KR20240027792A - 케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태 - Google Patents

케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태 Download PDF

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KR20240027792A
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다니엘 엠 카나팍스
윌리엄 더블유 시앙
지아-닝 시앙
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엑스더블유파마 리미티드
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Abstract

케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 해당 약제학적 조성물을 포함하는 경구 투여 형태가 개시된다. 약제학적 조성물로부터 제조되는 고체 경구 투여 형태는 0차 방출 프로파일을 나타낸다.

Description

케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태
본 출원은 2021년 8월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/232,717호의 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 이익을 주장하며, 이는 전문이 참조에 의해 원용된다.
본 발명은 케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다. 약제학적 조성물로부터 제조되는 고체 경구 투여 형태는 2단계 용해 매질에서 0차 방출 프로파일을 나타낸다.
경구 투여 후 환자의 체순환에 케타민을 제공하는 케타민 유도체는 미국 출원 공개 번호 제2020/0231540 A1호에서 개시되어 있다. 섭취 후 위장관에서 0차 방출 프로파일을 제공하는 케타민 유도체를 함유하는 경구 투여 형태가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은
(a) 화학식 (1)의 화합물:
(1)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 식 중,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R2는 화학식 (2)의 모이어티, 화학식 (3)의 모이어티, 화학식 (4)의 모이어티 및 화학식 (5)의 모이어티:
(2) (3) (4) (5)
식 중,
R3은 수소, C1-6 알킬, C7-12 알킬아렌, 및 치환된 C7-12 알킬아렌으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R10 및 -C(=O)-O-R10로부터 선택되며, 상기 식 중 R10은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -CF3으로부터 선택되며;
R6은 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되며;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R11 및 -C(=O)-O-R10으로부터 선택되며, 상기 식 중
R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R11은 -NH2, -CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R9는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되며;
(b) 제어 방출 중합체; 및
(c) 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함한다.
본 발명에 따르면 경구 투여 형태는 양상 1A 내지 양상 41A 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물로부터 제조된다.
본 발명에 따르면, 경구 투여 형태는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 키트는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따른 경구 투여 형태를 포함한다.
본 발명에 따르면, 환자의 질환을 치료하는 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따른 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 환자의 질환을 치료하는 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따른 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료된다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있으며, 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있으며, 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료된다.
당업자는 본원에 기재된 도면이 단지 예시의 목적을 위한 것임을 이해할 것이다. 도면은 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
도 1은 본 개시내용에 의해 제공되는 경구 투여 형태의 예에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 소듐 라우릴 설페이트가 있거나 없는 경구 투여 형태의 예에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 도 1에서 나타낸 용해 프로파일에 대한 회귀 곡선을 나타낸다.
도 4a는 100 mg 화합물(39)을 포함하는 정제의 경구 투여 후 혈장 에스케타민 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 4b는 100 mg 화합물(39)을 포함하는 정제의 경구 투여 후 혈장 노르에스케타민 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 5는 100 mg 화합물(39)을 포함하는 즉시 방출 정제의 경구 투여 후 그리고 도 4a 내지 도 4b의 변형 방출 정제에 대한 에스케타민 및 노르에스케타민 약동학적 매개변수를 요약한 표이다.
도 6a는 1일차에 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg 화합물(39)을 포함하는 정제의 경구 투여 후 혈장 에스케타민 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 6b는 7일차에 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg 화합물(39)을 포함하는 정제의 경구 투여 후 혈장 에스케타민 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 7a는 1일차에 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg 화합물(39)을 포함하는 정제의 경구 투여 후 혈장 노르에스케타민 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 7b는 7일차에 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg 화합물(39)을 포함하는 정제의 경구 투여 후 혈장 노르에스케타민 농도-시간 곡선을 나타낸다.
하기 상세한 설명의 목적을 위해, 본 개시내용에 의해 제공되는 실시형태는 반대로 명확하게 명시되어 있는 경우를 제외하고, 다양한 대안적인 개질 및 단계 순서를 가정할 수 있음이 이해되어야 한다. 더욱이, 임의의 작동 예에서, 또는 달리 지시된 경우 이외에, 예를 들어, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 대조적으로 표시되지 않는 한, 다음의 명세서 및 첨부하는 청구범위에 제시된 수치적 파라미터는 본 발명에 의해 얻게 될 목적하는 특성에 따라 다를 수 있는 근삿값이다. 최소한, 등가물 원칙의 적용을 청구항의 범위로 제한하려는 시도로써가 아니라, 각각의 수치 매개변수는 적어도 보고된 유효 숫자 자릿수의 수치에 비추어 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범주를 제시하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 기록되어 있다. 그러나, 임의의 수치적 값은 본래 이들의 각각의 검사 측정에서 발견되는 표준 변형으로부터 필연적으로 초래되는 특정 오차를 포함한다.
또한, 본 명세서에 인용된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위 범위를 포함하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 범위는 인용된 최소값 1과 인용된 최대값 10 사이의(이들을 포함해서), 즉, 1 이상의 최소값과 10 이하의 최대값을 갖는 모든 하위 범위를 포함하도록 의도된다.
"제어 방출" 약제학적 조성물은 변형 방출 제제, 지연성 방출 제제, 연장성 방출 및 서방성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 환자에 의한 경구 투여 후 원하는 속도로 및/또는 원하는 시간에 및/또는 위장관 내의 특정 위치 또는 위치들에서 약제학적 조성물로부터 API를 방출하도록 의도된다. USP는 종래의 IR 투여 형태에 의해 충족되지 않는 치료 효과 또는 편의성의 목표를 달성하기 위해 변형된 방출 시스템을 약물 방출의 시간 경로 또는 위치 또는 둘 모두가 선택되는 시스템으로 정의한다. 보다 구체적으로, MR 고체 경구 투여 형태는 연장성 방출(ER) 및 지연성 방출(DR) 생성물을 포함한다. DR 생성물은 투여 직후가 아닌 시간에 한 번에 약물을 한꺼번에 방출하는 형태이다. 변형 방출 제제는 장용성 코팅을 사용한 지연성 방출, 결장 전달용과 같은 부위 특이적 또는 시간 방출, 예를 들어 0차, 1차, 또는 이상성(biphasic) 방출 프로파일을 제공할 수 있는 제제를 포함하는 연장성 방출, 및 박동성 및 지연된 연장 방출과 같은 프로그램된 방출을 포함할 수 있다.
모이어티 또는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 2개의 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선("-")이 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"알킬"은 모 알케인, 알켄 또는 알카인의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄, 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸; 에틸, 예컨대, 에타닐, 에테닐 및 에티닐; 프로필, 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 뷰틸, 예컨대, 뷰탄-1-일, 뷰탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 뷰트-1-엔-1-일, 뷰트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 뷰트-2-엔-1-일, 뷰트-2-엔-2-일, 뷰타-1,3-다이엔-1-일, 뷰타-1,3-다이엔-2-일, 뷰트-1-인-1-일, 뷰트-1-인-3-일 및 뷰트-3-인-1-일을 포함한다. 용어 "알킬"은 임의의 포화 정도 또는 수준을 갖는 기, 즉, 배타적으로 탄소-탄소 단일 결합을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 기 및 탄소-탄소 단일, 이중 및 삼중 결합의 조합을 갖는 기를 포함한다. 특정 수준의 포화가 의도되는 경우에, 용어 알칸일, 알켄일 및 알킨일이 사용된다. 알킬기는 예를 들어, C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬, 에틸 또는 메틸일 수 있다.
"알콕시"는 라디갈 -OR기를 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬이다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시를 포함한다. 알콕시기는 C1-6 알콕시, C1-5 알콕시, C1-4 알콕시, C1-3 알콕시, 에톡시 또는 메톡시일 수 있다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 아릴알킬기의 예는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질 및 2-나프토페닐에탄-1-일을 포함한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우 명명법 아릴알카닐, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐이 사용된다. 아릴알킬기는 C7-16 아릴알킬일 수 있으며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 C1-6이며 아릴 모이어티는 C6-10이다. 아릴알킬기는 C7-16 아릴알킬일 수 있으며, 예컨대, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 C1-6이며 아릴 모이어티는 C6-10이다. 아릴알킬기는 C7-9 아릴알킬일 수 있으며, 여기서 알킬 모이어티는 C1-3 알킬이며, 아릴 모이어티는 페닐이다. 아릴알킬기는 C7-16 아릴알킬, C7-14 아릴알킬, C7-12 아릴알킬, C7-10 아릴알킬, C7-8 아릴알킬 또는 벤질일 수 있다.
"생체이용률"은 환자에게 약물 또는 이의 전구약물을 투여한 후 환자의 체순환에 도달하는 약물의 속도 및 양을 지칭하며, 예를 들어, 약물에 대한 혈장 또는 혈액 농도-대-시간 프로파일을 평가하여 결정될 수 있다. 혈장 또는 혈중 농도-대-시간 곡선을 특징화하는데 유용한 매개변수는 곡선하면적(AUC), 최대 농도까지의 시간(Tmax) 및 최대 약물 농도(Cmax)를 포함하며, 여기서 Cmax는 환자에게 약물 또는 약물 형태의 투여량을 투여한 후 환자의 혈장 또는 혈액 내 약물의 최대 농도까지의 시간이며, Tmax는 환자에게 약물 또는 약물 형태의 투여량을 투여한 후 환자의 혈장 또는 혈액 내 약물의 최대 농도 (Cmax)까지의 시간이다.
"경구 생체이용률"(F%)은 체순환에 도달하는 경구 투여 약물의 분율을 지칭한다. 경구 생체이용률은 흡수된 분획, 장벽 제거 탈출 분획 및 간 제거 탈출 분획의 생성물이며 생체이용률에 영향을 미치는 요인은 생리학적, 물리화학적 및 생물약제학적 요인으로 구분할 수 있다.
본원에서 개시되는 "화합물" 및 모이어티는 개시되는 화학식 내의 임의의 특정 화합물을 포함한다. 화합물은 화학 구조 및/또는 화학명으로 식별될 수 있다. 화합물은 ChemDraw® Ultra 17.1.0.105 (19) (CambridgeSoft, Cambridge, MA) 명명법 프로그램을 사용하여 명명된다. 화학 구조와 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체성을 결정한다. 본원에서 설명되는 화합물은 1개 이상의 입체발생 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서 입체이성질체, 예컨대, 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 상대적 구성을 갖는, 전체적으로 또는 부분적으로 도시된 명세서의 범위 내의 임의의 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 분리 기법 또는 카이랄 합성 기법을 사용하여 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분할될 수 있다.
본원에서 개시되는 화합물 및 모이어티는 화합물 및 모이어티의 광학 이성질체, 이들의 라세미체 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는 예를 들어, 분해제의 존재하에 결정화와 같은 종래의 방법, 또는 예를 들어, 카이랄 정지상을 갖는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 화합물은 단일 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 이중 결합을 갖는 화합물의 (Z)-형태 및 (E)-형태(또는 시스-형태 및 트랜스-형태)를 포함한다.
또한, 화합물 및 모이어티는 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 묘사된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포괄한다. 화합물은, 미용매화 형태 및 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 특정 화합물은 다수의 결정질, 공결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 임의의 유리 산 형태의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물뿐만 아니라 이들의 임의의 결정질 형태를 포함한다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화된 환식 알킬 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬기는 C3-6 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택될 수 있다.
"질환"은 질환, 장애, 병태 또는 이들의 임의의 증상을 지칭한다.
21 U.S.C. § 321(g)(1)에 정의된 바에 따라 "약물"은 "(A) 공식 미국 악전(United States Pharmacopoeia), 공식 미국 동종 요법 악전(Homeopathic Pharmacopoeia of the United States) 또는 공식 국가의약품집(National Formulary) 또는 이들 중 하나에 대한 임의의 보충물에서 인정되는 물품; (B) 사람 또는 다른 동물의 질환을 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 물품; 및 (C) 사람 또는 다른 동물의 신체 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치기 위한 물품 (식품 제외)을 의미한다. . . .”.
"케타민 당량", 예컨대 "mg 케타민 당량"은 본 개시내용에 의해 제공되는 케타민 전구약물에 있는 케타민의 양을 지칭한다. mg 케타민 당량은 케타민의 분자량(237.7 g/mol)에 케타민 전구약물의 분자량을 곱하여 상응하는 케타민 전구약물의 케타민의 분율을 결정하고 케타민 전구약물의 양에 분율을 곱하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 케타민 전구약물 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (3)는 분자량이 424.9 g/mol이며 케타민의 상응하는 분율은 0.559(237.7/424.9)이다. 따라서, 100 mg의 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트는 55.9 mg 당량의 케타민을 나타낸다. 화합물(39)인 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트는 분자량이 438 g/mol이며 100 mg의 화합물(39)는 54.2 mg 당량의 케타민을 나타낸다.
"케타민"은 (S)-케타민, (R)-케타민 및 이들의 라세미 혼합물을 지칭한다.
"노르케타민"은 케타민의 주 활성 대사물질이며 다음 구조를 갖는다.
"노르케타민"은 (S)-이성질체, (노르에스케타민), (R)-이성질체 및 이들의 라세미 혼합물을 지칭한다.
"수화물"은 본원에서 설명되는 화합물의 결정 격자에 물을 화학양론적 비율로 혼입시켜 부가물을 형성하는 것을 지칭한다. 수화물을 제조하는 방법은 수증기를 함유하는 대기 내 저장, 물을 포함하는 투여 형태 또는 예를 들어, 결정화(즉, 물 또는 혼합된 수성 용매로부터의 결정화), 동결건조, 습식 과립화, 수성 막 코팅 또는 분무 건조와 같은 일상적인 약제학적 처리 단계를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 특정 상황하에서, 수화물은 수증기에 노출 시 또는 무수 물질이 물에 현탁될 시 결정질 용매화물로부터 형성될 수 있다. 또한, 수화물은 두 가지 이상의 형태로 결정화되어 수화물 다형성을 초래할 수 있다.
"즉시 방출"은 경구 투여 후 1시간 미만, 예컨대, 경구 투여 후 50분 미만, 40분 미만, 30분 미만, 20분 미만, 또는 10분 미만 내에 실질적으로 모든 약제학적 활성 성분을 환자의 위장관으로 방출하는 약제학적 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 즉시 방출 투여 형태는 경구 투여 후 1시간 미만, 예컨대 50분 미만, 40분 미만, 30분 미만, 20분 미만, 또는 10분 미만에 약제학적 조성물 중 약제학적 활성 성분의 90% 초과, 95% 초과, 또는 98% 초과를 위장관으로 방출할 수 있다. 즉시 방출형 약제학적 조성물은 위장관의 상부로부터 전신 순환계로 흡수되는 약제학적 활성 성분을 투여하기에 적절할 수 있다.
"대사 중간체"는 모 화합물의 대사에 의해 생체내에서 형성되고 생체내에서 반응을 더 거쳐 활성제를 방출하는 화합물을 지칭한다. 화학식 (1)의 화합물은 생체내에서 대사되어 상응하는 대사 중간체를 제공하는 케타민의 아실옥시알킬 유도체이다. 대사 중간체는 친핵성 고리화를 거쳐 케타민 및 하나 이상의 반응 생성물을 방출한다. 반응 생성물 또는 이들의 대사물질은 독성이 없는 것이 바람직하다.
입자 크기 분포 및 평균 입자 직경은 레이저 회절 또는 체 분석에 의해 결정될 수 있다.
"환자"는 포유류, 예를 들어, 인간을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 연방 정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인된 또는 승인 가능한 것 또는 미국 약전 또는 동물, 더 구체적으로는 인간에서 사용을 위해 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산 및 하나 이상의 양성자성 작용기, 예컨대 모 화합물 내의 1차, 2차, 또는 3차 아민으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염은 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥세인산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 또는 뮤콘산으로 형성될 수 있다. 염은 모 화합물에 존재하는 하나 이상의 산성기가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온 또는 이들의 조합으로 대체되는 경우; 또는 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 N-메틸글루카민으로 배위되는 경우 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염일 수 있다. 2개 이상의 이온화 가능한 기를 갖는 화합물에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 반대이온, 예컨대 바이(bi)-염, 예를 들어, 디하이드로클로라이드 염을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 수화물 및 다른 용매화물, 뿐만 아니라 결정질 또는 비결정질 형태의 염을 포함한다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되는 경우, 특정 염(예를 들어, 염산염)이 염의 예이며, 다른 염이 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 형성될 수 있다는 것이 이해된다. 추가로, 당업자는 당업계에 일반적으로 공지된 기술을 사용하여, 약제학적으로 허용 가능한 염을 상응하는 화합물, 유리 염기 및/또는 유리 산으로 전환시킬 수 있을 것이다.
"약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 본 개시내용에 의해 제공된 화합물이 환자에게 투여될 수 있고 이의 약학적 활성을 파괴하지 않고 치료적 유효량의 화합물을 제공하는 데 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 약제학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합물을 지칭한다.
"약제학적 조성물"은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께 환자에게 투여되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 지칭한다. 약제학상 허용되는 비히클은 당업계에 공지되어 있다.
"공복의 건강한 대상체의 집단"은여섯보다 많은 대상체와 같은 6 이상의 대상체를 지칭한다.
"Cmax"는 분석물의 최대 농도를 지칭한다.
"Ct"는 투여 후 t시간 후 분석물의 농도를 지칭한다. 예를 들어, C4h는 투여 4시간 후 분석물의 농도를 지칭한다.
"Tmax"는 대상체에게 투여량을 투여한 후 Cmax에 도달하는 시간을 지칭한다.
"AUC0-last"는 투여 시점(0시간)부터 정량화 가능한 최종 농도까지의 농도-시간 곡선하면적을 지칭한다.
"AUC0-inf"는 투여 시점(0시간)부터 무한대까지 외삽된 농도-시간 곡선하면적을 지칭한다.
"AUC0-t"는 투여 시점부터 투여 후 투여 후 시점 t까지의 농도-시간 곡선하면적을 지칭한다. 예를 들어, AUC0-12h는 투여 시점부터 투여 12시간 후까지의 농도-시간 곡선하면적을 지칭한다.
"AUCt1-t2"는 t1부터 t2까지의 시간 간격 동안 농도-시간 곡선하면적을 지칭한다. 예를 들어, AUC2h-6h는 투여 2시간 후부터 투여 6시간 후까지의 농도-시간 곡선하면적을 지칭한다.
"t1/2"는 농도-시간 곡선의 겉보기 최종 반감기를 지칭한다.
Cmax, Tmax, AUC0-8 및 AUC0-0inf를 포함하는 약제학적 제제에 대한 약동학적 프로파일의 약동학적 매개변수가 참조 약동학적 프로파일의 약동학적 파라미터의 80% 내지 125% 이내인 경우, 약제학적 제제의 약동학적 프로파일은 참조 약동학적 프로파일과 생물학적으로 동등한 것으로 간주된다.
f2 유사성 인자가 50보다 큰 경우 2개의 용해 프로파일은 동일한 것으로 간주된다. 또는, 각 샘플링 시점의 차이가 10% 이하인 경우 용해 프로파일은 동일하다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애를 획득할(즉, 질환에 노출되거나 질환의 성향이 있을 수 있지만, 아직 질환을 경험하거나 질환의 증상을 나타내지 않은 환자에서 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나가 야기될) 위험의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "예방하는" 또는 "예방"은 예방적 방식으로 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물을 투여하여 질환 증상을 감소시키는 것을 지칭한다. 장애 또는 질환을 예방 또는 예방하기 위해 치료제를 적용하는 것을 '예방'이라고 지칭한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 장기간에 걸쳐 더 낮은 장기 부작용으로 인해 우수한 예방을 제공할 수 있다.
"전구약물"은 활성 약물을 방출하기 위해 체내에서 변형을 필요로 하는 약물 분자의 유도체를 지칭한다. 전구약물은 종종, 반드시 그런 것은 아니지만, 모 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 전구약물은 전형적으로 작용기를 통해 프로모이어티를 약물에 결합시켜 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물을 참조하면, 케타민의 아미드기를 통해 약물 케타민에 결합된 아실옥시알킬 프로모이어티. 화학식 (1)의 화합물은 환자의 신체 내에서 대사되어 케타민을 방출할 수 있는 케타민의 전구약물이다.
"프로모이어티"는 특정 사용 조건 하에서 절단 가능한 결합(들)을 통해 약물, 전형적으로 약물의 작용기에 결합된 기를 지칭한다. 약물과 프로모이어티 사이의 결합(들)은 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 절단될 수 있다. 사용 조건하에서, 예를 들어 환자에게 투여한 후, 약물과 프로모이어티 사이의 결합(들)이 절단되어 모 약물을 방출할 수 있다. 프로모이어티의 절단은 예를 들어, 가수분해 반응을 통해 자발적으로 진행되거나, 효소에 의한 절단과 같은 다른 작용제에 의해, 빛에 의해, 산에 의해, 또는 온도, pH 등의 변화와 같은 물리적 또는 환경적 매개변수에 대한 노출에 의해 촉매되거나 유도될 수 있다. 작용제는 전구약물이 투여되는 환자의 체순환에 존재하는 효소와 같은 사용 조건에 대해 내생성 수 있거나 위(stomach) 또는 작용제의 산성 조건이 외생적으로 공급될 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 아실옥시알킬 유도체는 케타민의 전구약물이다. 아실옥시알킬 프로모이어티는 다음 구조를 갖는다: 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물에 대해 아실옥시알킬 프로모이어티는 다음 구조를 갖는다:
여기서 R1 및 R2는 화학식 (1)에서 정의되는 바와 같다. 아실옥시알킬 프로모이어티는 체순환에서 절단되어 케타민을 체순환으로 방출한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 하나 이상의 용매 분자와의 화합물의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 환자에게 무해하다고 알려진 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 용매 분자, 예컨대, 물 또는 에탄올이다. 화합물의 분자 복합체 또는 화합물 및 용매의 모이어티는 비-공유 분자내 힘, 예를 들어, 정전기적 힘, 정전기력, 반데르발스힘 또는 수소결합에 의해 안정화될 수 있다. 용어 "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 물인 용매화물을 지칭한다. 용매화물을 제조하는 방법은, 예를 들어, 용매를 함유하는 대기내 저장, 용매를 포함하는 투여 형태, 또는 예를 들어, 결정화(즉, 용매 또는 혼합 용매로부터의 결정화), 증기 확산과 같은 일상적인 약제학적 처리 단계를 포함한다. 또한, 용매화물은 특정 상황하에서 용매에 노출 시 또는 용매 중 현탁 물질에 따라 다른 결정질 용매화물 또는 수화물로부터 형성될 수 있다. 용매화물은 두 가지 이상의 형태로 결정화되어 용매화물 다형성을 초래할 수 있다.
"치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 치환기(들)로 대체되는 기를 지칭한다. 각각의 치환기는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, =O, -NO2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -COOR, -NR2 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 각각의 R은 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 치환기는 예를 들어, 중수소, 할로겐, -NH2, -OH, C1-3 알콕시 및 C1-3 알킬, 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 치환기는 예를 들어, 중수소, -OH, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 치환기는 예를 들어, 중수소, C1-3 알킬, =O, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 페닐로부터 선택될 수 있다. 각각의 치환기는 예를 들어, 중수소, -OH, -NH2, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있다.
질환을 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 저지하거나 또는 개선시키거나, 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 획득할 위험을 감소시키거나, 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키거나 또는 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나가 발생할 위험을 감소시키는 것을 지칭한다. 또한, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 신체적으로(예를 들어, 인식할 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화) 중 하나 또는 둘 모두로 억제하는 것 및 환자에 대해 인식될 수도 있고 인식되지 않을 수도 있는 적어도 하나의 물리적 매개변수를 억제하는 것을 지칭한다. "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 아직 질환 증상을 경험하지 않았거나 또는 질환 증상이 나타내지 않았더라도, 질환 또는 장애에 노출될 수 있거나 질환 또는 장애에 취약할 수 있는 환자에서 질환의 발병을 지연시키는 것 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료적 유효량"은 질환, 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우 질환 또는 이의 증상의 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 예를 들어, 화합물, 질환 및/또는 질환의 증상, 질환 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료될 환자의 연령, 체중 및/또는 건강 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적절한 양은 당업자에 의해 확인될 수 있거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
"치료적 유효 투여량"은 환자에서 질환 또는 장애의 효과적인 치료를 제공하는 투여량을 지칭한다. 치료적 유효 투여량은 화합물에 따라, 환자에 따라 다를 수 있고, 환자의 병태 및 전달 경로와 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효 투여량은 통상의 기술자에게 알려진 일상적인 약학적 절차에 따라 결정될 수 있다.
"비히클"은 화합물이 환자에게 투여되는 희석제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 비히클은 약제학상 허용되는 비히클일 수 있다. 약제학상 허용되는 비히클은 당업계에 공지되어 있다.
0차 약물 방출 동역학은 투여 형태로부터 약물이 지속적으로 방출되는 과정을 지칭한다. 지속적인 방출은 단위 시간당 동일한 양의 약물 방출로 정의된다. 예를 들어, 0차 약물 방출을 방정식 C = C0+k0×t로 나타낼 수 있으며 C는 방출된 약물의 양이고, C0은 용액에 있는 약물의 개시량이며, k0는 0차 상수이고, t는 시간이다. 0차 약물 전달 시스템은 일정한 속도로 약물을 방출하여 속방성 및 1차 시스템과 연관되는 문제를 극복하고 장기간 치료 기간 내에 약물 농도를 유지하는 것을 용이하게 할 수 있는 잠재력이 있다. 0차 약물 방출 동역학은 부작용을 제한할 수 있고, 투여 빈도를 감소시킬 수 있으며, 잠재적으로 환자 순응도를 개선할 수 있다.　
이제 특정 약제학적 조성물, 경구 투여 형태 및 방법이 참조된다. 개시된 실시형태는 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이와 대조적으로, 청구범위는 모든 대안, 변형 및 등가물을 커버하도록 의도된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 케타민 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립, 제어 방출 중합체 및 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물로부터 제조되는 고체 경구 투여 형태는 모의 위장 환경에서 0차 방출 프로파일을 나타낸다. 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함하면 높은 pH에서 케타민 유도체의 용해 속도를 증가시키고 낮은 pH에서 용해 속도를 감소시킬 수 있다.
주요 우울 장애(Major Depressive Disorder, MDD)는 전 세계적으로 2억 6,400만 명의 사람들에게 영향을 미치는 가장 일반적인 정신 장애 중 하나이다. 우울증은 자살 위험을 크게 증가시키며, 이는 청소년 및 젊은 성인의 두 번째 주요 사망 원인이다. MDD가 일반적인 질환임에도 불구하고, 병태생리학은 복잡하다. MDD의 기초가 되는 인정된 원인은 모노아민 가설을 기반으로 하며, 이는 우울한 환자가 시냅스 간극에서 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민과 같은 모노아민 농도를 감소시켰다고 제안한다. 이러한 패러다임은 우울증 신약 요법의 개발과 삼환계 항우울제(TCA), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 등을 포함하는 모노아민 기반 약리학적 약물 부류의 개발을 안내하였으며 계속해서 치료의 표준을 나타낸다. 그러나, MDD 환자의 대략 1/3은 현재의 항우울제 치료에 반응하지 않으며 치료 저항성 우울증(TRD)을 앓고 있는 것으로 간주된다.
케타민 및 에스케타민은 주요 우울 장애 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 케타민 및 에스케타민은 치료 저항성 우울증 환자에게 항우울 효과가 신속하게 발휘되는 것으로 나타났다. 본 연구는 2021년 호주에서 SPRAVATO®로 사용이 승인된 정맥내 케타민 및 비강내 에스케타민을 활용하였다. 이러한 이점은 케타민 및 에스케타민의 최고 혈장 농도와 연관되는 해리, 진정 및 혈압 상승의 급성, 일시적(대략 2시간) 부작용을 동반한다. 케타민 및 에스케타민은 1차 통과 장간 대사(enterohepatic metabolism)가 높기 때문에, 이러한 약물은 신속한(40분) 정맥 및 비강 투여 경로로 전형적으로 투여된다. 또한, 대사물질인 노르에스케타민/노르에스케타민 및 이들의 하이드록실 대사물질은 케타민/에스케타민 항우울 작용에 중요한 역할을 하는 것으로 사료된다.
변형 방출 정제 제제의 에스케타민 경구 투여 형태는 항우울 작용을 유지하면서 케타민 요법의 안전성 및 내약성을 개선할 수 있다. 에스케타민 방출을 제어하면 약물의 흡수 및 제거 또한 느려진다.
본 개시내용에 의해 제공되는 케타민 전구약물은 경구 흡수, 개선된 생체이용률 및 높은 Cmax를 생성하지 않고 대략 12시간의 지속 기간에 걸쳐 약물을 방출할 수 있는 케타민 전구약물을 방출할 수 있는 변형 방출 정제로의 제제화를 위해 설계된 에스케타민/프로모이어티 접합체이다.
케타민은 현재 급성 통증, 만성 통증, 주요 우울증, 양극성 장애 및 자살 행동의 치료를 위해 그리고 항염증제로서 사용된다. 케타민은 경구 생체이용률이 불량하다. 본 개시내용에 의해 제공되는 케타민 유도체는 케타민의 아실옥시알킬 전구약물이다. 케타민 아실옥시알킬 전구약물은 케타민에 비해 향상된 케타민 경구 생체이용률을 나타낸다. 케타민 전구약물에서, 프로모이어티는 아미드기에 결합된다. 환자의 체순환에서, 아실옥시알킬 프로모이어티가 절단되어 체순환에서 케타민을 방출한다. 케타민, 즉, 2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥산-1-온은 구조:
를 가지며 (S)-이성질체 및 (R)-이성질체는 약리학적으로 활성이다. (S)-케타민 및 (R)-케타민은 다음의 구조를 갖는다:
(S)-케타민 (R)-케타민
케타민은 인간에서 경구 생체이용률이 약 20%(%F)이다. 본 개시내용에 의해 제공되는 케타민 유도체는 경구 투여 케타민보다 더 큰 케타민의 경구 생체이용률(%F)을 나타내며 개선된 약동학적 프로파일을 나타낸다. 케타민 전구약물은 제어 방출 및 변형 방출 경구 투여 형태로 사용될 수 있다.
경구 투여 후, 케타민 유도체는 환자의 체순환에 치료적 유효량의 케타민을 제공할 수 있다. 예를 들어, (S)-노르케타민(노르에스케타민), (R)-노르케타민(노르케타민), (2S,6S)-하이드록시노르케타민 및 (2R,6R)-하이드록시노르케타민과 같은 케타민의 대사물질이 특정 질환을 치료하는 데 치료적으로 유효한 것으로 간주된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 케타민의 전구약물이다. 예를 들어, 화합물(39)인 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트는 N,N-다이메틸-L-발린(DMV)에 접합되는 에스케타민을 포함하여 에스케타민, N-메틸-D-아스파르테이트-수용체(NMDA-수용체) 길항제 및 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA) 수용체 활성화제를 체순환에 방출하는 전구약물을 형성할 수 있다. 전임상 연구에 따르면 화합물(39)는 CYP2D6, CYP2C19 및 CYP3A4에 의해 대사되어 에스케타민을 방출하는 것으로 나타났다. 화합물 (1)은 주요 우울 장애 및 만성 통증 치료용으로 개발되고 있다. 경구 투여 후, 화합물(39)는 1 몰 당량의 에스케타민, 활성 모이어티 및 DMV로 절단된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물(39) 및 다른 케타민 전구약물은 항우울 효과를 나타내는 것으로 알려진 것과 유사하거나 더 많은 에스케타민 투여량을 전달하면서 비강내 SPRAVATO® 및 정맥내 투여된 케타민에 비해 Cmax를 낮춤으로써 해리, 진정 및 혈압 상승의 농도 관련 부작용을 없애기 위한 변형 방출 경구 정제로 제제화될 수 있다.
전임상 약동학적 연구에서, 화합물(39)는 마우스, 래트, 개 및 원숭이에서 신속한 흡수 및 에스케타민으로의 전환을 나타내었다. AUC로 표현되는 전신 노출은 화합물(39), 에스케타민 및 노르에스케타민의 투여량 비례 미만 내지 초과 범위였다. 화합물(39)의 전임상 약동학은 약물이 경구로 흡수되어 에스케타민을 신속하게 방출할 것임을 시사한다. 반복 투여 후에 화합물(39) 및 이의 대사물질의 축적이 관찰되지 않았다.
케타민 유도체는 화학식 (1)의 구조:
(1)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 식 중,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있으며;
R2는 화학식 (2)의 모이어티, 화학식 (3)의 모이어티, 화학식 (4)의 모이어티 및 화학식 (5)의 모이어티:
(2) (3) (4) (5)
식 중,
R3은 수소, C1-6 알킬 및 C7-12 아릴알킬로부터 선택될 수 있으며;
R4는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있으며;
R5는 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R10 및 -C(=O)-O-R10으로부터 선택될 수 있으며, 상기 식 중 R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있으며;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 -CF3로부터 선택될 수 있으며;
n은 0 내지 3의 정수일 수 있으며;
R7은 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R11 및 -C(=O)-O-R10으로부터 선택되며, 상기 식 중
R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R11은 -NH2, -CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R9는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 (1)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (R) 배열일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물에서, R1은 수소일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소-프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물에서, R2는 화학식 (2)의 구조를 갖는 모이어티일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R3은 수소일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R3은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 2-메틸프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R3은 C7-12 아릴알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R3은 벤질 및 페네틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R3이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서,R3이 결합되는 탄소 원자는 (R) 배열일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4은 수소일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5은 수소일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-R10일 수 있으며, R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-R10일 수 있으며, R10은 -CF3일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-R10일 수 있으며, R10은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-R10일 수 있으며, R10은 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-R10일 수 있으며, R10은 C3-6 사이클로알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-R10일 수 있으며, R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 C3-6 사이클로알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R5는 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 -CF3일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4는 수소일 수 있으며 R5는 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4는 C1-6 알킬일 수 있으며 R5는 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4는 수소일 수 있으며 R5는 -C(=O)-R10일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4는 C1-6 알킬일 수 있으며 R5는 -C(=O)-R10일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4는 수소일 수 있으며 R5는 -C(=O)-O-R10일 수 있다.
화학식 (2)의 모이어티에서, R4는 C1-6 알킬일 수 있으며 R5는 -C(=O)-O-R10일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물에서, R2는 화학식 (3)의 구조를 갖는 모이어티일 수 있다.
화학식 (3)의 모이어티에서, R6은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (3)의 모이어티에서, R6는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (3)의 모이어티에서, R6은 C1-6 알콕시일 수 있다.
화학식 (3)의 모이어티에서, R6은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 아이소프로폭시로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물에서, R2는 화학식 (4)의 구조를 갖는 모이어티일 수 있다.
화학식 (4)의 모이어티에서, n은 0, 1, 2 또는 3일 수 있다.
화학식 (4)의 모이어티에서, n은 0일 수 있다.
화학식 (4)의 모이어티에서, n은 1일 수 있다.
화학식 (4)의 모이어티에서, R9은 수소일 수 있다.
화학식 (4)의 모이어티에서, R9는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물에서, R2는 화학식 (5)의 구조를 갖는 모이어티일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R2는 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7은 수소일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7은 -C(=O)-R11일 수 있으며, R11은 -NH2, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7는 -C(=O)-R11일 수 있으며, R11은 -NH2일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7는 -C(=O)-R11일 수 있으며, R11은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7는 -C(=O)-R11일 수 있으며, R11은 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7는 -C(=O)-R11일 수 있으며, R11은 C3-6 사이클로알킬일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7은 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7는 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7는 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (5)의 모이어티에서, R7는 -C(=O)-O-R10일 수 있으며, R10은 C3-6 사이클로알킬일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 (R) 이성질체일 수 있으며 화학식 (1a):
(1a)의 구조를 가질 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 (S) 이성질체일 수 있으며 화학식 (1b):
(1b)의 구조를 가질 수 있다.
화학식 (1)의 화합물, 화학식 (1a)의 화합물 및 화학식 (1b)의 화합물은 유리 염기일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물, 화학식 (1a)의 화합물 및 화학식 (1b)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물, 화학식 (1a)의 화합물 및 화학식 (1b)의 화합물은 하이드로클로라이드 염일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이들 중 임의의 하나의 용매화물일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (3);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 (3차-뷰톡시카보닐)글라이시네이트 (4);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 (3차-뷰톡시카보닐)-L-발리네이트 (5);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (6);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알라니네이트 (7);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-발리네이트 (8);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸-1-메틸피페리딘-4-카복실레이트 (17);
1-(2-(아이소뷰티라미도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (19);
(2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (22);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)프로필 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (24);
1-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)-2-메틸프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (26);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)프로필 아세틸글라이시네이트 (27);
1-(2-아세트아미도아세토일옥시)-2-메틸프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (28);
(2-아세트아미도아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (31);
((S)-2-아세트아미도-3-메틸뷰타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (32);
((S)-2-아세트아미도프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (33);
(2-(아이소뷰티라미도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (34);
((S)-2-(아이소뷰티라미도)프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (35);
((S)-2-(아이소뷰티라미도)-3-메틸뷰타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (36);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 L-발리네이트 (37);
(S)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 글라이시네이트 (38);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39);
(2-(N-메틸아세트아미도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (40);
1-(2-(N-메틸아세트아미도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (41);
1-(2-(프로피온아미도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (42);
(2-(프로피온아미도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (43);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 L-알라니네이트 (44);
1-(2-(프로피온아미도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (45);
(2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (46);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 다이메틸-L-알라니네이트 (47);
((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)-3-메틸뷰타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (48);
1-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아세토일옥시)프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (49);
((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (50);
1-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)아세토일옥시)-2-메틸프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (51);
1-((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)-3-메틸뷰타노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (52);
1-((S)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)프로파노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (53);
1-((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜타노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (57);
((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (58);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (59);
((2S,3R)-2-아세트아미도-3-메틸펜타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (60);
1-(2-아세트아미도아세토일옥시)에틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실-메틸카바메이트 (62);
1-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)에틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (63);
1-((S)-2-아세트아미도프로파노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (64);
1-((S)-2-아세트아미도-3-메틸뷰타노일옥시)에틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (65);
(2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)메틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (66);
(2-아세트아미도아세토일옥시)메틸 1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실-메틸카바메이트 (68);
((S)-2-아세트아미도-3-메틸뷰타노일옥시)메틸 1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (69);
((S)-2-아세트아미도프로파노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (70);
((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜타노일옥시)메틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (71);
((2S,3R)-2-아세트아미도-3-메틸펜타노일옥시)메틸 1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (72);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-알로이소류신 수소 클로라이드 (74);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 메틸-L-발리네이트 수소 클로라이드 (75);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-류시네이트 수소 클로라이드 (76);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이에틸-L-발리네이트 수소 클로라이드 (77);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 메틸-L-알라니네이트 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (78);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이프로필-L-발리네이트 (79);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 L-류시네이트 수소 클로라이드 (80);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 아이소프로필-L-발리네이트 수소 클로라이드 (81);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 프로필-L-발리네이트 수소 클로라이드 (82);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 에틸-L-발리네이트 (83);
(피페리딘-4-카복실로일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (86);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 아세틸-D-프롤리네이트 (87);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 아세틸-L-페닐알라니네이트 (88)
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 아세틸-L-타이로시네이트 (89);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 다이메틸-L-발리네이트 (90); 및
이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염.
화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-아미노니코티네이트일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (3);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (6);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알라니네이트 (7);
1-(아이소니코티노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (18);
1-(2-(아이소뷰티라미도)아세토일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (19);
(2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세토일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (22);
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)프로필 아세틸글라이시네이트 (27);
1-(2-아세트아미도아세토일옥시)-2-메틸프로필 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (28);
((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39);
((2S,3R)-2-아세트아미도-3-메틸펜타노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (60); 및
이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 화학식 (1):
(1)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 식 중,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있으며;
R2는 화학식 (6):
(6)
식 중,
p는 1 내지 3의 정수이며;
각각의 R8은 수소, C1-6 알킬 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (R) 배열일 수 있다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, R1은 수소일 수 있다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, R1은 C1-6 알킬일 수 있다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (6)의 모이어티에서, p는 1일 수 있다.
화학식 (6)의 모이어티에서, p는 2일 수 있다.
화학식 (6)의 모이어티에서, p는 3일 수 있다.
화학식 (6)의 모이어티에서, 각각의 R8은 수소일 수 있다.
화학식 (6)의 모이어티에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 (6)의 모이어티에서, 각각의 R8은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (6)의 모이어티에서, 각각의 R8은 독립적으로 -NH2일 수 있다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, 화합물은
1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 니코티네이트 (14);
1-(아이소니코티노일옥시)에틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (18);
(니코티노일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (29);
(4-메틸피리딘-3-카복실로일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (54);
(2-메틸피리딘-3-카복실로일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (55);
(6-메틸피리딘-3-카복실로일옥시)메틸 (S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (56);
(S)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-아미노니코티네이트 (61);
(니코티노일옥시)메틸 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실메틸카바메이트 (67);
(R)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-아미노니코티네이트 (73); 및
이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, 화합물은 (R)-이성질체이며 화학식 (1a):
(1a)의 구조를 갖는다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, 화합물은 (S)-이성질체이며 화학식 (1b):
(1b)의 구조를 갖는다.
R2가 화학식 (6)의 모이어티인 화학식 (1)의 화합물에서, 화합물은 하이드로클로라이드 염을 포함할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 아속 (2A)의 구조를 가질 수 있으며, 식 중
R1은 수소 또는 메틸로부터 선택될 수 있으며;
R2는 화학식 (2)의 모이어티일 수 있으며;
R3는 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있으며;
R4은 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있으며;
R5는 C1-3 알킬 및 -C(=O)-R10으로부터 선택될 수 있으며, R10은 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R1은 수소일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R1은 메틸일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 ® 배열일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R3은 수소일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R3은 C1-3 알킬일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R3이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R3이 결합되는 탄소 원자는 t(R) 배열일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R4는 수소일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R4은 C1-3 알킬일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R5은 C1-3 알킬일 수 있다.
아속 (2A)의 화합물에서, R5는 -C(=O)-R10일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 아속 (4A)의 구조를 가질 수 있으며, 식 중
R1은 수소 또는 메틸로부터 선택될 수 있으며;
R2는 화학식 (4)의 모이어티일 수 있으며;
n은 1일 수 있으며;
R9는 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 (4A)의 화합물에서, R1은 수소일 수 있다.
아속 (4A)의 화합물에서, R1은 메틸일 수 있다.
아속 (4A)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
아속 (4A)의 화합물에서, R1이 결합된 탄소 원자는 (R) 배열일 수 있다.
아속 (4A)의 화합물에서, R3은 수소일 수 있다.
아속 (4A)의 화합물에서, R3은 메틸일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 아속 (5A)의 구조를 가질 수 있으며, 식 중
R1은 수소 또는 메틸로부터 선택될 수 있으며;
R2는 화학식 (5)의 모이어티일 수 있으며;
R7는 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 (5A)의 화합물에서, R1은 수소일 수 있다.
아속 (5A)의 화합물에서, R1은 메틸일 수 있다.
아속 (5A)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
아속 (5A)의 화합물에서, R1이 결합된 탄소 원자는 (R) 배열일 수 있다.
아속 (5A)의 화합물에서, R7은 메틸일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 아속 (6A)의 구조를 가질 수 있으며, 식 중
R1은 수소 또는 메틸로부터 선택될 수 있으며;
R2는 화학식 (6)의 모이어티일 수 있으며;
R8은 -NH2로부터 선택될 수 있다.
아속 (6A)의 화합물에서, R1은 수소일 수 있다.
아속 (6A)의 화합물에서, R1은 메틸일 수 있다.
아속 (6A)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (S) 배열일 수 있다.
아속 (6A)의 화합물에서, R1이 결합된 탄소 원자는 (R) 배열일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 적어도 60%의 케타민 경구 생체이용률(%F)을 나타낼 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 예를 들어, 5% 내지 90%, 10% 내지 80%, 15% 내지 70% 또는 20% 내지 60%의 케타민 경구 생체이용률을 제공할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 pH 4.5의 50 mM 아세테이트 완충액보다 0.1N 염산염 용액에서 더 높은 용해도를 가질 수 있다.
케타민 유도체는 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39):
(39).
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
화학식 (39)의 케타민 유도체는 하이드로클로라이드 염일 수 있다.
화학식 (39)의 케타민 유도체는 유리 염기일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (3) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (62):
(3)
(62)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (6) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (63):
(6)
(63)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 (S)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (22) 및 (R)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (66):
(22)
(66)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) 및 (((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (65):
(39)
(65)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (57) 및 1-(((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (71):
(57)
(71)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (58) 및 1-(((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (72):
(58)
(72)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (1)의 케타민 유도체를 합성하는 방법은 미국 특허 출원 공개 제2020/0231540 A1호에서 개시되어 있으며, 이는 전문이 참조에 의해 원용된다.
코팅되지 않은 과립은 화학식 (1)의 케타민 유도체 및 과립 결합제를 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 95.0 wt% 내지 99.5 wt%의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 95.5 wt% 내지 99.0 wt%, 96.0 wt% 내지 98.5 wt% 또는 96.5 wt% 내지 98.0 wt%의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, wt%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 95 wt% 초과의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 96 wt% 초과, 97 wt% 초과, 98 wt% 초과 또는 99 wt% 초과의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, wt%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 과립 결합제 또는 과립 결합제의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 과립 결합제의 예는 폴리바이닐 피롤리돈, 코포비돈 카보머, 옥수수 전분, 사전젤라틴화 전분, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 구아 갈락토만난, 에틸셀룰로스, 키토산 염산염, 덱스트린, 하이드록시프로필 전분, 세라토니아, 이눌린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 덱스트레이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 소듐 알지네이트, 액체 전분, 액상 포도당, 자당, 압축성 설탕, 제인, 젤라틴, 폴리메타크릴레이트, 소르비톨, 포도당, 소듐 알루미늄 이온, 아카시아 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 과립 결합제의 예는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
과립 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함할 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 결합제는 예를 들어 2.4 mPa-sec 내지 3.6 mPa-sec의 점도, 2910 치환 유형, 28% 내지 30%의 메톡시 함량 및 7% 내지 12%의 하이드록시프로필 함량을 가질 수 있다. 과립 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 E3을 포함할 수 있다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 E3은 2910 치환 유형 및 20℃의 2 wt% 수용액에서 3 mPa×sec의 점도를 특징으로 한다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 E3의 예는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 입수 가능한 Pharmacoat® 603이다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 0.5 wt% 내지 5 wt%의 과립 결합제, 1 wt% 내지 4 wt% 또는 1.5 wt% 내지 3.5 wt%의 과립 결합제를 포함할 수 있으며, wt%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 5 wt% 미만의 과립 결합제, 4 wt% 미만, 3 wt% 미만, 2 wt% 미만 또는 1 wt% 미만의 과립 결합제를 포함할 수 있으며, wt%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 97 wt% 내지 99 wt%의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 1 wt% 내지 3 wt%의 과립 결합제를 포함할 수 있으며, wt%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 100 μm 내지 500 μm, 150 μm 내지 400 μm 또는 200 μm 내지 300 μm의 평균 직경을 포함할 수 있으며, 평균 직경은 레이저 회절에 의해 또는 체 분석에 의해 결정된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 35 wt% 내지 55 wt%의 코팅되지 않은 과립 또는 40 wt% 내지 50 wt%의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 35 wt% 초과의 코팅되지 않은 과립, 40 wt% 초과 또는 50 wt% 초과의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 50 wt% 미만의 코팅되지 않은 과립, 45 wt% 미만 또는 40 wt% 미만의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 1.0 wt% 미만의 물, 0.75 wt% 미만, 0.5 wt% 미만, 0.25 wt% 미만 또는 0.1 wt% 미만의 물을 포함할 수 있으며, wt%는 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 0.01 wt% 내지 1.0 wt%의 물, 0.1 wt% 내지 0.75 wt%의 물 또는 0.1 wt% 내징 0.5 wt%의 물 또는 0.1 wt% 내지 0.4 wt%의 물을 포함할 수 있으며, wt%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어 (a) 성분의 건조 혼합물을 과립화하여 건식 과립제를 제공하고; (b) 건식 과립제에 물, 에탄올, 아이소프로판올 및/또는 아세톤과 같은 용매를 첨가하고 과립화하여 습식 과립화함으로써 제조될 수 있다.
건조 혼합물을 건식 배합하는 것은 예를 들어, 5분 내지 20분, 예컨대, 5분 내지 15분 또는 5분 내지 10분 동안, 예를 들어, 700 rpm 내지 1000 rpm, 예컨대, 800 rpm 내지 900 rpm의 혼합기 속도로; 그리고 예를 들어, 3,000 rpm 내지 4,200 rpm, 예컨대, 3,200 rpm 내지 4,000 rpm 또는 3,400 rpm 내지 3,800 rpm의 초퍼 속도로 과립화하는 것을 포함할 수 있다.
단계 (a)에서 수득한 건조 혼합물은 습식 과립화될 수 있다.
습식 과립화 동안, 물은 예를 들어, 0.0025 wt%/분 내지 0.0075 wt%/분의 속도로 건조 혼합물에 첨가될 수 있으며, wt%는 건조 혼합물의 총 중량을 기준으로 한다. 습식 과립제는 예를 들어, 5분 내지 20분, 예컨대, 5분 내지 15분, 또는 5분 내지 10분 동안 과립화될 수 있다. 습식 과립화 동안, 혼합기 속도는 예를 들어, 700 rpm 내지 1,000 rpm, 예컨대, 800 rpm 내지 900 rpm일 수 있으며; 초퍼 속도는 예를 들어, 3,000 rpm 내지 4,200 rpm, 예컨대, 3,200 rpm 내지 4,000 rpm 또는 3,400 rpm 내지 3,800 rpm일 수 있다.
과정 종료 시, 습식 과립제는 예를 들어, 3 wt% 내지 15 wt%의 물, 예컨대, 3 wt% 내지 12 wt%, 3 wt% 내지 8 wt%, 3.5 wt% 내지 6.5 wt% 또는 4 wt%의 물내지 6 wt%의 물을 함유할 수 있으며, wt%는 습식 과립제의 총 중량을 기준으로 한다.
첨가된 물의 양은 건조 혼합물에 혼입되거나 이에 의해 소비된 물의 양을 칭량하여 결정된다.
습식 과립화 동안, 습식 과립화의 온도는 예를 들어 20℃ 내지 25℃로 유지될 수 있다.
이후, 습식 과립제를 습식 덩어리화하여 매끄러운 고밀도 과립을 형성할 수 있다.
습식 덩어리화는 예를 들어, 400 rpm 내지 700 rpm, 예컨대, 500 rpm 내지 600 rpm의 혼합기 속도로 그리고 예를 들어, 1,300 rpm 내지 2,300 rpm, 예컨대, 1,500 rpm 내지 2,100 rpm의 초퍼 속도로 20분 내지 100분, 예컨대, 30분 내지 90분, 30분 내지 80분 또는 30분 내지 60분 동안 수행될 수 있다.
습식 덩어리화 동안 습식 과립제의 온도는 예를 들어, 20℃ 내지 25℃, 예컨대, 22℃ 내지 25℃의 온도로 유지될 수 있다. 과립제의 온도는, 예를 들어, 과립제를 함유하는 혼합 보울을 온도 제어 욕조에 침지시켜, 유지될 수 있다.
습식 덩어리화는 예를 들어, 525 rpm 내지 575 rpm의 혼합기 속도로 그리고 1,700 rpm 내지 1,900 rpm의 초퍼 속도로 20분 내지 80분, 예컨대, 25분 내지 70분, 30분 내지 60분 또는 35분 내지 55분 동안 22℃ 내지 24℃의 온도에서 과립제 보울을 사용하여 수행될 수 있다.
습식 덩어리화 동안, 습식 과립제는 예를 들어, 1 wt% 내지 15 wt%의 물, 2 wt% 내지 12 wt%, 4 wt% 내지 10 wt% 또는 4 wt% 내지 8 wt%의 물을 포함할 수 있으며, wt%는 습식 과립제의 총 중량을 기준으로 한다.
습식 덩어리화 후, 습식 과립제를 건조할 수 있다.
습식 과립제는 건조 감량(LOD) 또는 칼 피셔(Karl Fischer) 분석이 1.0 wt/wt% 미만이 될 때까지 예를 들어 오븐 또는 유동층 건조기에서 건조될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 코팅되지 않은 과립은 코팅을 포함하지 않는다.
코팅된 과립으로 지칭되는 본 개시내용에 의해 제공되는 과립은 하나 이상의 코팅을 포함할 수 있다.
코팅은 평균 두께가 예를 들어, 300 μm 미만, 200 μm 미만, 150 μm 미만, 100 μm 미만, 50 μm 미만 또는 25 μm 미만일 수 있다.
코팅된 과립은 예를 들어, 50 wt% 미만, 40 wt% 미만의 코팅, 30 wt% 미만, 20 wt% 미만 또는 10 wt% 미만의 코팅을 포함할 수 있으며, wt%는 코팅된 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
고 수용성 활성 약제학적 성분을 함유하는 투여 형태는 활성 약제학적 성분의 방출 속도를 감소시키고/시키거나 수분 침입을 최소화하여 활성 약제학적 성분의 안정성을 증가시키는 코팅을 가짐으로써 유익할 수 있다.
코팅은 약제학적으로 허용 가능한 중합체, 가소제, 점착 방지제, 착색제 또는 안료, 활주제, 점도 조절제 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
예를 들어, 코팅은 즉시 방출 코팅 또는 제어 방출 코팅을 포함할 수 있다. 제어 방출 코팅은 예를 들어 지연성 코팅, pH 방출 코팅, 서방성 코팅 또는 변형 방출 코팅을 포함할 수 있다. 지연성 방출 약물 전달 시스템은 특정 시간 또는 투여 후 일정 기간에 걸쳐 약물을 전달하도록 설계되었다.
코팅은 수용성 코팅을 포함할 수 있으며, 폴리바이닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 이들의 임의의 조합과 같은 중합체를 포함할 수 있다.
코팅은 저장 동안 투여 형태가 물을 흡수하는 것을 방지하기 위해 수불용성 코팅 또는 내수성 코팅을 포함할 수 있다. 적합한 수불용성 또는 내수성 코팅의 예는 에틸 셀룰로스, 폴리-아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 임의의 조합과 같은 중합체를 포함할 수 있다.
코팅은 예를 들어, 시간 의존적 방출, pH 의존적 방출 또는 서방성 방출을 제공할 수 있다.
코팅은 유동층 장치 내의 과립 상에 코팅의 용액, 현탁액, 또는 분산액을 분무하는 것과 같은 임의의 적합한 방법에 의해 본 개시내용에 의해 제공되는 과립에 적용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 코팅은 제어 방출 중합체 또는 제어 방출 중합체의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 제어 방출 중합체의 예는 카보머 공중합체, 셸락, 카보머 동종중합체, 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) 중합체, 카보머 혼성중합체, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카라지난, 셀라뷰레이트, 에틸셀룰로스, 글리세릴 모노올레이트, 사전젤라틴화 변형 전분, 글리세릴 모노스테아레이트, 구아 검, 하이드록시프로필 베타덱스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리바이닐 아세테이트 분산액, 소듐 알지네이트, 사전젤라틴화 전분, 잔탄 검, 알진산, 에틸아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴산/알릴 자당 중합체, 아크릴산/알릴 펜타에리트리톨 중합체, 아크릴산/알킬 아크릴레이트/알릴 펜타에리트리톨 공중합체 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
제어 방출 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 화학식 (1)의 화합물 및 과립 결합제를 포함하는 코팅되지 않은 과립 형태일 수 있는 화학식 (1)의 화합물; 수용성 중합체와 같은 제어 방출 중합체; 미정질 셀룰로스, 계면활성제 및 윤활제를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 30 wt% 내지 60 wt%의 코팅되지 않은. 35 wt% 내지 55 wt% 또는 40 wt% 내지 50 wt%의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 30 wt% 초과의 코팅되지 않은 과립, 35 wt% 초과, 40 wt% 초과, 45 wt% 초과, 50 wt% 초과 또는 55 wt% 초과의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 60 wt% 미만, 55 wt% 미만, 50 wt% 미만, 45 wt% 미만, 40 wt% 미만 또는 35 wt% 미만의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 제어 방출 중합체 또는 제어 방출 중합체의 조합을 포함할 수 있다.
제어 방출 중합체는 수용성 중합체일 수 있다.
적합한 수용성 중합체의 예는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 코포비돈, 및 폴록사머를 포함한다.
수용성 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 다양한 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 중합체의 조합을 포함할 수 있다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 제어 방출 중합체는 22% 내지 24%의 메톡실 함량; (수중 2%) 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 8.5%의 하이드록시프로필 함량; 및 80 mPa-s (cP) 내지 120 mPa-s의 점도(Brookfield; 20℃에서 수중 2%)를 특징으로 할 수 있다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 제어 방출 중합체는 22% 내지 24%의 메톡실 함량; (수중 2%) 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 8.5%의 하이드록시프로필 함량; 및 2,600 mPa-s (cP) 내지 5,000 mPa-s의 점도(Brookfield; 20℃에서 수중 2%)를 특징으로 할 수 있다.
하이드록시프로필메틸 셀룰로스 중합체는 Methocel™ K100 Premium LV DC2, Methocel™ K4M Premium DC2 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. Methocel™ 제품은 Colorcon으로부터 이용 가능하다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스는 예를 들어,
22% 내지 24%의 메톡실 함량; (수중 2%) 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 8.5%의 하이드록시프로필 함량; 및 2,600 mPa-s (cP) 내지 5,000 mPa-s의 점도(Brookfield; 20℃에서 수중 2%)를 특징으로 하는 50 wt% 내지 100 wt%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
22% 내지 24%의 메톡실 함량; (수중 2%) 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 8.5%의 하이드록시프로필 함량; 및 2,600 mPa-s (cP) 내지 5,000 mPa-s의 점도(Brookfield; 20℃에서 수중 2%)를 특징으로 하는 0 wt% 내지 50 wt%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
wt%는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 총 중량을 기준으로 한다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스는 예를 들어,
22% 내지 24%의 메톡실 함량; (수중 2%) 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 8.5%의 하이드록시프로필 함량; 및 2,600 mPa-s (cP) 내지 5,000 mPa-s의 점도(Brookfield; 20℃에서 수중 2%)를 특징으로 하는 60 wt% 내지 100 wt%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
22% 내지 24%의 메톡실 함량; (수중 2%) 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 8.5%의 하이드록시프로필 함량; 및 2,600 mPa-s (cP) 내지 5,000 mPa-s의 점도(Brookfield; 20℃에서 수중 2%)를 특징으로 하는 0 wt% 내지 40 wt%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
wt%는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 10 wt% 내지 60 wt%의 수용성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 10 wt% 내지 50 wt%, 20 wt% 내지 40 wt%, 22 wt% 내지 38 wt%, 24 wt% 내지 36 wt%, 26 wt% 내지 34 wt% 또는 28 wt% 내지 32 wt%의 수용성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 15 wt% 초과의 수용성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 20 wt% 초과, 25 wt% 초과, 30 wt% 초과 또는 35 wt% 초과의 수용성 중합체를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 60 wt% 미만의 수용성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 50 wt% 미만, 35 wt% 미만, 30 wt% 미만, 25 wt% 미만 또는 20 wt% 미만의 수용성 중합체를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 계면활성제 또는 계면활성제의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 계면활성제는 pH 4 초과, pH 5 초과 또는 pH 6 초과와 같은 높은 pH에서 미셀을 형성할 수 있다.
계면활성제는 음이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제의 예는 비누, 알킬벤젠 설포네이트, 알킬 설포네이트, 알킬 설포네이트, 알킬 설페이트, 플루오르화 지방산의 염, 실리콘, 지방 알코올 설페이트, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에터 설페이트, α-올레핀 설포네이트, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 포스페이트 에터, 알킬 알코올 아미드, 알킬 설폰산 아세트아미드, 알킬 숙시네이트 설포네이트 염, 아미노 알코올 알킬벤젠 설포네이트, 나프테네이트, 알킬페놀 설포네이트 및 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트를 포함한다.
적합한 음이온성 계면활성제의 다른 예는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 암모늄 라우레스 설페이트, 소듐 스테아레이트, 포타슘 코코에이트, 소듐 미리스틸, 팔미틸 설페이트 및 다이소듐 라우릴 설포석시네이트를 포함한다.
음이온성 계면활성제는 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있다.
적합한 음이온성 설페이트/계면활성제의 예는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 암모늄 라우레스 설페이트, 팔미틸 설페이트 및 다이소듐 라우릴 설포석시네이트를 포함한다.
음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다.
소듐 라우릴 설페이트는 예를 들어, 20℃에서 1.5 g/L 내지 3.0 g/L, 예컨대, 1.7 g/L 내지 2.8 g/L 또는 1.9 g/L 내지 2.6 g/L의 임계 미셀 농도를 특징으로 할 수 있으며, 임계 미셀 농도는 장력계를 사용하여 결정된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 5 wt% 내지 15 wt%의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제, 7 wt% 내지 13 wt% 또는 9 wt% 내지 11 wt%의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 5 wt% 초과의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제, 7 wt% 초과, 9 wt% 초과, 11 wt% 초과 또는 13 wt% 초과의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 15 wt% 미만의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제, 13 wt% 미만, 11 wt% 미만, 9 wt% 미만 또는 7 wt% 미만의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 30 wt% 내지 60 wt%의 코팅되지 않은 과립, 10 wt% 내지 60 wt%의 제어 방출 중합체, 예컨대, 수용성 중합체 및 5 wt% 내지 15 wt%의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 35 wt% 내지 55 wt%의 코팅되지 않은 과립, 15 wt% 내지 35 wt%의 제어 방출 중합체, 예컨대, 수용성 중합체 및 7 wt% 내지 13 wt%의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 40 wt% 내지 50 wt%의 코팅되지 않은 과립, 20 wt% 내지 30 wt%의 제어 방출 중합체, 예컨대, 수용성 중합체 및 9 wt% 내지 11 wt%의 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 3 wt% 미만, 2.5 wt% 미만, 2.0 wt% 미만, 1.5 wt% 미만, 1.0 wt% 또는 0.5 wt% 미만의 수분 함량을 가질 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 0.1 wt% 내지 3 wt%, 0.1 wt% 내지 2 wt%, 또는 0.1 wt% 내지 1.0 wt%의 수분 함량을 가질 수 있으며, 여기서 wt%는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 충전제 또는 충전제 조합물을 포함할 수 있다.
적합한 충전제의 예는 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 무수 유당, 유당 일수화물, 분무 건조 유당, 만니톨, 전분, 전젤라틴화 전분, 옥수수 전분(maize starch), 옥수수 전분, 소르비톨, 자당, 압축성 설탕, 제과용 설탕, 설탕 구체, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 이염기성물, 무수물, 칼슘 카보네이트, 맥아당, 말토덱스트린, 카올린, 칼슘 포스페이트, 이염기성, 이수화물, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 셀라뷰레이트, 칼슘 락테이트, 셀룰로스 아세테이트, 규화 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 옥수수 시럽, 젤라틴화 전분 및 옥수수 전분, 옥수수 시럽, 고형분, 에리트리톨, 에틸셀룰로오스, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 과당, 아이소말토스, 알파-락트알부민, 락티톨, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리덱스트로스, 소듐 클로라이드, 시메티콘, 사전 젤라틴화 변형 전분, 전분, 완두콩, 하이드록시프로필 완두콩 전분, 전분, 사전 젤라틴화 하이드록시프로필 완두콩, 감자 전분, 전분, 하이드록시프로필 감자, 사전 젤라틴화 하이드록시프로필 감자 전분, 전분, 타피오카, 밀 전분, 전분 가수분해물, 수소화물, 풀루란, 활석, 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 트레할로스, 자일리톨 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
충전제는 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다.
미정질 셀룰로스는 예를 들어, 체 분석 또는 레이저 회절을 사용하여 결정되는 바와 같이 80 μm 내지 120 μm 또는 90 μm 내지 110 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.
미정질 셀룰로스는 예를 들어, Avicel® PH 102를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 5 wt% 내지 35 wt%의 충전제, 10 wt% 내지 30 wt%, 10 wt% 내지 20 wt%, 25 wt% 내지 35 wt% 또는 15 wt% 내지 25 wt%의 충전제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 5 wt% 초과의 충전제, 10 wt% 초과, 15 wt% 초과, 20 wt% 초과, 25 wt% 초과 또는 30 wt% 초과의 충전제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 35 wt% 미만의 충전제, 30 wt% 미만, 25 wt% 미만, 20 wt% 미만 또는 15 wt% 미만의 충전제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 윤활제 또는 윤활제의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 베헤노일 폴리옥실글리세라이드, 글리세릴 다이베헤네이트, 라우르산, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리소르베이트, 폴리옥실 10 올레일 에터, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, 폴리소르베이트, 포타슘 벤조에이트, 소듐 벤조에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소듐 스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트, 소르비탄 트라이올레이트, 탈크 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 0.1 wt% 내지 3.5 wt%의 윤활제, 0.2 wt% 내지 2.0 wt%, 0.2 wt% 내지 1.0 wt% 또는 0.3 wt% 내지 0.7 wt%의 윤활제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 0.1 wt% 초과의 윤활제, 0.25 wt% 초과, 0.5 wt% 초과 또는 1.0 wt% 초과의 윤활제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 1.5 wt% 미만의 윤활제, 1.0 wt% 미만 또는 0.5 wt% 미만의 윤활제를 포함할 수 있으며, wt%는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
과립 형태의 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 실시예에서 설명되는 바와 같이 제조될 수 있다.
과립 형태의 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 0.45 g/mL 내지 0.51 g/mL, 0.46 g/mL 내지 0.50 g/mL 또는 0.47 g/mL 내지 0.49 g/mL의 부피 밀도를 가질 수 있으며, 여기서 부피 밀도는 부피 밀도 실린더를 사용하여 결정된다.
과립의 형태로 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어 35도 내지 45도, 36도 내지 44도, 또는 38도 내지 42도의 안식각을 가질 수 있다.
과립 형태의 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들어, 7 내지 14, 8 내지 13 또는 9 내지 12의 고유 유동성 값을 가질 수 있으며, 여기서 고유 유동성 값은 Flodex™ 기구를 사용하는 USP<1174>에 따라 결정된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 희석제, 붕해제, 활주제, 착색제, 향미제, 감미제, 방출 변형제 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 경구 투여 형태는 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 경구 투여 형태의 예는 정제, 지제, 캡슐, 샤세, 용액 및 현탁액을 포함한다.
경구 투여 형태는 예를 들어 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 포함할 수 있다.
경구 투여 형태는, 예를 들어, 코팅되지 않은 정제, 코팅 정제, 속방성 코팅 정제, 장용성 코팅 정제, 분산성 정제, 서방성 정제, 지연성 방출 정제 또는 제어 방출 정제와 같은 변형 방출 정제, 발포성 정제, 지제 또는 설하 정제를 포함할 수 있다.
경구 투여 형태는 환자의 질환을 치료하기 위한 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 대사물질을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 경구 투여 형태는 예를 들어, 1 mg 케타민 당량 내지 100 mg 케타민 당량, 예컨대, 10 mg 내지 90 mg, 20 mg 내지 80 mg, 30 mg 내지 70 mg 또는 40 mg 내지 60 mg 케타민 당량을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 경구 투여 형태는 예를 들어, 10 mg 초과의 케타민 당량, 20 mg 초과, 40 mg 초과, 60 mg 초과 또는 80 mg 초과의 케타민 당량을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 경구 투여 형태는 예를 들어, 100 mg 미만의 케타민 당량, 80 mg 미만, 60 mg 미만, 40 mg 미만 또는 20 mg 미만의 케타민 당량을 포함할 수 있다.
경구 투여 형태는 예를 들어, 10 mg 내지 500 mg의 화학식 (1)의 화합물, 50 mg 내지 450 mg, 100 mg 내지 400 mg 또는 150 mg 내지 350 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 예를 들어, 10 mg 초과의 화학식 (1)의 화합물, 50 mg 초과, 100 mg 초과, 200 mg 초과, 300 mg 초과 또는 400 mg 초과의 화학식(1)의 화합물을 포함할 수 있다.
경구 투여 형태는 예를 들어 1 mg 내지 500 mg 당량의 케타민, 10 mg 내지 400 mg 당량 또는 50 mg 내지 300 mg 당량의 케타민을 포함할 수 있다. 경구 투여 형태는 예를 들어 1 mg 내지 1,000 mg의 화학식 (1)의 화합물, 20 mg 내지 800 mg 또는 100 mg 내지 600 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 예를 들어, 9 mm 툴링, 20 RPM의 압축 속도 및 약 28 kN의 압축력을 사용하여 정제 프레스에서 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 과립을 압축하여 제조될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 예를 들어, 4 kP 내지 10 kP, 8 kP 내지 10 kP 또는 8.5 kP 내지 9.5 kP의 경도를 가질 수 있으며, 경도는 USP<1217>(정제 파괴력)에 따라 결정된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 예를 들어, 5 mm 내지 10 mm, 6 mm 내지 9 mm 또는 7 mm 내지 8 mm의 두께를 가질 수 있으며, 경도는 직경 압축을 사용하는 USP<1217>에 따라 결정된다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 예를 들어, 245 mg 내지 255 mg의 중량을 가질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 이온 선별기를 사용하여 마손도를 결정하는 경우 예를 들어 0.2 미만, 예를 들어, 약 0.1의 중량을 가질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제는 즉시 방출 코팅 또는 밀봉 코팅을 포함할 수 있다.
즉시 방출 코팅은 37℃의 온도 및 100 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액 중에서 USP 유형 2 용해 장치에서 시험되는 경우, 예를 들어, 10분 미만, 8분 미만, 6분 미만, 5분 미만, 또는 4분 미만에 케타민을 방출하기 위해 완전히 용해될 수 있는 코팅을 지칭한다.
즉시 방출 코팅은 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리바이닐 알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌글라이콜와 같은 수용성 중합체를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 37℃의 온도에서 100 RPM의 교반 속도로 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 적어도 6시간, 적어도 8시간 또는 적어도 10시간에 걸쳐 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 0차 방출 프로파일을 나타낼 수 있으며,
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 고체 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있으며,
20% 내지 40%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
30% 내지 50%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
70% 내지 80%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
백분율(%)은 경구 투여 형태에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 고체 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있으며,
30% 내지 40%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
50% 내지 70%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
70% 내지 90%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
90% 초과의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
백분율(%)은 경구 투여 형태에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 고체 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있으며,
15% 내지 25%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
20% 내지 35%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
50% 내지 60%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
70% 내지 85%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며, 백분율(%)은 경구 투여 형태에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 37℃의 온도에서 100 RPM의 교반 속도로 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있으며, 용해 프로파일은 도 1에서 나타낸 용해 프로파일 중 임의의 하나와 생물학적으로 동등하며, 제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며; 제2 단계는 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 37℃의 온도에서 100 RPM의 교반 속도로 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있으며, 용해 프로파일은 도 1에서 나타낸 용해 프로파일 중 임의의 하나와 생물학적으로 동등하며, 제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며; 제2 단계는 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함한다.
공복의 건강한 대상체의 집단의 집단에 본 개시내용에 의해 제공된 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 경구 투여한 후, 혈장 에스케타민 농도는 도 4a, 도 5, 도 6a 및 도 7a에서 제시되는 약동학적 프로파일 중 어느 하나와 표 8 내지 11 중 어느 하나에서 요약된 바와 같이 생물학적으로 동등할 수 있다.
공복의 건강한 대상체의 집단의 집단에 본 개시내용에 의해 제공된 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 경구 투여한 후, 혈장 노르에스케타민 농도는 도 4b, 도 5, 도 6b 및 도 7b에서 제시되는 약동학적 프로파일 중 어느 하나와 표 8 내지 11 중 어느 하나에서 요약된 바와 같이 생물학적으로 동등할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 5 ng/mL 내지 10 ng/mL, 6 ng/mL 내지 9 ng/mL 또는 6.5 ng/mL 내지 8.5 ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 40 ng/mL 내지 80 ng/mL, 45 ng/mL 내지 75 ng/mL, 50 ng/mL 내지 70 ng/mL 또는 55 ng/mL 내지 65 ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 11 ng/mL 미만, 9 ng/mL 미만, 7 ng/mL 미만 또는 5 ng/mL 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 100 ng/mL 미만, 80 ng/mL 미만 또는 60 ng/mL 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 Tmax는 예를 들어, 2분 내지 6분, 2.5분 내지 5.5분 또는 3분 내지 5분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 Tmax는 예를 들어, 3분 내지 6분 3.5분, 내지 5.5분 또는 4분 내지 5분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 t1/2은 예를 들어, 5분 내지 15분, 6분 내지 12분, 7분 내지 11분 또는 8분 내지 10분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 t1/2는 예를 들어, 8분 내지 12분, 8.5분 내지 11.5분 또는 9분 내지 11분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 60 hr×ng/mL 내지 120 hr×ng/mL, 70 hr×ng/mL 내지 110 hr×ng/mL 또는 80 hr×ng/mL 내지 100 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 50 hr×ng/mL 초과, 100 hr×ng/mL 초과, 150 hr×ng/mL 또는 200 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 850 hr×ng/mL 내지 1,000 hr×ng/mL, 875 hr×ng/mL 내지 975 hr×ng/mL 또는 850 hr×ng/mL 내지 950 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 600 hr×ng/mL 초과, 800 hr×ng/mL 초과, 1,000 hr×ng/mL 초과 또는 1,200 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 20 hr×ng/mL 내지 40 hr×ng/mL, 22 38 hr×ng/mL 내지 38 hr×ng/mL, 24 hr×ng/mL 내지 36 hr×ng/mL 또는 26 hr×ng/mL 내지 34 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 20 hr×ng/mL 초과, 30 hr×ng/mL 초과, 40 hr×ng/mL 또는 50 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 300 hr×ng/mL 내지 500 hr×ng/mL, 325 hr×ng/mL 내지 475 hr×ng/mL, 350 hr×ng/mL 내지 450 hr×ng/mL 또는 375 hr×ng/mL 내지 425 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 200 hr×ng/mL 초과, 300 hr×ng/mL 초과, 400 hr×ng/mL 또는 500 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 2 내지 4, 2.2 내지 3.8, 2.4 내지 3.6 또는 2.6 내지 3.4일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 1.5 내지 3, 1.7 내지 2.8, 1.9 내지 2.6 또는 2.1 내지 2.4일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 4.0 미만, 3.5 미만, 3.0 미만 또는 2.5 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 3.0 미만, 2.5 미만 또는 2.0 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 5 ng/mL 내지 35 ng/mL, 10 ng/mL 내지 30 ng/mL 또는 15 ng/mL 내지 25 ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 50 ng/mL 내지 300 ng/mL, 100 ng/mL 내지 250 ng/mL 또는 100 ng/mL 내지 200 ng/mL이다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 50 ng/mL 미만, 40 ng/mL 미만, 35 ng/mL 미만, 30 ng/mL 미만, 25 ng/mL 미만, 20 ng/mL 미만 또는 15 ng/mL 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 Cmax는 예를 들어, 350 ng/mL 미만, 300 ng/mL 미만, 250 ng/mL 미만, 200 ng/mL 미만, 150 ng/mL 미만, 100 ng/mL 미만 또는 50 ng/mL 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 Tmax는 예를 들어, 2분 내지 5분, 2.5분 내지 5.0분 또는 3.0분 내지 4.0분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 Tmax는 예를 들어, 3분 내지 8분, 3.0분 내지 7.0분 또는 3.0분 내지 5.0분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 농도의 t1/2는 예를 들어, 7분 내지 11분, 6분 내지 10분 또는 7분 내지 9분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 농도의 t1/2는 예를 들어, 5.0분 내지 12.0분, 6.0분 내지 11.0분 또는 9.0분 내지 11.0분일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 50 hr×ng/mL 내지 300 hr×ng/mL, 100 hr×ng/mL 내지 250 hr×ng/mL 또는 150 hr×ng/mL 내지 200 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 50 hr×ng/mL 초과, 100 hr×ng/mL 초과, 150 hr×ng/mL 초과, 200 hr×ng/mL 초과 또는 250 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 500 hr×ng/mL 내지 3,500 hr×ng/mL, 1,000 hr×ng/mL 내지 3,000 hr×ng/mL 또는 1,500 hr×ng/mL 내지 2,500 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-inf는 예를 들어, 500 hr×ng/mL 초과, 1,000 hr×ng/mL 초과, 1,500 hr×ng/mL 초과, 2,000 hr×ng/mL 초과, 2,500 hr×ng/mL 초과, 3,000 hr×ng/mL 초과 또는 3,500 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 20 hr×ng/mL 내지 300 hr×ng/mL, 50 hr×ng/mL 내지 200 hr×ng/mL 또는 100 hr×ng/mL 내지 150 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 20 hr×ng/mL 초과, 50 hr×ng/mL 초과, 100 hr×ng/mL 초과, 150 hr×ng/mL 초과 또는 200 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 200 hr×ng/mL 내지 2,500 hr×ng/mL, 300 hr×ng/mL 내지 2,000 hr×ng/mL 또는 500 hr×ng/mL 내지 1,500 hr×ng/mL일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 AUC0-12는 예를 들어, 200 hr×ng/mL 초과, 500 hr×ng/mL 초과, 1,000 hr×ng/mL 초과, 1,500 hr×ng/mL 초과, 2,000 hr×ng/mL 초과 또는 2,500 hr×ng/mL 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 1.0 내지 4.0, 1.4 내지 3.6, 1.8 내지 3.2 또는 2.2 내지 3.0일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 1.0 내지 2.2, 1.2 내지 2.0 또는 1.4 내지 1.8일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 4.0 미만, 3.5 미만, 3.0 미만, 2.5 미만 또는 2 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 평균 혈장 노르에스케타민 Cmax/Cave(0-12h)는 예를 들어, 2.5 미만, 2.0 미만 또는 1.5 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제 투여 형태와 같은 경구 투여 형태는 환자의 혈액에 용량 비례 투여량의 에스케타민 및 노르에스케타민을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제 투여 형태와 같은 경구 투여 형태는 환자의 혈액에 에스케타민의 투여량 비례량, 예컨대, 10 hr×ng/mL 내지 1,000 hr×ng/mL, 20 hr×ng/mL 내지 800 hr×ng/mL 또는 50 hr×ng/mL 내지 600 hr×ng/mL의 에스케타민을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 정제 투여 형태와 같은 경구 투여 형태는 환자의 혈액에 노르에스케타민의 투여량 비례량, 예컨대, 10 hr×ng/mL 내지 10,000 hr×ng/mL, 50 hr×ng/mL 내지 8,000 hr×ng/mL 또는 100 hr×ng/mL 내지 6,000 hr×ng/mL의 노르에스케타민을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 케타민에 의해 치료되는 것으로 알려졌거나 케타민에 의해 치료되는 것으로 결정된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 케타민 및 하나 이상의 추가 치료제에 의해 치료되는 것으로 알려졌거나 치료되는 것으로 결정된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 신경 질환, 정신 질환 또는 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 중추 신경계의 신경 질환과 같은 신경 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
적합한 신경학적 질환의 예는 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증; 요통; 벨 마비; 뇌 및 척수의 선천적 결손; 뇌동맥류; 뇌 손상; 뇌 종양; 뇌마비; 만성 피로 증후군; 뇌진탕; 치매; 목 및 허리의 디스크 질환; 현기증; 근이상증; 간질; 길랭-바레 증후군; 군발 두통; 긴장성 두통; 편두통; 운동 뉴런 질환 근위축성 측삭 경화증; 다발성 경화증; 근위축증; 신경통; 신경섬유종증; 신경병증; 신경근 및 관련 질환; 파킨슨병; 진행성 핵상 마비; 중증 우울증, 강박 장애와 같은 정신과적 병태; 좌골신경통; 척추측만증; 발작; 대상포진; 척수 손상; 척추 변형; 척추 장애; 척추 종양; 뇌졸중; 외상성 뇌손상; 및 현기증을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 정신 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
적합한 정신 질환의 예는 알코올 또는 물질 사용 장애; 일반화된 불안 장애, 공황 장애, 공포증 및 사회 불안 장애를 포함하는 불안 장애; 성인 주의력 결핍/과잉행동 장애; 주요 우울 에피소드, 경조증 에피소드, 조증 에피소드 및 혼합 특이자(이전의 혼합 에피소드)를 포함하는 양극성 장애; 산후 우울증 및 계절성 정동 장애를 포함하는 우울증; 섭식 장애; 강박 장애; 아편유사제 사용 장애 증상; 외상 후 스트레스 장애; 정신분열증; 해리성 장애; 섭식 장애; 성적 및 성도착 장애; 수면 및 기상 장애; 아스퍼거 장애, 자폐성 장애 및 레트 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애 및 자폐증과 같은 자폐 스펙트럼 장애를 포함하는 소아기 정신 장애; 반사회적 인격 장애, 회피성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 연극성 인격 장애, 다중 인격 장애, 해리성 정체성 장애, 자기애적 인격 장애, 강박성 인격 장애, 편집성 인격 장애, 분열형 인격 장애 및 분열형 인격 장애를 포함하는 인격 장애; 및 급성 스트레스 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신병적 장애를 포함하는 기타 정신 장애를 포함한다.
정신 질환은 알코올 남용 장애, 물질 남용 장애, 불안 장애, 성인 주의력 결핍/과잉행동 장애, 양극성 장애, 강박 장애, 아편유사제 사용 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증, 해리성 장애, 섭식 장애, 성적 및 성도착 장애, 수면 및 기상 장애, 아동기 정신 장애 및 인격 장애로부터 선택될 수 있다.
정신 질환은 기분 장애, 약물 남용 장애 및 자살 사고로부터 선택될 수 있다.
정신 질환은 외상후 스트레스 증후군, 불안증, 양극성 장애 및 강박 장애로부터 선택되는 기분 장애일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태는 주요 우울 장애 치료에 유용하다고 알려진 다른 약물과 함께 환자에게 투여될 수 있다.
주요 우울 장애를 치료하는데 유용한 것으로 알려진 약물의 예는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 및 세르트랄린과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 부프로피온, 미르타자핀, 이미프라민, 및 노르트립틸린과 같은 항우울제; 브릭스피프라졸, 브린텔릭스, 부데프리온, 부프로피온, 시탈로프람, 둘록세틴, 데스벤라팍신, 벤라팍신, 에스시탈로프람, 루오밀나시프란, 플루옥세틴, 밀나시프란, 미르타자핀, 네파조돈, 올란자핀, 트라닐시프로민, 파록세틴, 파록세틴 메실레이트, 및 트라조돈을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
통증의 예는 급성 통증, 중독, 진행성 전립선암, AIDs 관련 통증, 강직성 척추염, 지주막염, 관절염, 관절섬유증, 운동실조 뇌성마비, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 질환, 무혈관성 괴사, 요통, 베체병(증후군), 돌발성 통증, 구강 작열감 증후군, 점액낭염, 뇌상염색체 우성 동맥병증, 암 통증, 수근관, 마미 증후군, 중추성 통증 증후군, 뇌마비, 뇌척수액 누출, 경부 협착, 샤르코마리투스병, 만성 피로 증후군, 만성 기능성 복통, 만성 통증, 만성 췌장염, 미골, 폐허탈(기흉), 상보적 및 대체 의학, 복합 국소 통증 증후군, 각막 신경병증 통증, 크론병, 퇴행성 디스크 질환, 의존성(신체), 우울증, 피부병, 피부근육근염, 당뇨병성 말초 신경병증, 근이상증, 엘러스-단로스 증후군, 자궁내막증, 호산구증-근육통 증후군, 홍색사지증, 척추 수술 후 통증증후군, 섬유근통, 통풍, 성장통, 두통, 탈출 추간판, 수두증, 늑간 신경통, 간질성 방광염, 과민성 장 증후군, 청소년 피부근육염, 무릎 손상, 다리 통증, 허리 통증-혈뇨 증후군, 루푸스, 라임병, 수질 해면 신장, 대뇌 마비, 중피종, 편두통, 미토콘드리아 장애, 다발성 경화증, 근골격 통증, 근막동 통증, 근막염, 목 통증, 신경병증 통증, NSAID, 후두부 신경통, 골관절염, 파제트병, 파제트성 회전근 증후군, 환자 권리, 골반통, 말초 신경병증, 사지 통증, 눌린 신경, 다낭성 신장 질환, 류마티스성 다발근육통, 다발성근염, 포르피린증, 탈장봉합술 후 통증 증후군, 유방절제술 후 통증 증후군, 뇌졸중 후 통증, 개흉술 후 통증 증후군, 포진후 신경통(띠헤르페스), 소아마비 후 건강 국제, 소아마비 후 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 원발성 측삭 경화증, 건선성 관절염, 농포성 신경통, 신경근 병증, 레이노병, 하지불안 증후군, 류마티스 관절염, 천장골 관절 기능장애, 사르코이드증, 쇼이어만 척추후만증, 좌골신경통, 척추측만증, 띠헤르페스(대상포진), 겸상적혈구, 쇼그렌 증후군, 수면 무호흡, 연축성 사경, 오디 기능장애의 괄약근, 척추 소뇌 운동실조, 척수 손상, 척추 협착, 척수공동증, 탈로브 낭종, 지방 척수 수막류, 흉곽 출구 증후군, TMJ, 내성, 횡단 척수염, 3차 신경통, 발통점, 궤양성 대장염, 혈관통, 외음부통증 및 편타손상을 포함한다.
케타민은 NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 길항제이다. 따라서, 경구 투여 후 케타민을 체순환으로 방출하는 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 케타민 및 다른 NMDA 수용체 길항제가 치료에 유용한 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
NMDA 수용체 길항제는 예를 들어, 급성 통증, 급성 외상성 통증, 알코올 사용 장애, 알츠하이머병, 불안 장애, 불안성 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 우울증, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 만성 통증, 암 통증, 인지 증상, 피질 확산 탈분극, 피질 확산 우울증, 폭력적/공격적 행동, 우울증, 골절 통증, 두경부암, 두통, 헌팅톤병, 난치성 통증, 주요 우울증 장애, 편두통, 기분 장애, 신경병성 통증, 강박성 강박 장애, 폐성 수면 무호흡 증후군, 췌장암 통증, 파킨슨병, 주산기 우울증, 수술 후 인지 기능 장애, 수술 후 통증, 산후 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 압력 궤양, 정신병성 유사 증상, 난치성 암 통증, 레트 증후군, 정신분열증, 수면 무호흡, 사회 불안 장애, 스트레스 장애, 지주막하 출혈, 약물 사용 장애, 자살, 자살 사고, 전신성 홍반성 루푸스, 외상성 뇌 손상, 치료 저항성 우울증, 및 단극성 우울증 치료에 유용한 것으로 알려져 있거나 유용한 것으로 여겨진다.
본 개시내용에서 제공하는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 불안 장애, 계절성 정동 장애, 조증, 양극성 장애, 강박 장애, 불면증 및 시차로 인한 피로, 정신 정신분열증, 발작, 공황 발작, 우울증, 알코올 중독, 약물 중독, 알코올 중독, 약물 남용, 약물 중독 금단 증상, 불면증, 정신병적 장애, 간질, 불면증, 수면장애, 수면 무호흡 증후군, 필수 섭식 장애, 섬유근통, 스트레스, 비만, 파킨슨병, 인지 장애, 기억 장애, 월경전 긴장 증후군, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머 무증상병 또는 정상 또는 병리학적 노화와 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태는 질환의 병인이 NMDA 수용체와 연관되는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태는 케타민의 부작용 치료에 유용하다고 알려진 약물과 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 케타민의 부작용은 졸음, 현기증, 협응력 저하, 시야 흐림, 해리성 증상, 주의력 및 집중력 장애, 불안증 및 혼란을 포함한다.
케타민의 부작용을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 약물은 예를 들어, 클로니딘을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하여 치료적 유효량의 케타민을 환자의 체순환에 제공하는 단계를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 경구 투여될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는, 경구 투여되는 경우, 경구 투여된 케타민의 경구 생체이용률과 비교하여 케타민의 향상된 경구 생체 이용률을 제공한다.
인간의 경우, 경구 투여된 (50 mg의 정제) (S)-케타민 및 (R)-케타민은 약 41 ng/mL의 Cmax, 약 31분의 Tmax 및 AUCo-inf ng×h/mL를 갖는 약 18%의 생체이용률을 갖는다. Yanagihara 등, Biopharmaceutics & Drug Disposition, 24,페이지 37-43 (2003).
예를 들어, 화학식 (1)의 화합물은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 적어도 60%의 케타민 경구 생체이용률(%F)을 나타낼 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 예를 들어, 5% 내지 90%, 10% 내지 80%, 15% 내지 70% 또는 20% 내지 60%의 케타민 경구 생체이용률을 제공할 수 있다.
우울증과 같은 질환을 치료하기 위한 케타민의 단일 및 다중 투여량은 예를 들어 1일 50 mg 내지 300 mg 범위일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 케타민으로 치료되는 질환을 치료하는 데 효과적인 것으로 알려지거나 여겨지는 작용제와 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 예를 들어, 경쟁적 길항제, 예컨대, AP5 (APV, R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), AP7 (2-아미노-7-포스포노헵탄산), 코펜 (3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산), 셀포텔 및 아스파탐; 미노사이클린, 아만타딘, 아토목세틴, AZD6765, 아그마틴, 클로로폼, 덱스트랄로판, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 디페니딘, 디조실핀 (MK-801), 에탄올, 에티사이클리딘, 가사이클리딘, 케타민, 마그네슘, 메만틴, 메톡세타민, 나이트로메만틴, 아산화질소, PD-137889, 펜사이클리딘, 롤리사이클리딘, 테노사이클리딘, 메톡시딘, 틸레타민, 네라멕산, 엘리프로딜, 에톡사드롤, 덱사드롤, WMS-2539, NEFA, 레마세미드, 델루세민 및 8A-PDHQ를 포함하는 비경쟁적 채널 차단제 및 비경쟁적 길항제, 예컨대, 압티가넬, HU-211, 후퍼진 A, 이보가인, 레마세미드, 린초필린 및 가바펜틴; 글라이신 길항제, 예컨대, 아파스티넬, NRX-1074, 7-클로로키뉴렌산, 4-클로로키뉴레닌, 5,7-다이클로로키뉴렌산, 키뉴렌산, TK-40, 1-아미노사이클로프로판테코니크 카복실산, l-페닐알라닌 및 크세논; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 다른 NMDA 수용체 길항제와 함께 공동 투여될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 투여량 및 적절한 투약 간격은 환자의 혈액에서 케타민의 화합물의 지속된 치료적 유효 농도를 유지하기 위해, 특정 실시양태에서, 최소 유해 농도를 초과하는 일 없이, 선택될 수 있다.
환자 혈액 또는 혈장 중 케타민의 치료적 유효 농도는 항상성에 대한 유해 효과를 포함하는 허용 가능하지 않은 유해 효과를 야기하는 양 미만일 수 있다. 환자 혈액 또는 혈장 중 케타민의 치료적 유효 농도는 환자에서 항상성을 회복 및/또는 유지하는 데 충분한 양일 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효 투여량의 화학식 (1)의 화합물을 투여한 후, 치료적 유효량의 케타민은 1시간 초과, 2시간 초과, 3시간 초과, 4시간 초과, 5시간 초과, 6시간 초과, 7시간 초과 또는 8시간 초과 동안 유지될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효 투여량의 화학식 (1)의 화합물을 투여한 후, 치료적 유효량의 케타민은 예를 들어, 1시간 내지 10시간, 2시간 내지 8시간, 2시간 내지 6시간 또는 2시간 내지 4시간 동안 유지될 수 있다.
환자의 치료적 유효 혈장 케타민 농도는 예를 들어, 5 ng/mL 초과, 10 ng/mL 초과, 20 ng/mL 초과, 50 ng/mL 초과, 100 ng/mL 초과, 150 ng/mL 초과 또는 200 ng/mL 초과일 수 있으며, 여기서 질환 또는 병태는 통증 또는 우울증이다.
예를 들어, 통증 또는 우울증을 치료하기 위한 치료적 유효 혈장 케타민 농도는 1 ng/mL 내지 250 ng/mL, 5 ng/mL 내지 200 ng/mL, 10 ng/mL 내지 175 ng/mL 또는 50 ng/mL 내지 175 ng/mL 범위일 수 있다.
예를 들어, 통증 또는 우울증을 치료하기 위한 치료적 AUC0-inf 혈장 케타민 농도는 10 ng×h/mL 내지 500 ng×h/mL, 50 ng×h/mL 내지 400 ng×h/mL 또는 100 ng×h/mL 내지 300 ng×h/mL 범위일 수 있다.
예를 들어, 통증 또는 우울증과 같은 질환을 치료하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 0.1 mg-당량 케타민/kg 내지 3 mg-당량/kg, 0.5 mg-당량//kg 내지 2.5 mg/kg 또는 1 mg-당량//kg 내지 2 mg/kg 범위일 수 있다. 예를 들어, 통증 또는 우울증과 같은 질환을 치료하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 0.1 mg-당량 케타민//kg 초과, 0.5 mg-당량/kg 초과, 1 mg-당량/kg 초과 또는 2 mg-당량/kg일 수 있다.
예를 들어, 통증 또는 우울증과 같은 질환을 치료하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 10 mg-당량 케타민 내지 250 mg-당량, 20 mg-당량 내지 200 mg-당량 또는 25 mg-당량 내지 100 mg-당량 범위일 수 있다.
예를 들어, 통증 또는 우울증과 같은 질환을 치료하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 투여량은 10 mg-당량 케타민 초과, 25 mg-당량 초과, 50 mg-당량 초과, 75 mg-당량 초과, 100 mg-당량 초과, 150 mg-당량 초과, 200 mg-당량 초과 또는 250 mg-당량 초과일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 경구 투여 형태는 질환을 치료하기 위해 적절한 지속 기간 동안 적절한 간격으로 투여될 수 있다.
경구 투여 형태는 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회로 결정될 수 있다.
경구 투여 형태는 예를 들어, 1일 내지 7일 동안, 1주 내지 8주 동안 또는 1개월 내지 3개월 동안 투여될 수 있다.
투여 간격 및 투여량 용량은 치료 동안 달라질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태는 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태를 환자에게 치료 목적으로 투여하기 위해 사용될 수 있는 키트에 포함될 수 있다. 키트는 환자에게 투여하기에 적합한 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태 및 환자에게 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태를 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 환자에서 정신 질환, 신경 질환 또는 통증과 같은 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 키트는 본 개시내용에서 제공하는 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태, 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태를 투여하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 운반체 및 상기 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태를 환자에게 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 키트와 함께 공급된 지침은, 예를 들어, 전자적으로 판독 가능한 매체, 비디오 카세트, 오디오테이프, 플래시 메모리 소자로서 인쇄 및/또는 공급될 수 있거나, 또는 인터넷 웹 상에 공개되거나 또는 전자 통산으로서 환자 및/또는 의료인에게 배포될 수 있다.
본 발명의 양상
본 발명은 다음의 양상에 의해 추가로 정의된다.
양상 1. 하기를 포함하는, 약제학적 조성물:
화학식 (1)의 화합물을 포함하는 과립제:
(1)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 식 중,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R2는 화학식 (2)의 모이어티, 화학식 (3)의 모이어티, 화학식 (4)의 모이어티 및 화학식 (5)의 모이어티:
(2) (3) (4) (5)
식 중,
R3은 수소, C1-6 알킬, C7-12 알킬아렌, 및 치환된 C7-12 알킬아렌으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R10 및 -C(=O)-O-R10로부터 선택되며, 상기 식 중 R10은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -CF3으로부터 선택되며;
R6은 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되며;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R11 및 -C(=O)-O-R10으로부터 선택되며, 상기 식 중
R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R11은 -NH2, -CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R9는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되며;
제어 방출 중합체; 및
음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 2. 양상 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (3) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (62):
(3)
(62)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
양상 3. 양상 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (6) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (63):
(6)
(63)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
양상 4. 양상 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 (S)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (22) 및 (R)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (66):
(22)
(66)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
양상 5. 양상 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) 및 ((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (65):
(39)
(65)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
양상 6. 양상 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (58) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (71):
(58)
(71)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
양상 7. 양상 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (59) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (72):
(59)
(72)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
양상 8. 양상 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 조성물.
양상 9. 양상 1 내지 양상 8 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하이드로클로라이드 염을 포함하는 조성물.
양상 10. 양상 1 내지 양상 8 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 유리 염기를 포함하는 조성물.
양상 11. 양상 1 내지 양상 10 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 pH 4.5에서 50 mM 아세테이트 완충제에서보다 0.1N 하이드로클로라이드에서 용해도가 더 높은 조성물.
양상 12. 양상 1 내지 양상 11 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은 95 wt% 초과의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 13. 양상 1 내지 양상 12 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은 과립 결합제를 포함하는 조성물.
양상 14. 양상 13에 있어서, 상기 과립 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 조성물.
양상 15. 양상 13 내지 양상 14 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은 0.5 wt% 내지 5.0 wt%의 상기 과립 결합제를 포함하며, wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 16. 양상 1 내지 양상 15 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은
97 wt% 내지 99 wt%의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
1 wt% 내지 3 wt%의 과립 결합제를 포함하며,
wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 17. 양상 1 내지 양상 16 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은 평균 직경이 100 μm 내지 500 μm인 조성물.
양상 18. 양상 1 내지 양상 17 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은 35 wt% 내지 55 wt%의 상기 과립을 포함하며, wt%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 19. 양상 1 내지 양상 18 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 카보머 공중합체, 셸락, 카보머 동종중합체, 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) 중합체, 카보머 혼성중합체, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카라지난, 셀라뷰레이트, 에틸셀룰로스, 글리세릴 모노올레이트, 사전젤라틴화 변형 전분, 글리세릴 모노스테아레이트, 구아 검, 하이드록시프로필 베타덱스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리바이닐 아세테이트 분산액, 소듐 알지네이트, 사전젤라틴화 전분, 잔탄 검, 알진산, 에틸아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴산/알릴 자당 중합체, 아크릴산/알릴 펜타에리트리톨 중합체, 아크릴산/알킬 아크릴레이트/알릴 펜타에리트리톨 공중합체 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 조성물.
양상 20. 양상 1 내지 양상 19 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하는 조성물.
양상 21. 양상 20에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 900,000 달톤 내지 1,100,000 달톤의 중량 평균 분자량; 20% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7% 내지 12%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액의 75,000 mPa-s (cP) 내지 140,000 mPa-s (cP)의 점도를 특징으로 하는 조성물.
양상 22. 양상 20 내지 양상 21 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 300,000 달톤 내지 500,000 달톤의 중량 평균 분자량; 19% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 5 내지 8의 pH; 7% 내지 12%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액의 2,700 cP mPa-s 내지 5,040 cP mPa-s의 점도를 특징으로 하는 조성물.
양상 23. 양상 20 내지 양상 22 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스는
900,000 달톤 내지 1,100,000 달톤의 중량 평균 분자량을 특징으로 하는 50 wt% 내지 80 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및
300,000 달톤 내지 500,000 달톤의 중량 평균 분자량을 특징으로 하는 20 wt% 내지 50 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및
wt%는 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 24. 양상 1 내지 양상 23 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은 10 wt% 내지 40 wt%의 상기 제어 방출 중합체를 포함하며, wt%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 25. 양상 1 내지 양상 24 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 20℃에서 2 g/L 내지 3 g/L(6.9 mmol/L 내지 10.4 mmol/L)의 임계 미셀 농도를 특징으로 하는 조성물.
양상 26. 양상 1 내지 양상 25 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 조성물.
양상 27. 양상 26에서, 상기 소듐 라우릴 설페이트는 20℃에서 2.2 g/L 내지 2.5 g/L의 임계 미셀 농도를 특징으로 조성물.
양상 28. 양상 1 내지 양상 27 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은 5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함하며, wt%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 29. 양상 1 내지 양상 28 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은
30 wt% 내지 60 wt%의 상기 과립;
10 wt% 내지 40 wt%의 상기 제어 방출 중합체; 및
5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제
를 포함하며, wt%는 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 30. 양상 1 내지 양상 29 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은 충전제를 포함하는 조성물.
양상 31. 양상 30에 있어서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함하는 조성물.
양상 32. 양상 30 내지 양상 31 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은 5 중량% 내지 35 중량%의 상기 충전제을 포함하며, wt%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 33. 양상 1 내지 양상 32 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은 윤활제를 포함하는 조성물.
양상 34. 양상 33에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 조성물.
양상 35. 양상 32 내지 양상 33 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 조성물은 0.1 wt% 내지 1.5 wt%의 상기 윤활제를 포함하며, wt%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 조성물.
양상 36. 양상 1 내지 양상 35 중 어느 한 양상의 조성물을 포함하는 경구 투여 형태.
양상 37. 양상 36에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태를 포함하는 조성물.
양상 38. 양상 36에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 정제를 포함하는 조성물.
양상 39. 양상 36 내지 양상 38 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 25 mg 내지 400 mg의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여 형태.
양상 40. 양상 36 내지 양상 39 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 6시간에 걸친 0차 방출 프로파일을 나타내며,
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 고체 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함한다.
양상 41. 양상 36 내지 양상 40 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
20% 내지 40%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
30% 내지 50%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
70% 내지 80%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
백분율(%)은 경구 투여 형태에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 한다.
양상 42. 양상 36 내지 양상 40 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 고체 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
30% 내지 40%의 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
50% 내지 70%의 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
70% 내지 90%의 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
90% 초과의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
백분율(%)은 경구 투여 형태에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 한다.
양상 43. 양상 36 내지 양상 40 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 고체 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
15% 내지 25%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며
20% 내지 35%의 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
50% 내지 60%의 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
70% 내지 85%의 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며, 백분율(%)은 경구 투여 형태에서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 한다.
양상 44. 양상 36 내지 양상 40 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 용해 프로파일은 도 1에서 나타낸 용해 프로파일 중 임의의 하나와 생물학적으로 동등한 경구 투여 형태.
양상 45. 양상 1 내지 양상 35 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물 또는 양상 36 내지 양상 44 중 어느 한 양상의 경구 투여 형태를 포함하는 키트.
양상 46. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 1 내지 양상 35 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 방법.
양상 47. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 1 내지 양상 35 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 용도.
양상 48. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 36 내지 양상 44 중 어느 한 양상의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 방법.
양상 49. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 36 내지 양상 44 중 어느 한 양상의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 방법.
양상 50. 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 양상 1의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 용도.
양상 51. 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 양상 1 내지 양상 35 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 용도.
양상 1A. 하기를 포함하는, 약제학적 조성물:
(a) 화학식 (1)의 화합물:
(1)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 식 중,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R2는 화학식 (2)의 모이어티, 화학식 (3)의 모이어티, 화학식 (4)의 모이어티 및 화학식 (5)의 모이어티:
(2) (3) (4) (5)
식 중,
R3은 수소, C1-6 알킬, C7-12 알킬아렌, 및 치환된 C7-12 알킬아렌으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5는 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R10 및 -C(=O)-O-R10로부터 선택되며, 상기 식 중 R10은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -CF3으로부터 선택되며;
R6은 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되며;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R7은 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R11 및 -C(=O)-O-R10으로부터 선택되며, 상기 식 중
R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R11은 -NH2, -CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R9는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되며;
(b) 제어 방출 중합체; 및
(c) 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함한다.
양상 2A. 양상 1A에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (3) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (62):
(3)
(62)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
양상 3A. 양상 1A에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (6) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (63):
(6)
(63)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
양상 4A. 양상 1A에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 (S)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (22) 및 (R)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (66):
(22)
(66)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
양상 5A. 양상 1A에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) 및 ((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (65):
(39)
(65)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
양상 6A. 양상 1A에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (58) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (71):
(58)
(71)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
양상 7A. 양상 1A에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (59) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (72):
(59)
(72)
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
양상 8A. 양상 1A에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물.
양상 9A. 양상 1A 내지 양상 8A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하이드로클로라이드 염을 포함하는 약제학적 조성물.
양상 10A. 양상 1A 내지 양상 8A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 11A. 양상 1A 내지 양상 10A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 pH 4.5에서 50 mM 아세테이트 완충제에서보다 0.1N 하이드로클로라이드에서 용해도가 더 높은 약제학적 조성물.
양상 12A. 양상 1A 내지 양상 11A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립을 포함하며, 상기 과립은 95 wt% 초과의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 13A. 양상 12A에 있어서, 상기 과립은 과립 결합제를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 14A. 양상 13A에 있어서, 상기 과립 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
양상 15A. 양상 14A에 있어서, 상기 과립 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 16A. 양상 제15A에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 2910 치환 유형 및 20℃에서 2 wt% 수용액에서 3 mPa×sec의 점도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
양상 17A. 양상 13A 내지 양상 16A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은 0.5 wt% 내지 5.0 wt%의 상기 과립 결합제를 포함하며, wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 18A. 양상 13A 내지 양상 17A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은
97 wt% 내지 99 wt%의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
1 wt% 내지 3 wt%의 상기 과립 결합제를 포함하며,
wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 19A. 양상 13A 내지 양상 18A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 과립은 체 분석 또는 레이저 회절을 사용하여 결정한 바와 같이 평균 직경이 100 μm 내지 500 μm인 약제학적 조성물.
양상 20A. 양상 13A 내지 양상 19A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 35 wt% 내지 55 wt%의 상기 과립을 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 21A. 양상 1A 내지 양상 20A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 카보머 공중합체, 셸락, 카보머 동종중합체, 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) 중합체, 카보머 혼성중합체, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카라지난, 셀라뷰레이트, 에틸셀룰로스, 글리세릴 모노올레이트, 사전젤라틴화 변형 전분, 글리세릴 모노스테아레이트, 구아 검, 하이드록시프로필 베타덱스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리바이닐 아세테이트 분산액, 소듐 알지네이트, 사전젤라틴화 전분, 잔탄 검, 알진산, 에틸아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴산/알릴 자당 중합체, 아크릴산/알릴 펜타에리트리톨 중합체, 아크릴산/알킬 아크릴레이트/알릴 펜타에리트리톨 공중합체 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
양상 22A. 양상 1A 내지 양상 20A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 23A. 양상 22A에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 80 mPa-s (cP) 내지 120 mPa-s (cP)의 점도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
양상 24A. 양상 22A 내지 양상 23A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 2,600 cP mPa-s 내지 5,000 cP mPa-s의 점도(Brookfield)를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
양상 25A. 양상 22A 내지 양상 24A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는:
22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 80 mPa-s (cP) 내지 120 mPa-s (cP)의 점도를 특징으로 하는 50 wt% 내지 100 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및
22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 2,600 cP mPa-s 내지 5,000 cP mPa-s의 점도(Brookfield)를 특징으로 하는 0 wt% 내지 50 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하며;
wt%는 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 26A. 양상 1A 내지 양상 25A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 10 wt% 내지 60 wt%의 상기 제어 방출 중합체를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 27A. 양상 1A 내지 양상 26A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 20℃에서 2 g/L 내지 3 g/L(6.9 mmol/L 내지 10.4 mmol/L)의 임계 미셀 농도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
양상 28A. 양상 1A 내지 양상 27A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 29A. 양상 28A에 있어서, 상기 소듐 라우릴 설페이트는 20℃에서 2.2 g/L 내지 2.5 g/L의 임계 미셀 농도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
양상 30A. 양상 1A 내지 양상 29A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 31A. 양상 1A 내지 양상 30A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 충전제를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 32A. 양상 31A에 있어서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 33A. 양상 31A 내지 양상 32A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 5 wt% 내지 35 wt%의 상기 충전제를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 34A. 양상 1A 내지 양상 33A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 35A. 양상 34A에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 36A. 양상 34A 내지 양상 35A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 0.1 wt% 내지 1.5 wt%의 상기 윤활제를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 37A. 양상 1A 내지 양상 36A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
30 wt% 내지 60 wt%의 상기 과립;
10 wt% 내지 60 wt%의 상기 제어 방출 중합체; 및
5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제
를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 38A. 양상 1A 내지 양상 36A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
35 wt% 내지 55 wt%의 상기 과립;
20 wt% 내지 40 wt%의 상기 제어 방출 중합체;
10 wt% 내지 20 wt%의 충전제;
5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제; 및
0.1 wt% 내지 1.0 wt%의 윤활제
를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
양상 39A. 양상 38A에 있어서,
상기 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하며;
상기 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함하며;
상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하며;
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 40A. 양상 1A 내지 양상 39A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립제를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 41A. 양상 1A 내지 양상 39A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제 경구 투여 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
양상 42A. 양상 1A 내지 양상 41A 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물로부터 제조되는 경구 투여 형태.
양상 43A. 양상 1A 내지 양상 41A 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물을 포함하는 경구 투여 형태.
양상 44A. 양상 43A에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태를 포함하는 경구 투여 형태.
양상 45A. 양상 43A에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 정제를 포함하는 경구 투여 형태.
양상 46A. 양상 42A 내지 양상 45A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 25 mg 내지 400 mg의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여 형태.
양상 47A. 양상 42A 내지 양상 46A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 경구 투여 형태는:
35 wt% 내지 55 wt%의 상기 화학식 (1)의 화합물; 및
0.5 wt% 내지 1.5 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 E3
을 포함하며, wt%는 상기 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
양상 48A. 양상 42A 내지 양상 46A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 경구 투여 형태는:
35 wt% 내지 55 wt%의 상기 화학식 (1)의 화합물;
0.5 wt% 내지 1.5 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 E3;
20 wt% 내지 40 wt%의 제어 방출 중합체;
10 wt% 내지 20 wt%의 미정질 셀룰로스;
5 wt% 내지 15 wt%의 소듐 라우릴 설페이트; 및
0.1 wt% 내지 1.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하며, wt%는 상기 정제 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
양상 49A. 양상 48A에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 K100 Premium LV DC2, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 K4M Premium DC2 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 경구 투여 형태.
양상 50A. 양상 46A 내지 양상 49A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39)를 포함하는 경구 투여 형태.
양상 51A. 양상 46A 내지 양상 49A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) HCl을 포함하는 경구 투여 형태.
양상 52A. 양상 45A 내지 양상 51A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 정제 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 6시간의 지속 기간에 걸쳐 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 0차 방출 프로파일을 나타내며,
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 정제 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 정제 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하는 경구 투여 형태.
양상 53A. 양상 52A에 있어서, 상기 정제 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
20% 내지 40%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
30% 내지 50%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
70% 내지 80%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
백분율(%)은 침지 전 상기 경구 투여 형태에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
양상 54A. 양상 52A에 있어서, 상기 정제 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
30% 내지 40%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
50% 내지 70%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
70% 내지 90%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
90% 초과의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
백분율(%)은 침지 전 상기 경구 투여 형태에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
양상 55A. 양상 52A에 있어서, 상기 정제 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
15% 내지 25%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
20% 내지 35%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
50% 내지 60%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
70% 내지 85%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
백분율(%)은 침지 전 상기 경구 투여 형태에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
양상 56A. 양상 52A에 있어서, 상기 2단계 용해 프로파일은 도 1에서 나타낸 용해 프로파일 중 임의의 하나와 생물학적으로 동등한 경구 투여 형태.
양상 57A. 양상 45A 내지 양상 56A 중 어느 한 양상에 있어서, 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 혈장 에스케타민 농도의 AUC0-inf는 60 hr×ng/mL 내지 120 hr×ng/mL이고/이거나; 혈장 노르에스케타민 농도의 AUC0-inf는 850 hr×ng/mL 내지 1,000 hr×ng/mL인 경구 투여 형태.
양상 58A. 양상 45A 내지 양상 57A 중 어느 한 양상에 있어서, 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 최대 혈장 에스케타민 농도는 5 ng/mL 내지 10 ng/mL이고/이거나; 최대 혈장 노르케타민 농도는 40 ng/mL 내지 80 ng/mL인 경구 투여 형태.
양상 59A. 양상 45A 내지 양상 58A 중 어느 한 양상에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 최대 혈장 에스케타민 농도는 30 ng/mL 미만이고/이거나; 최대 혈장 노르에스케타민 농도는 250 ng/mL 미만인 경구 투여 형태.
양상 60A. 양상 45A 내지 양상 59A 중 어느 한 양상에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 2 내지 4이며, Cmax는 상기 최대 혈장 에스케타민 농도이며; Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 평균 혈장 에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
양상 61A. 양상 45A 내지 양상 60A 중 어느 한 양상에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 2.5 내지 3.5이며, Cmax는 상기 최대 혈장 에스케타민 농도이며; Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 평균 혈장 에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
양상 62A. 양상 45A 내지 양상 61A 중 어느 한 양상에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 노르에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 1 내지 3이며, Cmax는 상기 최대 혈장 노르에스케타민 농도이며; Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 평균 혈장 노르에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
양상 63A. 양상 45A 내지 양상 62A 중 어느 한 양상에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 노르에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 1.5 내지 2.5이며, Cmax는 상기 최대 혈장 노르에스케타민 농도이며; Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 혈장 노르에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
양상 64A. 양상 52A 내지 양상 63A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39)를 포함하는 경구 투여 형태.
양상 65A. 양상 52A 내지 양상 63A 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) HCl을 포함하는 경구 투여 형태.
양상 66A. 양상 1A 내지 양상 41A 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물 또는 양상 42A 내지 양상 65A 중 어느 한 양상의 경구 투여 형태를 포함하는 키트.
양상 67A. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 양상 41A 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물 또는 양상 42A 내지 양상 65A 중 어느 한 양상의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 방법.
양상 68A. 양상 67A에 있어서, 상기 질환은 우울증인 방법.
양상 69A. 양상 68A에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애, 기분저하증, 지속성 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 분만 전후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 상황성 우울증, 비정형 우울증, 치료 저항성 우울증, 내인성 우울증, 순환성 장애 및 파괴적 기분 조절 장애로부터 선택되는 방법.
양상 70A. 양상 68A에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애인 방법.
양상 71A. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 1A 내지 양상 41A 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 용도.
양상 72A. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 42A 내지 양상 65A 중 어느 한 양상의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 방법.
양상 73A. 양상 72A에 있어서, 상기 질환은 우울증인 방법.
양상 74A. 양상 73A에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애, 기분저하증, 지속성 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 분만 전후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 상황성 우울증, 비정형 우울증, 치료 저항성 우울증, 내인성 우울증, 순환성 장애 및 파괴적 기분 조절 장애로부터 선택되는 방법.
양상 75A. 양상 73A에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애인 방법.
양상 76A. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 양상 42A 내지 양상 65A 중 어느 한 양상의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 방법.
양상 77A. 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 양상 1 내지 양상 41 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 용도.
양상 78. 양상 77A에 있어서, 상기 질환은 우울증인 용도.
양상 79A. 양상 78에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애, 기분저하증, 지속성 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 분만 전후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 상황성 우울증, 비정형 우울증, 치료 저항성 우울증, 내인성 우울증, 순환성 장애 및 파괴적 기분 조절 장애로부터 선택되는 용도.
양상 80A. 양상 78A에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애인 용도.
양상 81A. 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 양상 1A 내지 양상 41A 중 어느 한 양상의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 용도.
실시예
다음 실시예는 본 개시내용에 의해 제공되는 약제학적 조성물 및 본 개시내용에 의해 제공되는 경구 투여 형태를 상세히 설명한다. 물질, 및 방법 모두에 대한 다수의 변형이 본 개시내용의 범주를 벗어나지 않으면서 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예에서, 케타민 유도체 화합물(39)을 하이드로클로라이드 염으로 제제화하였다.
본 출원에서 개시되는 약동학적 매개변수를 비구획 분석, 약동학/약력학 및 독성동태학 모델링에 사용되는 Phoenix® WinNonlin® 버전 8.2 소프트웨어(Certara Corporation, Menlo Park, Ca로부터 이용 가능)를 사용하여 계산하였다. 약동학적 매개변수를 프로토콜 명목상 경과 시간이 아닌 실제 경과 시간을 기준으로 각각의 대상체에 대해 계산하였다. 곡선하면적(Area-Under-the-Curve, AUC) 매개변수를 0시간부터 목표 시점까지 선형 사다리꼴 규칙(linear trapezoidal rule)을 사용하여 계산하였다. 예를 들어, AUC를 0시간부터 6시간까지(AUC0-6h) 그리고 0부터 무한대까지(AUC0-inf)의 지속 기간에 대해 계산하였다. AUC0-6의 경우, 6시간 수집 시간의 실제 경과 시간이 정확히 6시간이 아니었던 경우, 투여 후 6시간의 농도를 반감기 기울기 추정치를 사용하여 외삽법으로 추정하였다.　 AUC0-inf를 다음 화학식을 사용하여 계산하였다: AUC0-inf = AUC0-last + Cplast/기울기, 여기서 AUC0-last는 0시간부터 최종 시점의 측정 가능한 농도(Cplast)의 AUC이며 기울기는 반감기 기울기이다.　 반감기 기울기를 자연 로그 농도 대 시간 프로파일의 말단 부분에 대한 선형 회귀를 사용하여 계산하였다.
실시예 1
과립화
과립화를 제조하기 위해, 표 1에서 나타낸 양으로 화학식 (1)의 케타민 유도체, 결합제 및 물을 GMX Granumeist® High Shear Granulator를 사용하여 배합하였다.
과립화 특성.
구성요소 재료 양(중량%)
케타민 유도체 화합물(39) 98
결합제 Pharmacoat® 603 2
물 USP 18.2
총 1 100
1 물은 포함되어 있지 않다
건조 물질을 GMX 보울에 첨가하였으며 870 RPM의 임펠러 속도로 1분 동안 혼합하였다. 무화수를 850 RPM의 임펠러 속도 및 3600 rpm의 초퍼 속도로 혼합하면서 1.0 g/분으로 GMX 보울에 첨가하였다. 물질을 560 rpm에서 물을 첨가하는 사이에 5분 동안 습식 덩어리화하였으며, 40℃, LOD 0.2%에서 약 14시간 동안 오븐 건조하였다.
분쇄 과립은 30 메시 스크린을 통해 체질한 경우 평균 입자 직경이 약 250 μm였다. 분쇄 과립화의 특성은 표 2에서 나타나 있다.
과립화 특성.
특성 값
부피 밀도 0.45 g/mL
탭 밀도 0.62 g/mL
압축성 지수 28.0
안식각 41.2°
Orifice를 통한 유동 16 mm
실시예 2
소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 약제학적 조성물
소듐 라우릴 설페이트가 있거나 없는 약제학적 조성물을 실시예 3에서 설명한 바와 같이 제조하였으며 정제를 실시예 4에서 설명한 바와 같이 제조하였다. 정제의 성분은 표 3에서 제공되어 있다.
약제학적 조성물 성분.
재료 D
(wt%)		 E
(wt%)		 F
(wt%)
1 화합물(39) 44.38 43.38 43.38
2 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 30.0 30.0 40.0
3 미정질 셀룰로스 15.12 25.12 5.12
4 소듐 라우릴 설페이트 10.0 0.0 10.0
5 마그네슘 스테아레이트 0.5 0.5 0.5
1 실시예 1의 케타민 유도체(39)가 98 wt%인 과립.
2 Colorcon, Inc.로부터 이용 가능한 Methocel® K100 Premium DC.
3 미정질 셀룰로스 Dupont으로부터 이용 가능한 Avicel® PH 102.
4 소듐 라우릴 설페이트 BASF로부터 이용 가능한 Kolliphore® SLS.
5 마그네슘 스테아레이트, Mallinckrodt로부터 이용 가능함.
소듐 라우릴 설페이트 함유 정제에 대해 시간 경과에 따라 방출되는 화합물(39)의 양을 나타내는 2단계 용해 프로파일은 도 2에서 나타나 있다. 전이선은 용해 매질이 0.1N HCl로부터 50 mM pH 4.5 아세테이트 완충제로 변경된 시간을 표시한다.
2단계 용해 프로파일을 실시예 5에서 설명한 바와 같이 수득하였다.
도 2에서 나타난 바와 같이, 소듐 라우릴 설페이트는 산 단계에서 화합물(39)의 용해도를 감소시킨다. pH 4.5에서, 용해 속도는 소듐 라우릴 설페이트의 양과 거의 독립적이며, 이는 소듐 라우릴 설페이트와 화합물(39) 사이에 이온성 상호작용이 없음을 시사한다.
실시예 3
약제학적 조성물
약제학적 조성물의 예의 성분은 표 4에서 나타나 있다.
약제학적 조성물 성분.
구성요소 재료 A
(wt%)		 B
(wt%)		 C
(wt%)
과립 1 화합물(39) 44.4 44.4 44.4
제어 방출 중합체 2 HPMC K100 DC 30.0 20.0 20.0
3 HPMC K4M DC 0.0 0.0 10.0
음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제 4 소듐 라우릴 설페이트 10.0 10.0 10.0
충전제 5 미정질 셀룰로스 15.1 25.1 15.1
윤활제 6 마그네슘 스테아레이트 0.5 0.5 0.5
총 100.0 100.0 100.0
1 실시예 1의 케타민 유도체(39)가 98 wt%인 과립.
2 HPMC K100 DC, Colorcon, Inc.로부터 이용 가능한 Methocel® K100 Premium LV DC
3 HPMC K4M DC, Colorcon, Inc.로부터 이용 가능한 Methocel® K4M Premium DC2
4 소듐 라우릴 설페이트 BASF로부터 이용 가능한 Kolliphore® SLS.
5 미정질 셀룰로스 Dupont으로부터 이용 가능한 Avicel® PH 102.
6 마그네슘 스테아레이트, Mallinckrodt로부터 이용 가능함.
약제학적 조성물을 우선 과립화물 및 소듐 라우릴 설페이트를 35 메시 스크린을 통과시켜 제조하였다. 스크리닝된 물질, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미정질 셀룰로스를 250 mL 병에 첨가하였으며 V-배합기에 부착하였다. 제제를 5분 동안 배합하였다. 35 메시 스크린을 통과한 마그네슘 스테아레이트을 첨가하였으며 제제를 추가 1분 동안 배합하여 약제학적 조성물을 제공하였다.
실시예 4
경구 투여 형태
경구 정제를 1700 PSI의 압축력으로 실시예 2의 약제학적 조성물을 압축하여 약 8 kP 내지 10 kP의 평균 경도를 갖는 경구 정제를 제공함으로써 9 mm 원형 툴링이 장착된 Piccola B/D 정제 프레스를 사용하여 수작업으로 제조하였다.
경구 정제의 중량은 약 250 mg 그리고 두께는 약 4.1 mm였다.
실시예 5
경구 투여 형태의 용해 프로파일
2단계 용해 장치를 사용하여 정제의 용해 프로파일을 측정하였다.
제1 단계에서, 정제를 1시간 동안 용해 매질인 0.1N HCl에서 침지시켰다.
이후, 용해 매질을 적절한 pH를 갖는 100 mM 아세테이트 완충제의 첨가를 통해 1시간 샘플링 직후 pH 4.5의 50 mM 아세테이트 완충제에 즉시 충전하였으며 18시간 동안 계속하였다. 용해 장치의 조건은 표 5에서 나타나 있다.
용해 장치 조건.
조건 설정
장치 USP I 바스켓
교반 속도 100 RPM
용기 온도 37℃
샘플 시간 - 단계 1 0.1 N HCl0.5 및 1시간 내에 샘플링됨
샘플 시간 - 단계 2 50 mM pH 4.5 아세테이트 완충제 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 및 12 및 18시간 내에 샘플링됨
시료 용적 10 mL 오토샘플러
용해 배지 부피 - 단계 1 500 mL
용해 배지 부피 - 단계 2 1,000 mL
여과기 45 μm 인라인
오토샘플러 설정 플러싱 6 mL, 2회, 오프셋 3 mL대체 OFF, 재활용 ON
약제학적 조성물 (A), (B) 및 (C)를 사용하여 제조된 정제에 대해 시간 경과에 따라 방출되는 화합물(39)의 양을 나타내는 용해 프로파일은 도 1에서 나타나 있다.
실시예 6
변형 방출 투여 형태
변형 방출 정제를 우선 화합물(39) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 E3(Pharmacoat® 603)의 과립화를 제조하여 제조하였다. 과립화는 화합물(39)를 98% 포함하였다. 표 6에서 열거한 양의 과립화, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트 및 미정질 셀룰로스를 조합하였고 V-배합기를 사용하여 혼합하였으며 35 메시 스크린을 통해 체질하였다. 이후, 체질된 제제를 V-배합기를 사용하여 20분 동안 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 35 메시 스크린을 통해 체질하였으며 배합된 제제에 첨가하였다. 첨가된 마그네슘 스테아레이트가 있는 제제를 추가 2분 동안 배합하였다.
변형 방출 제제의 성분.
재료 MR1 MR2 MR3
mg/정제 %w/w mg/정제 %w/w mg/정제 %w/w
1 화합물(39) HCl 107.75 43.1 107.75 43.5 107.75 43.1
2 HPMC E3 2.20 0.9 2.20 0.9 2.20 0.9
3 미정질 셀룰로스 37.80 15.1 62.80 25.1 37.80 15.1
4 HPMC K100 75.00 30.0 50.00 20.0 50.00 20.0
5 HPMC K4M ------ ------ ------ ------ 25.00 10.0
6 소듐 라우릴 설페이트 25.00 10.0 25.00 10.0 25.00 10.0
7 마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5 1.25 0.5 1.25 0.5
1 케타민 전구 약물, 화합물(39).
2 HPMC E3, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.로부터 이용 가능한 Pharmacoat® 603.
3 미정질 셀룰로스, Dupont로부터 입수 가능한 Avicel® PH 102.
4 HPMC K100 DC, Colorcon, Inc.로부터 이용 가능한 Methocel® K100 Premium LV DC
5 HPMC K4M DC, Colorcon, Inc.로부터 이용 가능한 Methocel® K4M Premium DC2
6 소듐 라우릴 설페이트 BASF로부터 이용 가능한 Kolliphore® SLS.
7 마그네슘 스테아레이트, Mallinckrodt로부터 이용 가능함.
화합물(39) 및 HPMC E3이 과립을 구성하는 것은 아니다. 배합 제제의 평균 입자 직경은 체 분석 또는 레이저 회절을 사용하여 결정한 바와 같이 약 45 μm 내지 110 μm였다. 배합 제제의 특정 특성은 표 7에서 나타나 있다.
배합 제제의 특성.
테스트 단위 MR1 MR2 MR3
부피 밀도 g/mL 0.47 0.47 0.48
안식각 정도 40 39 39
Flodex ㎜ 10 12 12
부피 밀도는 부피 밀도 실린더를 사용하여 결정할 수 있다.
안식각을 USP<1174>에 따라 결정하였다.
고유 유동성을 Flodex™ 기구를 사용하여 USP<1174>에 따라 결정하였다.
정제를 9 mm 툴링, 20 RPM의 프레스 속도, 28 kN의 압축력을 갖춘 Piccola B/D 정제 프레스를 사용하여 제조하였다. 정제는 평균 중량이 251 mg, 평균 경도가 6.3 kP 내지 6.5 kP, 평균 두께가 3.63 mm 내지 3.75 및 마손도가 0.1%였다.
경도를 직경 압축을 사용하여 USP<1217>에 따라 결정하였다.
마손도를 음파 선별기를 사용하여 결정하였다.
각각의 변형 방출 정제는 58.3 mg 당량의 에스케타민에 해당하는 43 wt% 또는 107.75 mg의 화합물(39)를 함유하였다.
정제에 대한 2단계 용해 프로파일은 도 1에서 나타나 있다.
정제에 대한 2단계 용해 프로파일을 USP 1 용해 장치를 사용하여 수득하였다. 우선 정제를 0.1N 염산 용액 500 mL에 첨가하였으며 37℃에서 1시간 동안 100 RPM으로 교반하였다. 샘플(1 mL)을 0, 0.5 및 1시간 내에 채취하였다. 이후, 산 용액을 50 mM pH 4.5 아세테이트 완충 용액 1,000 mL로 대체하였으며 정제를 37℃에서 최대 24시간 동안 100 RPM으로 교반하였다. 샘플(1 mL)을 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20 및 24시간 내에 채취하였다. 용액 샘플을 간격을 두고 채취하였으며 화합물(39)의 농도를 고압 액체 크로마토그래피 질량 분광법을 사용하여 측정하였다.
도 1에서 나타난 바와 같이, MR1 정제는 상대적 중간 방출 속도, MR2 정제는 빠른 방출 속도 및 MR3 정제는 느린 방출 속도를 특징으로 한다.
도 3에서 나타난 바와 같이, 용해 프로파일은 0차 방출 프로파일을 나타내었다.
실시예 7
케타민/약동학
변형 방출 정제의 경구 투여 후 케타민의 약동학을 결정하였다.
각각의 연구 부분의 참가자는 밤새 적어도 10시간 동안 금식하여야 하였으며(투명 액체는 허용됨) 연구 약물 투여 전 1일차에 무작위로 배정하였다. 투여 후 4시간 동안 금식하여야 하였다. 약동학적 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 직전 및 투여 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 42시간 및 48시간 후 수집하였다.
화합물(39), 에스케타민 및 노르에스케타민의 혈장 농도를 검증된 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 사용하여 결정하였다.
제1 연구는 즉시 방출(IR) 및 변형 방출(MR) 원형(prototype) 제제에서 화합물(39)의 단일 100 mg 경구 투여량에 대한 개방 라벨, 순차, 교차 평가였다. 12명의 건강한 참가자에게 아침에 격일로(투여량 사이 48시간) 1회 투여량(IR 캡슐 또는 3개의 MR 정제 MR1, MR2 및 MR3 중 하나)을 투여하였다. 12명의 참가자를 네 가지 제제 시험 순서(ABCD, BCDA, CDAB, DABC) 중 하나에 무작위로 배정하였다. 참가자에게 총 4일의 투여일 동안 1일차, 3일차, 5일차 및 7일차 아침에 투여하였다.
100 mg 화합물(39)을 포함하는 변형 방출 정제의 경구 투여 후 에스케타민 및 노르에스케타민에 대한 약동학적 프로파일은 각각 도 4a에서 그리고 도 4b에서 나타나 있다. 약동학적 매개변수는 도 5에서 요약되어 있다.
제2 연구에서, 각각 8명의 참가자로 구성된 5개 코호트를 무작위로 배정하여 6명의 참가자에게 화합물(39)을 투여하였으며 2명의 참가자에게 위약을 투여하였다. 능동적 참가자는 세 가지 변형 방출 정제 중 하나로 100 내지 400 mg의 화합물(39)로 증가된 경구 투여량을 받는다.
100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg의 화합물(39)을 함유하는 변형 방출 정제(MR1 정제 투여 형태)를 7일 동안 1일 1회 6명의 단식한 건강한 대상체의 군에게 투여하였다.
1일차 동안 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg의 화합물(39)을 포함하는 변형 방출 정제를 투여한 후 평균(+/- SEM) 혈장 에스케타민 농도에 대한 약동학적 프로파일을 도 6a에서 나타내었으며 도 6b에서 연구 7일차 동안 약동학적 프로파일을 나타내었다.
1일차 동안 200 mg의 화합물(39)을 포함하는 변형 방출 정제를 투여한 후 평균(+/- SEM) 혈장 노르에스케타민 농도에 대한 약동학적 프로파일을 도 7a에서 나타내었으며 도 7b에서 연구 7일차 동안 약동학적 프로파일을 나타내었다.
도 6a 내지 도 7b에서 나타낸 혈장 에스케타민 및 혈장 노르에스케타민 농도-시간 프로파일에 대한 약동학적 매개변수는 표 8 내지 표 11에서 제공되어 있다.
MR1 정제 투여 형태 중 화합물(39) 100 mg 투여량에 대한 PK 매개변수 요약.
투여량(mg) 연구 　 　 에스케타민 노르에스케타민
일수 매개변수 단위 N 평균 SE N 평균 SE
100 1 Tmax hr 6 3.9 1.8 6 7.8 3.6
Cmax ng/mL 6 8.3 4.6 6 64.2 26.5
AUC0-last hr×ng/mL 6 32.7 17.7 6 574.6 177.0
AUC0-inf hr×ng/mL 2 99.0 36.1 2 621.3 377.7
AUC0-4 hr×ng/mL 6 10.2 7.4 6 101.7 45.1
AUC0-5 hr×ng/mL 6 13.3 8.9 6 141.6 59.0
AUC0-6 hr×ng/mL 6 16.4 10.1 6 183.8 72.2
AUC0-7 hr×ng/mL 6 19.3 11.3 6 224.1 86.1
AUC0-8 hr×ng/mL 6 21.4 12.3 6 258.8 99.5
AUC0-12 hr×ng/mL 6 27.1 14.8 6 366.1 136.5
C4 ng/mL 6 3.0 1.8 6 38.9 17.1
C5 ng/mL 6 3.1 1.8 6 41.1 17.6
C6 ng/mL 6 3.2 2.0 6 43.2 20.9
C7 ng/mL 6 2.5 1.5 6 37.5 17.7
C8 ng/mL 6 1.8 1.0 6 31.8 14.5
t1/2 hr 2 7.9 5.1 2 5.8 1.3
7 Tmax hr 6 5.5 2.1 6 2.2 0.5
Tlag hr 6 0.2 0.2 6 0.0 0.0
Tmin hr 5 6.8 4.7 6 14.1 4.8
Cmax ng/mL 6 6.3 1.5 6 88.5 20.2
AUC0-last hr×ng/mL 6 72.9 28.1 6 1376.8 314.5
AUC0-inf hr×ng/mL 3 138.7 45.8 6 1547.7 415.2
AUC0-4 hr×ng/mL 6 14.1 3.6 6 231.8 45.4
AUC0-5 hr×ng/mL 6 18.1 4.8 6 299.2 58.4
AUC0-6 hr×ng/mL 6 21.5 5.8 6 358.4 70.9
AUC0-7 hr×ng/mL 6 24.3 6.7 6 411.7 82.4
AUC0-8 hr×ng/mL 6 26.8 7.4 6 461.3 93.2
AUC0-12 hr×ng/mL 6 35.5 9.3 6 632.2 123.1
C4 ng/mL 6 4.3 1.8 6 71.5 18.5
C5 ng/mL 6 3.7 1.3 6 63.3 15.6
C6 ng/mL 6 3.0 1.0 6 55.2 13.0
C7 ng/mL 6 2.7 0.8 6 51.5 12.1
C8 ng/mL 6 2.3 0.7 6 47.8 11.2
Cavg ng/mL 5 2.7 0.7 6 41.7 7.8
Cmin ng/mL 5 1.4 0.7 6 23.2 8.2
t1/2 hr 3 9.8 4.1 6 10.5 1.9
MR1 정제 투여 형태 중 화합물(39) 200 mg 투여량에 대한 PK 매개변수 요약.
투여량(mg) 연구 　 　 에스케타민 노르에스케타민
일수 매개변수 단위 N 평균 SE N 평균 SE
200 1 Tmax hr 6 3.3 0.9 6 3.9 1.0
Cmax ng/mL 6 19.9 4.6 6 139.3 21.1
AUC0-last hr×ng/mL 6 156.0 17.5 6 1633.7 150.7
AUC0-inf hr×ng/mL 2 226.4 42.6 1 2242.0
AUC0-4 hr×ng/mL 6 36.7 7.2 6 309.9 45.5
AUC0-5 hr×ng/mL 6 48.5 10.0 6 417.0 57.7
AUC0-6 hr×ng/mL 6 60.2 12.0 6 522.7 66.4
AUC0-7 hr×ng/mL 6 70.9 13.7 6 622.1 76.0
AUC0-8 hr×ng/mL 6 79.5 15.2 6 710.8 85.8
AUC0-12 hr×ng/mL 6 103.6 17.9 6 994.4 115.3
C4 ng/mL 6 11.8 3.8 6 107.9 19.8
C5 ng/mL 6 11.8 3.2 6 106.4 18.1
C6 ng/mL 6 11.8 3.6 6 104.9 22.2
C7 ng/mL 6 9.6 2.6 6 94.1 17.8
C8 ng/mL 6 7.5 1.6 6 83.2 13.6
t1/2 hr 2 8.6 1.0 1 11.0
7 Tmax hr 6 2.1 0.5 6 2.3 0.5
Tmin hr 6 13.7 4.9 6 13.7 4.9
Cmax ng/mL 6 20.0 4.5 6 155.4 29.2
AUC0-last hr×ng/mL 6 160.7 16.9 6 2036.3 198.9
AUC0-inf hr×ng/mL 6 178.1 16.1 6 2195.5 239.7
AUC0-4 hr×ng/mL 6 42.0 7.6 6 370.6 48.4
AUC0-5 hr×ng/mL 6 53.7 11.2 6 490.3 78.3
AUC0-6 hr×ng/mL 6 62.7 13.4 6 592.7 104.1
AUC0-7 hr×ng/mL 6 69.9 14.7 6 680.6 124.0
AUC0-8 hr×ng/mL 6 76.1 15.4 6 757.0 137.8
AUC0-12 hr×ng/mL 6 98.0 15.8 6 1011.0 159.6
C4 ng/mL 6 13.0 4.5 6 128.3 35.9
C5 ng/mL 6 10.4 3.0 6 111.0 29.6
C6 ng/mL 6 7.7 1.6 6 93.8 23.4
C7 ng/mL 6 6.7 1.1 6 82.2 17.1
C8 ng/mL 6 5.7 1.0 6 70.6 11.2
Cavg ng/mL 6 6.0 0.6 6 66.5 6.8
Cmin ng/mL 6 1.3 0.7 6 28.7 7.2
t1/2 hr 6 8.5 1.1 6 11.0 1.9
MR1 정제 투여 형태 중 화합물(39) 300 mg 투여량에 대한 PK 매개변수 요약.
투여량 mg 연구 　 　 에스케타민 노르에스케타민
일수 매개변수 단위 N 평균 SE N 평균 SE
300 1 Tmax hr 6 2.4 0.9 6 3.3 1.0
Cmax ng/mL 6 15.2 4.1 6 132.9 18.8
AUC0-last hr×ng/mL 6 210.3 52.0 6 2312.8 366.6
AUC0-inf hr×ng/mL 2 112.4 14.2
AUC0-4 hr×ng/mL 6 39.5 10.5 6 404.8 60.4
AUC0-5 hr×ng/mL 6 49.5 13.2 6 518.0 78.5
AUC0-6 hr×ng/mL 6 59.8 15.5 6 630.5 94.7
AUC0-7 hr×ng/mL 6 70.0 17.5 6 741.9 109.7
AUC0-8 hr×ng/mL 6 79.9 19.4 6 852.0 124.0
AUC0-12 hr×ng/mL 6 118.7 27.7 6 1282.5 185.9
C4 ng/mL 6 9.8 3.1 6 113.4 20.3
C5 ng/mL 6 10.1 2.7 6 112.9 18.5
C6 ng/mL 6 10.5 2.3 6 112.3 17.2
C7 ng/mL 6 10.1 2.1 6 110.7 15.6
C8 ng/mL 6 9.7 1.9 6 109.2 14.7
t1/2 hr 2 10.2 1.2
7 Tmax hr 6 2.8 0.7 6 2.7 0.3
Tmin hr 6 7.8 3.6 6 11.2 4.9
Cmax ng/mL 6 19.3 6.0 6 206.6 36.1
AUC0-last hr×ng/mL 6 235.1 55.2 6 3269.2 467.6
AUC0-inf hr×ng/mL 6 269.9 58.6 6 3725.3 555.8
AUC0-4 hr×ng/mL 6 46.9 14.0 6 552.1 93.3
AUC0-5 hr×ng/mL 6 57.0 16.9 6 694.9 116.0
AUC0-6 hr×ng/mL 6 66.8 19.5 6 825.6 135.6
AUC0-7 hr×ng/mL 6 75.9 21.8 6 945.7 153.1
AUC0-8 hr×ng/mL 6 84.0 23.5 6 1056.9 169.8
AUC0-12 hr×ng/mL 6 112.0 28.0 6 1446.1 219.8
C4 ng/mL 6 10.3 3.1 6 149.0 26.1
C5 ng/mL 6 10.0 2.8 6 136.8 22.2
C6 ng/mL 6 9.6 2.5 6 124.6 18.9
C7 ng/mL 6 8.6 2.0 6 115.7 17.6
C8 ng/mL 6 7.7 1.5 6 106.8 16.8
Cmin ng/mL 6 3.8 1.0 6 58.6 12.1
Cavg ng/mL 6 7.4 1.6 6 97.2 13.6
t1/2 hr 6 12.2 0.8 6 13.5 1.9
MR1 정제 투여 형태 중 화합물(39) 400 mg 투여량에 대한 PK 매개변수 요약.
투여량 mg 연구 　 　 에스케타민 노르에스케타민
일수 매개변수 단위 N 평균 SE N 평균 SE
400 1 Tmax hr 6 4.7 1.0 6 3.8 0.8
Tlag hr 6 0.0 0.0 6 0.0 0.0
Cmax ng/mL 6 31.9 11.4 6 258.2 55.7
AUC0-last hr×ng/mL 6 263.5 72.7 6 3012.3 522.3
AUC0-inf hr×ng/mL 5 256.8 72.3 4 3274.0 896.9
AUC0-4 hr×ng/mL 6 54.8 16.8 6 581.1 136.1
AUC0-5 hr×ng/mL 6 76.3 25.5 6 779.4 169.9
AUC0-6 hr×ng/mL 6 97.3 32.7 6 985.5 208.0
AUC0-7 hr×ng/mL 6 116.1 38.1 6 1182.7 244.4
AUC0-8 hr×ng/mL 6 131.2 42.1 6 1354.9 274.4
AUC0-12 hr×ng/mL 6 176.7 51.9 6 1917.2 349.3
C4 ng/mL 6 21.8 11.8 6 194.5 44.8
C5 ng/mL 6 21.2 8.8 6 202.1 41.6
C6 ng/mL 6 20.7 6.2 6 209.8 42.0
C7 ng/mL 6 17.0 4.8 6 184.7 34.5
C8 ng/mL 6 13.2 3.4 6 159.6 27.6
t1/2 hr 5 8.6 1.1 4 9.4 1.1
7 Tmax hr 6 3.4 1.8 6 3.5 1.8
Tmin hr 4 18.0 6.0 5 14.4 5.9
Cmax ng/mL 6 18.8 6.4 6 182.2 40.0
Cmin ng/mL 4 4.8 2.2 5 63.9 14.7
Cavg ng/mL 4 10.4 3.5 5 110.4 16.9
AUC0-last hr×ng/mL 6 266.5 90.5 6 3297.7 683.7
AUC0-inf hr×ng/mL 3 503.6 209.3 5 4361.4 1010.1
AUC0-4 hr×ng/mL 6 49.7 19.8 6 502.3 93.0
AUC0-5 hr×ng/mL 6 61.6 24.2 6 637.6 120.7
AUC0-6 hr×ng/mL 6 73.1 27.8 6 766.8 144.1
AUC0-7 hr×ng/mL 6 83.8 30.8 6 888.4 164.2
AUC0-8 hr×ng/mL 6 93.6 33.4 6 1000.3 181.6
AUC0-12 hr×ng/mL 6 130.5 40.6 6 1428.7 242.3
C4 ng/mL 6 12.1 4.8 6 138.3 30.2
C5 ng/mL 6 11.7 4.0 6 132.3 26.0
C6 ng/mL 6 11.3 3.2 6 126.3 22.0
C7 ng/mL 6 10.3 2.8 6 116.8 19.3
C8 ng/mL 6 9.3 2.3 6 107.3 16.8
t1/2 hr 3 18.8 4.4 5 15.2 3.1
유해 효과를 대상체에게 정제 투여 형태를 경구 투여한 후 모니터링하였다. 에스케타민을 비강내 투여하는 경우 관찰되는 일반적인 유해 효과는 진정, 해리, 혈압 상승 및 인지 장애를 포함한다. IR, MR1, MR2 및 MR3 정제 중 100 mg의 화합물(39)을 경구 투여한 후 관찰된 유해 효과의 수는 표 12에서 나타나 있다. 유해 효과의 수는 더 높은 Cmax 및 즉시 방출 정제와 연관되어 있다.
100 mg의 화합물(39) 투여 형태에 대한 총 유해 효과 및 평균 약동학적 매개변수.
정제 투여 형태 IR MR-1 MR-2 MR-3
상대 방출 속도 즉각적 적당함 신속 느림
N 12 12 12 12
전체 유해 효과 25 5 8 9
에스케타민 Cmax (ng/mL) 40.6 7.5 11.5 5.6
에스케타민 AUC0-last (ng×hr/mL) 87.1 46.2 58.8 51.2
노르에스케타민 Cmax (ng/mL) 217.8 70.1 113.9 50.5
노르에스케타민 AUC0-last (ng×hr/mL) 1081.3 817.6 1048.2 890.1
등몰 투여량의 화합물(39) 및 에스케타민을 경구 투여한 후 에스케타민 및 노르에스케타민에 대한 특정 약동학적 매개변수가 표 13에서 비교되어 있다.
등몰 투여량의 화합물(39) 및 에스케타민을 경구 투여한 후 에스케타민 및 노르에스케타민에 대한 약동학적 매개변수.
투여량 N 에스케타민 노르에스케타민
Cmax
(ng/mL)		 AUC0-last
(ng×hr/mL)		 Cmax
(ng/mL)		 AUC0-last
(ng×hr/mL)
화합물(39) 25 mg 6 1 8.2 15.2 51.4 255.7
에스케타민 12 mg 10 2 5.3 (2.7) 12.7 (6.1) 38.4 (8.0) 186 (5)
비율 1.5 1.2 1.3 1.4
1 평균
2 평균(표준 편차)
마지막으로, 본 명세서에 개시된 실시형태를 구현하는 대안적인 방식이 있는 것에 유의해야 한다. 따라서, 본 개시내용은 예시적인 것으로 간주하여야 하고 제한적이 아니며, 청구범위는 본원에서 제공되는 상세한 설명으로 제한되지 않고 이의 범위 및 균등물 내에서 변형될 수 있다.

Claims (81)

  1. 약제학적 조성물로서,
    (a) 화학식 (1)의 화합물:
    (1)
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 식 중
    R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    R2는 화학식 (2)의 모이어티, 화학식 (3)의 모이어티, 화학식 (4)의 모이어티 및 화학식 (5)의 모이어티:

    (2) (3) (4) (5)
    로부터 선택되며, 상기 식 중
    R3은 수소, C1-6 알킬, C7-12 알킬아렌, 및 치환된 C7-12 알킬아렌으로부터 선택되며;
    R4는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R10 및 -C(=O)-O-R10로부터 선택되며, 상기 식 중 R10은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 -CF3으로부터 선택되며;
    R6은 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되며;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    R7은 수소, C1-6 알킬, -C(=O)-R11 및 -C(=O)-O-R10으로부터 선택되며, 상기 식 중
    R10은 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R11은 -NH2, -CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R9는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    (b) 제어 방출 중합체; 및
    (c) 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (3) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸글라이시네이트 (62):
    (3)
    (62)
    또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (6) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (63):
    (6)
    (63)
    또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 (S)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (22) 및 (R)-(((1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세테이트 (66):
    (22)
    (66)
    또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) 및 ((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (65):
    (39)
    (65)
    또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (58) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-류시네이트 (71):
    (58)
    (71)
    또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 1-((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (59) 및 1-((((R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)에틸 아세틸-L-알로아이소류시네이트 (72):
    (59)
    (72)
    또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 하이드로클로라이드 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 pH 4.5에서 50 mM 아세테이트 완충제에서보다 0.1N 하이드로클로라이드에서 용해도가 더 높은 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립을 포함하며, 상기 과립은 95 wt% 초과의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 과립은 과립 결합제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 과립 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 과립 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 2910 치환 유형 및 20℃에서 2 wt% 수용액에서 3 mPa×sec의 점도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 0.5 wt% 내지 5.0 wt%의 상기 과립 결합제를 포함하며, wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은
    97 wt% 내지 99 wt%의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    1 wt% 내지 3 wt%의 상기 과립 결합제를 포함하며,
    wt%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 평균 직경이 100 μm 내지 500 μm인 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 35 wt% 내지 55 wt%의 상기 과립을 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 카보머 공중합체, 셸락, 카보머 동종중합체, 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) 중합체, 카보머 혼성중합체, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카라지난, 셀라뷰레이트, 에틸셀룰로스, 글리세릴 모노올레이트, 사전젤라틴화 변형 전분, 글리세릴 모노스테아레이트, 구아 검, 하이드록시프로필 베타덱스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리바이닐 아세테이트 분산액, 소듐 알지네이트, 사전젤라틴화 전분, 잔탄 검, 알진산, 에틸아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴산/알릴 자당 중합체, 아크릴산/알릴 펜타에리트리톨 중합체, 아크릴산/알킬 아크릴레이트/알릴 펜타에리트리톨 공중합체 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 80 mPa-s (cP) 내지 120 mPa-s (cP)의 점도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제22항 내지 제23항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 2,600 cP mPa-s 내지 5,000 cP mPa-s의 점도(Brookfield)를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는:
    22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 80 mPa-s (cP) 내지 120 mPa-s (cP)의 점도를 특징으로 하는 50 wt% 내지 100 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및
    22% 내지 24%의 메톡실 함량; 25℃에서 2% 물에서 5 내지 8의 pH; 7.5% 내지 9.5%의 하이드록시프로필 함량; 20℃에서 2% 수용액으로서 2,600 cP mPa-s 내지 5,000 cP mPa-s의 점도(Brookfield)를 특징으로 하는 0 wt% 내지 50 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하며;
    wt%는 상기 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 10 wt% 내지 60 wt%의 상기 제어 방출 중합체를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 20℃에서 2 g/L 내지 3 g/L(6.9 mmol/L 내지 10.4 mmol/L)의 임계 미셀 농도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 소듐 라우릴 설페이트는 20℃에서 2.2 g/L 내지 2.5 g/L의 임계 미셀 농도를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 충전제를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 5 wt% 내지 35 wt%의 충전제를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제34항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 0.1 wt% 내지 1.5 wt%의 상기 윤활제를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
    30 wt% 내지 60 wt%의 상기 과립;
    10 wt% 내지 60 wt%의 상기 제어 방출 중합체; 및
    5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제
    를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
    35 wt% 내지 55 wt%의 상기 과립;
    20 wt% 내지 40 wt%의 상기 제어 방출 중합체;
    10 wt% 내지 20 wt%의 충전제;
    5 wt% 내지 15 wt%의 상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제; 및
    0.1 wt% 내지 1.0 wt%의 윤활제
    를 포함하며, wt%는 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하며;
    상기 충전제는 미정질 셀룰로스를 포함하며;
    상기 음이온성 설페이트/설포네이트 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하며;
    상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제 경구 투여 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로부터 제조되는 경구 투여 형태.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 경구 투여 형태.
  44. 제43항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태를 포함하는 경구 투여 형태.
  45. 제43항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 정제를 포함하는 경구 투여 형태.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는 25 mg 내지 400 mg의 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여 형태.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는:
    35 wt% 내지 55 wt%의 상기 화학식 (1)의 화합물; 및
    0.5 wt% 내지 1.5 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 E3
    을 포함하며, wt%는 상기 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
  48. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 투여 형태는:
    35 wt% 내지 55 wt%의 상기 화학식 (1)의 화합물;
    0.5 wt% 내지 1.5 wt%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 E3;
    20 wt% 내지 40 wt%의 제어 방출 중합체;
    10 wt% 내지 20 wt%의 미정질 셀룰로스;
    5 wt% 내지 15 wt%의 소듐 라우릴 설페이트; 및
    0.1 wt% 내지 1.0 wt%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하며, wt%는 상기 정제 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
  49. 제48항에 있어서, 상기 제어 방출 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 K100 Premium LV DC2, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 K4M Premium DC2 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 경구 투여 형태.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39)를 포함하는 경구 투여 형태.
  51. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) HCl을 포함하는 경구 투여 형태.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 6시간의 지속 기간에 걸쳐 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 0차 방출 프로파일을 나타내며,
    제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 정제 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
    제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 정제 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하는 경구 투여 형태.
  53. 제52항에 있어서, 상기 정제 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
    20% 내지 40%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
    30% 내지 50%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
    70% 내지 80%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
    80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
    80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
    제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
    제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
    백분율(%)은 침지 전 상기 경구 투여 형태에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
  54. 제52항에 있어서, 상기 정제 경구 투여 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
    30% 내지 40%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
    50% 내지 70%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
    70% 내지 90%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
    90% 초과의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
    제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
    제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
    백분율(%)은 침지 전 상기 경구 투여 형태에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
  55. 제52항에 있어서, 상기 정제 경구 형태는 100 RPM의 교반 속도로 그리고 37℃의 온도에서 USP I 용해 장치를 사용하여 결정되는 바와 같이 2단계 용해 매질에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용해 프로파일을 특징으로 하며,
    15% 내지 25%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 2시간 내에 방출되며;
    20% 내지 35%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 4시간 내에 방출되며;
    50% 내지 60%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 8시간 내에 방출되며;
    70% 내지 85%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 12시간 내에 방출되며;
    80% 내지 100%의 상기 화학식 (1)의 화합물은 16시간 내에 방출되며;
    제1 단계는 1시간 동안 0.1N 염산에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
    제2 단계는 상기 지속 기간 동안 pH 4.5에서 50 mM의 아세테이트 완충제에서 상기 경구 투여 형태를 침지시키는 단계를 포함하며;
    백분율(%)은 침지 전 상기 경구 투여 형태에서 상기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량을 기준으로 하는 경구 투여 형태.
  56. 제52항에 있어서, 상기 2단계 용해 프로파일은 도 1에서 나타낸 용해 프로파일 중 임의의 하나와 생물학적으로 동등한 경구 투여 형태.
  57. 제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후,
    혈장 에스케타민 농도의 AUC0-inf는 60 hr×ng/mL 내지 120 hr×ng/mL이고/이거나;
    혈장 노르에스케타민 농도의 AUC0-inf는 850 hr×ng/mL 내지 1,000 hr×ng/mL인 경구 투여 형태.
  58. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후,
    최대 혈장 에스케타민 농도는 5 ng/mL 내지 10 ng/mL이고/이거나;
    최대 혈장 노르케타민 농도는 40 ng/mL 내지 80 ng/mL인 경구 투여 형태.
  59. 제45항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후,
    최대 혈장 에스케타민 농도는 30 ng/mL 미만이고/이거나;
    최대 혈장 노르에스케타민 농도는 250 ng/mL 미만인 경구 투여 형태.
  60. 제45항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 2 내지 4이며,
    Cmax는 상기 최대 혈장 에스케타민 농도이며;
    Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 평균 혈장 에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
  61. 제45항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 2.5 내지 3.5이며,
    Cmax는 상기 최대 혈장 에스케타민 농도이며;
    Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 평균 혈장 에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
  62. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 노르에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 1 내지 3이며,
    Cmax는 상기 최대 혈장 노르에스케타민 농도이며;
    Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 평균 혈장 노르에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
  63. 제45항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg 내지 400 mg의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 정제 경구 투여 형태를 공복의 건강한 대상체의 집단에 경구 투여한 후, 노르에스케타민에 대하여 Cmax/Cave(0h-24h)의 비율은 1.5 내지 2.5이며,
    Cmax는 상기 최대 혈장 노르에스케타민 농도이며;
    Cave(0h-24h)는 상기 정제 투여 형태의 경구 투여 후 0시간 내지 24시간 내에 혈장 노르에스케타민 농도인 경구 투여 형태.
  64. 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39)를 포함하는 경구 투여 형태.
  65. 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 ((((S)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소사이클로헥실)(메틸)카바모일)옥시)메틸 다이메틸-L-발리네이트 (39) HCl을 포함하는 경구 투여 형태.
  66. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제42항 내지 제65항 중 어느 한 항의 경구 투여 형태를 포함하는 키트.
  67. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제42항 내지 제65항 중 어느 한 항의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애, 기분저하증, 지속성 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 분만 전후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 상황성 우울증, 비정형 우울증, 치료 저항성 우울증, 내인성 우울증, 순환성 장애 및 파괴적 기분 조절 장애로부터 선택되는 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애인 방법.
  71. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 방법.
  72. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제42항 내지 제65항 중 어느 한 항의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애, 기분저하증, 지속성 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 분만 전후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 상황성 우울증, 비정형 우울증, 치료 저항성 우울증, 내인성 우울증, 순환성 장애 및 파괴적 기분 조절 장애로부터 선택되는 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애인 방법.
  76. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제42항 내지 제65항 중 어느 한 항의 경구 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 방법.
  77. 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 신경 질환, 정신 질환 및 통증으로부터 선택되는 용도.
  78. 제77항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 용도.
  79. 제78항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애, 기분저하증, 지속성 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 분만 전후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 상황성 우울증, 비정형 우울증, 치료 저항성 우울증, 내인성 우울증, 순환성 장애 및 파괴적 기분 조절 장애로부터 선택되는 용도.
  80. 제78항에 있어서, 상기 우울증은 주요 우울 장애인 용도.
  81. 환자의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 NMDA 수용체를 억제하여 치료되는 용도.
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