中に溶解し、TEA 4.17mL(30mmol)及びAcCl 1.92mL(27mmol)をそれぞれ加えた。混合物を5分間撹拌後、1−エチニル−4−フルオロベンゼン 2.4g(20mmol)、Pd(OAc)2 561mg(2.5mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート 1.45g(5mmol)、CuI 476mg(2.5mmol)及び乾燥DIPA 10mLを加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌した。次に、LiOH×H2O 2gを加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H)
2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−オール 456mg(2mmol)を、乾燥THF 10mL中に溶解し、次に、AcCl 156μL(2.2mmol)、そして、次に、TEA 306μL(2.2mmol)を注意深く加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸[2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)
酢酸[2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル] 688mg(2.54mmol)及びNBS 589mg(3.31mmol)を、MeCN 20mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで70℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H)
EtOH溶液中の酢酸[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル] 175mg(0.5mmol)及び1M NaOEt 150μL、並びにEtOH 5mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を濃NH4Cl水溶液50mLで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、調製物1cを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (br s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 1H)
5−フルオロベンゼン−1,3−ジオール 3.81g(29.7mmol)を、水600mL中に溶解し、ヨウ素 8.08g(31.8mmol)を0℃で加え、混合物を30分間撹拌した。次に、NaHCO3溶液でpHを3に調整し、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、pHを8に調整し(NaHCO3溶液を用いて)、Na2S2O320gを加え、そして、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−フルオロ−2−ヨード−ベンゼン−1,3−ジオールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.54 (s, 2H), 6.19 (d, 2H)
3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−オール 4.78g(18.8mmol)を、THF 150mL中に溶解し、TEA 5.70g(56.5mmol)を加え、次に、Ac2O 4.267g(41.4mmol)を室温で滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸(3−アセトキシ−5−フルオロ−2−ヨード−フェニル)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (d, 2H), 2.34 (s, 6H)
酢酸(3−アセトキシ−5−フルオロ−2−ヨード−フェニル) 5.9g(17.45mmol)を、N2雰囲気下、乾燥THF 70mL及び乾燥DIPA 70mL中に溶解し、次に、1−エチニル−4−フルオロベンゼン 3.77g(31.4mmol)、Pd(OAc)2 587mg(2.62mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート 1.52g(5.24mmol)、及びCuI 500mg(2.62mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、LiOH×H2O 2.93gを加え、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H)
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−オール 2.49mg(10.1mmol)を、乾燥THF 50mL中に溶解し、次に、AcCl 791μL(11.1mmol)、そして、次に、TEA 1.55mL(11.1mmol)を注意深く加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H)
酢酸[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル] 2.96g(10.27mmol)及びNBS 2.28g(12.84mmol)を、MeCN 120mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H)
EtOH溶液中の酢酸[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル] 3.35g(9.12mmol)及び1M NaOEt 8.67mL、並びにEtOH 90mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を濃NH4Cl水溶液50mLで希釈し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、調製物1dを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.78 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H)
及び
調製物2b:(2S)−2−アセトキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル
酢酸2−メチルフェニル 60.07g(400mmol)及びNBS 106.8g(600mmol)を、1Lのフラスコ内に入れた。シクロヘキサン500mLを加え、次に、激しく撹拌しながら、AIBN 3.284g(20mmol)を30分間かけて加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌し、次に、室温まで冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、更に精製することなく工程Bに用いた。
LiCl無水物 23.10g(545mmol)及びZnCl2無水物 65.36g(479.6mmol)を、2Lのフラスコ内に入れ、次に、160℃にて0.1mmHg下で1時間乾燥した。アルゴン雰囲気下、室温まで冷やした後、マグネシウム(削り状) 26.49g(1090mmol)及び予冷(0℃)した乾燥THF 1Lを加えた。得られた混合物を氷浴に浸け、次に30分間撹拌した。酢酸[2−(ブロモメチル)フェニル]100g(工程Aからの粗生成物、〜436mmol)を、乾燥THF 120mL中に溶解し、予冷した無機物に15分間かけて加えた。試薬の添加後、得られた混合物を、温度を0〜5℃に保持しながら45分間撹拌した。次に、2−オキソ酢酸エチル 64.82mL(654mmol、トルエン中 50%)を5分間かけて加え、得られた混合物を更に15分間撹拌した。残留している無機物を濾過により除去し、濾液をMeOH 500mLで希釈した。フェノール性の酸素からアルキルの酸素への分子内アセチル基移動が完了するまで、それを撹拌した。次に、酢酸30mLを加え、揮発物を減圧下でエバポレートした。水350mLを残留物に加え、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、ヘキサン100mLを加え、それを0℃で30分間撹拌した。形成された白色の結晶を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
調製物2a 30.3g(120mmol)、調製物5b 38.9g(180mmol)及びトリフェニルホスフィン 47.2g(180mmol)を、乾燥トルエン120mL中に溶解し、次に、DEAD 82mL(180mmol、トルエン中 40%)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートした。次に、DEE 300mLを加え、混合物を超音波処理し、そして、濾過し、DEEで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、THF 125mL中に溶解し、次に、水125mL中に溶解したNaOH 24g(0.6mol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。濃HClでpHを5にセットし、揮発物を減圧下で除去した。水100mL及びDCM 350mLを加え、混合物を0℃で撹拌し、沈殿物を濾過し、冷水及びDCMで洗浄し、減圧下で乾燥して、(2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
(2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸 51.7g(136mmol)を、EtOH 520mL中に溶解し、次に、濃H2SO420mLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、それを水で希釈し、飽和NaHCO3水溶で中和し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物2cを得た。HRMS C23H24N2O5についての計算値:408.1685、実測値:409.1757(M+H)
調製物2dを調製物2cのような方法で合成したが、調製物2aの代わりに調製物2bから出発した。
及び
調製物2f:(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸エチル
2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸エチルのエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィーにより分離した;カラム:AD、溶離剤:2−PrOH;先に溶離するエナンチオマーを、99.8%eeで調製物2eとして集めた。後に溶離するエナンチオマーを、97.8%eeで調製物2fとして集めた。
1当量の調製物2a、ピラジン−2−イルメタノールの2当量及び2当量のトリフェニルホスフィンを、乾燥トルエン(フェノールに対して0.2M)中に溶解し、次に、2当量のDTADを加えた。混合物を窒素雰囲気下、50℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で除去した。粗中間体を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−アセトキシ−3−[2−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを得た。
(2R)−2−アセトキシ−3−[2−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを、エタノール(0.5M)中に溶解し、次に、2mol% NaOEt溶液(エタノール中 1.0M)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。変換が完了しなかった場合、更なるNaOEt溶液を加えた。混合物をその量の半分に濃縮し、次に、水及びブラインを加え、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物2gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H)
調製物2b 13.633g(54mmol)を、乾燥EtOH 200mL中に溶解し、次に、NaOEt溶液30mL(EtOH中 1M)を加え、そして、混合物を室温で撹拌した。必要であれば、アセチル基の開裂が完了するまで、NaOEt溶液の添加を繰り返した。混合物を水600mLで希釈し、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルを、更に精製することなく次の工程で用いた。
(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル 9.18g(43.7mmol)を、乾燥DMF 130mL中に溶解し、次に、K2CO36.040g(43.7mmol)を加えた。5分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2−トリフルオロエチル 7.7mL(48mmol)を5分間かけて加えた。得られた混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次に、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H)
(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸塩酸塩 653mg(3.0mmol)を、HCl 6mL(EtOH中 1.25M)中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、反応混合物を10% NaHCO3水溶液で注意深く希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を冷凍庫に保管するべきである。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.05-6.95 (m, 2H), 6.72 (dm, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.65 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H)
HRMS C11H15NO3についての計算値:209.1052;実測値:210.1128(M+H)
(2R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル塩酸塩 3.96g(18.9mmol)を、乾燥トルエン200mL中に溶解し、次に、PPh35.69g(21.7mmol)、調製物5b 4.69g(21.7mmol)を加え、そして、混合物を35℃まで加熱し、次に、DTAD 5.0g(21.7mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで45℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 5.27/5.23 (d, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 3.08 (br, 2H), 3.03/2.83 (dd, 2H), 1.07 (t, 3H)
HRMS C23H25N3O4についての計算値:407.1845;実測値:408.1928(M+H)
(2R)−2−アミノ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル 3.20g(7.85mmol)を、THF 10mL中に溶解し、次に、水10mL及びLiOH×H2O 420mg(10mmol)を加え、そして、加水分解が完了するまで、混合物を室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、2M HCl水溶液で中和した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、調製物2iを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.49/2.83 (dd, 2H)
HRMS C21H21N3O4についての計算値:379.1532;実測値:380.1610(M+H)
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール 20.8g(100mmol)を、乾燥THF 150mL中に溶解し、次に、HMDS 24.2g(150mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、85℃で1.5時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、更に精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
ヘキサン中のnBuLi溶液48mL(120mmol、ヘキサン中 2.5M)を、アルゴン雰囲気下、−78℃で、乾燥DIPA 12.1g(120mmol)の乾燥THF(250mL)中溶液に滴下して加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次に、(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン 28.0g(100mmol)を滴下して加えた。2.5時間後、MeI 21.3g(150mmol)を滴下して加え、次に、冷却浴を取り外し、そして、混合物を一晩撹拌した。反応物をNH3水溶液100mL及び飽和NH4Cl水溶液200mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回還流し(150〜150mLのアリコート)、黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物 19.0gを得、これを更に精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
HMDS 20.8g(129mmol)を、4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノール19.0g(86.0mmol)の乾燥THF(150mL)中溶液に加えた。混合物を、アルゴンバルーン下、85℃で1.5時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた生成物を更に精製することなく用いた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリメチル−シラン 25.2g(86.0mmol)の乾燥THF(250mL)中溶液を、アルゴン下で−78℃まで冷却し、次に、nBuLi溶液38mL(94.6mmol、ヘキサン中 2.5M)を滴下して加えた。5分後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 19.2g(103mmol)を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温に至るまでゆっくり放温した。次に、混合物を飽和NH4Cl水溶液200mLに加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるシリカゲルのパッドに通した。粗生成物を、EtOAc及びヘキサンの混合物から再結晶化して、調製物3aを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
調製物3a 10.0g(37.2mmol,)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 8.7g(60.3mmol)及びPPh315.8g(60.3mmol)を、乾燥トルエン100mL中に溶解し、次に、DEAD 27mL(60.3mmol、トルエン中 40%溶液)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、Et2O 100mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Et2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてCHCl3及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、調製物3bをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
(3−クロロ−2−メチルフェニル)ボロン酸 4.94g(29mmol)及びネオペンチル−グリコール 3.021g(29mmol)を、更なる変換が観察されなくなるまでAmberlite 15H+(トルエンで乾燥)の存在下、室温で撹拌した。次に、混合物をCeliteに通して濾過し、2−Me−THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、調製物3cを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)
一般手順Ia及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物2cを用いて、調製物4を得た。MS:(M+H)+=700.4
1,1−ジメトキシプロパン−2−オン 502.1g(4.25mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン 506.4g(4.25mol)を、2Lのフラスコ内で混合し、105℃で3時間撹拌した。形成されたMeOHを、蒸留により連続的に除去した。MeOH形成が停止したら(ヘッド温度65℃で)、反応混合物を減圧蒸留して(30mbarまで圧力をゆっくりと下げて)、副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を0.1mbarで蒸留した。画分をヘッド温度107〜118℃(浴の温度 160〜165℃)の間で集めて、黄色の油状物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
1.2当量の2−メトキシベンズアミジン酢酸塩及び1当量の調製物5aの乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中混合物に、1.2当量のNaOEtを少量ずつ加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで75℃で撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン 261mg(1.0mmol)を、HCl 2mL(ジオキサン中(4M溶液))中に溶解し、次に、水2mLを加え、この混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、次に、NaOH 320mg(8.0mmol)を少量ずつ加えた。pHを、10% K2CO3水溶液を用いて8に調整し、次に、水素化ホウ素ナトリウム 76mg(2.0mmol)を加え、そして、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物5bを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
NaH 255mg(6.38mmol)及び乾燥THF 50mLを、N2雰囲気下で50mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを0℃まで冷却した。次に、調製物1b 1.792g(5.8mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、臭化ベンジル 773μL(6.38mmol)を加え、混合物を室温まで放温し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−ベンジル−5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)
MS(M+H):351.8
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として7−ベンジル−5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、調製物6を得た。MS(M+H):279.2
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール 200g(0.97mol)及びTIPSCl 126mL(1.18mol)を、DCM 1.6Lに溶解した。イミダゾール 167g(2.45mol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートし、残留物をEtOAc 1.5Lに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。トリイソプロピルシリルヒドロキシド不純物を、蒸留により除去した(120℃ 0.01mmHgで)。残留物を、ヘキサンを用いたシリカのショートパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物(無色の油状物)を、更に精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):63(30)、79(24)、93(41)、170(17)、235(19)、251(16)、265(24)、293(23)、319(77)、321(100)、323(28)、362(1、[M+])
乾燥DIPA 76.0mL(0.54mol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥THF 1.2L中に溶解し、nBuLi溶液51.2mL(0.512mol、ヘキサン中 10M)を−78℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で45分間撹拌した。次に、(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリイソプロピル−シラン 178g(0.488mol)を−78℃で滴下して加え、白色の懸濁液を更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、MeI 36.5mL(0.586mmol)をこの温度で加え、反応混合物を更に冷却することなく一晩撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートした。残留物をEtOAc 1.5Lに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いるシリカのショートパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を微黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリイソプロピル−シラン 7.56g(20mmol)及びベンジルアミン 4.29g(40mmol)を、乾燥トルエン 16mL中に溶解し、次に、Pd2dba3 450mg(0.5mmol)、X−Phos 450mg(1mmol)及びCs2CO39.77g(30mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。次に、それをCeliteに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−ベンジル−3−クロロ−2−メチル−4−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリンを得た。
N−ベンジル−3−クロロ−2−メチル−4−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン 3.50g(8.66mmol)を、MeOH 100mL及びEtOAc 20mL中に溶解し、次に、10% Pd/C 80mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで1barのH2雰囲気下で撹拌した。次に、それをCeliteに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−クロロ−2−メチル−4−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.06 (d, 18H)
MS:(M+H)+=314.2
2−ブロモ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド 4.554g(22.65mmol)、臭化ベンジル 4.262g(24.92mmol)及びK2CO34.696g(33.98mmol)を、DMSO 20mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、混合物を水に注いだ。沈殿物を濾過して、3−ベンジルオキシ−2−ブロモ−ベンズアルデヒドを得た。MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):65(10)、91(100)、290(5、[M+])、292(5、[M+])
3−ベンジルオキシ−2−ブロモ−ベンズアルデヒド 5.0g(17.17mmol)、3−クロロ−2−メチル−4−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリン 5.391g(17.17mmol)、Cs2CO3 16.782g(51.51mmol)、Pd2dba3 393mg(0.43mmol)及びラセミのBINAP 535mg(0.86mmol)を、トルエン 85mL中で混合し、更なる変換が観察されなくなるまで120℃で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−2−メチル−4−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリノ)ベンズアルデヒドを得た。MS:(M+H)+=524.2
3−ベンジルオキシ−2−(3−クロロ−2−メチル−4−トリイソプロピルシリルオキシ−アニリノ)ベンズアルデヒド 7.7g(14.69mmol)及び四臭化炭素 7.308g(22.03mmol)を、DCM 160mL中に0℃で溶解し、次に、PPh3 11.56g(44.07mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEt2O中に溶解した。次に、ヘプタンを加え、形成された沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、ヘプタンを加え、混合物を10分間撹拌し、そして、再び濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物7aを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.23 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.05 (d, 18H)
MS:(M+H)+=680.0
調製物7a 2720mg(4mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸 1119mg(8mmol)、K3PO44245mg(20mmol)、Pd(OAc)290mg(0.4mmol)及びSPhos 328mg(0.8mmol)を、N2雰囲気下、乾燥トルエン 60mL中で混合し、更なる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[4−[7−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)インドール−1−イル]−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ]−トリイソプロピル−シランを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, 2H), 7.29-t.22 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.92-6.84 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (t, 18H)
[4−[7−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)インドール−1−イル]−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ]−トリイソプロピル−シラン 2600mg(2.96mmol)、TBAF溶液2.96mL(2.96mmol、THF中 1M)及びTHF 50mLを、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−[7−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)インドール−1−イル]−2−クロロ−3−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.27 (br s, 1H), 7.28-7.18 (m, 6H), 7.10 (t, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 1.75 (s, 3H)
MS:(M+H)+=458.0.
4−[7−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)インドール−1−イル]−2−クロロ−3−メチル−フェノール 1.2g(2.1mmol)、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジン 606mg(4.2mmol)及びPPh3 2.1g(6.3mmol)を、N2雰囲気下、乾燥トルエン 50mL中に溶解し、混合物を0℃まで冷却した。次に、DTAD 1451mg(6.3mmol)を加え、混合物を45℃まで加熱し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAc並びにMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−ベンジルオキシ−1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)インドールを得た。MS:(M+H)+=584.2
7−ベンジルオキシ−1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)インドール 1280mg(2.19mmol)を、EtOH 100mL中に溶解し、次に、10% Pd/C 100mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで1barのH2雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮して、1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)インドール−7−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (br s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.58-2.42 (br s, 4H), 2.40-2.17 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
MS:(M+H)+=494.2
1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)インドール−7−オール 494mg(1mmol)、調製物2f 449mg(2mmol)及びPPh3786mg(3mmol)を、N2雰囲気下で乾燥トルエン 10mL中に溶解し、混合物を0℃まで冷却した。次に、DTAD 691mg(3mmol)を加え、混合物を45℃まで加熱し、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAc並びにMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製物7bをジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.43/6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23/7.24 (d, 1H), 7.17/7.18 (t, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.12/6.88 (d, 1H), 6.95/6.94 (t, 1H), 6.91/6.91 (d, 1H), 6.79/6.78 (s, 1H), 6.73/6.75 (t, 1H), 6.52/6.60 (d, 1H), 6.46/6.40 (d, 1H), 4.85/4.76 (dd, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.77/3.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 5H), 2.21 (br s, 4H), 2.13/2.09 (s, 3H), 1.59/2.08 (s, 3H), 0.99/0.98 (t, 3H)
MS:(M+H)+=700.0
一般手順II、並びに適切な5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製物4及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例1をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C47H44ClFN6O7についての計算値:858.2944、実測値:430.1547及び430.1555(M+2H)
4−ブロモ−2−クロロフェノール 10.373g(50mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 14.442g(100mmol)及びPPh326.229g(100mmol)を、N2雰囲気下で乾燥トルエン 250mL中に溶解し、次に、DTAD 23.027g(100mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、残留物を、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS(M+H):333.0
1−[2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)エチル]−4−メチル−ピペラジン 2.0g(6mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 50mL中に溶解し、−78℃まで冷却した。LDA溶液6mL(12mmol THF中 2M)を加え、混合物を3時間撹拌し、次に、ヨードエタン 982mg(6.3mmol)を加え、混合物を室温に至るまで放温した。それを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。MS(M+H):360.8
1−[2−(4−ブロモ−2−クロロ−3−エチル−フェノキシ)エチル]−4−メチル−ピペラジン 2099mg(5.8mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 30mL中に溶解し、−78℃まで冷却した。nBuLi溶液4.65mL(11.61mmol THF中 2.5M)を滴下して加えた。それを5時間撹拌し、次に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 2.6mL(12.77mmol)を加え、そして、混合物を30分間撹拌した。次に、それを室温に至るまで放温し、それを減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS(M+H):409.2
一般手順II、並びに適切な5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製物4及び適切なボロン酸誘導体として1−[2−[2−クロロ−3−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]−4−メチル−ピペラジンを用いて、実施例2をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C48H46ClFN6O7についての計算値:872.3101、実測値:437.1620及び437.1620(M+2H)
一般手順Ia及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物2eを用いて、(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)
一般手順II、並びに適切な5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例3をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C36H36ClFN4O6についての計算値:674.2307、実測値:675.2367及び675.2364(M+H)
一般手順Ia及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物2gを用いて、(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)+=595.0
一般手順II、並びに適切な5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例4をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C40H38ClFN6O6についての計算値:752.2525、実測値:753.2645及び753.2606(M+H)
EtOH中の1M NaOEt溶液46.2mL(46.2mmol)及びEtOH 400mLを、0℃まで冷却し、マロノニトリル 3.2g(48.4mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、2−ブロモ−1−(2−フリル)エタノン 8.35g(44mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をEt2O中でディジェレートし、濾過し、次に、溶離剤としてDCM及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[2−(2−フリル)−2−オキソ−エチル]プロパンジニトリルを得た。MS:(M+H)+=175.2
2−[2−(2−フリル)−2−オキソ−エチル]プロパンジニトリル 4.587g(26.34mmol)を、EtOH 150mL中に溶解し、Amberlite 15H+ 4.6gを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで90℃で撹拌した。次に、混合物を濾過し、DCM及びEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−アミノ−5−(2−フリル)フラン−3−カルボニトリルを得た。MS:(M+H)+=175.4
2−アミノ−5−(2−フリル)フラン−3−カルボニトリル 1310mg(7.52mmol)及びギ酸酢酸無水物30mLをフラスコ内に入れ、室温で30分間撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートし、残留物をAcOH 60mL中に溶解し、そして、180℃で50分間照射した。混合物を室温まで冷やし、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6−(2−フリル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.68 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.67 (m, 1H)
6−(2−フリル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 1.183g(5.85mmol)を、THF 55mL中に溶解し、NCS 860mg(6.44mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥して、6−(5−クロロ−2−フリル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。MS:(M+H)+=237.0
6−(5−クロロ−2−フリル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 1000mg(4.23mmol)を、AcOH 40mL中に溶解し、次に、臭素 776mg(4.86mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去した。残留物をDCMでディジェレートし、次に、濾過して、5−ブロモ−6−(5−クロロ−2−フリル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。MS:(M−H)+=314.8
5−ブロモ−6−(5−クロロ−2−フリル)−3H−フロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 1110mg(3.52mmol)を、POCl38.21mL(88.1mmol)中に溶解し、次に、DMA 447μL(3.52mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで110℃で撹拌した。次に、混合物を−78℃まで冷却し、氷を加えた。それを超音波処理し、次に、沈殿物を濾過した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フリル)フロ[2,3−d]ピリミジンを得た。MS:(M+H)+=335.0
1当量の5−ブロモ−4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フリル)フロ[2,3−d]ピリミジン、2当量の調製物2g、tBuOH 10mL/mmol及び5当量のCs2CO3をフラスコ内に入れ、更なる変換が観察されなくなるまで55℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、1M HCl水溶液で中和し、そして、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[5−ブロモ−6−(5−クロロ−2−フリル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)+=601.0
一般手順II、並びに適切な5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[5−ブロモ−6−(5−クロロ−2−フリル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例5をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C38H36Cl2N6O7についての計算値:758.2023、実測値:759.2119及び759.2156(M+H)
1.2当量のtert−ブチルヒドラジン塩酸塩及び1当量の調製物5aを、乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中に溶解し、次に、1.2当量のNaOEtを少量ずつ加え、そして、混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、それをDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−tert−ブチル−5−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H)。また、本発明者は、1−tert−ブチル−3−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾールも得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
1当量の1−tert−ブチル−5−(ジメトキシメチル)−1H−ピラゾールを、更なる変換が観察されなくなるまで1M HCl水溶液(3mL/mmol)と共に50℃で撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、次に、2.85当量の固体のNaOHを少量ずつ加えた。10% K2CO3水溶液を用いてpHを8に調整し、次に、2当量の水素化ホウ素ナトリウムを、温度を5℃未満に保持しながら少量ずつ加え、そして、更なる変換が観察されなくなるまで0℃で撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
調製物2a 2.51g(9.96mmol)、(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール 2.0g(13mmol)及びトリフェニルホスフィン 3.39g(13mmol)を、乾燥トルエン 12mL中に溶解し、次に、DEAD 5.9mL(13mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートした。次に、Et2O 30mLを加え、混合物を超音波処理し、そして、濾過した(PPh3及びPPh3Oを除去するために)。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をTHFに溶解し、次に、水8mL中に溶解したNaOH 2gを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、それを2M HCl水溶液で酸性化し、THFを減圧下で除去した。残留物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(2R)−3−[2−[(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ−プロパン酸を得た。MS(M+H):319.0
(2R)−3−[2−[(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ−プロパン酸 7.2gを、EtOH 75mL中に溶解し、次に、濃H2SO42mLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、それを水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−3−[2−[(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ−プロパン酸エチルを得た。MS(M+H):347.0
一般手順Ia及び適切な乳酸エステル誘導体として(2R)−3−[2−[(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ−プロパン酸エチルを用いて、(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[(2−tert−ブチル−ピラゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸エチルを得た。MS(M+H):636.6−638.6
調製物3a 10.0g(37.2mmol)、N,N−ジメチルエタノールアミン 5.366g(60.3mmol)及びPPh3 15.8g(60.3mmol)を、乾燥トルエン 100mL中に溶解し、次に、DEAD 27mL(60.3mmol、トルエン中 40%溶液)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、Et2O 100mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Et2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてCHCl3及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、2−[2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミンを得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.33 (s, 12H)
MS(M+H):340.1
一般手順II、並びに適切な5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[(2−tert−ブチルピラゾール−3−イル)メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として2−[2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミンを用いて、実施例6を得た。HRMS C40H41ClFN5O6についての計算値:741.2729、実測値:2つのジアステレオマーについて、742.2813及び742.2808(M+H)
一般手順Ib及び適切なアミノ酸誘導体として(2R)−2−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸を得た。MS:(M+H)+=487.8
1当量の(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸、1.5当量の調製物3b、5mol% AtaPhos及び2当量のCs2CO3を、THF及び水(10mL/mmol 5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体)の1:1混合物中で撹拌し、更なる変換が観察されなくなるまでMW反応器中で110℃まで加熱した。次に、混合物をブラインで希釈し、1M HCl水溶液でpHを4にセットし、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られたジアステレオマーの混合物を精製し、HILICクロマトグラフィーにより分離した。実施例7を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C36H37ClFN5O5についての計算値:673.2467、実測値:337.6286(M+2H)
及び
実施例9:N−[(5Ra)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン
一般手順Ib及び適切なアミノ酸誘導体としてD−(R)−2−アミノ−3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸を用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸を得た。MS:(M+H)+=473.6
(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸 163mgを、HCl溶液3mL(EtOH中 1.25M)中に溶解し、更なる変換が観察(bserved)されなくなるまで60℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)+=501.6
(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチル 500mg(1mmol)、調製物5b 540mg(2.5mmol)及びPPh3656mg(2.5mmol)を、N2雰囲気下で乾燥トルエン 20mL中に溶解し、次に、DTAD 576mg(2.5mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−5−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチルを得た。HRMS(M+H)+:698.1402
1当量の(2R)−2−[[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−5−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル、1.5当量の調製物3b、5mol% AtaPhos及び2当量のCs2CO3を、THF及び水(10mL/mmol 5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジン誘導体)の1:1混合物中で撹拌し、70℃まで加熱し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、1M HCl水溶液でpHを4にセットし、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、それをジオキサン:水(1:1)(20mL/mmol)中に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの混合物を得た。それらを分離し、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例8を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C47H45ClFN7O6についての計算値:857.3104、実測値:429.6637(M+2H)。実施例9を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C47H45ClFN7O6についての計算値:857.3104、実測値:429.6648(M+2H)
NaH 220mg(5.5mmol)及び乾燥THF 40mLを、N2雰囲気下で50mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを0℃まで冷却した。次に、4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 1471mg(5mmol)を加えた。30分間撹拌した後、MeI 346μL(5.5mmol)を加え、混合物を室温に至るまで放温し、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4−クロロ−5−ヨード−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
MS:(M+H)+=294.0
1当量の4−クロロ−5−ヨード−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、1.1当量の1−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステル、1.1当量の炭酸銀、0.15当量のPd(PPh3)4及び2−Me−THF(15mL/mmol 5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体)を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気、110℃で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、1M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−7−メチル−5−(1−ナフチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。MS:(M+H)+=294.2
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として4−クロロ−7−メチル−5−(1−ナフチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、実施例10を得た。HRMS C26H22N4O2についての計算値:422.1743、実測値:423.1804(M+H)
NaH 220mg(5.5mmol)及び乾燥THF 40mLを、N2雰囲気下で50mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを0℃まで冷却した。次に、4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 1471mg(5mmol)を加えた。30分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド 1.4mL(5.25mmol)を加え、混合物を室温に至るまで放温し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをMTBEでディジェレートし、次に、濾過して、7−(ベンゼンスルホニル)−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 2H)
MS:(M+H)+=419.8
1当量の7−(ベンゼンスルホニル)−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、1.1当量の1−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステル、1.1当量の炭酸銀、0.15当量のPd(PPh3)4及び2−Me−THF(15mL/mmol 5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体)を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気、110℃で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、1M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−(ベンゼンスルホニル)−4−クロロ−5−(1−ナフチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 2H)
MS:(M+H)+=420.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として7−(ベンゼンスルホニル)−4−クロロ−5−(1−ナフチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、実施例11を得た。HRMS C25H20N4O2についての計算値:408.1586、実測値:409.1670(M+H)
及び
実施例13:N−[7−ベンジル−6−エチル−5−(ナフタレン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製物6及び適切なボロン酸誘導体として1−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例12を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C34H30N4O2についての計算値:526.2369、実測値:527.2431(M+H)。実施例13を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C34H30N4O2についての計算値:526.2369、実測値:527.2423(M+H)
及び
実施例15:N−{6−エチル−5−(ナフタレン−1−イル)−7−[2−(ナフタレン−1−イルオキシ)エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
2−(1−ナフチルオキシ)エタノール 94mg(0.5mmol)、PPh3131mg(0.5mmol)及び調製物1b 66mg(0.25mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 2.5mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 230μL(0.5mmol、トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−[2−(1−ナフチルオキシ)エチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.51-7.31 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.08 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS:(M+H)+=430.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−[2−(1−ナフチルオキシ)エチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−[2−(1−ナフチルオキシ)エチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.96 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)
MS:(M+H)+=559.2
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−[2−(1−ナフチルオキシ)エチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として1−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例14を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C39H34N4O3についての計算値:606.2631、実測値:607.2711(M+H)。実施例15を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C39H34N4O3についての計算値:606.2631、実測値:607.2705(M+H)
及び
実施例17:N−[6−エチル−5−(ナフタレン−1−イル)−7−(2−フェニルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
2−フェニルエタノール 3.1mL(25.9mmol)、PPh33.397g(12.95mmol)及び調製物1b 3.40g(12.95mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 110mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 11.87mL(トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−フェネチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 4.51 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.70 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)
MS:(M+H)+=364.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−フェネチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[(5−ブロモ−6−エチル−7−フェネチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 8H), 7.13 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.04 (t, 3H)
MS:(M+H)+=493.2
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[(5−ブロモ−6−エチル−7−フェネチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として1−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例16を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C35H32N4O2についての計算値:540.2525、実測値:541.2592(M+H)。実施例17を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C35H32N4O2についての計算値:540.2525、実測値:541.2619(M+H)
及び
実施例19:N−[6−エチル−5−(ナフタレン−1−イル)−7−(3−フェニルプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン、ジアステレオマー2
3−フェニル−プロパノール 3.52mL(25.9mmol)、PPh33.397g(12.95mmol)及び調製物1b 3.4g(12.95mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 110mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 11.87mL(トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−(3−フェニルプロピル)ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.16 (t, 3H)
MS:(M+H)+=378.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−(3−フェニルプロピル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−(3−フェニルプロピル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33-7.12 (m, 10H), 6.35 (d, 1H), 4.94 (q, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)
MS:(M+H)+=507.2
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−(3−フェニルプロピル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として1−ナフタレンボロン酸ネオペンチルグリコールエステルを用いて、実施例18を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C36H34N4O2についての計算値:554.2682、実測値:555.2742(M+H)。実施例19を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C36H34N4O2についての計算値:554.2682、実測値:555.2756(M+H)
及び
実施例21:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製物1b 65mg(0.25mmol)を、乾燥THF 1mL中に溶解し、次に、乾燥MeOH 20.3μL(0.5mmol)及びシアノメチレントリブチルホスホラン溶液0.5mL(0.5mmol、トルエン中 1M)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 3.84, (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS:(M+H)+=274.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.05 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.68, (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.75 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
MS:(M+H)+=403.0
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例20を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C25H25ClN4O2についての計算値:448.1666、実測値:449.1753(M+H)。実施例21を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C25H25ClN4O2についての計算値:448.1666、実測値:449.1752(M+H)
及び
実施例23:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−7−(シクロプロピルメチル)−6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製物1b 65mg(0.25mmol)を、乾燥THF 1mL中に溶解し、次に、シクロプロパンメタノール 40μL(0.5mmol)及びシアノメチレントリブチルホスホラン溶液0.5mL(0.5mmol、トルエン中 1M)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−7−(シクロプロピルメチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.51-0.43 (m, 2H)
MS:(M+H)+=314.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−7−(シクロプロピルメチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−7−(シクロプロピルメチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.05 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.05 (d, 2H) 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H)
MS:(M+H)+=443.0
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−7−(シクロプロピルメチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例22を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C28H29ClN4O2についての計算値:488.1979、実測値:489.2064(M+H)。実施例23を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C28H29ClN4O2についての計算値:488.1979、実測値:489.2048(M+H)
及び
実施例25:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7−(プロパ−2−エン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
調製物1b 65mg(0.25mmol)を、乾燥THF 1mL中に溶解し、次に、アリル−アルコール 34μL(0.5mmol)及びシアノメチレントリブチルホスホラン溶液0.5mL(0.5mmol、トルエン中 1M)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−アリル−5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 3H), 2.87 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
MS:(M+H)+=300.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として7−アリル−5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[7−アリル−5−ブロモ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.06 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.70 (q, 2H), 1.12 (t, 3H)
MS:(M+H)+=429.0
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[7−アリル−5−ブロモ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例24を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C27H27ClN4O2についての計算値:474.1823、実測値:475.1908。実施例25を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C27H27ClN4O2についての計算値:474.1823、実測値:475.1909
及び
実施例27:N−[7−(ブタ−2−イン−1−イル)−(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
2−ブチン−1−オール 37μL(0.5mmol)、PPh3 131mg(0.5mmol)及び調製物1b 66mg(0.25mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 2.5mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 230μL(0.5mmol、トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−7−ブタ−2−イニル−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 5.03 (q, 2H), 2.99 (q, 2H), 1.77 (t, 3H), 1.33 (t, 3H)
MS:(M+H)+=312.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−7−ブタ−2−イニル−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[(5−ブロモ−7−ブタ−2−イニル−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.25 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.93 (q, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.80 (q, 2H), 1.74 (t, 3H), 1.19 (t, 3H)
MS:(M+H)+=441.0
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[(5−ブロモ−7−ブタ−2−イニル−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例26を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C28H27ClN4O2についての計算値:486.1823、実測値:487.1893(M+H)。実施例27を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C28H27ClN4O2についての計算値:486.1823、実測値:487.1893(M+H)
及び
実施例29:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
トリフルオロエタノール 72μL(1mmol)、PPh3262mg(1mmol)及び調製物1b 130mg(0.5mmol)を、N2雰囲気下、乾燥THF 5mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 460μL(0.5mmol、トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 4.90 (q, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)
MS:(M+H)+=342.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.11 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 5.12 (q, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.78 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
MS:(M+H)+=471.0
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例28を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H24ClF3N4O2についての計算値:516.1540、実測値:517.1624(M+H)。実施例29を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H24ClF3N4O2についての計算値:516.1540、実測値:517.1606(M+H)
及び
実施例31:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−7−(2−シクロペンチルエチル)−6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
2−シクロペンチルエタノール 124μL(1mmol)、PPh3262mg(1mmol)及び調製物1b 130mg(0.5mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 5mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 460μL(0.5mmol、トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−7−(2−シクロペンチルエチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.91-1.72 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.23-1.05 (m, 2H)
MS:(M+H)+=356.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−7−(2−シクロペンチルエチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−7−(2−シクロペンチルエチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.12-1.01 (m, 2H)
MS:(M+H)+=485.2
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−7−(2−シクロペンチルエチル)−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例30を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C31H35ClN4O2についての計算値:530.2449、実測値:531.2528(M+H)。実施例31を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C31H35ClN4O2についての計算値:530.2449、実測値:531.2547(M+H)
及び
実施例33:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7−(ナフタレン−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
1−ナフタレンメタノール 158mg(1mmol)、PPh3262mg(1mmol)及び調製物1b 130mg(0.5mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 5mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 460μL(0.5mmol、トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−(1−ナフチルメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)
MS:(M+H)+=400.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−(1−ナフチルメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−(1−ナフチルメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.14 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.48 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.62 (q, 2H), 0.89 (t, 3H)
MS:(M+H)+=529.0
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−(1−ナフチルメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例32を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C35H31ClN4O2についての計算値:574.2136、実測値:575.2211(M+H)。実施例33を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C35H31ClN4O2についての計算値:574.2136、実測値:575.2203(M+H)
及び
実施例35:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7−(4−メトキシベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
4−メトキシベンジルアルコール 138mg(1mmol)、PPh3262mg(1mmol)及び調製物1b 130mg(0.5mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 5mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 460μL(0.5mmol、トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。MS:(M+H)+=380.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.07 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33-7.17 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.99 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.65 (q, 2H), 0.91 (t, 3H)
MS:(M+H)+=508.8
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[[5−ブロモ−6−エチル−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例34を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C32H31ClN4O3についての計算値:554.2085、実測値:555.2176(M+H)。実施例35を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C32H31ClN4O3についての計算値:554.2085、実測値:555.2140(M+H)
及び
実施例37:N−[7−ベンジル−(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として調製物6及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例36を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C31H29ClN4O2についての計算値:524.1979、実測値:525.2048(M+H)。実施例37を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C31H29ClN4O2についての計算値:524.1979、実測値:525.2064(M+H)
及び
実施例39:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6−エチル−7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
2−プロパノール 76μL(1mmol)、PPh3262mg(1mmol)及び調製物1b 130mg(0.5mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 5mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、DEAD 460μL(0.5mmol、トルエン中 40%)を滴下して加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−イソプロピル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 4.71 (sp, 1H), 2.92 (q, 2H), 1.72 (d, 6H), 1.25 (t, 3H)
MS:(M+H)+=302.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−7−イソプロピル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[(5−ブロモ−6−エチル−7−イソプロピル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 6.33 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.64 (sp, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (q, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.11 (t, 3H)
MS:(M+H)+=431.2
一般手順Iva、並びに適切な5−ブロモ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[(5−ブロモ−6−エチル−7−イソプロピル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、実施例38を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C27H29ClN4O2についての計算値:476.1979、実測値:477.2057(M+H)。実施例39を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C27H29ClN4O2についての計算値:476.1979、実測値:477.2063(M+H)
NaH 255mg(6.38mmol)及び乾燥THF 50mLを、N2雰囲気下で50mLのシュレンク管内に入れ、スラリーを0℃まで冷却した。次に、調製物1b 1.792g(5.8mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、臭化ベンジル 773μL(6.38mmol)を加え、混合物を室温に至るまで放温し、そして、更なる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次に、混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−ベンジル−5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.10-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 1.05 (t, 3H)
7−ベンジル−5−ブロモ−4−クロロ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 1.639g(4.67mmol)を、乾燥DMSO 47mL中に溶解し、次に、(2R)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル 2.948g(16.4mmol)及びCs2CO3 7.234g(22.2mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、100℃で撹拌した。次に、それを水及びブラインで希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びiPr2Oを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−(7−ベンジル−5−ブロモ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.36-7.19 (m, 6H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.60 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.03 (t, 3H)
MS:(M+H)+=494.2
(2R)−2−(7−ベンジル−5−ブロモ−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル 1.20g(2.43mmol)、調製物3a 1.98g(7.21mmol)、Pd(OAc)2110mg(0.49mmol)、ブチル−ジアダマンチルホスフィン 350mg(0.98mmol)及び1M TBAOH水溶液7.35mLのDME(18mL)中混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、MW照射下、100℃で加熱した。反応混合物をCeliteに通して濾過した。水を濾液に加え、それをpH=4に酸性化し、MTBEで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。
(2R)−2−[7−ベンジル−(5Sa)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−ヒドロキシフェニル]−6−エチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル 139mg(0.25mmol)、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジン 72mg(0.50mmol)及びレジンが結合したPPh3166mg(0.5mmol)を、N2雰囲気下で乾燥トルエン 3mL中に溶解し、次に、DTAD 115mg(0.5mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン、EtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、MeOH 10mL中に溶解し、次に、LiOH×H2O 500mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、1M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例40を得た。HRMS C38H42ClN5O4についての計算値:667.2925、実測値:668.2992(M+H)
及び
実施例42:N−[6−ブロモ−7−(ブタ−3−エン−1−イル)−(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 5.0g(17mmol)、K2CO3 2.842g(20.57mmol)、4−ブロモ−1−ブテン 2.15mL(20.57mmol)及び乾燥DMF 26mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−ブタ−3−エニル−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.82-5.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.33 (t, 2H), 2.60 (q, 2H)
MS:(M+H)+=334.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として7−ブタ−3−エニル−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[(7−ブタ−3−エニル−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 5.04-5.00 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 2.54 (q, 2H)
一般手順IVb、並びに適切な5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[(7−ブタ−3−エニル−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、(2R)−2−[[7−ブタ−3−エニル−5−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.33-6.95 (m, 6H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.84-5.40 (m, 1H), 5.08-4.93 (m, 3H), 4.84 (br s, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.22-2.04 (s, 3H)。
(2R)−2−[[7−ブタ−3−エニル−5−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸 512mg(1mmol)を、乾燥DMF 4.5mL中に溶解し、NBS 187mg(1mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例41を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H24BrClN4O2についての計算値:538.0771、実測値:541.0831(M+H)。実施例42を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H24BrClN4O2についての計算値:538.0771、実測値:541.0835(M+H)
及び
実施例44:N−[6−ブロモ−(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−7−(プロパ−2−エン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 176.5mg(0.6mmol)、K2CO3 100.7mg(0.73mmol)、臭化アリル 63μL(0.73mmol)及び乾燥DMF 1mLを、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−アリル−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。MS:(M+H)+=320.0
一般手順III、並びに適切な4−クロロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として7−アリル−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン及び適切なアミノ酸誘導体としてD−フェニルアラニンを用いて、(2R)−2−[(7−アリル−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.09 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.52 (bd, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.15 (dd, 1H), 5.07-4.94 (m, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H)
MS:(M+H)+=449.0
一般手順IVb、並びに適切な5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−[(7−アリル−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸及び適切なボロン酸誘導体として調製物3cを用いて、(2R)−2−[[7−アリル−5−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.42 (br, 1H), 7.31-7.10 (m, 6H), 6.91-6.81 (br, 2H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.09-4.96 (m, 2H), 4.90-4.76 (br, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.23-2.04 (br s, 3H)
MS:(M+H)+=447.0
(2R)−2−[[7−アリル−5−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミノ]−3−フェニル−プロパン酸 447mg(1mmol)を、乾燥DMF 4.5mL中に溶解し、NBS 187mg(1mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例43を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C25H22BrClN4O2についての計算値:524.0615、実測値:525.0675(M+H)。実施例44を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C25H22BrClN4O2についての計算値:524.0615、実測値:525.0674(M+H)
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 1.68g(6mmol)、ベンジルアルコール 1.24mL(12mmol)、PPh3 3.144g(12mmol)及び乾燥THF 60mLを、N2雰囲気下で0℃まで冷却し、次に、DEAD溶液5.5mL(12mmol、トルエン中 40%)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで40℃で撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−ベンジル−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.47 (s, 2H)
MS(M+H):369.9
1当量の7−ベンジル−4−クロロ−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、3当量の(2R)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル、3当量のCs2CO3及び乾燥DMSO(6mL/mmol)を、更なる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。混合物を1M HCl水溶液で酸性化し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−(7−ベンジル−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチルを得た。MS(M+H):514.1
一般手順IVb、並びに適切な5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体として(2R)−2−(7−ベンジル−5−ヨード−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、(2R)−2−[7−ベンジル−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル] オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチルを得た。それを、ジオキサン:水(1:1)(20mL/mmol)中に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例45を得た。HRMS C36H38ClN5O4についての計算値:639.2612、実測値:640.2654(M+H)
実施例43と44の1:1混合物 210mg(2つのジアステレオマーの混合物、0.4mmol)を、MeOH 3mL中に溶解し、濃H2SO4 70μL(1.2mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、そして、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それを乾燥THF(6mL/mmol)中に溶解し、0℃まで冷却した。5当量の9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(THF中 0.5M)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、20当量の2M NaOH水溶液及び20mol% PdCl2×dppfを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌した。次に、それをCeliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液の層を分離し、水層を2M HCl水溶液でpH 3に酸性化し、次に、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例46をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C25H23ClN4O2についての計算値:446.1510、実測値:447.159及び447.1591(M+H)
及び
実施例48:N−[(5Sa)−5−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[5,4−b]インドリジン−4−イル]−D−フェニルアラニン
実施例41と42の1:1混合物 1.29g(2つのジアステレオマーの混合物、2.3mmol)を、MeOH 10mL中に溶解し、濃H2SO40.4mL(6.9mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、そして、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それを乾燥THF(6mL/mmol)中に溶解し、0℃まで冷却した。5当量の9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(THF中 0.5M)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、20当量の2M NaOH水溶液及び20mol% PdCl2×dppfを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌した。次に、それをCeliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液の層を分離し、水層を2M HCl水溶液でpH 3に酸性化し、次に、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例47を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H25ClN4O2についての計算値:460.1666、実測値:461.1747(M+H)。実施例48を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H25ClN4O2についての計算値:460.1666、実測値:461.1752(M+H)
及び
実施例50:(2R)−2−{[(3Ra)−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−2−エチル−1−ベンゾチオフェン−4−イル]オキシ}−3−フェニルプロパン酸
(2R)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパン酸 270mg(1.63mmol)、CuI 40mg(0.21mmol)及びCs2CO3325mg(1mmol)を、スクリューキャップ及びゴム製セプタムを備えた7mLのバイアル内に測った。バイアルをアルゴンでパージし、乾燥DMF 5mL及び2−エチル−4−ヨード−ベンゾ[b]チオフェン 288mg(1mmol)をシリンジにより加えた。混合物を、暗所で110℃にて20時間撹拌した。全ての更なる工程を、暗所で又は赤色光で実施した。水10mLを加え、2M HCl水溶液でpHを3にセットした。次に、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取TLCプレート(シリカ層、トルエン:AcOH 9:1 溶離剤)により精製して、(2R)−2−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.53 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (br, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.89 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)
(2R)−2−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸 1.434g(4.39mmol)を、MeOH 20mL中に溶解し、濃H2SO420μLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(2R)−2−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.33 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.16 (bd, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.99 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 1.42 (t, 3H)
(2R)−2−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル 1.278g(3.75mmol)、I2 2.284g(9mmol)及びAg2SO4 2.5g(8mmol)を、EtOH 10mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−(2−エチル−3,7−ジヨード−ベンゾチオフェン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル 860mgを得、それをTHF 20mL中に溶解し、10% Pd/C 150mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで4barのH2雰囲気下、室温で撹拌した。次に、それをCeliteに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−(2−エチル−3−ヨード−ベンゾチオフェン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.53 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
(2R)−2−(2−エチル−3−ヨード−ベンゾチオフェン−4−イル)オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル 320mg(0.686mmol)及び調製物3a 368mg(1.37mmol)を、N2雰囲気下で2−Me−THF 4mL中に溶解し、次に、TBAOH溶液1.37mL(1.37mmol、THF中 1M)及びAtaPhos 49mg(0.069mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで密閉したバイアル中にて90℃で撹拌した。次に、それをDCM 30mLで希釈し、1M HCl水溶液10mLで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次に、MeOH 5mL中に溶解した。LiOH×H2O 100mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、1M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例49を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H23ClO4Sについての計算値:466.1006、実測値:465.0956(M−H)。実施例50を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C26H23ClO4Sについての計算値:466.1006、実測値:465.0971(M−H)
実施例49 140mg(0.3mmol)を、MeOH 3mL中に溶解し、濃H2SO450μLを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−2−エチル−ベンゾチオフェン−4−イル]オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.38 (dd, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
(2R)−2−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−2−エチル−ベンゾチオフェン−4−イル]オキシ−3−フェニル−プロパン酸メチル 63mg(0.13mmol)、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジン 23mg(0.156mmol)及びPPh341mg(0.156mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 2mL中に溶解し、次に、DTAD 36mg(0.156mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン、EtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、MeOH 5mL中に溶解し、次に、LiOH×H2O 100mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、1M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例51を得た。HRMS C33H37ClN2O4Sについての計算値:592.2163、実測値:593.2238(M+H)
及び
実施例53:(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾチオフェン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
3−ブロモフェノール 5.0g(28.9mmol)及びジエチルカルバモイルクロリド 4.31g(31.8mmol)を、ピリジン 50mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N,N−ジエチルカルバミン酸(3−ブロモフェニル)を得た。MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):56(9)、72(42)、100(100)、174(4)、176(4)、271(4、[M+])、273(4、[M+])
N,N−ジエチルカルバミン酸(3−ブロモフェニル) 2.72g(10mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 50mL中に溶解し、−78℃まで冷却した。LDA溶液6mL(12mmol、THF、ヘプタン、エチルベンゼン中 2M)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、I2 3.18g(12.5mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に、それを室温に至るまで放温し、次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N,N−ジエチルカルバミン酸(3−ブロモ−2−ヨード−フェニル)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.60 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.47 (q, 2H), 3.31 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.14 (t, 3H)
N,N−ジエチルカルバミン酸(3−ブロモ−2−ヨード−フェニル) 2.60g(6.53mmol)、1−エチニル−4−フルオロベンゼン 863mg(7.19mmol)、Pd(PPh3)2Cl2229mg(0.33mmol)、ヨウ化銅(I)130mg(0.65mmol)及びジエチルアミン 1.43g(19.6mmol)を、乾燥DMF 25mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N,N−ジエチルカルバミン酸[3−ブロモ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]を得た。MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):56(2)、72(35)、100(100)、261(2)、263(2)、389(2、[M+])、391(2、[M+])
N,N−ジエチルカルバミン酸[3−ブロモ−2−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]フェニル] 2.5g(6.56mmol)を、乾燥THF 65mL中に溶解し、−78℃まで冷却し、次に、nBuLi溶液4.3mL(6.88mmol、ヘキサン中 1.6M)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、S2Me2 742mg(7.87mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に、それを室温に至るまで放温した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N,N−ジエチルカルバミン酸[2−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]−3−メチルスルファニル−フェニル]を得た。MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):56(2)、72(46)、100(100)、342(40)、357(1、[M+])
N,N−ジエチルカルバミン酸 2−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]−3−メチルスルファニル−フェニル] 1100mg(3.08mmol)及びI2 937mg(3.7mmol)を、DCM 20mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を10% Na2S2O3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、N,N−ジエチルカルバミン酸[2−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−ベンゾチオフェン−4−イル]を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.26 (t, 3H)
MS(EI、70 eV)m/z(%相対強度、[イオン]):72(42)、100(100)、170(16)、342(37)、369(5)、469(1、[M+])
1当量のN,N−ジエチルカルバミン酸[2−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−ベンゾチオフェン−4−イル]、2当量の調製物3b、2当量のCs2CO3、0.1当量のAtaphos、及びTHF:水 3:1(10mL/mmol ベンゾチオフェン誘導体)を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、70℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N,N−ジエチルカルバミン酸[3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−4−イル]を得た。MS:(M+H)+=610.2
N,N−ジエチルカルバミン酸[3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−4−イル] 1.8g(3mmol)を、EtOH 80mL中に溶解し、NaOH 1.2g(30mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで80℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−4−オールを得た。MS:(M+H)+=511.2
3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−4−オール 470mg(0.92mmol)、調製物2d1.12g(2.76mmol)及びPPh3726mg(2.76mmol)を、乾燥トルエン 10mL中に溶解し、次に、DTAD 635mg(2.76mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。形成された中間体を、ジオキサン:水(1:1)10mL中に溶解し、LiOH×H2O 400mgを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。それを2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例52を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C49H46ClFN4O6Sについての計算値:872.2811、実測値:437.1457(M+2H)。実施例53を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C49H46ClFN4O6Sについての計算値:872.2811、実測値:437.1491(M+2H)
2−エチル−4−ヨード−ベンゾ[b]チオフェン 576mg(2mmol)、2−ベンジルアクリル酸メチル 717mg(4mmol)、TEA 556μL(4mmol)及びPdCl2 24mg(0.1mmol)を、DMF 10mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまでMW反応器中、130℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル (Z)−2−ベンジル−3−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)プロパ−2−エノアートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)ジアステレオマーの比 1.00/0.77=多い方/少ない方、δ: 8.06-8.28 (s, 1H), 7.68-7.76 (d, 1H), 7.44-6.98 (m, 8H), 4.25-3.93 (s, 2H), 3.78-3.82 (s, 3H), 2.97-2.99 (q, 2H), 1.41-1.43 (t, 3H)
(Z)−2−ベンジル−3−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)プロパ−2−エン酸メチル 432mg(1.28mmol)、10% Pd/C 137mg、AcOH 5mL及びMeOH 20mLを、更なる変換が観察されなくなるまで4barのH2雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−ベンジル−3−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (d, 1H), 7.38-7.05 (m, 7H), 6.80 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 2.90 (q, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
2−ベンジル−3−(2−エチルベンゾチオフェン−4−イル)プロパン酸メチル 346mg(1.02mmol)、I2 305mg(1.2mmol)及びAg2SO4 468mg(1.5mmol)を、EtOH 5mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−ベンジル−3−(2−エチル−3−ヨード−ベンゾチオフェン−4−イル)プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, 1H), 7.28-7.06 (m, 7H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.97 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
1当量の2−ベンジル−3−(2−エチル−3−ヨード−ベンゾチオフェン−4−イル)プロパン酸メチル、2当量の調製物3a、2当量のTBAOH溶液(水中 1M)、0.1当量のAtaphos及び2−Me−THF(5mL/mmol ベンゾチオフェン誘導体)を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、100℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。形成された中間体を、MeOH(5mL/mmol ベンゾチオフェン誘導体)中に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。それを2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として0.1% TFA水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例54を得た。HRMS C27H25ClO3Sについての計算値:464.1213、実測値:463.1158(M−H)
及び
実施例56:(2R)−2−{[(1Sa)−1−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−7−イル]オキシ}−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸
調製物7b 600mg(0.86mmol)を、ジオキサン:水(1:1) 20mL中に溶解し、LiOH×H2O 600mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、1M HCl水溶液で酸性化し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例55を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C38H39ClFN3O5についての計算値:671.2562、実測値:672.2618(M+H)。実施例56を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C38H39ClFN3O5についての計算値:671.2562、実測値:672.2652(M+H)
調製物7b 240mg(0.34mmol)を、DCM 3mL中に溶解し、NCS 46mg(0.34mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをジオキサン:水(1:1) 5mL中に溶解し、LiOH×H2O 140mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、1M HCl水溶液で酸性化し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例57を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C38H38Cl2FN3O5についての計算値:705.2173、実測値:706.2227(M+H)
及び
実施例59:(2R)−2−{[(1Sa)−1−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(フラン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]オキシ}−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸
並びに
実施例60:(2R)−2−{[(1Sa)−1−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(5−フルオロフラン−2−イル)−1H−インドール−7−イル]オキシ}−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸
調製物7a 1360mg(2mmol)、2−(5−フルオロ−2−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 848mg(4mmol)、K3PO42123mg(10mmol)、Pd(OAc)245mg(0.2mmol)及びSPhos 164mg(0.4mmol)を、乾燥トルエン 30mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで75℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、TBAF溶液2mL(2mmol、THF中 1M)及びTHF 25mLを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−[7−ベンジルオキシ−2−(5−フルオロ−2−フリル)インドール−1−イル]−2−クロロ−3−メチル−フェノールを得た。MS:(M+H)+=448.0
4−[7−ベンジルオキシ−2−(5−フルオロ−2−フリル)インドール−1−イル]−2−クロロ−3−メチル−フェノール 650mg(1.01mmol)、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジン 288mg(2mmol)及びPPh3 786mg(3mmol)を、乾燥トルエン 20mL中に溶解した。次に、DTAD 690mg(3mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで45℃で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7−ベンジルオキシ−1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(5−フルオロ−2−フリル)インドールを得た。MS:(M+H)+=574.2
7−ベンジルオキシ−1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(5−フルオロ−2−フリル)インドール 1300mg(2.26mmol)を、MeOH 100mL中に溶解し、10% Pd/C 100mgを加えた。混合物を、1barのH2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(2−フリル)インドール−7−オール(MS:(M+H)+=466.2)及び1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(5−フルオロ−2−フリル)インドール−7−オール(MS:(M+H)+=484.2)の7:3混合物を得た。
1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(2−フリル)インドール−7−オール及び1−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(5−フルオロ−2−フリル)インドール−7−オールの7:3混合物 465mg(1mmol)、(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパン酸エチル 449mg(2mmol)及びPPh3 786mg(3mmol)を、乾燥トルエン 10mL中に溶解した。次に、DTAD 691mg(3mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで45℃で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、それをジオキサン:水(1:1) 5mL中に溶解し、LiOH×H2O 140mgを加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを水で希釈し、1M HCl水溶液で酸性化し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例58を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C36H38ClN3O6についての計算値:643.2449、実測値:644.2512(M+H)。実施例59を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C36H38ClN3O6についての計算値:643.2449、実測値:644.2521(M+H)。実施例60を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C36H37ClFN3O6についての計算値:661.2355、実測値:662.2411(M+H)
及び
実施例62:(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸
調製物2f 3000mg(13.38mmol)を、ピリジン 10mL中に溶解し、TsCl 2933mg(15.38mmol)を0℃で加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を1M クエン酸水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(2S)−3−(2−メトキシフェニル)−2−(p−トリルスルホニルオキシ)プロパン酸エチルを得た。MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):65(7)、77(14)、91(49)、123(33)、133(33)、165(100)、207(65)、307(13)、512(7、[M+])
1当量の調製物1c、1.5当量の(2S)−3−(2−メトキシフェニル)−2−(p−トリルスルホニルオキシ)プロパン酸エチル、2当量のK2CO3及びDMSO(10mL/mmol ベンゾフラン誘導体)を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、60℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、1M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸エチルを得た。MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):91(56)、133(41)、165(100)、207(93)、281(26)、305(9)、512(3、[M+])、514(3、[M+])
一般手順VI、並びに適切な3−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−(2−メトキシフェニル)プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例61を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C38H38ClFN2O6についての計算値:672.2402、実測値:673.2465(M+H)。実施例62を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C38H38ClFN2O6についての計算値:672.2402、実測値:673.2486(M+H)
及び
実施例64:(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
一般手順V、並びに適切なベンゾフラン−4−オール誘導体として調製物1c及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物2dを用いて、(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)+=699.2
一般手順VI、並びに適切な3−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]オキシフェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例63を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C49H46ClFN4O7についての計算値:856.3039、実測値:429.1582(M+2H)。実施例64を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C49H46ClFN4O7についての計算値:856.3039、実測値:429.1604(M+2H)
一般手順V、並びに適切なベンゾフラン−4−オール誘導体として調製物1c及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物2hを用いて、(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを得た。MS:(M+Na)+=604.4
一般手順VI、並びに適切な3−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例65を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C39H37ClF4N2O6についての計算値:740.2276、実測値:741.2372(M+H)
一般手順V、並びに適切なベンゾフラン−4−オール誘導体として調製物1d及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物2hを用いて、(2R)−2−[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.07 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (q, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.37 (m , 1H), 3.25 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)
一般手順VI、並びに適切な3−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として(2R)−2−[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例66を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C39H36ClF5N2O6についての計算値:758.2182、実測値:759.2244(M+H)
一般手順V、並びに適切なベンゾフラン−4−オール誘導体として調製物1d及び適切な乳酸エステル誘導体として調製物2dを用いて、(2R)−2−[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (td, 1H), 6.94 (td, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.75 (s , 3H), 3.56 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.12 (t, 3H)
一般手順VI、並びに適切な3−ブロモ−ベンゾフラン誘導体として(2R)−2−[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例67を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C49H45ClF2N4O7についての計算値:874.2945、実測値:438.1543(M+2H)
及び
実施例69:(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
4−ベンジルオキシ−1H−インドール 7.0g(31.35mmol)を、乾燥DMF 60mL中に溶解し、NaH 1.317g(32.92mmol、鉱油で60%)を0℃で加えた。混合物を1時間撹拌し、次に、ベンゼンスルホニルクロリド 6.09g(34.48mmol)を滴下して加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで0℃で撹拌した。次に、それを水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−インドールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (t,1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.20 (s, 2H)
MS(EI、70eV) m/z(%相対強度、[イオン]):77(32)、91(100)、141(18)、222(6)、272(11)、363(10、[M+])
1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−インドール 5.08g(13.98mmol)を、乾燥THF 140mL中に溶解した。LDA溶液8.54mL(15.38mmol、THF−ヘプタン−エチルベンゼン中 1.8M)を−78℃で加え、混合物を1時間撹拌した。次に、ヨウ素 4.26g(16.8mmol)を加え、混合物を−78℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2S2O3水溶液及び水で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−2−ヨード−インドールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (dd, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.20 (s, 2H)
1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−2−ヨード−インドール 5.8g(11.86mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フルオロベンゼン 3.16g(14.22mmol)を、THF 75mL中に溶解し、次に、Cs2CO37.73g(23.72mmol)、Ataphos 420mg(0.59mmol)及び水25mLを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、N2雰囲気下、70℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)インドールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 6H), 7.43-7.25 (m, 8H), 7.00 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22 (s, 2H)
1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)インドール 4.92g(10.75mmol)、Ag2SO43.69g(11.83mmol)及びヨウ素 3.0g(11.83mmol)を、更なる変換が観察されなくなるまで、EtOH 100mL中、室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−インドールを得た。MS:(M+H)+=584.2
1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−インドール 5.5g(9.42mmol)、調製物3b 4.46g(11.31mmol)、Cs2CO36.14g(18.84mmol)及びAtaphos 354mg(0.5mmol)を、THF:水(3:1) 100mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、N2下、70℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン、EtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)インドールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.61-6.90 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 7.20-7.07 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.34 (br s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
MS:(M+H)+=724.2
1−(ベンゼンスルホニル)−4−ベンジルオキシ−3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)インドール 6.5g(8.97mmol)を、THF 100mL及びMeOH 100mL中に溶解し、次に、Ba(OH)2×8 H2O 28.3g(89.7mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで70℃で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−ベンジルオキシ−3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドールを得た。MS:(M+H)+=584.2
4−ベンジルオキシ−3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール 1.626g(2.78mmol)を、乾燥DMF 25mL中に溶解し、0℃まで冷却した。次に、NaH 123mg(3.06mmol、鉱油で60%)を加え、混合物を1時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル 395mg(2.78mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−ベンジルオキシ−3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−インドールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31 (dd, 2H), 7.24-7.10 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.83-6.76 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.10-2.60 (br s, 8H), 2.84 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
4−ベンジルオキシ−3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−インドール 1.6g(2.68mmol)を、DCM 10mL中に溶解し、1当量のHBr(AcOH中 33%溶液)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を10% K2CO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−インドール−4−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 4H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.58-2.40 (br s, 4H), 2.40-2.19 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
MS:(M+H)+=508.2
調製物2d 3.668g(8.97mmol)を、ピリジン 12mL中に溶解し、TsCl 1.97g(10.31mmol)を0℃で加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を1M クエン酸水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(2S)−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]−2−(p−トリルスルホニルオキシ)プロパン酸エチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 4H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)
MS:(M+H)+=563.2
3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−インドール−4−オール 60mg(0.12mmol)、(2S)−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]−2−(p−トリルスルホニルオキシ)プロパン酸エチル 101mg(0.18mmol)及びCs2CO380mg(0.24mmol)を、乾燥DMF 2mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで50℃で撹拌した。次に、2当量のLiOH×H2Oを加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、そして、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例68を、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C50H49ClFN5O6についての計算値:869.3355、実測値:435.6743(M+2H)。実施例69を、後に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C50H49ClFN5O6についての計算値:869.3355、実測値:435.6767(M+2H)
4−ブロモチオフェン−3−カルボン酸 5.01g(24.2mmol)を、酢酸イソプロピル 25mL中に溶解し、SOCl217.9mL(242mmol)を加え、そして、混合物を50℃で2時間撹拌した。次に、過剰のSOCl2を蒸留し、残留物を酢酸イソプロピル 25mL中に溶解し、そして、10℃まで冷却した。DIPEA 10.6mL(60.5mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール 4.0mL(36.3mmol)を加えた。混合物を室温に至るまで放温し、N2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を10% H3PO4水溶液で希釈し、酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機相を10% KH2PO4水溶液及びブラインで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4−ブロモ−N−(ジメトキシメチル)チオフェン−3−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.31-3.28 (m, 8H)
MS(M+H):294.0
4−ブロモ−N−(ジメトキシメチル)チオフェン−3−カルボキサミド 32mg(0.102mmol)を、PPA 1mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、100℃で撹拌した。次に、混合物を氷に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄して、3−ブロモ−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オンを得た。MS(M+H):229.9
3−ブロモ−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オン 1.06g(4.4mmol)、N,N−ジメチルアニリン 560μL(4.4mmol)及びPOCl38.37mL(88mmol)を、更なる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。次に、反応混合物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−ブロモ−4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジンを得た。MS(M+H):247.9
3−ブロモ−4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン 735mg(2.8mmol)及びブロモトリメチルシラン 2.288g(14.5mmol)を、プロピオニトリル 15mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで100℃で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてNH4OAc水溶液40mM(pH=4、AcOHで調整)及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、3,4−ジブロモチエノ[3,2−c]ピリジンを得た。MS(M+H):291.8
3,4−ジブロモチエノ[3,2−c]ピリジン 340mg(1.16mmol)及びD−フェニルアラニン 718mg(4.35mmol)を、スルホラン 7.5mL中に溶解し、次にフッ化カリウム 421mg(7.25mmol)及び4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン 2.23g(5.8mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、175℃で撹拌した。反応混合物を直接注入し、そして、溶離剤として40mM NH4OAc水溶液(pH=4、AcOHで調整)溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[(3−ブロモチエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸を得た。
(2R)−2−[(3−ブロモチエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)アミノ]−3−フェニル−プロパン酸 189mg(0.5mmol)、(3−クロロ−2−メチルフェニル)ボロン酸 341mg(2mmol)を、DME 3.5mL中に溶解し、次に、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン 72mg(0.2mmol)、Pd(OAc)2 22mg(0.1mmol)及びTBAOH 389mg(1.5mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、100℃で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、MTBEで抽出した。水相をpH 2に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例70を得た。HRMS C23H19ClN2O2Sについての計算値:422.0856、実測値:2つのジアステレオマーについて、423.0937及び423.0919(M+H)
乾燥フラスコ内で、3−ブロモ−2−クロロ−ピリジン 3.85g(20mmol)、CuI 0.23g(1.2mmol)、PdCl2(PPh3)2 0.42g(0.6mmol)を乾燥TEA 40mL中に加えた。10分間撹拌した後、1−エチニル−4−フルオロ−ベンゼン 2.64g(22mmol)を加え、溶液を100℃まで加熱し、そして、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次に、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]ピリジンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 (t, 2H)
2−クロロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)エチニル]ピリジン 2.95g(12.7mmol)及びNa2S 3.97g(51mmol)を、250mLのフラスコに入れた。DMF 120mLを加え、混合物を130℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、水で希釈し、次に、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジンを得た。MS(M+H):230.2
2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン 1.94g(8.4mmol)を、DCM(50mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。MCPBA 3.12g(12.6mmol)を少量ずつ加え、室温で6時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてDCM及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS(M+H):246.2
2−(4−フルオロフェニル)−7−オキシド−チエノ[2,3−b]ピリジン−7−イウム 1.56g(6.4mmol)を、CHCl3 50mL中に溶解した。POCl315.7mL(25.76g、168mmol)を加え、反応混合物を還流温度で3時間撹拌した。次に、それを冷却し、氷及び飽和NaHCO3水溶液を加え、それをCHCl3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジンを得た。MS(M+H):264.0
Br2 1.15g(7.2mmol)を、4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン 1.46g(5.5mmol)、K2HPO40.52g(3.0mmol)、NaHCO3 0.46g(5.5mmol)及びMgSO4 1.12g(9.2mmol)のCHCl3(20mL)中混合物に滴下して加えた。混合物を還流温度で一晩撹拌した。次に、反応物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−ブロモ−4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (m, 2H)
3−ブロモ−4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン 0.206g(0.6mmol)、酢酸ナトリウム 0.492g(6mmol)、AcOH 12mL及びH2O 0.18mLの混合物を、MW照射により150℃で5時間加熱した。水を加え、生成物を濾過により集めた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H)
3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−オール 0.324g(1mmol)、調製物2d 0.613g(1.5mmol)、DTAD 0.691g(3mmol)及びPPh3 0.787g(3mmol)を、N2雰囲気下で乾燥THF 10mL中に溶解し、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H)
(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸 0.288g(0.4mmol)、調製物3b 0.472g(1.2mmol)、Ataphos 0.028g(0.004mmol)及びCs2CO3 0.392g(1.2mmol)を、ジオキサン(4mL)及び水(3mL)の混合物中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、N2下、70℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン(7mL)及び水(7mL)の混合物中に溶解し、LiOH×H2O 0.168g(4mmol)を加えた。混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離剤として5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製し、分離した。後に溶離するジアステレオマーを実施例71として集めた。HRMS C48H45ClFN5O6Sについての計算値:873.2763;実測値 437.6441(M+2H)
3−アミノ−3−イミノ−プロパン酸エチル 3330mg(20mmol)及び2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン 4340mg(20mmol)のエタノール(40mL)中溶液を、室温で30分間撹拌し、次に、エタノール中の1M NaOEt溶液20mL(20mmol)を0℃で加え、次に、それを60℃で90分間撹拌した。更なるエタノール中の1M NaOEt溶液13mL(13mmol)を室温で加え、それを60℃で更に1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水40mLで希釈し、次に、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.68 (br s, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)
2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル 6.83g(27.5mmol)及びギ酸 12mLのホルムアミド(50mL)及びDMF(24mL)中溶液を、密封反応容器中、160℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし;2−プロパノール150mLを加えた。沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、次に、それを減圧下で乾燥して、6−(4−フルオロフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (br s, 1H), 11.88 (br s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.27 (t, 2H), 6.93 (s, 1H)
6−(4−フルオロフェニル)−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 4.50g(19.6mmol)のPOCl3(46mL)(491mmol)中溶液を、90℃で3時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残留物を氷に注いだ。固体のK2CO3を用いてpHを7に調整し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に、それをMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.10 (d, 1H)
4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 1.87g(7.55mmol)のDMF(38mL)中溶液に、MeI 1.286g(9.06mmol)、次に、K2CO31.15g(8.30mmol)を加え、それを室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、次に、残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)
4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 1.36g(5.20mmol)の酢酸(16mL)中溶液に、酢酸中の1M Br2溶液 5.46mL(5.46mmol)を0℃で滴下して加え、次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、残留物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)
5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン 845mg(2.48mmol)、調製物2c 1.27g(3.11mmol)を、DMF 10mL中に溶解し、次に、Cs2CO32.43g(7.44mmol)を加え、そして、混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、それをブラインで希釈し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮し、次に、残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチルを得た。MS(M+H):712.0
一般手順II、並びに5−ブロモ−フロ[2,3−d]ピリミジル−乳酸エステルの代わりに(2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル及び適切なボロン酸誘導体として調製物3bを用いて、実施例72をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C48H47ClFN7O6についての計算値:871.3260;実測値 436.6703及び436.6710(M+2H)
ジメチルアミン塩酸塩 591mg(7.25mmol)及びピリジン 1.20mL(14.9mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥DCM 18mL中に溶解し、次に、混合物を−78℃まで冷却し、そして、クロロギ酸1−クロロエチル 990mg(6.9mmol)を加えた。反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで−78℃で撹拌した。冷たい混合物を濾過し、濾液を、30℃浴を用いて減圧下(30mbar)で濃縮した。次に、それを窒素雰囲気下で乾燥DMF 2mL中に溶解し、実施例71 60mg(0.069mmol)及びCs2CO3 223mg(0.55mmol)を加え、そして、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例75をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C53H54ClFN6O8Sについての計算値:988.3397;実測値:495.1782及び495.1772(M+2H)
EtOH 668mg(14.5mmol)及びピリジン 1.26g(15.6mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥DCM 18mL中に溶解し、次に、混合物を−78℃まで冷却し、そして、クロロギ酸1−クロロエチル 1.98g(13.8mmol)を加えた。反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで−78℃で撹拌した。冷たい混合物を濾過し、濾液を、30℃浴を用いて減圧下(30mbar)で濃縮した。次に、それを窒素雰囲気下で乾燥DMF 2mL中に溶解し、実施例71 60mg(0.069mmol)及びCs2CO3 223mg(0.55mmol)を加え、そして、反応混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を溶離剤として5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例76をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C53H53ClFN5O9Sについての計算値:989.3237;実測値:990.3342及び990.3314(M+H)。
3−ブロモ−4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン 343mg(実施例71中の工程E、1.0mmol)及び調製物2i455mg(1.20mmol)を、乾燥DMSO 5mL中に溶解し、次に、Cs2CO3 978mg(3.0mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、100℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをEtOH中の1.25M HCl溶液1.5mLに溶解し、そして、混合物を、エステル形成が完了するまで60℃で撹拌した。次に、それを飽和NaHCO3水溶液で注意深く中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.52-6.88 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.23/5.19 (d+d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44/3.25 (dd+dd, 2H), 1.14 (t, 3H)
HRMS C36H30BrFN4O4Sについての計算値:712.1155;実測値:357.0649(M+2H)
(2R)−2−[[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル 178mg(0.249mmol)及び調製物3a 107mg(0.4mmol)を、窒素雰囲気下で1,4−ジオキサン 1mL中に溶解し、次に、Cs2CO3 163mg(0.50mmol)、水0.5mL及びAtaPhos 28mg(0.04mmol)を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、111℃で15分間撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチルをアトロプ異性体の混合物として得た。HRMS C43H36ClFN4O5Sについての計算値:774.2079;実測値:388.1113(M+2H)
(2R)−2−[[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル 80mg(0.103mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 43mg(0.30mmol)及びPPh379mg(0.30mmol)を、乾燥トルエン 1mL中に溶解し、次に、DTAD 69mg(0.30mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、50℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステル誘導体を、THF 1mL中に溶解し、次に、LiOH×H2O 80mg及び水1mLを加え、そして、混合物を、加水分解が完了するまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例84をジアステレオマーの7:3混合物として得た。HRMS C48H46ClFN6O5Sについての計算値:872.2923;実測値:437.1540及び437.1538(M+2H)
3−ブロモ−4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン 4.97g(20.0mmol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥THF 50mL中に溶解し、混合物を−45℃まで冷却した。次に、Mg(TMP)Cl×LiCl溶液22mL(22mmol、THF中 1M)を滴下して加え、混合物を−45℃で1時間、次に0℃で1時間撹拌し、次に、それを−45℃まで再び冷却した。次に、ヨウ素 5.58g(22mmol、20mLの乾燥した、冷たいTHF中に溶解)を滴下して加え、混合物を−45℃で2時間撹拌した。次に、それを室温に至るまで放温し、減圧下で濃縮した。残留物をブライン300mLに注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O3水溶液、飽和NH4Cl水溶液で、次に、水で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)
HRMS C7H2BrClINSについての計算値:372.7824;実測値:373.7916(M+H)
3−ブロモ−4−クロロ−2−ヨード−チエノ[3,2−c]ピリジン 2.62g(7.0mmol)及び2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 2.33g(10.5mmol)を、アルゴン雰囲気下でTHF 18mL中に溶解し、次に、Cs2CO36.84g(21mmol)、水18mL、Pd(OAc)279mg(0.35mmol)及びtBuXPhos 297mg(0.70mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで70℃で撹拌した。次に、揮発物を減圧下でエバポレートした。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液で、次に、ブラインで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.42 (t, 2H)
HRMS C13H6BrClFNSについての計算値:340.9077;実測値:341.9144(M+H)
3−ブロモ−4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−c]ピリジン 343mg(1.0mmol)及び調製物2i 455mg(1.20mmol)を、乾燥DMSO 5mL中に溶解し、次に、Cs2CO3 978mg(3.00mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、100℃で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。次に、それをEtOH中の1.25M HCl溶液1.5mLに溶解し、そして、混合物を、エステル形成が完了するまで60℃で撹拌した。次に、それを飽和NaHCO3水溶液で注意深く中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。HRMS C36H30BrFN4O4Sについての計算値:712.1155;実測値:713.1209(M+H)
(2R)−2−[[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル 31mg(0.043mmol)及び調製物3a 24mg(0.09mmol)を、窒素雰囲気下で1,4−ジオキサン 0.5mL中に溶解し、次に、Cs2CO3 33mg(0.10mmol)、水0.5mL及びAtaPhos 9.4mg(0.013mmol)を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、111℃で10分間撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2R)−2−[[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチルをアトロプ異性体の混合物として得た。HRMS C43H36ClFN4O5Sについての計算値:774.2079;実測値:775.2134(M+H)
(2R)−2−[[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル]アミノ]−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル 33mg(0.04mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 15mg(0.10mmol)及びPPh326mg(0.10mmol)を、乾燥トルエン 1mL中に溶解し、次に、DTAD 23mg(0.10mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、50℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステル誘導体をTHF 1mL中に溶解し、次に、LiOH×H2O 80mg及び水1mLを加え、そして、混合物を、加水分解が完了するまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例86をジアステレオマーの10:3混合物として得た。HRMS C48H46ClFN6O5Sについての計算値:872.2923;実測値:437.1549及び437.1532(M+2H)
及び
実施例97b:2−{[(3Ra)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン 8.68g(40.0mmol)を、MeOH 80mL中に溶解し、次に、CH(OMe)38.75mL(80.0mmol)及びTsOH×H2O 380mg(2.00mmol)を加え、更なる変換が観察されなくなるまで、混合物を還流温度で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、Et2Oで希釈した。それを10% K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.44 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.22 (s, 6H)
鋼製の高圧反応容器に、2−クロロピリミジン−4−アミン 648mg(5.0mmol)、1−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼン 1.58g(6.0mmol)、Sc(OTf)3 123mg(0.25mmol)及びMeCN 50mLを入れ、混合物を120℃で24時間撹拌した。次に、それをDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。HRMS C12H7ClFN3についての計算値:247.0312;実測値:248.0397(M+H)
5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン 198mg(0.80mmol)を、DMF 4.8mL中に溶解し、次に、NBS 142mg(0.80mmol)を加え、そして、混合物を、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。次に、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (m, 2H)
HRMS C12H6BrClFN3についての計算値:324.9418;実測値:325.9496(M+H)
3−ブロモ−5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン 102mg(0.312mmol)及び調製物2c 140mg(0.344mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥DMSO 3mL中に溶解し、次に、Cs2CO3 305mg(0.936mmol)を加え、そして、混合物を、更なる所望の変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブライン及び水で希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.31/5.27 (d+d, 2H), 4.18/4.15 (m+m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62/3.36 (dd+dd, 2H), 1.12 (t, 3H)
HRMS C35H29BrFN5O5についての計算値:697.1336;実測値:698.1419(M+H)
(2R)−2−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル 150mg(0.215mmol)及び調製物3a 80.8mg(0.301mmol)を、窒素雰囲気下でTHF 1mL中に溶解し、次に、Cs2CO3 140mg(0.430mmol)、水0.2mL及びAtaPhos 30.4mg(0.043mmol)を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、100℃で5分間撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。HRMS C42H35ClFN5O6についての計算値:759.2260;実測値:760.2370及び760.2344(M+H)
(2R)−2−[3−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸エチル 11.4mg(0.015mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 7.2mg(0.050mmol)及びPPh313.1mg(0.050mmol)を、乾燥トルエン 1mL中に溶解し、次に、DTAD 11.5mg(0.050mmol)を加え、そして、混合物を、更なる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、50℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステル誘導体を、THF 1mL中に溶解し、次に、LiOH×H2O 42mg及び水1mLを加え、そして、混合物を、加水分解が完了するまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例97aを、先に溶離するジアステレオマーとして得た。HRMS C47H45ClFN7O6についての計算値:857.3104;実測値:429.6626(M+2H)
2−アミノ−1H−ピリミジン−4−オン 10.0g(90.0mmol)及び2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン 9.77g(45.0mmol)を、DMF 100mL中に溶解し、更なる変換が観察されなくなるまで、混合物を120℃で撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈した。Celiteを加え、揮発物を減圧下でエバポレートした。混合物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。先に溶離する位置異性体を、2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−オンとして集めた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.98 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.57 (d, 1H)
2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5−オン 1.36g(5.9mmol)及びPOCl316.6mLを、93℃で90分間撹拌し、次に、混合物を室温まで冷やし、そして、減圧下で濃縮した。残留物を氷水に注いだ。氷が融解した後、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 2H)
5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン 715mg(2.89mmol)を、クロロホルム 10mL中に溶解し、次に、NBS 570mg(3.20mmol)を加え、そして、混合物を、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.38 (d, 1H)
HRMS C12H6BrClFN3についての計算値:324.9418;実測値:325.9481(M+H)
3−ブロモ−5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン 620mg(1.93mmol)及び調製物3b 2.37g(6.0mmol)を、窒素雰囲気下でTHF 10mL中に溶解し、次に、Cs2CO31.30g(4.00mmol)、水3mL及びAtaPhos 273mg(0.386mmol)を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、110℃で10分間撹拌した。次に、混合物をブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。LRMS C26H26Cl2FN5Oについての計算値:513.15;実測値:514.1(M+H)
5−クロロ−3−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン 341mg(0.66mmol)及び調製物2i 300mg(0.76mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥DMSO 3mL中に溶解し、次に、Cs2CO3 652mg(2.0mmol)を加え、そして、混合物をマイクロ波反応器中、160℃で10分間撹拌した。次に、それをブライン及び水で希釈し、2M HCl水溶液で中和し、そして、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例102をジアステレオマーの混合物として得た。HRMS C47H46ClFN8O5についての計算値:856.3264;実測値:429.1687及び429.1705(M+2H)
実施例A:蛍光偏光技術によるMcl−1の阻害
各化合物の相対結合能を、蛍光偏光(FP)により決定した。該方法は、Mcl−1タンパク質(Mcl−1がUniProtKB(登録商標) プライマリーアクセッション番号:Q07820に相当するように)に結合するフルオレセイン標識リガンド(フルオレセイン−βAla−Ahx−A−REIGAQLRRMADDLNAQY−OH;mw 2,765)を利用し、読み取り機を使用してミリ−偏光(mP)単位で測定された異方性の増加を導いた。該リガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、mP単位の減少によって示される、該システムにおけるより大きな割合の未結合リガンドをもたらす。
細胞毒性研究をH929多発性骨髄腫の腫瘍系統にて行った。
切断されたPARPレベルを測定することによって、アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。
実施例1〜104から選択される化合物を5mgの用量で含有する1000個の錠剤.5g
小麦デンプン.............................20g
トウモロコシデンプン.........................20g
乳糖.................................30g
ステアリン酸マグネシウム........................2g
シリカ.................................1g
ヒドロキシプロピルセルロース......................2g
Claims (48)
- 式(I):
[式中:
◆Aは、基
(ここで、1は、W基に連結しており、そして、2は、フェニル環に連結しており、式中:
Eは、フリル、チエニル又はピロリル環を表し、
X1、X3、X4及びX5は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
X2は、C−R21基又は窒素原子を表し、そして
は、該環が、芳香族であることを意味する)
を表し、
◆R1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
又は、対(R1、R2)の置換基は、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1又はオキソから選択される1〜2個の基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
又は、対(R6、R7)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Wは、−CH2−基、−NH−基又は酸素原子を表し、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R15、又は−C(O)−NR15R15’を表し、
◆R10は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1−C6)基、シクロアルキルアルキル(C1−C6)基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、−アルキル(C1−C6)−O−Cy4を表すか、
又は、対(R9、R10)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又は、対(R11、R11’)の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族又は非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、又は−NH−C(O)−NH−R11を表し、
◆R13、R13’、R15及びR15’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R14は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R21は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、又はシアノ基を表し、
◆Raは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表し、
◆Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、
又は、対(Rc、Rc’)の置換基は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素は、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6及びCy7は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であり、
以下:
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員を含有し、かつ、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、これは、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよいこと
が理解され、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合にはN−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、又は以下の式:
(式中、各R’は、独立している)
で示されるアルドヘキソースから選択される1〜4個の基によって置換されていることが可能であり;
R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、そして、M+は、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解されるが、
ただし、
は、
を表すことができない]
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - ◆R1及びR2が、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基を表すか、
又は、対(R1、R2)の置換基が、これらを担持する炭素原子と一緒になって、1〜3個の窒素原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される芳香族環を形成し、
◆R3が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’を表し、
◆R4及びR5が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基を表し、
◆R6及びR7が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、又は−C(O)−NR11R11’を表し、
◆R8が、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、又は−CHRaRb基を表し、
◆R9が、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、又はハロゲン原子を表し、
◆R10が、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1−C6)基、シクロアルキルアルキル(C1−C6)基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、又は−アルキル(C1−C6)−O−Cy4を表すか、
又は、対(R9、R10)の置換基が、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされる場合、これらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される非芳香族環を形成し、
◆R11及びR11’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、
又は、対(R11、R11’)の置換基が、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解され、
◆R12が、−Cy5又は−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6を表し、
◆Wが、−NH−基又は酸素原子を表し、
そのように定義された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基が、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合にはN−オキシド)、−C(O)−OR’、−C(O)−NR’R’’、−O−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−O−P(O)(OR’)2、−O−P(O)(O−M+)2、直鎖若しくは分岐(C1−C6)ポリハロアルキル、ハロゲン、又は以下の式:
(式中、各R’は、独立している)
で示されるアルドヘキソースから選択される1〜4個の基によって置換されていることが可能であり;
R’及びR’’が、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、そして、M+が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すことが理解される、請求項1に記載の化合物。 - nが、1に等しい整数である、請求項1に記載の化合物。
- R10が、水素;メチル;イソプロピル;2,2,2−トリフルオロエチル;ベンジル;4−メトキシベンジル;フェネチル;3−フェニル−プロピル;シクロプロピルメチル;シクロペンチルエチル;ナフタレン−1−イルメチル;2−(ナフタレン−1−イルオキシ)エチル;ブタ−2−イン−1−イル;プロパ−2−エン−1イル;又はブタ−3−エン−1−イルを表す、請求項6に記載の化合物。
- R10が、水素原子又はハロゲン原子を表す、請求項8に記載の化合物。
- R2、R3、R4及びR5から選択される基のうちの少なくとも1つが、水素原子を表さない、請求項1に記載の化合物。
- R14が、水素原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- R21が、水素原子、フッ素原子、メチル基又はシアノ基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、又はハロゲン原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’を表す、請求項1に記載の化合物。
- R4及びR5が、水素原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- 対(R1、R5)の置換基が、同一であり、かつ、対(R2、R4)の置換基が、同一である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1−C6)−R12基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R7が、水素原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- R8が、水素原子、−CHRaRb基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R9が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分岐(C2−C6)アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R11及びR11’が、互いに独立して、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、又は、対(R11、R11’)の置換基が、これらを担持する窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えて、酸素、イオウ及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよい、5〜7環員から構成される非芳香族環を形成し、問題になっている窒素が、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいことが理解される、請求項1に記載の化合物。
- R12が、−Cy5又は−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6を表す、請求項1に記載の化合物。
- Cy5が、ヘテロアリール基を表す、請求項27に記載の化合物。
- Cy6が、フェニル基を表す、請求項27に記載の化合物。
- R12が、
[式中、pは、0又は1に等しい整数であり、そして、R16は、水素原子、ヒドロキシ基、場合により置換されている直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルコキシ基、−O−(CHR17−CHR18−O)q−R’基、−O−P(O)(OR’)2基、−O−P(O)(O−M+)2基、−O−C(O)−NR19R20基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ基、ハロゲン原子、又は以下の式:
(式中、各R’は、独立している)
で示されるアルドヘキソースを表し;
以下:
◆R’が、水素原子、又は直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R17が、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R18が、水素原子又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R19が、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R20が、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、−(CH2)r−NR11R11’基又は−(CH2)r−O−(CHR17−CHR18−O)q−R’基を表し、
◆qが、1、2又は3に等しい整数であり、そして、rが、0又は1に等しい整数であり、
◆M+が、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表すこと
が理解される]
を表す、請求項27に記載の化合物。 - アルドヘキソースが、D−マンノースである、請求項30に記載の化合物。
- 以下:
(2R)−2−{[5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[5−{3−クロロ−2−エチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
N−[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾチオフェン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[3−{(3Sa)−3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
(2R)−2−[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル;
(2R)−2−{[(3Sa)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル;
N−[3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}−D−フェニルアラニン;
N−[3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル]−2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニルアラニン;
2−{[(3Ra)−3−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物を調製するためのプロセスであって、
そこでは、式(II−a):
[式中、Z1は、臭素又はヨウ素を表し、Z2は、塩素、臭素又はヒドロキシを表し、そして、Aは、式(I)について定義されるとおりであり、ここで、1は、Z2基に連結しており、そして、2は、Z1基に連結している]
で示される化合物を出発物質として使用し、その式(II−a)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R14、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IV):
[式中、R6、R7、R14、A、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Z1及びAlkは、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、式(IV)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)について定義されるとおりであり、そして、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、又は、RB1及びRB2は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、その式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式R8’−OHで示されるアルコール又は式R8’−Clで示される塩素化化合物(式中、R8’は、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、Ra及びRbは、式(I)について定義されるとおりである)と反応させて、式(I)で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセス。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物を調製するためのプロセスであって、
そこでは、式(II−b):
[式中、Z3は、ヨウ素を表し、Z4は、塩素、ヒドロキシを表し、そして、Aは、式(I)について定義されるとおりであり、ここで、1は、Z4基に連結しており、そして、2は、Z3基に連結している]
で示される化合物を出発物質として使用し、その式(II−b)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)について定義されるとおりであり、そして、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表すか、又は、RB1及びRB2は、それらを担持する酸素と共に、場合によりメチル化されている環を形成する]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(VII):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5及びAは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Z4は、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、式(VII)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R14、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、直鎖若しくは分岐(C1−C6)アルキル基を表す]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、W及びnは、式(I)について定義されるとおりであり、そして、Alkは、先に定義されるとおりである]
で示される化合物を得、その式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解してカルボン酸を得、これを場合により、式R8’−OHで示されるアルコール又は式R8’−Clで示される塩素化化合物(式中、R8’は、直鎖若しくは分岐(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、Ra及びRbは、式(I)について定義されるとおりである)と反応させて、式(I)で示される化合物を得てもよく、これを従来の分離技術により精製してもよく、所望により、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩へと変換し、そして、これを場合により、従来の分離技術によりその異性体に分離し、
合成によって必要とされる場合には、上記プロセスの過程の間の適切と考慮された任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体の幾つかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、保護して、その後、脱保護及び官能化できることが理解される、
ことを特徴とする、プロセス。 - 請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物を、1以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための、請求項35に記載の医薬組成物。
- ガンの、並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置において使用するための、請求項36に記載の医薬組成物。
- 膀胱の、脳の、***の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための、請求項37に記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項35に記載の医薬組成物の使用。
- ガンの、並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置において使用するための医薬の製造における、請求項35に記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱の、脳の、***の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための医薬の製造における、請求項35に記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱の、脳の、***の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- 膀胱の、脳の、***の及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸の、食道の及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンの処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、遺伝毒性剤、有糸***毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤とともに使用される医薬組成物。
- 請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸***毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせを、1以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- ガンの処置において使用するための、請求項44に記載の医薬組成物。
- ガンの処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸***毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせの使用。
- 放射線療法を必要とするガンの処置において使用するための、請求項35に記載の医薬組成物。
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