JP6730922B2 - 核内輸送調節因子およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年6月21日に出願された米国仮特許出願第61/838,172号明細書の優先権を主張する。この出願の教示全体は、参照によって本明細書に援用される。
本発明の第1の実施形態は、構造式(I):
Xは、−C(H)−または−N−であり;
各R1は、ハロ;ハロアルキル;−(CH2)1〜4R°;−(CH2)0〜4OR°;−O−(CH2)0〜4C(O)OR°;−(CH2)0〜4CH(OR°)2;−(CH2)0〜4SR°;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−カルボシクリル;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−アリール;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−ヘテロアリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−カルボシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−アリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロアリール;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R°)2;−(CH2)0〜4N(R°)C(O)R°;−(CH2)0〜4N(R°)C(S)R°;−(CH2)0〜4N(R°)C(O)NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)C(S)NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)C(O)OR°;−(CH2)0〜4N(R°)N(R°)C(O)R°;−(CH2)0〜4N(R°)N(R°)C(O)NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)N(R°)C(O)OR°;−(CH2)0〜4C(O)R°;−(CH2)0〜4C(S)R°;−(CH2)0〜4C(O)OR°;−(CH2)0〜4C(O)SR°;−(CH2)0〜4OC(O)R°;−(CH2)0〜4OC(O)(CH2)0〜4SR°、−(CH2)0〜4SC(S)SR°;−(CH2)0〜4SC(O)R°;−(CH2)0〜4C(O)NR°2;−(CH2)0〜4C(S)NR°2;−(CH2)0〜4C(S)SR°;−(CH2)0〜4OC(O)NR°2;−(CH2)0〜4C(O)N(OR°)R°;−(CH2)0〜4C(O)C(O)R°;−(CH2)0〜4C(O)CH2C(O)R°;−(CH2)0〜4C(NOR°)R°;−(CH2)0〜4SSR°;−(CH2)0〜4S(O)2R°;−(CH2)0〜4S(O)2OR°;−(CH2)0〜4OS(O)2R°;−(CH2)0〜4S(O)2NR°2;−(CH2)0〜4S(O)R°;−(CH2)0〜4N(R°)S(O)2NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)S(O)2R°;−(CH2)0〜4N(OR°)R°;−(CH2)0〜4C(NH)NR°2;−(CH2)0〜4P(O)2R°;−(CH2)0〜4P(O)R°2;−(CH2)0〜4OP(O)R°2;−(CH2)0〜4OP(O)(OR°)2;−(CH2)0〜4ON(R°)2;および−(CH2)0〜4C(O)O−N(R°)2から独立して選択され;
式中、
各R°は、独立して、水素、C1〜6脂肪族、−CH2−カルボシクリル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロシクリル、−CH2−ヘテロアリール、−O(CH2)0〜1−カルボシクリル、−O(CH2)0〜1−アリール、−O(CH2)0〜1−ヘテロシクリル、−O(CH2)0〜1−ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または2つの独立したR°の存在は、それらの介在原子と一緒になって、3〜12員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;かつ
各R°およびそれらの介在原子と一緒になって2つの独立したR°の存在から形成される各環は、任意選択的におよび独立して、ハロ、CN、OH、非置換C1〜C3アルキル、ハロ−C1〜C3アルキル、−NH2、−NO2、−NH(非置換C1〜C3アルキル)、−N(非置換C1〜C3アルキル)2、−O−C1〜C3アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−(非置換C1〜C3アルキル)、−C(O)−(非置換C1〜C3アルキル)、−O−(非置換C1〜C3アルキル)、および−S−(非置換C1〜C3アルキル)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され;
R2は、任意選択的に置換されたヘテロアリールおよび任意選択的に置換されたアリールから選択され;
RaおよびRbの一方は水素であり、他方は−C(O)−N(R5)(R6)、−CN、−C(O)−O−R3、−C(S)−O−R3、−C(S)−N(R5)(R6)、−C(O)−N(R7)−N(R5)(R6)、−C(S)−N(R7)−N(R5)(R6)、−C(O)−N(R7)−N(R7)−C(O)−R4、−C(S)−N(R7)−N(R7)−C(O)−R4、−C(O)−N(R7)−N(R7)−C(S)−R4、−C(S)−N(R7)−N(R7)−C(S)−R4、−C(O)−N(R7)−N(R7)−S(O)1〜2−R4、および−C(S)−N(R7)−N(R7)−S(O)1〜2−R4から選択され、
式中、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R4は、−N(H)(C3〜C6シクロアルキル)、−N(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−C1〜C6アルキル、−(C0〜C4アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C4アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C0〜C4アルキレン)−アリール、および−(C0〜C4アルキレン)−ヘテロアリールから選択され;
R5およびR6は、それぞれ水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され;または
R5およびR6は、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R7は、独立して水素またはC1〜C4アルキルであり;かつ
nは、0、1、2、3、4または5であり;
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、任意選択的におよび独立して置換される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
R1aおよびR1bは、それぞれハロ;ハロアルキル;−(CH2)1〜4R°;−(CH2)0〜4OR°;−O−(CH2)0〜4C(O)OR°;−(CH2)0〜4CH(OR°)2;−(CH2)0〜4SR°;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−カルボシクリル;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−アリール;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−(CH2)0〜4−ヘテロアリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−カルボシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−アリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロアリール;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R°)2;−(CH2)0〜4N(R°)C(O)R°;−(CH2)0〜4N(R°)C(S)R°;−(CH2)0〜4N(R°)C(O)NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)C(S)NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)C(O)OR°;−(CH2)0〜4N(R°)N(R°)C(O)R°;−(CH2)0〜4N(R°)N(R°)C(O)NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)N(R°)C(O)OR°;−(CH2)0〜4C(O)R°;−(CH2)0〜4C(S)R°;−(CH2)0〜4C(O)OR°;−(CH2)0〜4C(O)SR°;−(CH2)0〜4OC(O)R°;−(CH2)0〜4OC(O)(CH2)0〜4SR°、−(CH2)0〜4SC(S)SR°;−(CH2)0〜4SC(O)R°;−(CH2)0〜4C(O)NR°2;−(CH2)0〜4C(S)NR°2;−(CH2)0〜4C(S)SR°;−(CH2)0〜4OC(O)NR°2;−(CH2)0〜4C(O)N(OR°)R°;−(CH2)0〜4C(O)C(O)R°;−(CH2)0〜4C(O)CH2C(O)R°;−(CH2)0〜4C(NOR°)R°;−(CH2)0〜4SSR°;−(CH2)0〜4S(O)2R°;−(CH2)0〜4S(O)2OR°;−(CH2)0〜4OS(O)2R°;−(CH2)0〜4S(O)2NR°2;−(CH2)0〜4S(O)R°;−(CH2)0〜4N(R°)S(O)2NR°2;−(CH2)0〜4N(R°)S(O)2R°;−(CH2)0〜4N(OR°)R°;−(CH2)0〜4C(NH)NR°2;−(CH2)0〜4P(O)2R°;−(CH2)0〜4P(O)R°2;−(CH2)0〜4OP(O)R°2;−(CH2)0〜4OP(O)(OR°)2;−(CH2)0〜4ON(R°)2;および−(CH2)0〜4C(O)O−N(R°)2から独立して選択され、
式中、
各R°は、独立して、水素、C1〜6脂肪族、−CH2−カルボシクリル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロシクリル、−CH2−ヘテロアリール、−O(CH2)0〜1−カルボシクリル、−O(CH2)0〜1−アリール、−O(CH2)0〜1−ヘテロシクリル、−O(CH2)0〜1−ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または2つの独立したR°の存在は、それらの介在原子と一緒になって、3〜12員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;かつ
各R°およびそれらの介在原子と一緒になって2つの独立したR°の存在から形成される各環は、任意選択的におよび独立して、ハロ、CN、OH、非置換C1〜C3アルキル、ハロ−C1〜C3アルキル、−NH2、−NO2、−NH(非置換C1〜C3アルキル)、−N(非置換C1〜C3アルキル)2、−O−C1〜C3アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−(非置換C1〜C3アルキル)、−C(O)−(非置換C1〜C3アルキル)、−O−(非置換C1〜C3アルキル)、および−S−(非置換C1〜C3アルキル)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され;かつ
mは0または1である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。残りの変数の値は、第1の実施形態、またはその任意の態様に記載される。
Rbは、−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)−N(R7)−N(R5)(R6)、−C(O)−N(R7)−N(R7)−C(O)−R4、および−C(O)−N(R7)−N(R7)−S(O)1〜2−R4から選択され;
式中、
R4は、−N(H)(C3〜C6シクロアルキル)、−N(C1〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、−C1〜C6アルキル、−(C0〜C4アルキレン)−カルボシクリル、−(C0〜C4アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C0〜C4アルキレン)−アリール、および−(C0〜C4アルキレン)−ヘテロアリールから選択され;
R5およびR6は、それぞれ水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され;または
R5およびR6は、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;かつ
各R7は、独立して水素またはC1〜C4アルキルであり;かつ
R2は、任意選択的に置換されたC5〜C15ヘテロアリールであり、
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、任意選択的におよび独立して置換される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。構造式IIIの変数の代案の値は、第1の実施形態、またはその任意の態様に記載される。
本発明の化合物は、上で概説され、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、およびクラスによってさらに例証されるものを含む。本明細書の用法では、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素はPeriodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第75版に従って同定される。さらに有機化学の一般的原理は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載される。
薬学的に許容可能な組成物
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体と、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルとを含んでなる組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、CRM1を測定可能な程度に阻害するのに効果的な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために調合される。「患者」という用語は、本明細書の用法では動物を意味する。いくつかの実施形態では、動物は哺乳類である。特定の実施形態では、患者は獣医学の患者(すなわち非ヒト哺乳類患者)である。いくつかの実施形態では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はヒトである。
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般にCRM1を阻害するのに有用であり、したがってCRM1活性と関連付けられている、1つまたは複数の障害を治療にするのに有用である。したがって特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な組成物を投与するステップを含んでなる、CRM1媒介疾患を治療する方法を提供する。本明細書に記載される化合物および組成物はまた、例えば試験管内でまたは生体外で培養中の細胞に、または例えば生体内などで対象に投与して、本明細書で以下の実施例をはじめとする、多様な障害を治療、予防、および/または診断し得る。
本明細書に記載される化合物または組成物は、新生物疾患を治療するのに使用し得る。「新生物障害」は、例えば増殖性細胞成長によって特徴付けられる異常な状態または病状などの、自律的増殖または複製能力を有する細胞によって特徴付けられる、疾病または障害である。例示的な新生物障害としては、例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳、卵巣、および肝臓起源の腫瘍などのがん腫、肉腫、転移性障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびその他の悪性形質細胞などの障害造血性新生物障害、および転移性腫瘍が挙げられる。蔓延しているがんとしては、乳、前立腺、結腸、肺、肝臓、および膵臓がんが挙げられる。化合物による治療は、例えば細胞増殖低下、腫瘤量低下など、新生物障害の少なくとも1つの症状を改善するのに効果的な量で実施し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、追加的な「第2の」治療薬または治療と共に投与される。第2の治療薬は、指示される疾患または病状を治療する単剤療法で典型的に使用される、あらゆる作用物質から選択されてもよい。本明細書の用法では、「共に投与される」という用語および関連用語は、本発明による治療薬の同時または逐次の投与を指す。例えば本発明の化合物は、別個の単一剤形で同時または順次に、または単一剤形中で合わせて、別の治療薬と共に投与してもよい。したがって本発明は、本発明の化合物、追加的な治療薬、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなる、単一剤形を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、追加的ながん治療薬と共に投与される。例示的な、さらなるがん治療法としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、およびホルモン療法、エピジェネティック療法、プロテオソーム療法、および抗血管新生療法が挙げられる。これらの各治療の例は、下で提供される。本明細書の用法では、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語および関連用語は、本発明による治療薬の同時または逐次の投与を指す。例えば本発明の化合物は、別個の単一剤形で同時または順次に、または単一剤形中で併せて、別の治療薬と共に投与し得る。したがって本発明は、本発明の化合物、追加的な治療薬、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなる、単一剤形を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学療法と共に投与される。化学療法は、がん細胞を破壊する薬剤によるがんの治療法である。「化学療法」は、通常は標的療法とは対照的に、一般に急速に***する細胞に影響を及ぼす細胞毒性薬を指す。化学療法薬は、例えばDNAの複製または新たに形成された染色体の分離などの細胞***を、様々な可能な様式で妨げる。化学療法のほとんどの形態は、急速に***する全ての細胞を標的とし、がん細胞に特異的ではないが、DNA損傷を多くのがん細胞が修復できないのに対して、正常細胞は一般に修復できることから、ある程度の特異性が得られることもある。
標的療法は、がん細胞の無秩序なタンパク質に対して特異的な、作用薬の使用からなる。小分子標的療法剤は、一般にがん細胞内の変異した、過剰発現した、またはさもなければ重要な、タンパク質の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ、エロロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤もまた挙げられる。モノクローナル抗体療法は、治療薬が、がん細胞表面タンパク質に特異的に結合する抗体である、別のストラテジーである。例としては、典型的に乳がんで使用される、抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))と、典型的に多様なB細胞悪性腫瘍で使用される、抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブとが挙げられる。その他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と組み合わせて、標的療法を使用し得る。例えば、Gleevec(Vignariand Wang 2001)。
本明細書に記載される化合物および方法は、血管新生関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。血管新生と関連付けられている疾患としては、がん、心血管疾患、および黄斑変性が挙げられる。
本明細書に記載される化合物および方法は、エピジェネティックス関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。エピジェネティックスは、根本的なDNA配列の変化以外の機構によって引き起こされる、表現型または遺伝子発現における遺伝性変化の研究である。真核生物学におけるエピジェネティックなの変化の一例は、細胞分化過程である。形態形成中に、幹細胞は様々な胚細胞系になり、それは次に完全に分化した細胞になる。換言すれば、単一受精卵細胞は、***を続ける間に、ニューロン、筋肉細胞、上皮、血管などをはじめとする、多数の細胞型に変化する。これは、その他の遺伝子を抑制する一方で、いくつかの遺伝子を活性化することで、そうなる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫療法と共に投与される。がん免疫療法は、患者自身の免疫系が腫瘍と闘うよう誘導するようにデザインされた、治療ストラテジーの多様なセットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせる現代的な方法としては、表在性膀胱がんのための膀胱内BCG免疫療法、前立腺がんワクチンであるプロベンジ、および腎細胞がんおよび黒色腫患者において、免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ホルモン療法と共に投与される。ある種のがんの増殖は、特定のホルモンを提供するか、または遮断することによって抑制し得る。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、特定タイプの乳がんおよび前立腺がん、ならびに特定のレチノイド/レチノイン酸に応答する特定タイプの白血病が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンを除去またはブロックすることは、往々にして重要な追加治療である。特定のがんでは、プロゲストーゲンなどのホルモン作動薬の投与が、治療的に有益なこともある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と組み合わせて、ホルモン療法剤を使用し得る。
本明細書に記載される化合物および方法は、特にヒトおよびその他の哺乳類において、炎症関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。本明細書に記載される化合物は、炎症の発生前、発生時、または発生後に投与してもよい。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、あらゆる炎症応答または症状に先立って提供される。化合物の投与は、炎症性応答または症状を予防または軽減し得る。例示的な炎症状態としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症(spondouloarthropathies)、その他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、様々な血管炎(例えば巨細胞性動脈炎、ANCA+血管炎)、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病(例えばインスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病)、月経痙攣、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵臓炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵臓炎(pancreatis)(急性または慢性)、多臓器損傷症候群(例えば敗血症または外傷に続発する)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳卒中、再灌流傷害(例えば心肺のバイパスまたは腎臓透析に起因する)、急性糸球体腎炎、熱的傷害(すなわち日光皮膚炎)、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、および/またはシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な皮膚の炎症状態としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症(schleroderma)、乾癬、および急性炎症性要素を伴う皮膚病が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で、または炎症を治療または予防するのに有用なその他の化合物と組み合わせて、投与してもよい。例示的な抗炎症剤としては、例えば、ステロイド(例えばコルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、6[α]−メチルプレドニゾロン(methylprednisone)、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS(例えばアスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド)が挙げられる。別の実施形態では、もう一方の治療薬は抗生物質である(例えばバンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン)。別の実施形態では、もう一方の治療薬はPDE4阻害剤である(例えばロフルミラストまたはロリプラム)。別の実施形態では、もう一方の治療薬は抗ヒスタミン剤である(例えばシクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェンヒドラミン)。別の実施形態では、もう一方の治療薬は抗マラリア剤である(例えばアルテミシニン、アルテメーター、アルテスナート(artsunate)、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリン塩酸塩、塩酸プログアニル、アトバクオンまたはハロファントリン)。一実施形態では、もう一方の化合物はドロトレコギンアルファである。
本明細書に記載される化合物および方法は、特にヒトおよびその他の哺乳類において、ウイルス感染症関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染症の発生前、発生時、または発生後に投与してもよい。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、あらゆるウイルス感染症またはその症状に先立って提供される。
本明細書に記載される化合物および方法は、眼科(ophthamology)疾患を治療しまたは予防するのに使用してもよい。例示的な眼科(ophthamology)障害としては、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫)、加齢性湿潤および乾燥型黄斑変性、加齢性円板状黄斑変性(aged disciform macular degeneration)、嚢胞状黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜離脱、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に付随する眼疾患、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞不全症、および白内障が挙げられる。
神経変性は、神経細胞の死をはじめとする、神経細胞の構造または機能の進行性喪失を示す、包括的用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病をはじめとする多数の神経変性疾患は、神経変性過程の結果として発生する。研究が進むにつれて、細胞内レベルでこれらの疾患を互いに関連付ける、多数の類似性が現れた。これらの類似性の発見は、多数の疾患を同時に改善し得る治療法の進歩に対する希望を提供する。異なる神経変性障害の間には、非定型タンパク質アセンブリーならびに誘導細胞死をはじめとする、多数の類似点がある。
創傷は、細胞または組織損傷によって特徴付けられる病状の一種である。創傷治癒は、至適には、組織の完全性と機能の修復をもたらす動的過程である。創傷治癒過程は、3つの重複する段階からなる。第1段階は、恒常性維持、血小板凝集、および脱顆粒によって特徴付けられる炎症期である。最初の応答としての血小板は、複数の成長因子を放出して、免疫細胞、上皮細胞、および内皮細胞を動員する。炎症期は、典型的に0〜5日間にわたって起きる。創傷治癒の第2段階は、その間にマクロファージおよび顆粒球が創傷に侵入する、増殖期である。浸潤性線維芽細胞は、コラーゲンを産生し始める。この時期の原則的特徴は、上皮化、血管新生、肉芽組織形成、およびコラーゲン産生である。増殖期は、典型的に3〜14日間にわたって起きる。第3段階は、マトリックス形成が起きる再構築期である。線維芽細胞、上皮細胞、および内皮細胞は、再構築のために、コラーゲンおよびコラゲナーゼ、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)を産生し続ける。コラーゲン架橋が生じて、創傷を収縮させる。再構築期は、典型的に7日目〜1年間にわたって起きる。
本明細書に記載される化合物および組成物はまた、拡張型心筋症、肥大性心筋症、拘束性心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、およびその他の腎障害をはじめとする、異常組織増殖および線維症障害を治療するのにも使用してもよい。
本明細書に記載される化合物および組成物は、放射線増感剤として有用である。したがって本明細書に記載される化合物および組成物は、放射線療法と組み合わせて投与し得る。放射線療法は、腫瘍を縮小させて、悪性細胞を殺滅するための、高エネルギー照射(例えばX線、ガンマ線、荷電粒子)の医学的使用であり、一般にがん治療法の一部として使用される。放射線療法は、それらのDNAを損傷することで悪性細胞を殺滅する。
aq. 水性
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 同等物
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
Me メチル
mg ミリグラム
min 分間
mL ミリリットル
NMM N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
THF テトラヒドロフラン
tR 滞留時間
3−(3−(3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アクリロニトリル(100)の合成:
2−ピリジルアセトニトリル(1)(1.00g、8.46mmol)およびオルトギ酸トリエチル(1.25g、8.46mmol)を室温で無水酢酸(1.73g、16.93mmol)に添加した。得られた反応混合物を100°Cで3時間加熱して室温に冷却し、水(500mL)で希釈して、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し,800mgの粗製3−エトキシ−2−(ピリジン−2−イル)アクリロニトリル(2)を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率(34%)、LCMS:m/z175.20[M+H]+,tR=1.52min.
3−エトキシ−2−(ピリジン−2−イル)アクリロニトリル(2)(800mg、4.59mmol)およびヒドラジン水和物(230mg、4.59mmol)を室温で水(8mL)に添加した。反応混合物を80°Cで1時間加熱して室温に冷却し、水(500mL)で希釈して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、435mgの粗製3−ヒドラジニル−2−(ピリジン−2−イル)アクリロニトリル(3)を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率(42%)、LCMS:m/z161.18[M+H]+,tR=0.24min.
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾチオアミド(4)(15.0g、54.91mmol)およびヨウ化メチル(38.97g、274.53mmol、17.1mL)を0°Cでジエチルエーテル(120mL)に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固体生成物を濾過して乾燥し、メチル3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズイミドチオ酸(5)を得た。収率(8g,51%)、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.51(s,1H),8.44(s,2H),2.72(s,3H).
メチル3、5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズイミドチオ酸(5)(300mg、1.04mmol)および3−ヒドラジニル−2−(ピリジン−2−イル)アクリロニトリル(3)(184mg、1.15mmol)を室温でジメチルホルムアミド(1.5mL)に添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水(500mL)で希釈して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をで洗浄し鹹水、無水Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、400mgの粗製N’−(2−シアノ−2−(ピリジン−2−イル)ビニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズイミドヒドラジド(6)を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率:96%。
N’−(2−シアノ−2−(ピリジン−2−イル)ビニル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズイミドヒドラジド(6)(400mg、1.00mmol)およびオルトギ酸トリエチル(148mg、1.00mmol)を室温で酢酸(2mL)に添加した。反応混合物を100°Cで30分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水(500mL)で希釈して、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アクリロニトリル(100)をもたらした。収率(100mg、24%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),9.05−9.01(m,3H),8.68−8.67(m,1H),8.47−8.45(m,2H),8.05−8.00(m,1H),7.36−7.33(m,1H).LCMS:m/z410.29[M+H]+,tR=2.71min.
基本手順1:鈴木クロスカップリング
基本手順2:エステル加水分解
イソプロピル(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリレート(101)(1.1g、2.3mmol)をTHF:H2O(1:1)(11mL)およびLiOH.H2O(0.29g、7.0mmol)溶液に0°Cで溶解した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水に移し入れて、3MのHCl溶液(10mL)を使用して中和し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の6%MeOH)によって精製して(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリル酸(103)を得た。収率(0.42g、42%)、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.33(s,1H),9.12(s,1H),8.59−8.56(m,2H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),8.07(s,2H),7.74−7.70(m,1H),7.47−7.43(m,1H).LCMS:m/z429.29[M+H]+,tR=2.17min.
基本手順3:カルボン酸から一級アミドへの変換
(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル−2−(ピリジン−3−イル)アクリル酸(103)(1g、2.3mmol)をTHF(10mL)に溶解して、0°Cに冷却した。溶液に、クロロギ酸イソブチル(0.49g、3.64mmol)、N−メチルモルホリン(0.33g、3.26mmol)を添加した 反応混合物を室温で30時間撹拌した。反応混合物を濾過して、アンモニアガスで0°Cで15分間にわたり濾液をパージした。反応混合物を氷水に移し入れて、化合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.370gの(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド(104)を得た。収率(0.370g、37%)、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99(s,1H),8.61−8.59(m,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),8.09(s,2H),7.71−7.69(m,1H),7.61(s,1H),7.48−7.45(m,1H),7.23(s,1H).LCMS:m/z428.30[M+H]+,tR=2.31min.
基本手順4:一級アミドからニトリルへの変換
(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド(104)(260mg、0.60mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して、0°Cに冷却し、それにオキシ塩化リン(110mg、1.21mmol)を添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した、氷水に移し入れて、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリロニトリル(102)を得た。収率(0.08g、32%)、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(s,1H),8.73(s,1H),8.68−8.67(m,1H),8.59(s,1H),8.28(s,1H),8.13(s,2H),8.00−7.97(m,1H),7.55−7.52(m,1H).LCMS:m/z410.0[M+H]+,tR=2.37min.
イソプロピル(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)アクリレート(106)は、基本手順1を使用して合成された。収率:9%、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.13(s,1H),8.63−8.61(m,2H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),8.06(s,2H),7.34−7.32(m,2H),5.10−5.06(m,1H),1.27−1.25(m,6H).LCMS:m/z471.5[M+H]+,tR=2.73min.
(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)アクリル酸(107)は、基本手順2を使用して合成された。収率:52%、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.38(s,1H),9.12−9.08(m,1H),8.63−8.53(m,3H),8.25−8.22(m,1H),8.10−8.06(m,2H),7.35−7.31(m,2H).LCMS:m/z429.11[M+H]+,tR=2.01min.
(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)アクリルアミド(108)は、基本手順3を使用して合成された。収率:33%、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.95(s,1H),8.66−8.62(m,2H),8.24−8.23(m,2H),8.09(s,2H),7.63(s,1H),7.31−7.29(m,2H),7.18(s,1H).LCMS:m/z428.16[M+H]+,tR=2.10min.
(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(ピリジン−4−イル)アクリロニトリル(105)は、基本手順4を使用して合成された。収率:58%、1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),9.04(s,1H),8.77−8.75(m,2H),8.61(s,2H),8.38(s,1H),7.72−7.70(m,2H).LCMS:m/z410.1[M+H]+,tR=2.64min.
イソプロピル(Z)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリレート(109)は、(E)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−2−(ピリジン−4−イル)アクリルアミド(113)の合成について詳述される基本手順5を使用して合成された。収率:54%。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),9.12(s,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),8.22(s,2H),7.88(s,1H),5.13−5.01(m,1H),1.25(d,J=6Hz,6H).LCMS:m/z477.18[M+H]+,tR=2.94min.
(Z)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリル酸(8)は、基本手順2を使用して合成され、粗生成物は、次の段階で精製なしに使用された。
(Z)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリルアミド(111)は、基本手順3を使用して合成された。収率:55%。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),9.97(s,1H),8.26−8.22(m,4H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.50(s,1H).LCMS:m/z434.21[M+H]+,tR=2.28min.
(Z)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(チアゾール−2−イル)アクリロニトリル(110)は、基本手順4を使用して合成された。収率:30%。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.36(s,1H),9.36(s,1H),9.09(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,2H),8.35(s,1H),8.30(s,1H).LCMS:m/z416.01[M+H]+,tR:2.69min.
(Z)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブロモアクリル酸(7)(0.5g、1.16mmol)をTHF(10mL)に室温で溶解した。反応混合物を0℃に冷却して、クロロギ酸イソブチル(0.22mL、1.74mmol)を滴下して添加した。次にN−メチルモルホリン(0.19mL、1.74mmol)を反応混合物に添加して、5分間撹拌した。反応混合物を室温になるまで放置して、30分間撹拌し濾過した。濾液を0°Cに冷却して、ジメチルアミン(THF中の2N、2mL)を滴下して添加し、15分間撹拌した。反応混合物を室温になるまで放置して、氷水に移し入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%MeOH:CH2Cl2)によって精製して、(Z)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブロモ−N,N−ジメチルアクリルアミド(9)を得た。(収率:0.2g、37%)。1HNMR(400MHz,DMSOd6)δ9.41(s,1H),8.70(s,1H),8.57(s,2H),8.32(s,1H),2.97(s,3H),2.88(s,3H).LCMS:m/z457.17[M+H]−,tR=2.55min.
基本手順5:スティルカップリング
(Z)−3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−ブロモ−N,N−ジメチルアクリルアミド(9)(0.2g、0.437mmol)を室温で乾燥1,4−ジオキサン(10mL)に溶解して、N2を使用して30分間脱気した。4−(トリブチルスズ)ピリジン(0.19g、0.524mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.0437mmol)を添加して、反応混合物を90°Cで2時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を氷水およびに移し入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、それをカラムシリカゲルクロマトグラフィーを使用して(0〜5%MeOH:CH2Cl2)によって精製して,(E)−(3−(3−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−2−(ピリジン−4−イル)アクリルアミド(113)を得た。(収率:0.05g、25%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.02(s,1H),8.67(d,J=5.6Hz,2H),8.52(s,2H),8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.49(d,J=6Hz,2H),3.10(s,3H),2.85(s,3H).LCMS:m/z456.31[M+H]+,tR=2.20min.
基本手順6:鈴木カップリング − 方法2
LCMS:m/z453.1[M+H]+,tR=1.79min.
特定の発明の化合物は、様々なアッセイで試験された。
発明の化合物によるCRM1媒介性核外搬出の阻害をRevGFPアッセイで判定した。Revは、ヒト免疫不全ウイルス型1(HIV−1)からのタンパク質であり、そのC末端ドメインに核外搬出シグナル(NES)、そのN末端領域に核局在化シグナル(NLS)を含有する。Revタンパク質の核外搬出は、古典的NES/CRM1経路に依存する(Neville et al,1997,Kau et al,2003)。Revの核および核小体蓄積は、LMBなどのCRM1の特異的阻害剤で処理した細胞中で観察される(Kau et al,2003)。
MTT細胞増殖アッセイを使用して、化合物の細胞傷害性特性を試験した。アッセイは、わずかな修正を加えて、Roche Molecular Biochemicalsによって記載される方法に従って実施した。アッセイは、電子カップリング試薬の存在下における、テトラゾリウム塩、MTTの切断に基づく。生成される水不溶性ホルマザン塩は、追加的なステップで可溶化されなくてはならない。細胞を96ウェル組織培養物プレート内で培養し、MTT溶液と共に、ほぼ4時間インキュベートした。このインキュベーション期間後、水不溶性ホルマザン色素が形成された。可溶化後、ホルマザン色素をスキャニングマルチウェル分光光度計(ELISA読み取り装置)を使用して定量化した。吸光度は、細胞数と直接相関することが明らかになった。細胞を96ウェルプレート内の各ウェルに100μLの新鮮培養液中の5,000〜10,000細胞で播種して、一晩付着させた。化合物原液を100μLの細胞培養液で希釈して、1nM〜30μMの範囲にわたる各試験化合物の8つの濃度を得た。およそ64〜72時間のインキュベーション後、20μLのCellTiter 96 Aqueous One Solution Reagent(Promega,G358B)を各ウェルに添加して、対照細胞の絶対ODが1.5に達するまで、プレートをインキュベーター(37°C;5%CO2)戻した。全ての光学濃度は、Vmax動態マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して、490nmで測定した。ほとんどの場合、アッセイは二連で実施され、結果は陰性対照±SEの平均パーセント阻害として提示された。次式を使用して阻害パーセントを計算した:阻害(%)=(1−(ODo/OD))×100。
cAMP依存性タンパク質キナーゼ阻害物質(PKI)核外搬出シグナル(Rev−GFP)に融合したGFP−標識HIV−Revを安定して発現するU2OS(骨肉腫)細胞は、コンストラクト発現野生型CRM1または変異体CRM1−Cys528Serで36時間にわたり一過性に形質移入した。実験中の一過性形質移入効率は、50%と推定された。Rev−GFPおよび野生型CRM1は細胞内で同時発現され、細胞は30μM化合物124で4時間処理されて、Rev−GFPは細胞核および核小体に局在化した。しかしRev−GFPおよび変異体CRM−Cys528Serが細胞内で同時発現された場合、30μMの化合物124による細胞の処理は、Rev−GFPの核局在を誘導しなかった。30μMの化合物124処理を選択して、形質移入細胞に対する薬物曝露を最大化した。これらの結果は、化合物124によるCRM1阻害に対するCys528の重要性を示す。
cAMP−依存性PKI核外搬出シグナル(Rev−GFP)に融合した緑色蛍光タンパク質−標識HIV−Revを安定して発現するU2OS細胞を使用して、処置後の洗い出しありまたはなしで、化合物124のCRM1阻害レベルおよび結果として生じるIC50を評価した。U2OSRev−GFP細胞の3枚の96ウェルプレートを化合物124(10μMに開始する1:3の連続希釈)またはDMSOで4時間にわたり処理した。4時間後、プレートの1枚をPFA(洗い出しなし、条件A)で固定した。その他の2枚のプレートから培養液を除去し、細胞を新鮮培地で2回洗浄して、化合物124を含有しない培地中でさらに培養した。4時間の洗い出し後に、第2のプレートをPFAで固定し(4時間洗い出し、条件B)、24時間の洗い出し後に第3のプレートをPFAで固定した(24時間洗い出し、条件C)。細胞を核色素DAPIで対比染色した。A条件、B条件、およびC条件下で化合物124のIC50を判定し、表3に報告する。表3は、4時間の洗い出しに続いて、化合物124がなおも非常に効果的であり、24時間の洗い出し後に、6分の1にのみ低下することを示す。これらの結果は、化合物124が、共有結合的にXPO1と結合することを立証する。
U2OS細胞を500nMの化合物124で4〜24時間処理し、100%氷冷メタノール(MeOH)で固定して、PBS中の0.1%Tween20、0.3Mグリシン、および1%BSAで透過処理/ブロックするか、またはPFA(PBS中の3%パラホルムアルデヒドおよび2%スクロース)で固定して、PBS中の0.1%Triton−X100および1%BSAで透過処理/ブロックした。XPO1カーゴタンパク質:p53、IκB、Foxo1A、PP2A、p21、およびp27の核局在について、固定細胞を免疫蛍光(IF)によって分析した。核は、DAPIで染色した。画像は、20倍の倍率で撮影した。化合物124で処理された細胞の画像は、XPO1カーゴの増大または完全核局在を示した。
HT1080(線維肉腫)細胞を5つの異なる濃度の化合物124で24時間処理した。処理された細胞の細胞溶解産物ウエスタンブロット分析を使用して、XPO1のタンパク質発現を判定した。ローディング対照としてβアクチンを使用した。図1は、この実験から得られたウエスタンブロットの画像であり、化合物124が用量依存的様式にXPO1を分解することを示す。
化合物124を抗コラーゲン抗体誘導性関節リウマチマウスモデルにおいて評価した。具体的には、6〜7週齢の24匹のオスBalb/cマウスを3群に無作為に割り当て、ビヒクル、20mg/kgの化合物124または40mg/kgの化合物124を投与した。試験の0日目(試験開始日)、全てのマウスにArthritoMAb(商標)抗体カクテル(MD Biosciences#51306001))の4mg静脈内注射を実施して、試験3日目のLPS(50μg/マウス)の腹腔内注射がそれに続いた。平均臨床スコアが2に達した6日目に、マウスに処置を開始した。化合物124による処置は、17日目まで週2回(月曜日および水曜日)PO投与した。
いくつかの異種移植マウスモデルにおいて、化合物124および化合物149を評価した。
細胞(U87MGおよびU251MG)を剥離させて、1×105細胞/mLに再懸濁した。5,000個の細胞を懸滴プレート(3D Biomatrixカタログ番号:HDP1096)に装入して、5日間(37°C;5%CO2)培養して、球状体を形成させた。24ウェルプレート内の1ウェルあたり300μLのMatrix Gel(Corning Matrigelカタログ番号354234;ロット番号3330622)を播種して、30分間インキュベートした。球状体を懸滴プレートから取り出して、Matrigel(商標)中に播種した(1ウェルあたり1個の球状体)。球状体を15分間にわたり培養し、次に460μLの培地を添加した。球状体を一晩培養した後、1μMの化合物124を1mL/ウェルの最終容積に添加した。40×および20×の位相差顕微鏡を使用して、プレートをいくつかの時点で分析し、球状体の写真を撮影した。
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本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
[1]構造式I:
(式中、
Xが、−C(H)−または−N−であり;
各R 1 が、ハロ;ハロアルキル;−(CH 2 ) 1〜4 R°;−(CH 2 ) 0〜4 OR°;−O−(CH 2 ) 0〜4 C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 CH(OR°) 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 SR°;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −カルボシクリル;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −アリール;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −ヘテロアリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−カルボシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−アリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロアリール;−NO 2 ;−CN;−N 3 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°) 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(S)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(S)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)N(R°)C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)N(R°)C(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)N(R°)C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(S)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)SR°;−(CH 2 ) 0〜4 OC(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 OC(O)(CH 2 ) 0〜4 SR°、−(CH 2 ) 0〜4 SC(S)SR°;−(CH 2 ) 0〜4 SC(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 C(S)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 C(S)SR°;−(CH 2 ) 0〜4 OC(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)N(OR°)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)CH 2 C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(NOR°)R°;−(CH 2 ) 0〜4 SSR°;−(CH 2 ) 0〜4 S(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 S(O) 2 OR°;−(CH 2 ) 0〜4 OS(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 S(O) 2 NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 S(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)S(O) 2 NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)S(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(OR°)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(NH)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 P(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 P(O)R° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 OP(O)R° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 OP(O)(OR°) 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 ON(R°) 2 ;および−(CH 2 ) 0〜4 C(O)O−N(R°) 2 から独立して選択され;
式中、
各R°が、独立して、水素、C 1〜6 脂肪族、−CH 2 −カルボシクリル、−CH 2 −アリール、−CH 2 −ヘテロシクリル、−CH 2 −ヘテロアリール、−O(CH 2 ) 0〜1 −カルボシクリル、−O(CH 2 ) 0〜1 −アリール、−O(CH 2 ) 0〜1 −ヘテロシクリル、−O(CH 2 ) 0〜1 −ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または2つの独立したR°の存在が、それらの介在原子と一緒になって、3〜12員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;かつ
各R°およびそれらの介在原子と一緒になって2つの独立したR°の存在から形成される各環が、任意選択的におよび独立して、ハロ、CN、OH、非置換C 1 〜C 3 アルキル、ハロ−C 1 〜C 3 アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NH(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、−N(非置換C 1 〜C 3 アルキル) 2 、−O−C 1 〜C 3 アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、−C(O)−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、−O−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、および−S−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され;
R 2 が、任意選択的に置換されたヘテロアリールおよび任意選択的に置換されたアリールから選択され;
R a およびR b の一方が水素であり、他方が−C(O)−N(R 5 )(R 6 )、−CN、−C(O)−O−R 3 、−C(S)−O−R 3 、−C(S)−N(R 5 )(R 6 )、−C(O)−N(R 7 )−N(R 5 )(R 6 )、−C(S)−N(R 7 )−N(R 5 )(R 6 )、−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−C(O)−R 4 、−C(S)−N(R 7 )−N(R 7 )−C(O)−R 4 、−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−C(S)−R 4 、−C(S)−N(R 7 )−N(R 7 )−C(S)−R 4 、−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−S(O) 1〜2 −R 4 、および−C(S)−N(R 7 )−N(R 7 )−S(O) 1〜2 −R 4 から選択され、
式中、
R 3 が、水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 2 〜C 4 アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R 4 が、−N(H)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−C 1 〜C 6 アルキル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−カルボシクリル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−アリール、および−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロアリールから選択され;
R 5 およびR 6 が、それぞれ水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 2 〜C 4 アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され;または
R 5 およびR 6 が、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各R 7 が、独立して水素またはC 1 〜C 4 アルキルであり;かつ
nが、0、1、2、3、4または5であり;
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、任意選択的におよび独立して置換される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[2]構造式IV:
(式中、
R 2 は、任意選択的に置換されたヘテロアリールおよび任意選択的に置換されたアリールから選択される)
によって表わされる、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[3]R a およびR b の一方が水素であり、他方が−C(O)−O−R 3 、−C(O)−N(R 5 )(R 6 )、−C(O)−N(R 7 )−N(R 5 )(R 6 )、−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−C(O)−R 4 、および−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−S(O) 1〜2 −R 4 から選択される、[1]に記載の化合物。
[4]R a およびR b の一方が水素であり、他方が−C(O)−OH、−C(O)−NH 2 、−C(O)−N(R 7 )−N(R 5 )(R 6 )、−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−C(O)−R 4 、および−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−S(O) 1〜2 −R 4 から選択される、[3]に記載の化合物。
[5]R a およびR b の一方が水素であり、他方が−C(O)−OH;または−C(O)−NH 2 ;または−C(O)−NH−NH(R 6 )であり、かつR 6 が、任意選択的に置換されたヘテロアリール;または−C(O)−NH−NH−C(O)−R 4 または−C(O)−NH−NH−S(O) 1〜2 −R 4 であり、かつR 4 が、任意選択的に置換された−N(H)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−C 1 〜C 6 アルキル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロシクリル、および−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロアリールから選択される、[4]に記載の化合物。
[6]R a およびR b の一方が水素であり、他方が−C(O)NH 2 である、[1]または[3]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]R a が水素である、[1]または[3]〜[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[8]R 2 が、任意選択的に置換されたC 5 〜C 15 ヘテロアリールである、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]R 2 が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、1、2または3つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された5〜6員環ヘテロアリールである、[8]に記載の化合物。
[10]R 2 が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、1、2または3つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された5員環ヘテロアリールである、[9]に記載の化合物。
[11]R 2 が、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、[10]に記載の化合物。
[12]R 2 が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、1、2または3つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された6員環ヘテロアリールである、[9]に記載の化合物。
[13]R 2 が、任意選択的に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである、[12]に記載の化合物。
[14]R 2 が、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、ハロ−C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、C 1 〜C 4 ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、C 6 アリール、およびC 5 〜C 6 ヘテロアリールから独立して選択される、1、2または3つの置換基で任意選択的に置換される、[1]〜[13]のいずれか一項に記載の化合物。
[15]R 2 が、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 4 アルキル、−CF 3 、アミノ、およびシアノから独立して選択される、1、2または3つの置換基で任意選択的に置換される、[14]に記載の化合物。
[16]Xが−C(H)−である、[1]または[3]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物。
[17]nが、0、1または2である、[1]または[3]〜[16]のいずれか一項に記載の化合物。
[18]各R 1 が、−CF 3 、−CN、ハロ、−OH、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクロアルキル、ハロ−C 1 〜C 3 アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NH(C 1 〜C 3 アルキル)、−N(C 1 〜C 3 アルキル)(C 1 〜C 3 アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C 1 〜C 6 アルキル)、−C(O)−(C 1 〜C 3 アルキル)、−O−(C 1 〜C 3 アルキル)、−O−(C 1 〜C 3 ハロアルキル)、および−S−(C 1 〜C 3 アルキル)から独立して選択されるか、または不在である、[1]または[3]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物。
[19]各R 1 が、ハロ、−C 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 ハロアルキル、および−O−C 1 〜C 4 アルキルから独立して選択されるか、または不在である、[1]または[3]〜[18]のいずれか一項に記載の化合物。
[20]以下の構造式:
(式中、
R 1a およびR 1b が、それぞれハロ;ハロアルキル;−(CH 2 ) 1〜4 R°;−(CH 2 ) 0〜4 OR°;−O−(CH 2 ) 0〜4 C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 CH(OR°) 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 SR°;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −カルボシクリル;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −アリール;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−(CH 2 ) 0〜4 −ヘテロアリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−カルボシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−アリール;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロシクリル;R°で置換されてもよい−CH=CH−ヘテロアリール;−NO 2 ;−CN;−N 3 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°) 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(S)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(S)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)N(R°)C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)N(R°)C(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)N(R°)C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(S)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)OR°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)SR°;−(CH 2 ) 0〜4 OC(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 OC(O)(CH 2 ) 0〜4 SR°、−(CH 2 ) 0〜4 SC(S)SR°;−(CH 2 ) 0〜4 SC(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 C(S)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 C(S)SR°;−(CH 2 ) 0〜4 OC(O)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)N(OR°)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(O)CH 2 C(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(NOR°)R°;−(CH 2 ) 0〜4 SSR°;−(CH 2 ) 0〜4 S(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 S(O) 2 OR°;−(CH 2 ) 0〜4 OS(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 S(O) 2 NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 S(O)R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)S(O) 2 NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 N(R°)S(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 N(OR°)R°;−(CH 2 ) 0〜4 C(NH)NR° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 P(O) 2 R°;−(CH 2 ) 0〜4 P(O)R° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 OP(O)R° 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 OP(O)(OR°) 2 ;−(CH 2 ) 0〜4 ON(R°) 2 ;および−(CH 2 ) 0〜4 C(O)O−N(R°) 2 から独立して選択され、
式中、
各R°が、独立して、水素、C 1〜6 脂肪族、−CH 2 −カルボシクリル、−CH 2 −アリール、−CH 2 −ヘテロシクリル、−CH 2 −ヘテロアリール、−O(CH 2 ) 0〜1 −カルボシクリル、−O(CH 2 ) 0〜1 −アリール、−O(CH 2 ) 0〜1 −ヘテロシクリル、−O(CH 2 ) 0〜1 −ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または2つの独立したR°の存在が、それらの介在原子と一緒になって、3〜12員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;かつ
各R°およびそれらの介在原子と一緒になって2つの独立したR°の存在から形成される各環が、任意選択的におよび独立して、ハロ、CN、OH、非置換C 1 〜C 3 アルキル、ハロ−C 1 〜C 3 アルキル、−NH 2 、−NO 2 、−NH(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、−N(非置換C 1 〜C 3 アルキル) 2 、−O−C 1 〜C 3 アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、−C(O)−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、−O−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)、および−S−(非置換C 1 〜C 3 アルキル)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され;かつ
mが0または1である)
によって表わされる、[1]または[3]〜[16]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[21]mが1である、[20]に記載の化合物。
[22]R 1a が、ハロまたは−C 1 〜C 4 ハロアルキルである、[20]または[21]に記載の化合物。
[23]R 1a が、−C 1 〜C 4 ハロアルキルである、[22]に記載の化合物。
[24]R 1b が、−C 1 〜C 4 ハロアルキルまたは−O−C 1 〜C 4 アルキルである、[20]〜[23]のいずれか一項に記載の化合物。
[25]R 1b が、−C 1 〜C 4 ハロアルキルである、[24]に記載の化合物。
[26]R 1a が−CF 3 であり、かつR 1b が−CF 3 である、[25]に記載の化合物。
[27]構造式III:
(式中、
R b が、−C(O)OH、−C(O)NH 2 、−C(O)−N(R 7 )−N(R 5 )(R 6 )、−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−C(O)−R 4 、および−C(O)−N(R 7 )−N(R 7 )−S(O) 1〜2 −R 4 から選択され;
式中、
R 4 が、−N(H)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−C 1 〜C 6 アルキル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−カルボシクリル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロシクリル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−アリール、および−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロアリールから選択され;
R 5 およびR 6 が、それぞれ水素、C 1 〜C 4 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 2 〜C 4 アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され;または
R 5 およびR 6 が、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;かつ
各R 7 が、独立して水素またはC 1 〜C 4 アルキルであり;かつ
R 2 が、任意選択的に置換されたC 5 〜C 15 ヘテロアリールであり、
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、任意選択的におよび独立して置換される)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[28]−C(O)−OH;または−C(O)−NH 2 ;または−C(O)−NH−NH(R 6 )であり、かつR 6 が、任意選択的に置換されたヘテロアリール;または−C(O)−NH−NH−C(O)−R 4 または−C(O)−NH−NH−S(O) 1〜2 −R 4 であり、かつR 4 が、任意選択的に置換された−N(H)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−C 1 〜C 6 アルキル、−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロシクリル、および−(C 0 〜C 4 アルキレン)−ヘテロアリールから選択される、[27]に記載の化合物。
[29]R b が、−C(O)NH 2 である、[28]に記載の化合物。
[30]R 2 が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、1、2または3つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された5〜6員環ヘテロアリールである、[27]〜[29]のいずれか一項に記載の化合物。
[31]R 2 が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、1、2または3つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された5員環ヘテロアリールである、[30]に記載の化合物。
[32]R 2 が、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、[31]に記載の化合物。
[33]R 2 が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、1、2または3つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された6員環ヘテロアリールである、[30]に記載の化合物。
[34]R 2 が、任意選択的に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである、[33]に記載の化合物。
[35]R 2 が、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、ハロ−C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、C 1 〜C 4 ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、C 6 アリール、およびC 5 〜C 6 ヘテロアリールから独立して選択される、1、2または3つの置換基で任意選択的に置換される、[27]〜[34]のいずれか一項に記載の化合物。
[36]R 2 が、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 4 アルキル、−CF 3 、アミノ、およびシアノから独立して選択される、1、2または3つの置換基で任意選択的に置換される、[35]に記載の化合物。
[37]環外二重結合がトランス配置にある、[1]〜[36]のいずれか一項に記載の化合物。
[38]環外二重結合がシス配置にある、[1]〜[36]のいずれか一項に記載の化合物。
[39]以下の構造式:
のいずれか1つによって表される化合物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
[40]
から選択され、環外二重結合がトランス配置にある、[39]に記載の化合物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
[41]
から選択され、環外二重結合がシス配置にある、[39]に記載の化合物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
[42][1]〜[41]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、薬学的に許容可能な組成物。
[43][1]〜[41]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または[42]に記載の組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含んでなる、CRM1活性関連障害を治療する方法。
[44]前記障害が、増殖性疾患、がん、炎症性疾患、自己免疫障害、ウイルス感染症、眼科疾患、神経変性疾患、異常組織成長障害、食物摂取量関連障害、アレルギー、および呼吸器疾患から選択される、[43]に記載の方法。
[45]前記疾患が、がんである、[44]に記載の方法。
[46]創傷治癒を、それを必要とする対象において促進する方法であって、[1]〜[41]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または[42]に記載の組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含んでなる、方法。
Claims (26)
- R2が、5〜15個の環原子を有する任意に置換されるヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を有する任意に置換される5〜6員環ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- R2が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を有する任意に置換される5員環ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されるピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を有する任意に置換される6員環ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、任意に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである、請求項6に記載の化合物。
- R2が、ハロゲン、C1〜C4アルキル、ハロ−C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、C6アリール、および5または6個の環原子を有するヘテロアリールから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換される、請求項1〜7いずれか一項に記載の化合物。
- R2が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、−CF3、アミノ、およびシアノから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換される、請求項8に記載の化合物。
- 請求項1〜11いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、薬学的に許容可能な組成物。
- 請求項1〜11いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、CRM1活性関連障害を治療するための医薬組成物。
- 前記障害が、増殖性疾患、がん、炎症性疾患、自己免疫障害、ウイルス感染症、眼科疾患、神経変性疾患、異常組織成長障害、食物摂取量関連障害、アレルギー、および呼吸器疾患から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、がんである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、創傷治癒を促進するための医薬組成物。
- 前記障害が、多発性骨髄腫である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、白血病を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜11いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、リンパ腫を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜11いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、固形がんを治療するための医薬組成物。
- 前記障害が、骨髄異形成症候群である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 白血病が、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、および慢性リンパ球性白血病から選択される、白血病を治療するための請求項18に記載の医薬組成物。
- リンパ腫が、皮膚T細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、および濾胞性リンパ腫から選択される、リンパ腫を治療するための請求項19に記載の医薬組成物。
- 固形がんが、前立腺がん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、腎臓がん、子宮頸がん、肺がん、骨肉腫、トリプルネガティブ乳がん、神経膠腫、および卵巣がんから選択される、固形がんを治療するための請求項20に記載の医薬組成物。
- がんが、結腸直腸がんである、請求項15記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、経口投与用である、請求項13〜17および19〜25いずれか一項に記載の医薬組成物。
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