BR112015032071B1 - Modulares do transporte nuclear e suas utilizações - Google Patents

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Ori Kalid
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Abstract

MODULADORES DO TRANSPORTE NUCLEAR E SUAS UTILIZAÇÕES A presente invenção se refere a compostos de fórmula I: (I), e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a métodos de utilização dos referidos compostos, sais e composições no tratamento de vários transtornos associados à atividade de CRM1.

Description

Pedido Relacionado
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 61/838,172, depositado a 21 de Junho de 2013. A totalidade dos ensinamentos deste pedido é incorporada no presente documento como referência.
Antecedentes da Invenção
[0002] As células da maior parte das principais neoplasias humanas sólidas e hematológicas apresentam uma localização celular anormal de uma variedade de proteínas oncogênicas, proteínas supressoras de tumor, e reguladores do ciclo celular (Cronshaw et al, 2004, Falini et al 2006). Por exemplo, certas mutações da p53 conduzem à localização no citoplasma em vez de no núcleo. Isto resulta na perda da regulação do crescimento normal, não obstante a função supressora de tumor permanecer intacta. Em outros tumores, a p53 do tipo selvagem é sequestrada no citoplasma ou rapidamente degradada, conduzindo novamente à perda da sua função supressora. A restauração da localização nuclear apropriada da proteína p53 funcional pode normalizar algumas propriedades de células neoplásicas (Cai et al, 2008; Hoshino et al 2008; Lain et al 1999a; Lain et al 1999b; Smart et al 1999), pode restaurar a sensibilidade de células cancerosas a agentes danificadores do ADN (Cai et al, 2008), e pode levar à regressão de tumores estabelecidos (Sharpless & DePinho 2007, Xue et al, 2007). Foram obtidos dados semelhantes para outras proteínas supressoras de tumor tais como a cabeça de forquilha (Turner e Sullivan 2008) e a c-Abl (Vignari e Wang 2001). Para além disso, a localização anormal de várias proteínas supressoras de tumor e reguladoras do crescimento pode estar envolvida na patogênese de doenças autoimunes (Davis 2007, Nakahara 2009). A inibição da CRM1 pode fornecer uma utilidade particularmente interessante em síndromes de câncer familiar (p.ex., Síndrome de Li-Fraumeni devido à perda de um alelo de p53, síndromes de câncer BRCA1 ou 2), em que proteínas específicas supressoras de tumor (TSP) são apagadas ou são disfuncionais, e onde níveis crescentes de TSP por administração sistêmica (ou local) de inibidores da CRM1 podem ajudar a restaurar a função normal supressora de tumor.
[0003] Proteínas e RNA específicos são transportados para o núcleo e do núcleo por moléculas de transporte especializadas, que são classificadas como importinas se transportarem moléculas para o núcleo, e exportinas se transportarem moléculas para fora do núcleo (Terry et al, 2007; Sorokin et al 2007). As proteínas que são transportadas para o núcleo ou do núcleo contêm sequências de importação/localização (NLS) ou exportação (NES) que lhes permite interagir com os transportadores relevantes. A Região de Manutenção Cromossômica 1 (Crm1), também denominada exportina-1 ou Xpo1, é uma exportina principal.
[0004] A superexpressão da Crm1 foi relatada em vários tumores incluindo o câncer humano dos ovários (Noske et al, 2008), câncer cervical (van der Watt et al, 2009), câncer pancreático (Huang et al, 2009), carcinoma hepatocelular (Pascale et al, 2005) e osteossarcoma (Yao et al, 2009), e é independentemente correlacionada com resultados clínicos insatisfatórios nestes tipos de tumores.
[0005] A inibição da Crm1 bloqueia o êxodo de proteínas supressoras de tumor e/ou reguladoras do crescimento tais como p53, c-Abl, p21, p27, pRB, BRCA1, IkB, ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP, KLF5, HDAC4, HDAC5 ou proteínas cabeça de forquilha (p.ex. FOXO3a) do núcleo, que estão associadas à expressão genética, proliferação celular, angiogênese e epigenética. Os inibidores da Crm1 mostraram induzir a apoptose em células cancerosas mesmo na presença de sinais de ativação oncogênica ou estimuladores do crescimento, para além de pouparem células normais (não transformadas). A maior parte dos estudos sobre a inibição da Crm1 utilizaram o produto natural inibidor da Crm1 Leptomicina B (LMB). A LMB em si é altamente tóxica para células neoplásicas, mas fracamente tolerada com uma marcada toxicidade gastrointestinal em animais (Roberts et al, 1986) e humanos (Newlands et al, 1996). A derivatização da LMB para melhorar propriedades do tipo fármaco leva a compostos que retêm atividade antitumoral e que são melhor tolerados em modelos tumorais animais (Yang et al, 2007, Yang et al, 2008, Mutka et al, 2009). Por conseguinte, os inibidores da exportação nuclear podem ter efeitos benéficos em transtornos neoplásicos e outros transtornos proliferativos. Até agora, porém, não são comuns moléculas pequenas inibidoras da Crm1 do tipo fármaco para uso in vitro e in vivo.
[0006] Para além das proteínas supressoras de tumor, a Crm1 também exporta várias proteínas-chave que estão envolvidas em muitos processos inflamatórios. Estas incluem a IkB, NF-kB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOXO, FOXP e outras. A família do fator nuclear kappa B (NF-kB/rel) de ativadores transcricionais, assim denominada pela descoberta de que ela conduz a expressão do gene kappa na imunoglobulina, regula a expressão do mRNA de uma variedade de genes envolvidos na inflamação, proliferação, imunidade e sobrevivência celular. Em condições basais, um inibidor proteico de NF-kB, denominado IkB, se liga a NF-kB no núcleo e o complexo IkB-NF-kB torna a função transcricional NF-kB inativa. Em resposta a estímulos inflamatórios, o IkB se dissocia do complexo IkB-NF-kB, que libera NF-kB e desmascara a sua potente atividade transcricional. Muitos sinais que ativam a NF-kB fazem-no por direcionamento do IkB para proteólise (a fosforilção do IkB torna-o “marcado” para ubiquitinização e depois proteólise). O complexo nuclear IkBa-NF-kB pode ser exportado para o citoplasma pela Crm1, onde se dissocia, e a NF-kB pode ser reativada. O IkB ubiquitinizado também se pode dissociar do complexo NF-kB, restaurando a atividade transcricional da NF-kB. A inibição da exportação induzida pela Crm1 em neutrófilos humanos e células do tipo macrófagos (U937) pela LMB não resulta apenas na acumulação de complexo nuclear IkBa-NF-kB transcricionalmente inativo, mas previne também a ativação inicial da NF-kB, mesmo após estimulação celular (Ghosh 2008, Huang 2000). Em um estudo diferente, o tratamento com LMB inibiu a ligação da NF-kB ao ADN induzida pela IL-1β (a primeira etapa na ativação transcricional da NF-kB), a expressão da IL-8 e a expressão da molécula de adesão intercelular em células endoteliais microvasculares pulmonares (Walsh 2008). O COMMD1 é um outro inibidor nuclear da atividade transcricional tanto da NF-kB como do fator indutor de hipóxia 1 (HIF1). O bloqueio da exportação nuclear do COMMD1 por inibição da Crm1 resulta no aumento da inibição da atividade transcricional da NF-kB e do HIF1 (Muller 2009).
[0007] A Crm1 também medeia o transporte do receptor α do Retinoide X (RXRα). O RXRα é altamente expresso no fígado e desempenha um papel central na regulação do metabolismo e homeostase do ácido biliar, colesterol, ácidos gordos, esteroides e xenobióticos. Durante a inflamação do fígado, os níveis de RXRα nuclear são significativamente reduzidos, principalmente devido à exportação nuclear pela Crm1 do RXRα mediada pela inflamação. A Lep B é capaz de prevenir o aumento citoplasmático induzido pela IL-1β dos níveis de RXRα em células derivadas do fígado humano (Zimmerman 2006).
[0008] O papel da exportação nuclear mediada pela Crm1 na sinalização da NF-kB, HIF-1 e RXRα sugere que o bloqueio da exportação nuclear pode ser potencialmente benéfico em muitos processos inflamatórios através de múltiplos tecidos e órgãos, incluindo a vasculatura (vasculite, arterite, polimialgia reumática, aterosclerose), doenças dermatológicas (ver acima), reumatológicas (artrite reumatoide e relacionadas, artrite psoriática, espondiloartropatias, artropatias cristalinas, lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido conjuntivo, síndrome de miosite, dermatomiosite, miosite de corpos de inclusão, doença indiferenciada do tecido conjuntivo, síndrome de Sjogren, escleroderma e síndromes de sobreposição, etc.).
[0009] A inibição da CRM1 afeta a expressão genética por inibição/ativação de uma série de fatores de transcrição tais como o ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP
[0010] A inibição da Crm1 tem potenciais efeitos terapêuticos em muitas síndromes dermatológicas incluindo dermatoses inflamatórias (atopia, dermatite alérgica, dermatite química, psoríase), lesões solares (lesões pelos Ultravioleta / UV), e infeções. A inibição da CRM1, melhor estudada com a LMB, mostrou efeitos mínimos em queratinócitos normais, e exerceu atividade anti- inflamatória em queratinócitos sujeitos a UV, TNFa, ou outros estímulos inflamatórios (Kobayashi & Shinkai 2005, Kannan & Jaiswal 2006). A inibição da Crm1 também regula positivamente a atividade do NRF2 (fator nuclear relacionado com eritroides 2), que protege os queratinócitos (Schafer et al, 2010, Kannan & Jaiswal 2006) e outros tipos celulares (Wang et al, 2009) de lesões oxidativas. A LMB induz a apoptose em queratinócitos infetados com cepas de papilomavírus oncogênico humano (HPV) tais como HPV16, mas não em queratinócitos não infetados (Jolly et al, 2009).
[0011] A Crm1 também medeia o transporte de proteínas neuroprotetoras chave que podem ser úteis em doenças neurodegenerativas, incluindo a Doença de Parkinson (PD), Doença de Alzheimer, e a Esclerose Lateral Amiotrófica. Por exemplo, (1) forçando a retenção nuclear de reguladores neuroprotetores chave tais como o NRF2 (Wang 2009), FOXA2 (Kittappa et al, 2007), o parqueamento em células neuronais e/ou (2) inibindo a atividade transcricional de NFKB por sequestro de IKB para o núcleo em células gliais, a inibição da Crm1 pode retardar ou prevenir a morte celular neuronal verificada nestes Existe também evidência que liga proliferação anormal de células gliais a anormalidades nos níveis de CRM1 ou na função da CR1 (Shen 2008).
[0012] A exportação nuclear intacta, mediada principalmente pela CRM1, é também necessária para a maturação intacta de muitos vírus. Os vírus em que a exportação nuclear, e/ou a própria CRM1, foi implicada no seu ciclo de vida, incluem o vírus da imunodeficiência humana (HIV), adenovírus, retrovírus símio do tipo 1, vírus da doença Borna, gripe (cepas usuais bem como cepas H1N1 e H5N1 aviárias), vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV), papilomavírus humano (HPV), vírus sincicial respiratório (RSV), Dungee, coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave, vírus da febre amarela, Vírus do Nilo Ocidental, vírus do herpes simples (HSV), citomegalovírus (CMV), e poliomavírus de células de Merkel (MCV). (Bhuvanakantham 2010, Cohen 2010, Whittaker 1998). Antecipa-se que infeções virais adicionais que dependam da exportação nuclear intacta serão descobertas em um futuro próximo.
[0013] A proteína Rev do HIV-1, que faz o tráfego através dos nucléolos e o transporte entre o núcleo e o citoplasma, facilita a exportação de transcritos do HIV não excisados e excisados individualmente contendo RNA de Elementos de Resposta da Rev (RRE) pela via de exportação da CRM1. A inibição do transporte de RNA mediado pela Rev usando inibidores da CRM1 tais como a LepB ou PKF050-638 podem deter o processo transcricional do HIV-1, inibir a produção de novos vírions de HIV-1, e assim reduzir os níveis de HIV-1 (Pollard 1998, Daelemans 2002).
[0014] O vírus da dengue (DENV) é o agente causador da doença viral comum transmitida por artrópodes, febre da dengue (DF), e febre hemorrágica da dengue (DHF) mais grave e potencialmente fatal. A DHF parece ser o resultado de uma resposta inflamatória mais exuberante ao DENV. A NS5 é a maior e mais conservada proteína do DENV. A CRM1 regula o transporte da NS5 do núcleo para o citoplasma, onde a maior parte das funções da NS5 são mediadas. A inibição da exportação da NS5 mediada pela CRM1 resulta em uma cinética alterada da produção viral e reduz a indução da quimiocina inflamatória interleucina-8 (IL-8), apresentando uma nova via para o tratamento de doenças causadas pelo DENV e outros flavivírus importantes do ponto de vista médico, incluindo o vírus da Hepatite C (Rawlinson 2009).
[0015] Outras proteínas que se ligam ao RNA, codificadas por vírus, que utilizam a CRM1 para sair do núcleo, incluem a proteína do tegumento HSV do tipo 1 (VP13/14, ou hUL47), proteína do CMV humana pp65, a proteína do Coronavírus SARS ORF 3b, e a proteína de matriz (M) do RSV (Williams 2008, Sanchez 2007, Freundt 2009, Ghildyal 2009).
[0016] De forma interessante, muitos destes vírus estão associados a tipos específicos de câncer humano, incluindo o carcinoma hepatocelular (HCC) devido a infeção crônica pelo HBV ou HCV, câncer cervical devido ao HPV, e carcinoma de células de Merkel associado ao MCV. Os inibidores da CRM1 podem, por conseguinte, ter efeitos benéficos tanto no processo de infeção viral, como no processo de transformação neoplásica devido a estes vírus.
[0017] A CRM1 controla a localização nuclear e, por conseguinte, a atividade de múltiplas enzimas que metabolizam o ADN, incluindo as histona desacetilases (HDAC), histona acetiltransferases (HAT), e as histona metiltransferases (HMT). A supressão da hipertrofia de cardiomiócitos com inibidores irreversíveis da CRM1 demonstrou e se acredita estar relacionada com a retenção nuclear (e ativação) da HDAC 5, uma enzima conhecida por suprimir um programa de hipertrofia genética (Monovich et al, 2009). Assim, a inibição da CRM1 pode ter efeitos benéficos em síndromes hipertróficas, incluindo determinadas formas de insuficiência cardíaca congestiva e cardiomiopatias hipertróficas.
[0018] A CRM1 também foi relacionada com outros transtornos. O transtorno de Leber, um transtorno hereditário caracterizado pela degeneração das células ganglionares da retina e perda de visão, está associado à inativação da comutação da CRM1 (Gupta N 2008). Há também evidência que liga os transtornos neurodegenerativos a anormalidades no transporte nuclear.
[0019] Com base no acima exposto, é desejável a descoberta de compostos que modulem o transporte nuclear.
Resumo da Invenção
[0020] A presente invenção se refere a compostos, e a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como moduladores do transporte nuclear; a composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e a métodos de utilização dos referidos compostos, sais e composições no tratamento de vários transtornos.
[0021] Os compostos da invenção têm a fórmula geral I:
Figure img0001
em que cada variável é tal como definida e descrita no presente documento.
[0022] Os compostos da presente invenção e seus sais e composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para tratar uma variedade de doenças, transtornos ou condições associadas a respostas celulares anormais desencadeadas por um transporte nuclear impróprio. Por conseguinte, uma modalidade da invenção consiste no uso de um composto da invenção, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para tratar uma variedade de doenças, transtornos ou patologias associadas a respostas celulares anormais desencadeadas por um transporte nuclear impróprio. Uma outra modalidade da invenção consiste em um método para tratar uma variedade de doenças, transtornos ou patologias associadas à atividade da CRM1 em um sujeito com necessidade do mesmo, em que o método compreende a administração ao sujeito com necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável. Tais doenças, transtornos, ou patologias incluem as descritas no presente documento.
[0023] Os compostos da invenção, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis também para a fabricação de um medicamento para tratar uma variedade de doenças, transtornos ou condições associadas a respostas celulares anormais desencadeadas por um transporte nuclear impróprio. Tais doenças, transtornos, ou patologias incluem as descritas no presente documento.
[0024] Os compostos fornecidos por esta invenção são também úteis para o estudo da modulação do transporte nuclear em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo das vias de transdução de sinais intracelulares mediada, por exemplo, por quinases; e a evolução comparativa de novos moduladores do transporte nuclear.
Breve Descrição das Figuras
[0025] O acima exposto será evidente a partir da descrição mais particular que se segue de modalidades exemplificativas da invenção.
[0026] A FIG. 1 é uma imagem de um Western blot, e mostra que o tratamento de células HT1080 com o Composto 124 resulta em uma degradação dependente da dose da CRM1.
[0027] A FIG. 2 é um gráfico do escore clínico médio para todas as patas no modelo murino CAIA de artrite reumatoide descrito no Exemplo 3 em função do dia de estudo, e mostra o efeito do tratamento com veículo apenas e com Composto 124 nos escores clínicos médios para todas as patas de ratinhos no estudo.
[0028] A FIG. 3A é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra os efeitos do tratamento com Composto 124 ou com o Composto 149 no volume médio do tumor em ratinhos com xenotransplantes MDA-MB-468.
[0029] A FIG. 3B é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra os efeitos do tratamento com Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg) ou com ciclofosfamida no volume médio do tumor em ratinhos com xenotransplantes Z-138.
[0030] A FIG. 3C é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra os efeitos do tratamento com Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg) ou com doxorrubicina no volume médio do tumor em ratinhos com xenotransplantes Hep 3B.
[0031] A FIG. 3D é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra os efeitos do tratamento com Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg) ou com 5- FU no volume médio do tumor em ratinhos com xenotransplantes COLO 205.
[0032] A FIG. 3E é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra os efeitos do tratamento com Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg) ou com doxorrubicina no volume médio do tumor em ratinhos com xenotransplantes MOLT 4.
[0033] A FIG. 4 são imagens de esferoides de controle U87MG e U251MG, e de esferoides U87MG e U251MG tratados com Composto 124 1 μM, e mostra os efeitos do tratamento com Composto 124 em duas linhas celulares de glioblastoma.
Descrição Detalhada da Invenção Compostos da Invenção
[0034] Uma primeira modalidade da invenção é um composto de fórmula estrutural I:
Figure img0002
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: X é -C(H)- ou -N-; cada R1 é independentemente selecionado entre halogênios; haloalquilas; -(CH2)1-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O- (CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4- carbociclila, que pode ser substituída com R°; -(CH2)0-4- arila, que pode ser substituída com R °; ; -(CH2)0-4- heterociclila, que pode ser substituída com R°; -(CH2)0-4- heteroarila, que pode ser substituída com R°; -CH=CH- carbociclila, que pode ser substituída com R°; -CH=CH- arila, que pode ser substituída com R°; -CH=CH- heterociclila, que pode ser substituída com R°; -CH=CH- heteroarila, que pode ser substituída com R°; -NO2; -CN; - N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)R°; -(CH2)0- 4N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -(CH2)0-4C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; - (CH2)0-4OC(O)R°; -(CH2)0-4OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-4SC(S)SR°; - (CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0-4C(S)NR°2; -(CH2)0- 4C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -(CH2)0-4C(O)N(OR°)R°; -(CH2)0- 4C(O)C(O)R°; -(CH2)0-4C(O)CH2C(O)R°; -(CH2)0-4C(NOR°)R°; - (CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -(CH2)0- 4N(R°)S(O)2NR°2; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2R°; -(CH2)0-4N(OR°)R°; - (CH2)0-4C(NH)NR°2; -(CH2)0-4P(O)2R°; -(CH2)0-4P(O)R°2; -(CH2)0- 4OP(O)R°2; -(CH2)0-4OP(O)(OR°)2; -(CH2)0-4ON(R°)2; e -(CH2)0- 4C(O)O-N(R°)2, em que: cada R° é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2-carbociclila, -CH2-arila, -CH2- heterociclila, -CH2-heteroarila, -O(CH2)0-1-carbociclila, - O(CH2)0-1-arila, -O(CH2)0-1-heterociclila, -O(CH2)0-1- heteroarila, carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila, ou duas ocorrências independentes de R°, tomadas conjuntamente com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam uma carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila de 3-12 membros; e cada R° e cada anel formado a partir de duas ocorrências independentes de R°, tomadas conjuntamente com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s), são opcional e independentemente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênios, CN, OH, alquilas C1-C3 não substituídas, haloalquilas C1-C3, -NH2, - NO2, -NH(alquila C1-C3 não substituída), -N(alquila C1-C3 não substituída)2, -O-alquila C1-C3, -C(O)OH, -C(O)O- (alquila C1-C3 não substituída), -C(O)-(alquila C1-C3 não substituída), -O-(alquila C1-C3 não substituída), e -S- (alquila C1-C3 não substituída); R2 é selecionado entre heteroarilas opcionalmente substituídas e arilas opcionalmente substituídas; um de Ra e Rb é hidrogênio, e o outro é selecionado de -C(O)-N(R5)(R6), -CN, -C(O)-O-R3, -C(S)-O-R3, -C(S)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R5)(R6), -C(S)-N(R7)- N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4, -C(S)-N(R7)-N(R7)-C(O)- R4, -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(S)-R4, -C(S)-N(R7)-N(R7)-C(S)-R4, - C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4 e -C(S)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4, em que: R3 é selecionado entre hidrogênio, alquilas C1-C4, alcenilas C2-C4, alcinilas C2-C4, carbociclilas, arilas, heterociclilas e heteroarilas; R4 é selecionado entre -N(H)(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(cicloalquila C3-C6), -alquila C1-C6, - (alquileno C0-C4)-carbociclila, -(alquileno C0-C4)- heterociclila, -(alquileno C0-C4 )-arila, e -(alquileno C0- C4)-heteroarila; R5 e R6 são, cada um deles, independentemente selecionados entre hidrogênio, alquilas C1-C4, alcenilas C2C4, alcinilas C2-C4, carbociclilas, arilas, heterociclilas e heteroarilas; ou R5 e R6 são tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão comumente ligados para formar uma heterociclila ou heteroarila; cada R7 é independentemente hidrogênio ou uma alquila C1-C4; e n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; em que: salvo designação em contrário, cada alquila, alcenila, alcinila, alquileno, carbociclila, arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila é opcional e independentemente substituída.
[0035] Em um primeiro aspeto da primeira modalidade, um de Ra e Rb é hidrogênio, e o outro é selecionado de -C(O)-O-R3, -C(O)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)- N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4 e -C(O)-N(R7)-N(R7)- S(O)1-2-R4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade.
[0036] Em um segundo aspeto da primeira modalidade, um de Ra e Rb é hidrogênio, e o outro é selecionado de -C(O)-OH, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R7)-N(R5)(R6), - C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4 e -C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro aspeto.
[0037] Em um terceiro aspeto da primeira modalidade, um de Ra e Rb é hidrogênio, e o outro é -C(O)- OH; ou -C(O)-NH2; ou -C(O)-NH-NH(R6), e R6 é uma heteroarila opcionalmente substituída; ou -C(O)-NH-NH-C(O)-R4 ou -C(O)- NH-NH-S(O)1-2-R4, e R4 é selecionado de uma - N(H)(cicloalquila C3-C6) opcionalmente substituída, - N(alquila C1-C4)(cicloalquila C3-C6), -alquila C1-C6, - (alquileno C0-C4)-heterociclila e -(alquileno C0-C4)- heteroarila. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ou segundo aspeto.
[0038] Em um quarto aspeto da primeira modalidade, um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é -C(O)NH2. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao terceiro aspeto.
[0039] Em um quinto aspeto da primeira modalidade, Ra é hidrogênio. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao quarto aspeto.
[0040] Em um sexto aspeto da primeira modalidade, R2 é uma heteroarila C5-C15 opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao quinto aspeto.
[0041] Em um sétimo aspeto da primeira modalidade, R2 é uma heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao sexto aspeto.
[0042] Em um oitavo aspeto da primeira modalidade, R2 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao sétimo aspeto.
[0043] Em um nono aspeto da primeira modalidade, R2 é uma pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, ou oxadiazolila opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao oitavo aspeto.
[0044] Em um décimo aspeto da primeira modalidade, R2 é uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao nono aspeto.
[0045] Em um décimo primeiro aspeto da primeira modalidade, R2 é uma piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo aspeto.
[0046] Em um décimo segundo aspeto da primeira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com grupos halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila ou ciano. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo primeiro aspeto.
[0047] Em um décimo terceiro aspeto da primeira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com grupos halogênio, alcoxi C1-C4 ou alcoxi C1-C4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo segundo aspeto.
[0048] Em um décimo quarto aspeto da primeira modalidade, X é -C(H)-. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo terceiro aspeto.
[0049] Em um décimo quinto aspeto da primeira modalidade, n é 0, 1 ou 2. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo quarto aspeto.
[0050] Em um décimo sexto aspeto da primeira modalidade, cada R1 é independentemente selecionado de grupos -CF3, -CN, halogênio, - OH, alquila C1-C3, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C3-C12, halo-alquila C1-C3, -NH2, -NO2, -NH(alquila C1-C3), -N(alquila C1- C3)(alquila C1-C3), -C(O)OH, -C(O)O-(alquila C1-C6), -C(O)- (alquila C1-C3), -O-(alquila C1-C3), -O-(haloalquila C1-C3), e -S-(alquila C1-C3), ou está ausente. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo quinto aspeto.
[0051] Em um décimo sétimo aspeto da primeira modalidade, cada R1 é independentemente selecionado entre grupos halogênio, -alquila C1-C4, -haloalquila C1-C4 e -O- alquila C1-C4, ou está ausente. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo sexto aspeto.
[0052] Em um décimo oitavo aspeto da primeira modalidade, um de Ra e Rb é hidrogênio, e o outro é - C(O)OH; ou -C(O)NH2; ou -C(O)-NH-NH(R6), e R6 é uma heteroarila C5-C6 opcionalmente substituída; ou -C(O)-NH- NH-C(O)-R4 ou -C(O)-NH-NH-S(O)I-2-R4, e R4 é selecionado de - N(H)(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(cicloalquila C3C6 ), -alquila C1-C6, -(alquileno C0-C4)-(C3-C7)heterociclila e -(alquileno C0-C4)-(C5-C6)heteroarila opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo sétimo aspeto.
[0053] Em um décimo nono aspeto da primeira modalidade, cada R7 é hidrogênio. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo oitavo aspeto.
[0054] Em um vigésimo aspeto da primeira modalidade, R5 é selecionado entre hidrogênio e uma alquila C1-C4; e R6 é selecionado entre grupos alquila C1-C4, carbociclila, arila, heterociclila e heteroarila. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo nono aspeto.
[0055] Em um vigésimo primeiro aspeto da primeira modalidade, R5 e R6 são tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio aos quais estão comumente ligados para formar uma heterociclila ou heteroarila. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao vigésimo aspeto.
[0056] Em um vigésimo segundo aspeto da primeira modalidade, R3 é selecionado entre grupos alquila C1-C4, carbociclila, arila, heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao vigésimo primeiro aspeto.
[0057] Em um vigésimo terceiro aspeto da primeira modalidade, R4 é selecionado de - N(R8)(cicloalquila C3-C6), -alquila C3-C6, -(alquileno C0- C1)-heterociclila, e -(alquileno C0-C1)-heteroarila, em que R8 é hidrogênio ou -alquila C1-C4; qualquer porção alquila ou alquileno de R4 é opcional e independentemente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo e -N(R9)2, em que cada R9 é independentemente selecionado de hidrogênio e alquilas C1C4; qualquer porção heterociclila de R4 compreende pelo menos um átomo de nitrogênio em um anel, e é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-C4 e oxo; e qualquer porção heteroarila de R4 compreende pelo menos um átomo de nitrogênio em um anel e é opcionalmente substituído com uma ou mais alquilas C1-C4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao vigésimo segundo aspeto.
[0058] Em um vigésimo quarto aspeto da primeira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado entre grupos halogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila C5-C6. Os valores para as variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao vigésimo terceiro aspeto.
[0059] Em um vigésimo quinto aspeto da primeira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados entre grupos flúor, cloro, alquila C1-C4, -CF3, amino e ciano. Os valores para as variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou no seu primeiro ao vigésimo quarto aspeto.
[0060] Uma segunda modalidade da invenção é um estrutural II: (II),
Figure img0003
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1a e R1b são cada um deles independentemente selecionados de grupos halogênio; haloalquila; -(CH2)1-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; -(CH2)0-4-carbociclila, que pode ser substituída com R°; -(CH2)0-4-arila, que pode ser substituída com R°; - (CH2)0-4-heterociclila, que pode ser substituída com R°; - (CH2)0-4-heteroarila, que pode ser substituída com R°; - CH=CH-carbociclila, que pode ser substituída com R°; - CH=CH-arila, que pode ser substituída com R°; -CH=CH- heterociclila, que pode ser substituída com R°; -CH=CH- heteroarila, que pode ser substituída com R°; -NO2; -CN; - N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)R°; -(CH2)0- 4N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -(CH2)0-4C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; - (CH2)0-4OC(O)R°; -(CH2)0-4OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-4SC(S)SR°; - (CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0-4C(S)NR°2; -(CH2)0- 4C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -(CH2)0-4C(O)N(OR°)R°; -(CH2)0- 4C(O)C(O)R°; -(CH2)0-4C(O)CH2C(O)R°; -(CH2)0-4C(NOR°)R°; - (CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -(CH2)0- 4N(R°)S(O)2NR°2; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2R°; -(CH2)0-4N(OR°)R°; - (CH2)0-4C(NH)NR°2; -(CH2)0-4P(O)2R°; -(CH2)0-4P(O)R°2; -(CH2)0- 4OP(O)R°2; -(CH2)0-4OP(O)(OR°)2; -(CH2)0-4ON(R°)2; e -(CH2)0- 4C(O)O-N(R°)2, em que: cada R° é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2-carbociclila, -CH2-arila, -CH2- heterociclila, -CH2-heteroarila, -O(CH2)0-1-carbociclila, - O(CH2)0-1-arila, -O(CH2)0-1-heterociclila, -O(CH2)0-1- heteroarila, carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila, ou duas ocorrências independentes de R°, tomadas conjuntamente com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam uma carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila de 3-12 membros; e cada R° e cada anel formado a partir de duas ocorrências independentes de R°, tomadas conjuntamente com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s), são opcional e independentemente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênios, CN, OH, alquilas C1-C3 não substituídas, haloalquilas C1-C3, -NH2, - NO2, -NH(alquila C1-C3 não substituída), -N(alquila C1-C3 não substituída)2, -O-alquila C1-C3, -C(O)OH, -C(O)O- (alquila C1-C3 não substituída), -C(O)-(alquila C1-C3 não substituída), -O-(alquila C1-C3 não substituída), e -S- (alquila C1-C3 não substituída); e m é 0 ou 1. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em quaisquer dos seus aspetos.
[0061] Em um primeiro aspeto da segunda modalidade, m é 1. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em quaisquer dos seus aspetos, ou na segunda modalidade.
[0062] Em um segundo aspeto da segunda modalidade, R1a é um halogênio ou uma -haloalquila C1-C4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em quaisquer dos seus aspetos, ou na segunda modalidade ou no seu segundo aspeto.
[0063] Em um terceiro aspeto da segunda modalidade, R1a é uma -haloalquila C1-C4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na segunda modalidade, ou no seu primeiro ou segundo aspeto.
[0064] Em um quarto aspeto da segunda modalidade, R1b é uma -haloalquila C1-C4 ou uma -alquila O- C1-C4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na segunda modalidade, ou no seu primeiro ao terceiro aspeto.
[0065] Em um quinto aspeto da segunda modalidade, R1b é uma -haloalquila C1-C4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na segunda modalidade, ou no seu primeiro ao quarto aspeto.
[0066] Em um sexto aspeto da segunda modalidade, R1a é -CF3 e R1b é -CF3. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na segunda modalidade, ou no seu primeiro ao quinto aspeto.
[0067] Uma terceira modalidade da invenção é um composto de fórmula estrutural III:
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(III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Rb é selecionado de -C(O)-OH, -C(O)-NH2, -C(O)- N(R7)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4 e -C(O)-N(R7)- N(R7)-S(O)1-2-R4; em que: R4 é selecionado entre -N(H)(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1-C4)(cicloalquila C3-C6), -alquila C1-C6, - (alquileno C0-C4)-carbociclila, -(alquileno C0-C4)- heterociclila, -(alquileno C0-C4 )-arila, e -(alquileno C0- C4)-heteroarila; R5 e R6 são cada um deles independentemente selecionados entre hidrogênio, alquilas C1-C4, alcenilas C2C4, alcinilas C2-C4, carbociclilas, arilas, heterociclilas e heteroarilas; ou R5 e R6 são tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão comumente ligados para formar uma heterociclila ou heteroarila; e cada R7 é independentemente hidrogênio ou uma alquila C1-C4; e R2 é uma heteroarila C5-C15 opcionalmente substituída, em que: salvo designação em contrário, cada alquila, alcenila, alcinila, alquileno, carbociclila, arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila é opcional e independentemente substituída. Valores alternativos para as variáveis na fórmula estrutural III são tais como descritos na primeira modalidade, ou em quaisquer dos seus aspetos.
[0068] Em um primeiro aspeto da terceira modalidade, Rb é -C(O)-OH; ou -C(O)-NH2; ou -C(O)-NH-NH(R6), e R6 é uma heteroarila opcionalmente substituída; ou -C(O)- NH-NH-C(O)-R4 ou -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R4, e R4 é selecionado de uma -N(H)(cicloalquila C3-C6) opcionalmente substituída, -N(alquila C1-C4)(cicloalquila C3-C6), -alquila C1-C6, - (alquileno C0-C4)-heterociclila e -(alquileno C0-C4)- heteroarila opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em quaisquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade.
[0069] Em um segundo aspeto da terceira modalidade, Rb é -C(O)NH2. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em quaisquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade ou no seu primeiro aspeto.
[0070] Em um terceiro aspeto da terceira modalidade, R2 é uma heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ou segundo aspeto.
[0071] Em um quarto aspeto da terceira modalidade, R2 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao terceiro aspeto.
[0072] Em um quinto aspeto da terceira modalidade, R2 é uma pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, ou oxadiazolila opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao quarto aspeto.
[0073] Em um sexto aspeto da terceira modalidade, R2 é uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao quinto aspeto.
[0074] Em um sétimo primeiro aspeto da terceira modalidade, R2 é uma piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao sexto aspeto.
[0075] Em um oitavo aspeto da terceira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com grupos halogênio, alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila ou ciano. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao sétimo aspeto.
[0076] Em um nono aspeto da terceira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com grupos halogênio, alquila C1-C4 ou alcoxi C1-C4. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao oitavo aspeto.
[0077] Em um décimo aspeto da terceira modalidade, Rb é -C(O)OH; ou -C(O)NH2; ou -C(O)-NH-NH(R6), e R6 é uma heteroarila C5-C6 opcionalmente substituída; ou - C(O)-NH-NH-C(O)-R4 ou -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R4, e R4 é selecionado de -N(H)(cicloalquila C3-C6), -N(alquila C1- C4)(cicloalquila C3-C6 ), -alquila C1-C6, -(alquileno C0-C4)- (C3-C7)heterociclila e -(alquileno C0-C4)-(C5-C6)heteroarila opcionalmente substituída. Os valores para as restantes variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao nono aspeto.
[0078] Em um décimo primeiro aspeto da terceira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado entre grupos halogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila C5-C6. Os valores para as variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo aspeto.
[0079] Em um décimo segundo aspeto da terceira modalidade, R2 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados entre grupos flúor, cloro, alquila C1-C4, -CF3, amino e ciano. Os valores para as variáveis são tais como descritos na primeira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na terceira modalidade, ou no seu primeiro ao décimo primeiro aspeto.
[0080] Uma quarta modalidade da invenção é um composto de fórmula estrutural IV:
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ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2 é selecionado entre heteroarilas opcionalmente substituídas e arilas opcionalmente substituídas.
[0081] Em um primeiro aspeto da quarta modalidade, R2 é uma heteroarila C5-C15 opcionalmente substituída.
[0082] Em um segundo aspeto da quarta modalidade, R2 é uma heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0083] Em um terceiro aspeto da quarta modalidade, R2 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0084] Em um quarto aspeto da quarta modalidade, R2 é uma pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, ou oxadiazolila opcionalmente substituída.
[0085] Em um quinto aspeto da quarta modalidade, R2 é uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0086] Em um sexto aspeto da quarta modalidade, R2 é uma piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila opcionalmente substituída.
[0087] Em um sétimo aspeto da quarta modalidade, R2 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado entre grupos halogênio, alquila C1-C4, halo-alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila C5-C6. Valores e valores alternativos para R2 são tais como descritos na primeira à terceira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na quarta modalidade, ou no seu primeiro ao sexto aspeto.
[0088] Em um oitavo aspeto da quarta modalidade, R2 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados entre grupos flúor, cloro, alquila C1-C4, -CF3, amino e ciano. Valores e valores alternativos para R2 são tais como descritos na primeira à terceira modalidade, ou em qualquer dos seus aspetos, ou na quarta modalidade, ou no seu primeiro ao sétimo aspeto.
[0089] São apresentados compostos exemplificativos na Tabela A e na Tabela 1.
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Compostos e Definições
[0090] Os compostos desta invenção incluem os descritos de forma geral acima, e são adicionalmente ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies divulgadas no presente documento. Tal como aqui utilizado, se aplicam as definições seguintes salvo indicação em contrário. Para os objetivos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, se descrevem os princípios gerais da química orgânica em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, cujo conteúdo total é aqui incorporado como referência.
[0091] Salvo especificação em contrário nesta especificação, a nomenclatura utilizada nesta especificação segue em geral os exemplos e regras referidos na publicação Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, aqui incorporada como referência para exemplificação dos nomes das estruturas químicas e regras sobre os nomes das estruturas químicas. Opcionalmente, o nome de um composto pode ser gerado usando um programa de nomenclatura química: ACD/ChemSketch, Versão 5.09/setembro de 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada.
[0092] Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos, eixos quirais, e planos quirais (p.ex., tal como descrito em: E. L. Eliel e S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1994, páginas 1119-1190), e ocorrem como racematos, misturas racêmicas, e como diastereoisômeros ou enantiômeros individuais, com todos os isômeros possíveis e suas misturas, incluindo isômeros ópticos, incluídos na presente invenção.
[0093] O termo “alifático” ou “grupo alifático”, tal como aqui utilizado no presente documento, denota um radical hidrocarboneto monovalente que tem cadeia linear (isto é, não ramificado), é ramificado, ou cíclico (incluindo fundido, em ponte, e fundido spiro policíclico). Um grupo alifático pode ser saturado ou pode conter uma ou mais unidades de insaturação, mas não é aromático. Salvo especificação em contrário, os grupos alifáticos contêm 112 átomos de carbono. Porém, em algumas modalidades, um grupo alifático contém 1-6 ou 2-8 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono e, ainda em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono. Grupos alifáticos adequados contêm, mas não se limitam a, grupos alquila, alcenila, e alcinila, e seus híbridos, tais como (cicloalquil)alquilas, (cicloalcenil)alquilas ou (cicloalquil)alcenilas lineares ou ramificadas.
[0094] O termo ”alquila”, tal como utilizado no presente documento, salvo indicação em contrário, designa radicais hidrocarboneto monovalentes saturados, lineares ou ramificados, tipicamente C1-C12, preferencialmente C1-C6. Como tal, “alquila C1-C6” designa um radical hidrocarboneto monovalente saturado, linear ou ramificado, com um a seis átomos de carbono (p.ex., 1, 2, 3, 4, 5 ou 6). Exemplos de grupos alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, e t- butila.
[0095] O termo “alcoxi”, tal como usado no presente documento, designa um grupo “alquil-O-”, em que a alquila é definida acima. Exemplos de grupos alcoxi incluem o metoxi e o etoxi.
[0096] Tal como utilizado no presente documento, o termo “alcenila” designa uma cadeia linear saturada ou um hidrocarboneto não cíclico ramificado com 2 a 12 átomos de carbono, e com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alcenila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. O termo "alcenila” engloba radicais com ligações duplas carbono- carbono nas configurações "cis” e “trans” ou, alternativamente, “E” e “Z”. Se um grupo alcenila incluir mais de uma ligação dupla carbono-carbono, cada ligação dupla carbono-carbono é independentemente uma ligação dupla cis ou trans, ou uma sua mistura.
[0097] Tal como utilizado no presente documento, o termo “alcinila” designa uma cadeia linear saturada ou um hidrocarboneto não cíclico ramificado com 2 a 12 átomos de carbono e com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alcinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
[0098] Tal como utilizado no presente documento, o termo “alquileno” se refere a um grupo alquila com 2 a 12 átomos de carbono e dois pontos de ligação ao resto do composto. Exemplos não limitativos de grupos alquileno incluem o metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n- propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH2CH(CH3)-), e semelhantes. Os grupos alquileno podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
[0099] O termo “amino,” tal como utilizado no presente documento, se refere a uma unidade química com a fórmula -N(R)2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquilas C1-C4.
[00100] O termo “arila,” isoladamente ou em combinação, tal como utilizado no presente documento, designa um sistema aromático carbocíclico contendo um ou mais anéis, que podem estar ligados entre si de uma forma pendente ou podem estar fundidos. Em modalidades particulares, uma arila tem um, dois ou três anéis. Em um aspeto, a arila tem seis a doze átomos no anel. O termo “arila” engloba radicais aromáticos tais como fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, bifenila, fenantrila, antrila e acenaftila. Um grupo arila pode ser opcionalmente substituído tal como definido e descrito no presente documento.
[00101] Os termos “cicloalifático”, "carbociclila”, “carbociclo”, e “carbocíclico”, utilizados isoladamente ou como parte de uma unidade maior, se referem a sistemas de anéis monocíclicos ou bicíclicos alifáticos cíclicos saturados ou parcialmente insaturados, tal como descritos no presente documento, com 3 a 12 membros, em que o sistema de anéis alifáticos é opcionalmente substituído tal como aqui definido e descrito. Os grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila, e cicloalcenila, por exemplo ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila e ciclooctadienila. Os termos “cicloalifático”, “carbociclila”, “carbociclo”, e “carbocíclico” incluem também anéis alifáticos que são fundidos com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tais como a decaidronaftila, tetraidronaftila, decalina, ou o biciclo[2.2.2]octano.
[00102] O termo "cicloalquila", tal como utilizado no presente documento, designa hidrocarbonetos cíclicos saturados, isto é, compostos em que todos os átomos dos anéis são carbonos. Exemplos de cicloalquilas incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e cicloheptila. Em algumas modalidades, as cicloalquilas podem opcionalmente ser substituídas com um ou mais substituintes selecionados de grupos -OH, -SH, halogênio, amino, nitro, ciano, alquila C1-C12, alcenila C2-C12 ou alcinila C2-C12, alcoxi C1-C12, haloalquila C1-C12, e haloalquiloxi C1-C12.
[00103] O termo “halo” ou “halogênio”, tal como utilizado no presente documento, designa halogênios e inclui, por exemplo, e sem limitação, o flúor, cloro, bromo, iodo e semelhantes, nas formas tanto radioativa como não radioativa. Em uma modalidade preferida, o halogênio é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro e bromo.
[00104] O termo “haloalquila”, tal como usado no presente documento, inclui uma alquila substituída com um ou mais F, Cl, Br, ou I, em que a alquila é definida acima.
[00105] O termo "heteroarila", tal como utilizado no presente documento, se refere a um grupo aromático contendo um ou mais heteroátomos (p.ex., um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N). Um grupo heteroarila pode ser monocíclico ou policíclico, p.ex. um anel heteroarila monocíclico fundido com um ou mais grupos aromáticos carbocíclicos ou outros grupos heteroarila monocíclicos. Os grupos heteroarila desta invenção podem incluir também sistemas de anéis substituídos com uma ou mais unidades oxo. Em um aspeto, a heteroarila tem cinco a quinze átomos no anel e, preferencialmente, 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a, piridinila, piridazinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, purinila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, diidroquinolila, tetraidroquinolila, diidroisoquinolila, tetraidroisoquinolila, benzofurila, furopiridinila, pirolopirimidinila, e azaindolila. Os grupos heteroarila acima mencionados podem estar ligados pelo C ou ligados pelo N (quando tal for possível). Por exemplo, um grupo derivado do pirrol pode ser a pirrol-1-ila (ligada pelo N) ou pirrol-3-ila (ligada pelo C).
[00106] “Heterociclila” designa um anel alifático cíclico, saturado ou insaturado, de 3-12 membros, contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos (p.ex., um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N). Quando um heteroátomo é S, ele pode ser opcionalmente mono ou dioxigenado (isto é, -S(O)- ou -S(O)2-). A heterociclila pode ser monocíclica ou policíclica, caso em que os anéis se podem ligar de forma pendente, ou podem estar fundidos ou spiro. Em um aspeto, uma heterociclila é um sistema de anéis de três a sete membros. Heterociclilas exemplificativas incluem, por exemplo, e sem limitação, a piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila e semelhantes.
[00107] “Hidroxila” designa -OH.
[00108] “Oxo” designa =O.
[00109] “Tioalcoxi” designa uma -S-alquila, em que a alquila é definida tal como acima.
[00110] Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos da invenção podem ser selecionados por um perito na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na arte, bem como pelos métodos estabelecidos abaixo. Em geral, o termo “substituído/substituída”, quer precedido pelo termo “opcionalmente” quer não, significa que um ou mais hidrogênios da unidade designada são substituídos por um substituinte apropriado. Salvo indicação em contrário, um “grupo opcionalmente substituído” pode ter um substituinte apropriado em cada posição substituível do grupo e, quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura puder se substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em todas as posições. Alternativamente, um “grupo opcionalmente substituído” pode ser não substituído.
[00111] Combinações de substituintes previstas por esta invenção, são preferencialmente as que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente exequíveis. Se um substituinte for ele próprio substituído com mais de um grupo, se entende que estes grupos múltiplos podem estar no mesmo átomo de carbono ou em átomos de carbono diferentes, desde que resultem em uma estrutura estável. O termo “estável”, tal como utilizado no presente documento, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando sujeitos a condições que permitam a sua produção, detecção, e, em certas modalidades, a sua recuperação, purificação, e uso para uma ou mais finalidades aqui divulgadas.
[00112] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um “grupo opcionalmente substituído” são independentemente halogênios; -(CH2)0-4R°; -(CH2)o-4OR°; -0(CH2)O-4R0, -O-(CH2)o—4C(O)OR°; -(CH2) 0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que pode ser substituído com R°; -CH=CHPh, que pode ser substituída com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0- 1-piridila que pode ser substituída com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; - (CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; - C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; - C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°; - (CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; - S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; - N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; - OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(alquileno C1-4 linear ou ramificado)O- N(R°)2; ou -(alquileno C1-4 linear ou ramificado)C(O)O- N(R°)2, em que cada R° pode ser substituído tal como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 56 membros) , ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomadas conjuntamente com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel monocíclico ou bicíclico arila, um anel de 3-12 membros saturado, ou parcialmente insaturado, com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, que pode ser substituído tal como definido abaixo.
[00113] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou no anel formado tomando duas ocorrências independentes de R° conjuntamente com os seus átomos intervenientes), são independentemente halogênios, -(CH2)0- 2R, -(haloR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; - O(haloR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR2, -NO2, -SiR3, -OSiR3, -C(O)SR, -(alquileno C1-4 linear ou ramificado)C(O)OR, ou -SSR em que cada R é não substituído ou quando precedido por “halo”, é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de grupos alifáticos C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[00114] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um “grupo opcionalmente substituído” incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(ObR*, =NR*, =NOR*, - O(C(R*2))2-3O-, e -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, grupos C1-6 alifáticos que podem ser substituídos tal como definido abaixo, ou um anel não substituído saturado de 5-6 membros, parcialmente insaturado, ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Substituintes divalentes adequados que se encontram ligados a carbonos vicinais substituíveis de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, grupos alifáticos C1-6 que podem ser substituídos como definido abaixo, ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[00115] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem grupos halogênio, -R, -(haloR), - OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, - NR2, e -NO2, em que cada R é não substituído ou quando precedido de “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente um grupo alifático C1-4, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[00116] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um “grupo opcionalmente substituído” incluem -R+, -NRt2, -C(O)R+, -C(O)OR+, - C(O)C(O)Rf, -C(O)CH2C(O)R\ -S(O)2Rf, -S(O)2NRt2, -C(S)NR+2, - C(NH)NRf2, e -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rf é independentemente hidrogênio, um grupo alifático C1-6 que pode ser substituído tal como definido abaixo, -OPh não substituído, ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rf, tomadas conjuntamente com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s) formam um anel não substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila monocíclico ou bicíclico com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[00117] Substituintes adequados no grupo alifático de Rf são independentemente grupos halogênio, - R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2, ou -NO2, em que cada R é não substituído, ou quando precedido de “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente um grupo alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados entre nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[00118] Os substituintes preferidos na heteroarila podem ser selecionados do grupo consistindo em grupos -OH, -SH, nitro, halogênio, amino, ciano, alquila C1-C12, alcenila C2-C12, alcinila C2-C12, alcoxi C1-C12, haloalquila C1-C12, haloalcoxi C1-C12 e tioalcoxi C1-C12. Substituintes preferidos em grupos alquila, alquileno e heterociclila incluem os substituintes preferidos em grupos heteroarila e oxo. Em uma modalidade, o substituinte em uma alquila, alquileno, heterociclila ou heteroarila é um grupo amino com a fórmula -N(R)2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquilas C1C4.
[00119] Tal como utilizado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que são, dentro do escopo do bom senso do parecer médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida e outros efeitos semelhantes, e que são proporcionais a uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado como referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, acido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, ácido trifluoroacético (ácido 2,2,2- trifluoroacético), ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou utilizando outros métodos usados na técnica tais como a permuta iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, trifluoroacetato (2,2,2-trifluoroacetato), undecanoato, valerato, e semelhantes.
[00120] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, amônio e N+(alquila C1-4)4. Sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxicos, amônio quaternário, e de aminas, formados usando contraíons tais como haletos, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonatos de alquilas de cadeia curta e sulfonatos de arila.
[00121] Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui indicadas pretendem incluir também todas as formas isoméricas (p.ex., enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Por conseguinte, os estereoisômeros simples bem como as misturas de enantioméricas, diastereméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos se encontram dentro do escopo da invenção. Salvo indicação em contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção se encontram dentro do escopo da invenção.
[00122] Salvo se especificamente indicado (por uma designação química ou outro indicador que designe uma geometria de ligação dupla, por exemplo), cada fórmula estrutural usada no presente documento pretende incluir compostos com uma ligação dupla carbono-carbono (p.ex., uma ligação dupla exocíclica) com uma configuração que é cis (ou Z), trans (ou E), ou uma mistura de cis e trans. Por exemplo, a fórmula I:
Figure img0016
(I), pretende denotar tanto:
Figure img0017
Figure img0018
e suas misturas. De forma semelhante, as seguintes fórmulas estruturais:
Figure img0019
pretendem denotar tanto
Figure img0020
como
Figure img0021
, e suas misturas.
[00123] Tal como aqui utilizado, “ligação dupla exocíclica” se refere à ligação dupla carbono-carbono em um composto de fórmula I indicada com uma seta na seguinte Ra/ estrutura:
Figure img0022
Em algumas modalidades aqui descritas, a ligação dupla exocíclica está em uma configuração cis. Em outras modalidades, a ligação dupla exocíclica está em uma configuração trans.
[00124] A configuração da ligação dupla exocíclica nos Compostos 7, 104, 124 e 153 foi estabelecida por cristalografia de raios x. A Exemplificação reflete se a ligação dupla exocíclica nos Compostos 7, 104, 125 e 153 existe em uma configuração cis ou trans por indicação da configuração da ligação dupla exocíclica no nome químico associado aos Compostos 7, 104, 124 e 153.
[00125] O Composto 7 e o Composto 104 servem como intermediários na síntese de outros compostos descritos na Exemplificação (p.ex., Compostos 115, 123, 124, etc.). Sem se pretender estar vinculado a qualquer teoria em particular, se acredita (e é suportado por cristalografia de raios x) que as reações usadas para transformar o Composto 7 ou o Composto 104, por exemplo, em compostos posteriores (tais como os Compostos 115, 123 e 124, por exemplo) prosseguem de modo estereoespecífico. Como tal, é possível atribuir uma configuração às ligações duplas exocíclicas em muitos dos compostos descritos na Exemplificação. Quando possível, a Exemplificação reflete se a ligação dupla exocíclica em um composto particular existe em uma configuração cis ou trans, por indicação da configuração da ligação dupla exocíclica no nome químico associado ao composto.
[00126] Tal como aqui utilizado, “cis” ou “configuração cis” se refere a uma ligação dupla carbono- carbono, tipicamente uma ligação dupla exocíclica, que é predominantemente cis. Em algumas modalidades, mais de cerca de 85% das moléculas do composto em uma mistura do composto têm uma ligação dupla carbono-carbono (p.ex., uma ligação dupla exocíclica) que é cis. Em algumas modalidades, mais de cerca de 90%, mais de cerca de 95%, mais de cerca de 98%, mais de cerca de 99%, mais de cerca de 99,5% ou mais de cerca de 99,8% das moléculas do composto em uma mistura do composto têm uma ligação dupla carbono-carbono (p.ex., uma ligação dupla exocíclica) que é cis.
[00127] Tal como aqui utilizado, “trans” ou “configuração trans” se refere a uma ligação dupla carbono- carbono, tipicamente uma ligação dupla exocíclica, que é predominantemente trans. Em algumas modalidades, mais de cerca de 85% das moléculas do composto em uma mistura do composto têm uma ligação dupla carbono-carbono (p.ex., uma ligação dupla exocíclica) que é cis. Em algumas modalidades, mais de cerca de 90%, mais de cerca de 95%, mais de cerca de 98%, mais de cerca de 99%, mais de cerca de 99,5% ou mais de cerca de 99,8% das moléculas do composto em uma mistura do composto têm uma ligação dupla carbono-carbono (p.ex., uma ligação dupla exocíclica) que é cis.
[00128] Adicionalmente, salvo indicação em contrário, as estruturas aqui apresentadas também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
[00129] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” designa um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base que é compatível com o tratamento de pacientes.
[00130] Em algumas modalidades, ácidos inorgânicos exemplificativos que formam sais apropriados incluem, mas não se limitam a, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e sais ácidos de metais tais como o monohidrogeno-ortofosfato de sódio e o hidrogenossulfato de potássio. Ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono, di e tricarboxílicos. Exemplos ilustrativos desses ácidos são, por exemplo, o ácido acético, trifluoroacético (ácido 2,2,2-trifluoroacético), glicólico, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico, hidroximaléico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenossulfônico e outros ácidos sulfônicos tais como o ácido metanossulfônico e o ácido 2-hidroxietanossulfônico. Tanto os sais de mono como de diácidos se podem formar, e esses sais podem existir na forma hidratada, solvatada ou substancialmente anidra. Em geral, os sais de adição de ácido deste compostos são mais solúveis em água e em vários solventes orgânicos hidrofílicos, e apresentam geralmente pontos de fusão mais elevados em comparação com as suas formas de base livre. Outros sais farmaceuticamente não aceitáveis, p.ex., oxalatos, podem ser utilizados, por exemplo, no isolamento de compostos aqui descritos para uso laboratorial, ou para posterior conversão em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00131] Um “sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal de adição de base orgânica ou inorgânica não tóxica dos compostos ácidos aqui descritos ou dos seus intermediários. Bases inorgânicas ilustrativas que formam sais adequados incluem, mas não se limitam a hidróxidos de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou bário. Bases orgânicas ilustrativas que formam sais apropriados incluem aminas orgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas tais como a metilamina, trimetilamina e picolina ou amônia. A seleção do sal apropriado pode ser importante de modo a que uma funcionalidade éster, se existente, em qualquer sítio na molécula não seja hidrolisada. Os critérios de seleção para o sal apropriado serão conhecidos por um perito na técnica.
[00132] Os sais de adição de ácidos dos compostos aqui descritos são mais apropriadamente formados a partir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, e incluem, por exemplo, os formados com ácidos inorgânicos, p.ex., com os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico e com ácidos orgânicos, p.ex., com o ácido succínico, maléico, acético, trifluoroacético ou fumárico. Outros sais farmaceuticamente não aceitáveis, p.ex., oxalatos, podem ser utilizados, por exemplo, no isolamento de compostos aqui descritos para uso laboratorial, ou para posterior conversão em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. São também incluídos no escopo da invenção sais de adição de base (tais como sais de sódio, potássio e amônio), solvatos e hidratos de compostos da invenção. A conversão do sal de um dado composto em um sal de um composto desejado é conseguida por aplicação de técnicas-padrão, bem conhecidas do perito na técnica.
[00133] O termo “estereoisômeros” é um termo geral para todos os isômeros das moléculas individuais que diferem apenas na orientação dos seus átomos no espaço. Inclui isômeros de imagem no espelho (enantiômeros), isômeros geométricos (cis/trans) e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagem no espelho um do outro (diastereômeros).
[00134] O termo “tratar” ou “tratamento” significa aliviar os sintomas, eliminar a causa dos sintomas de forma temporária ou permanente, ou prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas da referida doença ou condição patológica.
[00135] Tal como aqui utilizado, “promover a cicatrização de feridas” significa tratar um sujeito com um ferida e alcançar a cicatrização, parcial ou completamente, da ferida. Promover a cicatrização de feridas pode significar, p.ex., uma ou mais das seguintes situações: promover o fecho da epiderme; promover a migração da derme; promover o fecho dérmico na derme; reduzir as complicações da cicatrização de feridas, p.ex., hiperplasia da epiderme e adesões; reduzir a deiscência de feridas; e promover a formação adequada de cicatrizes.
[00136] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” designa uma quantidade do composto que é eficaz no tratamento ou na redução da gravidade de um ou mais sintomas de uma doença ou condição patológica. No caso da cicatrização de feridas, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade que promove a cicatrização de uma ferida.
[00137] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” significa um solvente, dispersante, excipiente, adjuvante não tóxico ou outro material que é misturado com o ingrediente ativo para permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto é, uma forma de dosagem capaz de ser administrada a um sujeito. Um exemplo de um tal veículo é um óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente usado para administração parenteral. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
[00138] Aquando da introdução de elementos aqui divulgados, os artigos “um”, “uma”, “o”, "a" e “o referido/a referida” pretendem significar que há um ou mais elementos. Os termos “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” pretendem ser em aberto e significam que podem existir elementos adicionais para além dos elementos listados. Usos, Formulação e Administração
Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00139] De acordo com uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e um transportador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto desta invenção é tal que é eficaz para inibir comprovadamente a CRM1, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em determinadas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente com necessidade dessa composição. O termo “paciente”, tal como aqui utilizado, designa um animal. Em algumas modalidades, o animal é um mamífero. Em certas modalidades, o paciente é um paciente veterinário (isto é, um paciente mamífero não humano). Em algumas modalidades, o paciente é um cão. Em outras modalidades, o paciente é um humano.
[00140] O termo “transportador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a um transportador, adjuvante, ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Os transportadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a. permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas tais como a albumina do soro humano, substâncias tamponantes tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina.
[00141] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente (incluindo a via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), por pulverização de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. Em algumas modalidades, os compostos ou composições fornecidas são administráveis intravenosamente e/ou intraperitonialmente.
[00142] O termo "parenteral", tal como aqui usado, inclui a injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intra-articular, intrassinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intraperitoneal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferencialmente, as composições são administradas oralmente, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte, utilizando agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados se encontram a água, a solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como solvente ou meio de suspensão.
[00143] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitada a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para utilização oral, os transportadores habitualmente utilizados incluem a lactose e o amido de milho. São também tipicamente adicionados agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis incluem a lactose e o amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o princípio ativo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, podem ser também adicionados certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes. Em algumas modalidades, uma formulação oral fornecida é formulada para liberação imediata ou para liberação sustentada/retardada. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração bucal ou sublingual, incluindo comprimidos, drageias e pastilhas. Um composto fornecido pode também estar na forma microencapsulada.
[00144] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças da vista, da pele, ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[00145] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação retal de supositório (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Os emplastros transdérmicos tópicos também podem ser utilizados.
[00146] Para utilização oftálmica, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões micronizadas ou em uma pomada tal como vaselina.
[00147] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação.
[00148] Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração intraperitoneal.
[00149] A quantidade de compostos da presente invenção que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Em uma modalidade, as composições fornecidas devem ser formuladas de tal modo que possa ser administrada uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor a um paciente que receba estas composições. Em uma outra modalidade, a dosagem varia de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, ou entre 1 mg e 1000 mg/dose, a cada 4 a120 hora, ou de acordo com os requisitos do fármaco em particular. Tipicamente, as composições farmacêuticas desta invenção serão administradas de cerca de 1 até cerca de 6 vezes por dia.
[00150] Também deve ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente em particular irá depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde em geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, e avaliação do médico assistente e da gravidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição irá também depender do composto particular na composição.
[00151] Após a melhoria da condição de um paciente, pode ser administrada uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação desta invenção, se necessário. Posteriormente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, para um nível ao qual a condição melhorada é mantida quando os sintomas tiverem sido aliviados para o nível desejado. No entanto, os doentes podem requerer tratamento intermitente em uma base de longa duração após qualquer recorrência dos sintomas da doença. Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00152] Os compostos e composições aqui descritos são geralmente úteis para a inibição da CRM1 e são, por conseguinte, úteis para tratar um ou mais transtornos associados à atividade da CRM1. Assim, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um transtorno mediado pela CRM1, que compreende a etapa de administração a um paciente com necessidade do mesmo, de um composto da presente invenção, ou de uma sua composição farmaceuticamente aceitável. Os compostos e composições aqui descritos podem também ser administrados a células em cultura, p.ex. in vitro ou ex vivo, ou a um indivíduo, por exemplo, in vivo, para tratar, prevenir e/ou diagnosticar uma variedade de distúrbios, incluindo os descritos aqui abaixo.
[00153] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como inibidor da CRM1 pode ser ensaiada in vitro, in vivo ou em uma linha celular. As condições detalhadas para o ensaio de um composto utilizado nesta invenção como inibidor da CRM1 são estabelecidas nos Exemplos abaixo.
[00154] Tal como utilizado no presente documento, o termo transtorno ou condição “mediada pela CRM1”, como aqui usado, designa uma doença ou outra patologia nociva em que se sabe que a CRM1 desempenha um papel. Consequentemente, uma outra modalidade da presente invenção se refere ao tratamento ou à redução da gravidade de uma ou mais doenças em que se sabe que a CRM1 desempenha um papel. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos de tratamento de uma doença associada à expressão ou atividade das proteínas p53, p73, p21, pRB, p2 7, IKB, NFKB, c-Abl, FOXO, COX-2, ou HDAC (histona desacetilases) em um sujeito, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito. Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um método de tratar ou reduzir a gravidade de uma doença ou condição patológica selecionada de um transtorno proliferativo (p.ex., câncer), um transtorno inflamatório, um transtorno autoimune, uma infeção viral, um transtorno oftalmológico ou um transtorno neurodegenerativo, em que o referido método compreende a administração a um paciente com necessidade do mesmo, de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade mais específica, a presente invenção se refere a um método de tratar ou reduzir a gravidade do câncer. Exemplos específicos dos transtornos acima são estabelecidos em detalhe abaixo.
[00155] Os cânceres tratáveis pelos compostos desta invenção incluem, mas não se limitam a, neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas, mielomas incluindo mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas e mieloproliferativas) e tumores sólidos (carcinomas tais como tumores da próstata, mama, pulmão, cólon, pâncreas, rins, ovários, bem como tumores dos tecidos macios e osteosarcomas, estromais). O câncer da mama (BC) pode incluir o câncer da mama do tipo basal (BLBC), câncer da mama triplo negativo (TNBC) e o câncer da mama que é tanto BLBC como TNBC. Para além disso, o câncer da mama pode incluir o carcinoma ductal ou lobular invasivo ou não invasivo, o carcinoma da mama tubular, medular, mucinoso, papilar, cribriforme, câncer da mama masculino, câncer da mama recorrente ou metastático, tumor phyllodes da mama e doença de Paget do mamilo.
[00156] Doenças inflamatórias tratáveis com os compostos desta invenção incluem, mas não se limitam a, esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença degenerativa das articulações, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica, síndromes de vasculites (de vasos pequenos, médios e grandes), aterosclerose, doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, colite mucosa, colite ulcerativa, gastrite, septicemia, psoríase e outras doenças inflamatórias dermatológicas (tais como eczema, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, escleroderma,e dermatose com componentes inflamatórios agudos, pênfigo, dermatite penfigoide, alérgica), e síndrome urticariana.
[00157] Doenças virais tratáveis com os compostos desta invenção incluem,, mas não se limitam, a faringite febril aguda, febre faringoconjuntival, ceratoconjuntivite epidêmica, gastroenterite infantil, infeções Coxsackie, mononucleose infeciosa, linfoma de Burkitt, hepatite aguda, hepatite crônica, cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, infeção primária por HSV-1 (p.ex., gengivo-estomatite em crianças, tonsilite e faringite em adultos, ceratoconjuntivite), infeção latente por HSV-1 (p.ex, herpes labial e feridas devido ao frio), infeção primária por HSV-2, infeção latente por HSV-2, meningite asséptica, mononucleose infeciosa, Doença de inclusão citomegálica, sarcoma de Kaposi, doença multicêntrica de Castleman, linfoma de efusão primária, AIDS, gripe, síndrome de Reye, sarampo, encefalomielite pós-infeciosa, Caxumba, lesões hiperplásicas epiteliais (p.ex, verrugas comuns, lisas, plantares e anogenitais, papilomas laríngeos, epidermodisplasia verruciforme), carcinoma cervical, carcinomas de células escamosas, difteria, pneumonia, bronquiolite, resfriado comum, Poliomielite, Raiva, síndrome do tipo gripe, bronquiolite grave com pneumonia, rubéola, rubéola congênita, Varicela, e herpes zoster. Doenças virais tratáveis pelos compostos desta invenção também incluem infeções virais crônicas, incluindo a hepatite B e a hepatite C.
[00158] Transtornos oftalmológicos exemplificativos incluem, mas não se limitam, ao edema macular (edema macular diabético e não diabético), formas seca e úmida da degeneração macular relacionada com a idade, degeneração macular disciforme devida à idade, edema macular cistoide, edema da pálpebra, edema da retina, retinopatia diabética, coriorretinopatia, maculopatia neovascular, glaucoma neovascular, uveíte, irite, vasculite retiniana, endoftalmite, panoftalmite, oftalmia metastática, coroidite, epitelite pigmentar retiniana, conjuntivite, ciclite, esclerite, episclerite, neurite óptica, neurite óptica retrobulbar, ceratite, blefarite, descolamento exsudativo da retina, úlcera corneana, úlcera conjuntiva, ceratite numular crônica, doença oftálmica associada a hipóxia ou isquemia, retinopatia de pré- maturidade, retinopatia diabética proliferativa, vasculopatia coroidal polipoidal, proliferação angiomatosa retiniana, oclusão da artéria retiniana, oclusão da veia retiniana, doença de Coats, vitreorretinopatia exsudativa familiar, doença sem pulso (doença de Takayasu), doença de Eales, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, retinopatia leucêmica, síndrome da hiperviscosidade sanguínea, macroglobulinemia, retinopatia associada ao uso de interferon, retinopatia hipertensiva, retinopatia devida a radiação, deficiência de células estaminais do epitélio corneano ou cataratas.
[00159] Doenças neurodegenerativas tratáveis com um composto de Fórmula I incluem, mas não se limitam a, doença de Parkinson, Alzheimer, e Huntington, e Esclerose lateral amiotrófica (ALS/Doença de Lou Gehrig).
[00160] Os compostos e composições aqui descritos podem também ser usados para tratar transtornos do crescimento anormal de tecidos e fibrose, incluindo a cardiomiopatia dilatável, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia restritiva, fibrose pulmonar, fibrose hepática, glomerulonefrite, transtorno dos rins policísticos (PKD) e outros transtornos renais.
[00161] Os compostos e composições aqui descritos podem ser utilizados para tratar transtornos relacionados com a ingestão de alimentos, tais como a obesidade e a hiperfagia.
[00162] Em uma outra modalidade, um composto ou composição aqui descrita pode ser usada para tratar ou prevenir alergias e doenças respiratórias, incluindo a asma, bronquite, fibrose pulmonar, rinite alérgica, toxicidade do oxigênio, enfisema, bronquite crônica, síndrome da angústia respiratória aguda, e qualquer doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[00163] Em algumas modalidades, o transtorno ou patologia associada à atividade da CRM1 é a distrofia muscular, artrite, por exemplo, a osteoartrite e a artrite reumatoide, espondilite anquilosante, traumatismo craniano, lesão da medula espinal, septicemia, doença reumática, câncer, aterosclerose, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, doença renal devida a leptospirose, glaucoma, doença retiniana, envelhecimento, dor de cabeça, dor, síndrome de dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, perda de massa muscular, transtornos catabólicos, obesidade, retardamento do crescimento fetal, hipercolesterolemia, doença cardíaca, insuficiência cardíaca crônica, isquemia/reperfusão, acidente vascular cerebral, aneurisma cerebral, angina de peito, doença pulmonar, fibrose cística, lesão pulmonar induzida por ácidos, hipertensão pulmonar, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de Sjogren, doença da membrana hialina, doença renal, doença glomerular, doença alcoólica do fígado, doenças dos intestinos, endometriose peritoneal, doenças da pele, sinusite nasal, mesotelioma, displasia ecodérmica anidrótica-ID, doença de behcet, incontinência pigmentar, tuberculose, asma, doença de crohn, colite, alergia ocular, apendicite, doença de paget, pancreatite, periodonite, endometriose, doença inflamatória do intestino, doença inflamatória dos pulmões, doenças induzidas pela sílica, apneia do sono, AIDS, HIV-1, doenças autoimunes, síndrome antifosfolipídica, lúpus, lúpus nefrítico, febre mediterrânica familiar, síndrome de febre periódica hereditária, doenças de estresse psicossocial, doenças neuropatológicas, polineuropatia amiloidótica familiar, neuropatia inflamatória, doença de parkinson, esclerose múltipla, doença de alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de huntington, cataratas, ou perda de audição.
[00164] Em outras modalidade, o transtorno ou patologia associada à atividade da CRM1 é o traumatismo craniano, uveíte, dor inflamatória, asma induzida por alérgenos, asma induzida por não alérgenos, nefrite glomerular, colite ulcerosa, enterocolite necrotizante, hiperimunoglobulinemia D com febre recorrente (HIDS), síndrome periódica associada ao receptor do TNF (TRAPS), síndromes periódicas associadas à criopirina, síndrome de Muckle-Wells (urticária surdez amiloidose),urticária ao frio familiar, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite (síndrome de PFAPA), síndrome de Blau, artrite piogênica estéril, pioderma gangrenoso, acne (PAPA), deficiência de antagonista do receptor da interleucina-1 (DIRA), hemorragia subaracnoidea, doença dos rins policísticos, transplante, transplante de órgãos, transplante de tecidos, síndrome mielodisplásica, inflamação induzida por substâncias irritantes, inflamação induzida por plantas irritantes, hera venenosa/ inflamação induzida pelo óleo urushiol, inflamação induzida por produtos químicos irritantes, inflamação induzida por picada de abelha, inflamação induzida por picada de inseto, queimaduras solares, queimaduras, dermatite, endotoxemia, doença pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda, hepatite alcoólica, ou lesão renal provocada por infeções por parasitas.
[00165] Em outros aspetos, a presente invenção fornece uma utilização de um composto descrito no presente documento para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à expressão ou atividade das proteínas p53, p73, p21, pRB, p2 7, I KB, NFKB, c-Abl, FOXO, COX-2 ou de uma HDAC em um sujeito. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma utilização de um composto aqui descrito na fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer condições como câncer e/ou transtornos neoplásicos, angiogênese, transtornos autoimunes, transtornos e/ou doenças inflamatórias, epigenéticos, transtornos e/ou doenças hormonais, doenças virais, transtornos e/ou doenças neurodegenerativas, feridas, e transtornos oftalmológicos.
[00166] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para inibir a CRM1 em uma amostra biológica compreendendo o contato da amostra biológica com, ou a administração ao paciente, de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção, ou uma sua composição farmaceuticamente aceitável.
Transtornos Neoplásicos
[00167] Um composto ou composição aqui descrita pode ser usada para tratar um transtorno neoplásico. Um “transtorno neoplásico” é uma doença ou transtorno caracterizado por células que têm a capacidade de crescer ou se replicar autonomamente, p.ex., um estado ou patologia anormal caracterizada pelo crescimento proliferativo de células. Transtornos neoplásicos exemplificativos incluem: carcinoma, sarcoma, transtornos metastáticos, p.ex., tumores que têm origem na próstata, cérebro, ossos, cólon, pulmões, mama, ovários, e fígado, transtornos neoplásicos hematopoiéticos, p.ex., leucemias, linfomas, mieloma e outros transtornos malignos de células do plasma, e tumores metastáticos. Os cânceres predominantes incluem: câncer da mama, próstata, cólon, pulmões, fígado, e pâncreas. O tratamento com o composto pode ser efetuado em uma quantidade eficaz para melhorar pelo menos um sintoma do transtorno neoplásico, p.ex., redução da proliferação celular, redução da massa tumoral, etc.
[00168] Os métodos divulgados são úteis na prevenção e tratamento do câncer, incluindo por exemplo, tumores sólidos, tumores dos tecidos moles, e suas metástases, bem como em síndromes de câncer familiar tal como a Síndrome de Li Fraumeni, Síndromes de Câncer da Mama-Ovários Familiar (mutações de BRCA1 ou BRAC2), e outros. Os métodos divulgados também são úteis no tratamento de cânceres não sólidos. Tumores sólidos exemplificativos incluem neoplasias (p.ex., sarcomas, adenocarcinomas, e carcinomas) dos vários sistemas de órgãos, tais como os dos pulmões, mama, linfático, tratos gastrointestinal (p.ex., cólon) e genitourinário (p.ex., tumores renais, uroteliais, ou testiculares), faringe, próstata, e ovários. Adenocarcinomas exemplificativos incluem os cânceres colorretais, carcinoma de células renais, câncer do fígado, carcinoma dos pulmões de células não pequenas, e câncer do intestino delgado.
[00169] Cânceres exemplificativos descritos pelo National Cancer Institute incluem: Leucemia Linfoblástica Aguda, Adulta; Leucemia Linfoblástica Aguda, Infantil; Leucemia Mieloide Aguda, Adulta; Carcinoma Adrenocortical; Carcinoma Adrenocortical, Infantil; Linfoma Relacionado com a AIDS; Neoplasias Relacionadas com a AIDS; Câncer Anal; Astrocitoma Cerebelar, Infantil; Astrocitoma Cerebral, Infantil; Câncer do Ducto Biliar Extra-hepático; Câncer da Bexiga; Câncer Infantil da Bexiga; Câncer dos ossos, Osteossarcoma/Histiocitoma Fibroso Maligno; Glioma Estaminal Infantil do Cérebro; Tumor Cerebral, Adulto; Tumor Cerebral, Glioma Estaminal Infantil do Cérebro; Tumor Cerebral, Astrocitoma Cerebelar, Infantil; Tumor Cerebral, Astrocitoma Cerebral/Glioma Maligno, Infantil; Tumor Cerebral, Ependimoma, Infantil; Tumor Cerebral, Meduloblastoma, Infantil; Tumor Cerebral, Tumores Supratentoriais Neuroectodérmicos Primitivos, Infantil; Tumor Cerebral, Glioma Hipotalâmico e de Via Visual, Infantil; Tumor Cerebral, Infantil (Outro); Câncer da Mama; Câncer da Mama e Gravidez; Câncer da Mama, Infantil; Câncer da Mama, Masculino; Adenomas brônquicos/Carcinoides, Infantis; Tumor Carcinoide, Infantil; Tumor Carcinoide, Gastrointestinal; Carcinoma, Adrenocortical; Carcinoma, Célula Ilhota; Carcinoma de Sitio Primário Desconhecido; Linfoma do Sistema Nervoso Central, Primário; Astrocitoma Cerebela, Infantil; Astrocitoma Cerebral/Glioma Maligno, Infantil; Câncer Cervical; Cânceres Infantis; Leucemia Linfocítica Crônica; Leucemia Mielógena Crônica; Transtornos Mieloproliferativos Crônicos; Sarcoma de Células Claras do Revestimento dos Tendões; Câncer do Cólon; Câncer Colorretal, Infantil; Linfoma Cutâneo de Células T; Câncer do Endométrio; Ependimoma, Infantil; Câncer Epitelial, Ovário; Câncer Esofágico; Câncer Esofágico, Infantil; Família de Tumores de Ewing; Tumor Extracraniano de Células Germinativas, Infantil; Tumor Extragonadal de Células Germinativas; Câncer do Ducto Biliar Extra-hepático; Câncer do Olho, Melanoma Intraocular; Câncer do Olho, Retinoblastoma; Câncer d Vesícula Biliar; Câncer Gástrico (Estômago); Câncer Gástrico (Estômago), Infantil; Tumor Carcinoide Gastrointestinal; Tumor das Células Germinativas, Extracraniano, Infantil; Tumor das Células Germinativas, Extragonadal; Tumor das Células Germinativa, Ovárico; Tumor Trofoblástico Gestacional; Glioma Infantil, Células Estaminais do Cérebro; Glioma Infantil, de Via Visual e Hipotalâmico; Leucemia de Células Pilosas; Câncer da Cabeça e Pescoço; Câncer Hepatocelular (Fígado), Adulto (Primário); Câncer Hepatocelular (Fígado), Infantil (Primário); Linfoma de Hodgkin, Adulto; Linfoma de Hodgkin, Infantil; Linfoma de Hodgkin Durante a Gravidez; Câncer Hipofaríngico; Glioma Hipotalâmico e de Via Visual, Infantil; Melanoma Intraocular; Carcinoma de Célula Ilhota (Pâncreas Endócrino); Sarcoma de Kaposi; Câncer dos Rins; Câncer da Laringe; Câncer da Laringe, Infantil; Leucemia, Linfoblástica Aguda, Adulta; Leucemia, Linfoblástica Aguda, Infantil; Leucemia, Mieloide Aguda, Adulta; Leucemia, Mieloide Aguda, Infantil; Leucemia, Linfocítica Crônica; Leucemia, Mielógena Crônica; Leucemia, Células Pilosas; Câncer dos Lábios e da Cavidade Oral; Câncer do Fígado, Adulto (Primário); Câncer do Fígado, Infantil (Primário); Câncer dos Pulmões, de Células Não Pequenas; Câncer dos Pulmões, de Células Pequenas; Leucemia Limfoblástica, Adulta Aguda; Leucemia Linfoblástica, Infantil Aguda; Leucemia Linfocítica, Crônica; Linfoma, Relacionada com a AIDS; Linfoma, do Sistema Nervoso Central (Primário); Linfoma, Cutâneo de Células T; Linfoma, de Hodgkin, Adulto; Linfoma, de Hodgkin, Infantil; Linfoma, de Hodgkin Durante a Gravidez; Linfoma, de Não Hodgkin, Adulto; Linfoma, de Não Hodgkin, Infantil; Linfoma, de Não Hodgkin Durante a Gravidez; Linfoma, Primário do Sistema Nervoso Central; Macroglobulinemia, de Waldenstrom; Câncer da Mama Masculino; Mesotelioma Maligno, Adulto; Mesotelioma Maligno, Infantil; Timoma Maligno; Meduloblastoma, Infantil; Melanoma; Melanoma, Intraocular; Carcinoma de Células de Merkel; Mesotelioma, Maligno; Câncer Escamoso Metastático do Pescoço com Primário Oculto; Síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla, Infantil; Mieloma Múltiplo/Neoplasma de Células do Plasma; Micose Fungoide; Síndromes Mielodisplásicas; Leucemia Mielógena, Crônica; Leucemia Mieloide, Infantil Aguda; Mieloma, Múltiplo; Transtornos Mieloproliferativos, Crônicos; Câncer da Cavidade Nasal e dos Seios Paranasais; Câncer Nasofaríngico; Câncer Nasofaríngico, Infantil; Neuroblastoma; Linfoma de Não Hodgkin, Adulto; Linfoma de Não Hodgkin, Infantil; Linfoma de Não Hodgkin Durante a Gravidez; Câncer do Pulmão de Células Não Pequenas; Câncer Oral, Infantil; Câncer da Cavidade Oral e dos Lábios; Câncer Orofaríngico; Osteossarcoma/Histiocitoma Fibroso Maligno dos Ossos; Câncer dos Ovários, Infantil; Câncer Epitelial dos Ovários; Tumor das Células Germinativas dos Ovários; Tumor dos Ovários de Baixo Potencial Maligno; Câncer Pancreático; Câncer Pancreático, Infantil; Câncer Pancreático, Célula Ilhota; Câncer dos Seios Paranasais e da Cavidade Nasal; Câncer Paratiroide; Câncer do Pênis; Feocromocitoma; Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Pineal e Supratentorial, Infantil; Tumor Pituitário; Neoplasma de Células do Plasma/Mieloma Múltiplo; Blastoma Pleuropulmonar; Gravidez e Câncer da Mama; Gravidez e Linfoma de Hodgkin; Gravidez e Linfoma de Não Hodgkin; Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central; Câncer Primário do Fígado, Adulto; Câncer Primário do Fígado, Infantil; Câncer da Próstata; Câncer Retal; Câncer das Células Renais (Rins); Câncer das Células Renais, Infantil; Pélvis Renal e Ureteral, Câncer das Células Transicionais; Retinoblastoma; Rabdomiossarcoma, Infantil; Câncer das Glândulas Salivares; Câncer das Glândulas Salivares, Infantil; Sarcoma, Tumores da Família de Ewing; Sarcoma, de Kaposi; Sarcoma (Osteossarcoma)/Histiocitoma Fibroso Maligno dos Ossos; Sarcoma, Rabdomiossarcoma, Infantil; Sarcoma, Tecidos Moles, Adulto; Sarcoma, Tecidos Moles, Infantil; Síndrome de Sezary; Câncer da Pele; Câncer da Pele, Infantil; Câncer da Pele (Melanoma); Carcinoma da Pele, Células de Merkel; Câncer do Pulmão de Células Pequenas; Câncer do Intestino Delgado; Sarcoma dos Tecidos Moles, Adulto; Sarcoma dos Tecidos Moles, Infantil; Câncer Escamoso do Pescoço com Primário Oculto, Metastático; Câncer do Estômago (Gástrico); Câncer do Estômago (Gástrico), Infantil; Tumores Neuroectodérmicos Supratentoriais Primitivos, Infantis; Linfoma de Células T, Cutâneo; Câncer Testicular; Timoma, Infantil; Timoma, Maligno; Câncer da Tiroide; Câncer da Tiroide, Infantil; Câncer das Células Transicionais da Pélvis Renal e Ureteral; Tumor Trofoblástico, Gestacional; Câncer de Sítio Primário Desconhecido, Infantil; Cânceres Infantis Não Usuais; Câncer de Células Transicionais da Pélvis Renal e Ureteral; Câncer da Uretra; Sarcoma Uterino; Câncer Vaginal; Glioma de Via Visual e Hipotalâmico, Infantil; Câncer Vulvar; Macroglobulinemia de Waldenstrom; e Tumor de Wilms.
[00170] Outros cânceres exemplificativos incluem o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e o linfoma de células do manto (MCL). Ainda outros cânceres exemplificativos incluem o câncer endocervical, ALL de células B, ALL de células T, linfoma de células B ou T, câncer de mastócitos, glioblastoma, neuroblastoma, linfoma folicular e síndrome de Richter.
[00171] Sarcomas exemplificativos incluem o fibrossarcoma, sarcoma alveolar de partes moles (ASPS), lipossarcoma, leiomiossarcoma, condrossarcoma, sarcoma sinovial, cordoma, sarcoma de células fusiformes, histiocitoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma neuroectodérmico, sarcoma de phyllodes/osteogênico e osteossarcoma condroblástico.
[00172] As metástases dos cânceres acima citados também podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos aqui descritos.
Terapias de combinação
[00173] Em algumas modalidades, um composto aqui descrito é administrado conjuntamente com um "segundo" agente terapêutico ou tratamento adicional. A escolha de um segundo agente terapêutico pode ser feita a partir de qualquer agente que seja tipicamente usado em uma monoterapia para tratar a doença ou patologia indicada. Tal como utilizado no presente documento, o termo “administrado conjuntamente” e termos relacionados se referem à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com um outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em formas de dosagem unitárias separadas, ou conjuntamente em uma única forma de dosagem unitária. Consequentemente, a presente invenção fornece uma única forma de dosagem unitária que compreende um composto da invenção, um agente terapêutico adicional, e um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo.
[00174] Em uma modalidade da invenção, quando é administrado a um sujeito um segundo agente terapêutico, a quantidade eficaz do composto desta invenção é menor do que seria a sua quantidade eficaz se o segundo agente terapêutico não fosse administrado. Em uma outra modalidade, a quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é menor do que a sua quantidade eficaz se o composto desta invenção não fosse administrado. Deste modo, podem ser minimizados efeitos secundários associados a doses elevadas de quaisquer dos agentes. Outras potenciais vantagens (incluindo sem limitação a melhoria dos regimes de dosagem e/ou a redução dos custos dos fármacos) serão evidentes para os peritos na técnica. Os agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de dose múltipla, dos compostos desta invenção. Alternativamente, aqueles agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturados em conjunto com os compostos desta invenção em uma única composição. Terapias de Combinação contra o Câncer
[00175] Em algumas modalidades, um composto aqui descrito é administrado conjuntamente com um tratamento adicional contra o câncer. Tratamentos adicionais contra o câncer exemplificativos incluem, por exemplo, a quimioterapia, terapias direcionadas tais como terapias de anticorpos, inibidores de quinases, imunoterapia, e terapia hormonal, terapia epigenética, inibidores de proteassomas, e terapias antiangiogênicas. São fornecidos abaixo exemplos de cada um destes tratamentos. Tal como aqui utilizado, o termo “combinação”, “combinada” e termos relacionados se referem à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com um outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em formas de dosagem separadas, ou conjuntamente em uma única forma de dosagem unitária. Consequentemente, a presente invenção fornece uma forma de dosagem unitária única compreendendo um composto da invenção, um agente terapêutico adicional, e um transportador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00176] A quantidade tanto do composto da invenção como do agente terapêutico adicional (nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional tal como descrito acima) que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Preferencialmente, as composições desta invenção devem ser formuladas de modo a que possa ser administrada uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto da invenção.
Quimioterapia
[00177] Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento é administrado com quimioterapia. A quimioterapia é o tratamento de câncer com fármacos que podem destruir células cancerosas. “Quimioterapia” se refere geralmente a fármacos citotóxicos que afetam as células que se dividem rapidamente em geral, em contraste com a terapia direcionada. Os fármacos de quimioterapia interferem com a divisão celular de várias maneiras possíveis, p.ex., com a duplicação de ADN ou a separação de cromossomos recém-formados. A maioria das formas de quimioterapia visa todas as células em divisão rápida e não é específica para células cancerosas, embora algum grau de especificidade possa resultar da incapacidade de muitas células cancerosas para reparar os danos do ADN, enquanto as células normais geralmente o podem fazer.
[00178] Exemplos de agentes quimioterápicos usados na terapia contra o câncer incluem, por exemplo, antimetabolitos (p.ex., ácido fólico, purina, e derivados da pirimidina) e agentes alquilantes (p.ex., mostardas de nitrogênio, nitrosoureias, platina, alquilsulfonatos, hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno de fuso, agentes citotóxicos, inibidores da topoisomerase e outros). Agentes exemplificativos incluem a Aclarrubicina, Actinomicina, Alitretinoína, Altretamina, Aminopterina, Ácido aminolevulínico, Anrubicina, Ansacrina, Anagrelida, Trióxido de arsênio, Asparaginase, Atrasentana, Belotecana, Bexaroteno, Bendamustina, Bleomicina, Bortezomib, Bussulfano, Camptotecina, Capecitabina, Carboplatina, Carboquona, Carmofur, Carmustina, Celecoxibe, Clorambucil, Clormetina, Cisplatina, Cladribina, Clofarabina, Crisantaspase, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Decitabina, Demecolcina, Docetaxel, Doxorrubicina, Efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucina, Enocitabina, Epirubicina, Estramustina, Etoglucide, Etoposídeo, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracilo (5FU), Fotemustina, Gemcitabina, Implantes de gliadel, Hidroxicarbamida, Hidroxiureia, Idarrubicina, Ifosfamida, Irinotecano, Irofulveno, Ixabepilona, Larotaxel, Leucovorina, Doxorrubicina lipossomal, Daunorrubicina lipossomal, Lonidamina, Lomustina, Lucantona, Manossulfano, Masoprocol, Melfalano, Mercaptopurina, Mesna, Metotrexato, Aminolevulinato de metila, Mitobronitol, Mitoguazona, Mitotano, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatina, Nimustina, Oblimerseno, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatina, Paclitaxel, Pegaspargase, Pemetrexede, Pentostatina, Pirarrubicina, Pixantrona, Plicamicina, Porfímero de sódio, Prednimustina, Procarbazina, Raltitrexede, Ranimustina, Rubitecano, Sapacitabina, Semustina, Sitimagene ceradenovec, Strataplatina, Streptozocina, Talaporfina, Tegafur-uracilo, Temoporfina, Temozolomida, Teniposídeo, Tesetaxel, Testolactona, Tetranitrato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifarnibe, Topotecano, Trabectedina, Triaziquona, Trietilenomelamina, Triplatina, Tretinoína, Treossulfano, Trofosfamida, Uramustina, Valrubicina, Verteporfina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina, Vorinostate, Zorubicina, e outros agentes citostáticos ou citotóxicos descritos no presente documento.
[00179] Uma vez que alguns fármacos funcionam melhor em conjunto que isoladamente, são normalmente dados dois ou mais fármacos ao mesmo tempo. Frequentemente são utilizados dois ou mais agentes quimioterápicos como uma quimioterapia de associação. Em algumas modalidades, os agentes quimioterápicos (incluindo quimioterapia de associação) podem ser utilizados em associação com um composto aqui descrito. Terapia direcionada
[00180] A terapia direcionada consiste no uso de agentes específicos para as proteínas desreguladas das células cancerosas. Os fármacos de moléculas pequenas para terapia direcionada são geralmente inibidores de domínios enzimáticos em proteínas mutadas, sobre-expressas ou de outro modo críticas, dentro da célula cancerosa. Exemplos proeminentes são os inibidores da tirosina-quinase tais como o Axitinib, Bosutinib, Cediranib, dasatinib, erolotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib e o Vandetanib, e também inibidores de quinases dependentes da ciclina tais como o Alvocidib e o Seliciclib. A terapia com anticorpo monoclonal é outra estratégia na qual o agente terapêutico é um anticorpo que se liga especificamente a uma proteína à superfície das células cancerosas. Exemplos incluem o anticorpo anti-HER2/neu trastuzumab (Herceptin®), tipicamente utilizado no câncer da mama, e o anticorpo anti-CD20 rituximab e Tositumomab, tipicamente utilizados em uma variedade de neoplasias das células B. Outros anticorpos exemplificativos incluem o Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab e o Gemtuzumab. Proteínas de fusão exemplificativas incluem o Aflibercept e o Denileucina diftitox. Em algumas modalidades, a terapia direcionada pode ser utilizada em combinação com um composto aqui descrito, p.ex., Gleevec (Vignari e Wang 2001).
[00181] A terapia direcionada também pode envolver peptídeos pequenos como “dispositivos de alojamento” que se podem ligar a receptores da superfície celular ou afetar a matriz extracelular que circunda o tumor. Os radionuclídeos que estão ligados a estes peptídeos (por exemplo, RGD) matam eventualmente a célula cancerosa se o nuclídeo decair na vizinhança da célula. Um exemplo dessa terapia inclui o BEXXAR®.
Angiogênese
[00182] Os compostos e métodos aqui descritos podem ser utilizados pata tratar ou prevenir uma doença ou transtorno associado à angiogênese. As doenças associadas à angiogênese incluem o câncer, doença cardiovascular e degeneração macular.
[00183] A angiogênese é o processo fisiológico que envolve o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. A angiogênese é um processo normal e vital no crescimento e desenvolvimento, bem como na cicatrização de feridas e na granulação de tecidos. Porém, é também uma etapa fundamental na transição de tumores de um estado latente para um estado maligno. A angiogênese pode ser um alvo para combater doenças caracterizadas por uma vascularização fraca ou por uma vasculatura anormal.
[00184] A aplicação de compostos específicos que podem inibir ou induzir a criação de novos vasos sanguíneos no corpo pode ajudar a combater tais doenças. A presença de vasos sanguíneos onde não deveria existir nenhum, pode afetar as propriedades mecânicas de um tecido, aumentando a probabilidade de falha. A ausência de vasos sanguíneos em uma reparação ou em um tecido de outro modo metabolicamente ativo, pode inibir a reparação ou outras funções essenciais. Várias doenças, tais como feridas crônicas isquêmicas, são o resultado da falha de formação de vasos sanguíneos ou da formação insuficiente de vasos sanguíneos, e podem ser tratadas por meio de uma expansão local de vasos sanguíneos, trazendo assim novos nutrientes para o sítio, facilitando a reparação. Outras doenças, tais como a degeneração macular relacionada com o envelhecimento, podem ser criadas por uma expansão local de vasos sanguíneos, interferindo com processos fisiológicos normais.
[00185] O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) demonstrou ser um contribuinte principal para a angiogênese, aumentando o número de capilares em uma determinada rede. A regulação positiva do VEGF é um componente principal da resposta fisiológica ao exercício, e o seu papel na angiogênese se suspeita ser um tratamento possível em lesões vasculares. Estudos in vitro demonstram claramente que o VEGF é um estimulador potente da angiogênese porque, na presença deste fator de crescimento, células endoteliais plaqueadas irão proliferar e migrar, formando eventualmente estruturas em tubo que se assemelham a capilares.
[00186] Os tumores induzem o crescimento de vasos sanguíneos (angiogênese) por secreção de vários fatores de crescimento (p.ex., VEGF). Fatores de crescimento tais como o bFGF e o VEGF podem induzir o crescimento de capilares para dentro do tumor, o que alguns investigadores suspeitam fornecer nutrientes necessários, permitindo a expansão do tumor.
[00187] A angiogênese representa um excelente alvo terapêutico para o tratamento de doenças cardiovasculares. Trata-se de um processo fisiológico potente que está na base da maneira natural pela qual os nossos corpos respondem a uma diminuição do fornecimento de sangue a órgãos vitais, nomeadamente da produção de novos vasos colaterais para ultrapassar o insulto isquêmico.
[00188] A sobrexpressão do VEGF causa um aumento da permeabilidade nos vasos sanguíneos, para além de estimular a angiogênese. Na degeneração macular úmida, o VEGF causa proliferação de capilares para a retina. Dado que o aumento da angiogênese também provoca edema, há derrame de sangue e outros fluídos para a retina, provocando perda de visão.
[00189] A terapia antiangiogênica pode incluir inibidores da quinase direcionada para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tais como o sunitinib, sorafenib, ou anticorpos monoclonais ou “armadilhas” receptoras para o VEGF ou um receptor do VEGF incluindo o bevacizumab ou VEGF-Armadilha, ou talidomida ou seus análogos (lenalidomida, pomalidomida), ou agentes direcionados para alvos angiogênicos não VEGF tais como o fator de crescimento de fibroblastos (FGF), angiopoietinas, ou angiostatina ou endostatina.
Epigenética
[00190] Os compostos e métodos aqui descritos podem ser utilizados pata tratar ou prevenir uma doença ou transtorno associado à epigenética. A epigenética é o estudo de mudanças hereditárias no fenótipo ou expressão genética, causadas por mecanismos outros que não modificações na sequência de ADN subjacente. Um exemplo de modificações epigenéticas em biologia eucariótica é o processo de diferenciação celular. Durante a morfogênese, as células estaminais se tornam as várias linhas celulares do embrião, que por sua vez se transforma em células completamente diferenciadas. Por outras palavras, uma única célula de ovo fertilizado se transforma nos muitos tipos de células incluindo neurônios, células musculares, epitélio, vasos sanguíneos, etc, à medida que se continua a dividir. Ela fá-lo por ativação de alguns genes, ao mesmo tempo que inibe outros.
[00191] As modificações epigenéticas são preservadas quando as células se dividem. A maior parte das modificações epigenéticas ocorrem apenas no decorrer da vida de um organismo individual, mas, se uma mutação no ADN tiver sido provocada nas células do esperma ou do ovo que resultam em fertilização, então algumas modificações epigenéticas são herdadas de uma geração para a geração seguinte. Processos epigenéticos específicos incluem a paramutação, bookmarking, impressão, silenciamento de genes, inativação do cromossomo X, efeito de posição, reprogramação, transvecção, efeitos maternais, progresso da carcinogênese, muitos efeitos de teratógenos, regulação de modificações da histona e heterocromatina, e limitações técnicas que afetam a partenogênese e a clonagem.
[00192] Doenças exemplificativas associadas à epigenética incluem a síndrome de ATR, síndrome de X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Wills, BWS, síndrome de Rett, talassemia-α, câncer, leucemia, síndrome de Rubinstein-Taybie a síndrome de Coffin-Lowry.
[00193] A primeira doença humana a estar ligada à epigenética foi o câncer. Os investigadores descobriram que tecidos doentes de pacientes com câncer colorretal tinham menos metilações no ADN do que os tecidos normais dos mesmos pacientes. Dado que os genes metilados são tipicamente desativados, a perda de metilação do ADN pode provocar uma ativação genética anormalmente elevada por alteração do arranjo da cromatina. Por outro lado, demasiada metilação pode destruir o trabalho de genes protetores supressores de tumor.
[00194] A metilação do ADN ocorre em sítios CpG, e uma maioria de citosinas CpG está metilada nos mamíferos. Porém, existem segmentos de ADN perto de regiões promotoras que possuem concentrações mais elevadas de sítios CpG (conhecidos como ilhas CpG) que estão isentas de metilação em células normais. Estas ilhas CpG se tornam excessivamente metiladas em células cancerosas, fazendo deste modo com que genes que não deviam estar silenciados se desativem. Esta anormalidade é a modificação epigenética de marca que ocorre em tumores, e acontece cedo no desenvolvimento de cânceres. A hipermetilação de ilhas CpG pode causar tumores por desativação de genes supressores de tumor. Com efeito, estes tipos de modificações podem ser mais comuns no câncer humano que as mutações na sequência de ADN.
[00195] Para além disso, embora as modificações epigenéticas não alterem a sequência do ADN, elas podem provocar mutações. Cerca de metade dos genes que provocam formas familiares e herdadas de câncer são inativados por metilação. A maior parte destes genes normalmente suprime a formação de tumores e ajuda a reparar o ADN, incluindo a O6-metilguanina-ADN metiltransferase (MGMT), MLH1 inibidor da quinase dependente de ciclina 2B (CDKN2B), e RASSF1A. Por exemplo, a hipermetilação do promotor da MGMT causa o aumento do número de mutações G-para-A.
[00196] A hipermetilação também pode conduzir a instabilidade de microssatélites, que são sequências repetidas de ADN. Os microssatélites são comuns em indivíduos normais, e consistem normalmente em repetições do dinucleotídeo CA. Demasiada metilação do promotor do gene reparador do ADN MLH1 pode tornar um microssatélite instável, e o esticar ou encolher. A instabilidade de microssatélites foi relacionada com muitos cânceres, incluindo o colorretal, do endométrio, dos ovários, e gástrico.
[00197] A síndrome de X frágil é a deficiência mental mais frequentemente herdada, particularmente no sexo masculino. Ambos os sexos podem ser afetados por esta condição, mas porque os indivíduos do sexo masculino apenas têm um cromossomo X, um X frágil terá neles um impacto mais forte. Com efeito, a síndrome do X frágil ocorre em aproximadamente 1 em 4.000 indivíduos do sexo masculino e em 1 em 8.000 indivíduos do sexo feminino. As pessoas com esta síndrome têm deficiências intelectuais graves, desenvolvimento verbal retardado, e comportamento do "tipo autístico".
[00198] A síndrome de X frágil recebe o nome do modo como a parte do cromossomo X que contem a anormalidade do gene parece ao microscópio; ela aparece normalmente como se esteja pendurada por um fio e seja facilmente quebrável. A síndrome é provocada por uma anormalidade no gene FMR1 (retardamento mental de X frágil 1). As pessoas que não têm síndrome de X frágil possuem 6 a 50 repetições do trinucleotídeo CGG no seu gene FMR1. Porém, os indivíduos com mais de 200 repetições têm uma mutação completa, e apresentam normalmente sintomas da síndrome. Demasiados CGG fazem com que as ilhas CpG na região promotora do gene FMR1 se tornem metiladas; normalmente, elas não são. Esta metilação desativa o gene, fazendo com que o gene FMR1 pare de produzir uma proteína importante, denominada proteína de retardamento mental de X frágil. A perda desta proteína específica causa síndrome de X frágil. Embora tenha sido dada muita atenção à mutação da expansão do CGG como a causa do X frágil, a modificação epigenética associada à metilação de FMR1 é a verdadeira responsável pela síndrome.
[00199] A síndrome de X frágil não é o único transtorno associado ao retardamento mental que envolve modificações epigenéticas. Outras dessas condições patológicas incluem as síndromes de Rubenstein-Taybi, Coffin-Lowry, Prader-Willi, Angelman, Beckwith-Wiedemann, ATR-X, e Rett.
[00200] As terapias epigenéticas incluem inibidores de enzimas que controlam as modificações epigenéticas, especificamente as ADN metiltransferases e as histona desacetilases, que mostraram ter efeitos antitumorigênicos promissores para algumas neoplasias, bem como oligonucleotídeos antissenso e siRNA.
Imunoterapia
[00201] Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento é administrado com uma imunoterapia. A imunoterapia do câncer se refere a um conjunto variado de estratégias terapêuticas concebidas para induzir o sistema imunitário do próprio doente a combater o tumor. Os métodos contemporâneos para gerar uma resposta imunológica contra tumores incluem a imunoterapia de BCG intravesicular para o câncer superficial da bexiga, vacina Provenge contra o câncer da próstata, e a utilização de interferões e outras citocinas para induzir uma resposta imunológica em doentes com carcinoma de células renais e melanoma.
[00202] O transplante de células estaminais hematopoiéticas alogênicas pode ser considerado uma forma de imunoterapia, uma vez que as células imunes do dador atacarão frequentemente o tumor em um efeito de enxerto- versus-tumor. Em algumas modalidades, os agentes de imunoterapia podem ser utilizados em associação com um composto aqui descrito.
Terapia hormonal
[00203] Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento é administrado com uma terapia hormonal. O crescimento de alguns cânceres pode ser inibido proporcionando ou bloqueando certos hormônios. Exemplos comuns de tumores sensíveis a hormonas incluem certos tipos de cânceres da mama e da próstata, bem como certos tipos de leucemia que respondem a certos retinoides/ácido retinoico. A remoção ou bloqueio de estrogênio ou testosterona é frequentemente um tratamento adicional importante. Em certos cânceres, a administração de agonistas de hormônios, tais como os progestógenos, pode ser terapeuticamente benéfica. Em algumas modalidades, os agentes de terapia hormonal podem ser utilizados em associação com um composto aqui descrito.
[00204] Os agentes de terapia hormonal incluem a administração de agonistas de hormonas ou antagonistas de hormonas e incluem retinoides/ácido retinoico, compostos que inibem o estrogênio ou a testosterona, bem como a administração de progestogênios.
Inflamação e Doença Autoimune
[00205] Os compostos e métodos aqui descritos podem ser usados para tratar ou prevenir uma doença ou transtorno associado à inflamação, em particular em humanos e outros mamíferos. Um composto aqui descrito pode ser administrado antes, durante o aparecimento, ou após o início da inflamação. Quando usados profilaticamente, os compostos são preferencialmente fornecidos antes de qualquer resposta ou sintoma inflamatório. A administração dos compostos pode prevenir ou atenuar as respostas ou sintomas inflamatórios. Condições inflamatórias exemplificativas incluem, por exemplo, a esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriática, doença degenerativa das articulações, espondoloartropatias, outras artrites inflamatórias soronegativas, polimialgia reumática, várias vasculites (p.ex., arterite de células gigantes, ANCA+ vasculite), artrite gotosa, lúpus eritematoso sistêmico, artrite juvenil, artrite reumatoide juvenil, osteoartrite, osteoporose, diabetes (p.ex., diabetes mellitus dependente de insulina ou diabetes com início na juventude), cólicas menstruais, fibrose quística, doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, colite mucosa, colite ulcerosa, gastrite, esofagite, pancreatite, peritonite, doença de Alzheimer, choque, espondilite anquilosante, gastrite, conjuntivite, pancreatite (aguda ou crônica), síndrome de lesão de múltiplos órgãos (p.ex., em consequência de septicemia ou trauma), enfarte do miocárdio, aterosclerose, acidente vascular cerebral, lesão de reperfusão (p.ex., devido a bypass cardiopulmonar ou diálise dos rins), glomerulonefrite aguda, lesão térmica (isto é, queimaduras solares), enterocolite necrotizante, síndrome associada à transfusão de granulócitos, e/ou síndrome de Sjogren. Condições inflamatórias exemplificativas da pele incluem, por exemplo, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, escleroderma, psoríase, e dermatose com componentes inflamatórios agudos.
[00206] Em uma outra modalidade, um composto ou método aqui descrito pode ser usado para tratar ou prevenir alergias e patologias respiratórias, incluindo asma, bronquite, fibrose pulmonar, rinite alérgica, toxicidade do oxigênio, enfisema, bronquite crônica, síndrome da angústia respiratória aguda, e qualquer doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Os compostos podem ser usados para tratar infeções por hepatite crônica, incluindo a hepatite B e a hepatite C.
[00207] Adicionalmente, um composto ou método aqui descrito pode ser usado para tratar doenças autoimunes e/ou uma inflamação associada a doenças autoimunes, tais como doenças autoimunes de órgãos-tecidos (p.ex., síndrome de Raynaud), escleroderma, miastenia grave, rejeição de transplantes, choque por endotoxina, septicemia, psoríase, eczema, dermatite, esclerose múltipla, tiroidite autoimune, uveíte, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Addison, doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), e doença de Grave.
[00208] Em uma modalidade particular, os compostos aqui descritos podem ser usados para tratar a esclerose múltipla.
Terapia de combinação
[00209] Em determinadas modalidades, um composto aqui descrito pode ser administrado isoladamente ou em combinação com outros compostos úteis para tratar ou para prevenir a inflamação. Agentes anti-inflamatórios exemplificativos incluem, por exemplo, esteroides (p.ex., Cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, 6[alfa]- metilprednisona, triamcinolona, betametasona ou dexametasona), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAID (p.ex., aspirina, acetaminofeno, tolmetina, ibuprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolac ou nimesulida). Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um antibiótico (p.ex., vancomicina, penicilina, amoxicilina, ampicilina, cefotaxima, ceftriaxona, cefixima, rifampinmetronidazol, doxiciclina ou estreptomicina). Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um inibidor da PDE4 (p.ex., roflumilast ou rolipram). Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um anti-histamínico (p.ex., ciclizina, hidroxizina, prometazina ou difenidramina). Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um anti-malário (p.ex., artemisinina, arteméter, artsunato, fosfato de cloroquina, cloridrato de mefloquina, hiclato de doxiciclina, cloridrato de proguanila, atovaquona ou halofantrina). Em uma modalidade, o outro composto é a drotrecogina alfa.
[00210] Outros exemplos de agentes anti- inflamatórios incluem, por exemplo, o aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S- adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprin, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4- hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amônio, ampiroxicam, amtolmetina guacila, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, betametasona, betametasona 17-valerato, bezitramida, [alfa]-bisabolol, bromfenac, p- bromoacetanilida, acetato do ácido 5-bromosalicílico, bromossaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetin, butibufeno, butorfanol, carbamazepina, carbifeno, caiprofeno, carsalam, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, cravo-da-Índia, codeína, metilbrometo de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, ciclazocina, deflazacort, desidrotestosterona, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexametasona 21-isonicotinato, dexoxadrol, dextromoramida, dextropropoxifeno, desoxicorticosterona, dezocina, diampromida, diamorfona, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, diidrocodeína, enolacetato de diidrocodeinona, diidromorfina, acetilsalicilato de diidroxialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, diprocetil, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenâmico enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenâmico, flumetasona, flunisolida, flunixin, flunoxaprofeno, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, fluocortin butila, fluocoitolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, fluticasona, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, glicolsalicilato, guaiazuleno, halcinonida, halobetasol, halometasona, haloprednona, heroína, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona, hemissuccinato de hidrocortisona, hidrocortisona 21-lisinato, cipionato hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoflupredona, acetato de isoflupredona, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p- lactofenetida, lefetamina, levalorfan, levorfanol, levofenacil-morfan, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenâmico, medrisona, ácido mefenâmico, meloxicam, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, mometasona, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, salicilato de 1-naftila, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'- propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxfenbutazona, papavereto, parametasona, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, fenomorfano, acetilsalicilato de fenila, fenilbutazona, salicilato de fenila, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, properidina, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazólio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida do ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanil, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutase, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenâmico, tolmetin, tramadol, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno e zomepirac.
[00211] Em uma modalidade, um composto aqui descrito pode ser administrado com um inibidor seletivo da COX-2 para tratar ou prevenir a inflamação. Inibidores seletivos da COX-2 exemplificativos incluem, por exemplo, o deracoxib, parecoxib, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, e o lumiracoxib.
[00212] Em algumas modalidades, um composto fornecido é administrado em combinação com uma antraciclina ou um inibidor da Topo II. Em certas modalidades, um composto fornecido é administrado em combinação com Doxorrubicina (Dox). Em certas modalidades, um composto fornecido é administrado em combinação com bortezomib (e mais amplamente, incluindo o carfilzomib). Foi surpreendentemente descoberto que um composto fornecido em combinação com Dox ou bortezomib resultou em um efeito sinergístico (isto é, mais do que aditivo).
Infeções virais
[00213] Os compostos e métodos aqui descritos podem ser usados para tratar ou prevenir uma doença ou transtorno associado a uma infeção viral, em particular em humanos e outros mamíferos. Um composto aqui descrito pode ser administrado antes, durante o aparecimento, ou após o início da infeção viral. Quando usados profilaticamente, os compostos são preferencialmente fornecidos antes de qualquer infeção viral ou seu sintoma.
[00214] Doenças virais exemplificativas incluem a faringite febril aguda, febre faringoconjuntival, ceratoconjuntivite epidêmica, gastroenterite infantil, infeções Coxsackie, mononucleose infeciosa, linfoma de Burkitt, hepatite aguda, hepatite crônica, cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, infeção primária por HSV-1 (p.ex., gengivo-estomatite em crianças, tonsilite e faringite em adultos, ceratoconjuntivite), infeção latente por HSV-1 (p.ex, herpes labial e feridas devido ao frio), infeção primária por HSV-2, infeção latente por HSV-2, meningite asséptica, mononucleose infeciosa, Doença de inclusão citomegálica, sarcoma de Kaposi, doença multicêntrica de Castleman, linfoma de efusão primária, AIDS, gripe, síndrome de Reye, sarampo, encefalomielite pós-infeciosa, Caxumba, lesões hiperplásicas epiteliais (p.ex, verrugas comuns, lisas, plantares e anogenitais, papilomas laríngeos, epidermodisplasia verruciforme), carcinoma cervical, carcinomas de células escamosas, difteria, pneumonia, bronquiolite, resfriado comum, Poliomielite, Raiva, síndrome do tipo gripe, bronquiolite grave com pneumonia, rubéola, rubéola congênita, Varicela, e herpes zoster.
[00215] Cepas exemplificativas da gripe A viral incluem a H1N1, H3N2, H5N1, H7N3, H7N9. Um composto aqui descrito também pode ser usado para tratar ou prevenir a gripe B.
[00216] Patógenos virais exemplificativos incluem Adenovírus, vírus Coxsackie, Vírus da dengue, Vírus da Encefalite, vírus de Epstein-Barr, vírus da Hepatite A, vírus da Hepatite B, vírus da Hepatite C, Vírus do herpes simplex do tipo 1,Vírus do herpes simplex do tipo 2, citomegalovírus, Vírus do herpes humano do tipo 8, Vírus da imunodeficiência humana, Vírus da gripe, vírus do sarampo, Vírus da caxumba, Vírus do papiloma humano, Vírus da parainfluenza, Poliovírus, Vírus da raiva, Vírus sincicial respiratório, Vírus da rubéola, Vírus da varicela-zoster, vírus do Nilo Ocidental, Dungee, e Vírus da febre amarela. Patógenos virais podem incluir também vírus que provocam infeções virais resistentes.
[00217] Os fármacos antivirais são uma classe de medicamentos utilizada especificamente para tratar infeções virais. A ação antiviral se enquadra geralmente em um dos três mecanismos: interferência com a capacidade de um vírus se infiltrar em uma célula-alvo (p.ex., amantadina, rimantadina e pleconaril), inibição da síntese do vírus (p.ex., análogos de nucleosídeos, p.ex., aciclovir e zidovudina (AZT), e inibição da liberação do vírus (p.ex., zanamivir e oseltamivir).
Oftalmologia
[00218] Os compostos e métodos aqui descritos podem ser utilizados pata tratar ou prevenir um transtorno oftalmológico. Transtornos oftalmológicos exemplificativos incluem o edema macular (edema macular diabético e não diabético), formas seca e úmida da degeneração macular relacionada com a idade, degeneração macular disciforme devida à idade, edema macular cistoide, edema da pálpebra, edema da retina, retinopatia diabética, coriorretinopatia, maculopatia neovascular, glaucoma neovascular, uveíte, irite, vasculite retiniana, endoftalmite, panoftalmite, oftalmia metastática, coroidite, epitelite pigmentar retiniana, conjuntivite, ciclite, esclerite, episclerite, neurite óptica, neurite óptica retrobulbar, ceratite, blefarite, descolamento exsudativo da retina, úlcera corneana, úlcera conjuntiva, ceratite numular crônica, doença oftálmica associada a hipóxia ou isquemia, retinopatia de pré-maturidade, retinopatia diabética proliferativa, vasculopatia coroidal polipoidal, proliferação angiomatosa retiniana, oclusão da artéria retiniana, oclusão da veia retiniana, doença de Coats, vitreorretinopatia exsudativa familiar, doença sem pulso (doença de Takayasu), doença de Eales, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, retinopatia leucémica, síndrome da hiperviscosidade sanguínea, macroglobulinemia, retinopatia associada ao uso de interferon, retinopatia hipertensiva, retinopatia devida a radiação, deficiência de células estaminais do epitélio corneano e cataratas.
[00219] Outros transtornos oftalmológicos tratáveis usando os compostos e métodos aqui descritos incluem a vitreorretinopatia proliferativa e o descolamento crônico da retina.
[00220] As doenças inflamatórias da vista também podem ser tratáveis usando os compostos e métodos aqui descritos.
Doença neurodegenerativa
[00221] A neurodegeneração é o termo genérico para a perda progressiva da estrutura ou função dos neurônios, incluindo a morte neuronal. Muitas doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson, Alzheimer, e Huntington ocorrem como resultado de processos neurodegenerativos. À medida que a investigação prossegue, aparecem muitas semelhanças que relacionam estas doenças umas com as outras a nível subcelular. A descoberta destas semelhanças oferece esperança pra avanços terapêuticos que podem melhorar muitas doenças simultaneamente. Existem muitos paralelos entre diferentes transtornos neurodegenerativos, incluindo conjuntos atípicos de proteínas, bem como a morte celular induzida.
[00222] A doença de Alzheimer é caracterizada pela perda de neurônios e sinapses no córtex cerebral e determinadas regiões subcorticais. Esta perda resulta em atrofia bruta das regiões afetadas, incluindo a degeneração no lóbulo temporal e no lóbulo parietal, e partes do córtex frontal e giro cingulado.
[00223] A doença de Huntington provoca astrogliose e perda de neurônios espinhosos médios. São afetadas áreas do cérebro de acordo com a sua estrutura e os tipos de neurônios que contêm, se reduzindo em tamanho à medida que perdem cumulativamente células. As áreas afetadas são principalmente no corpo estriado, mas também nos córtices frontal e temporal. Os núcleos subtalâmicos do corpo estriado enviam sinais de controle para o globo pálido, o que inicia e modula o movimento. Os sinais mais fracos dos núcleos subtalâmicos provocam assim uma iniciação e modulação reduzidas do movimento, resultando nos movimentos característicos do transtorno. Tratamentos exemplificativos para a doença de Huntington incluem a tetrabenazina, neurolépticos, benzodiazepinas, amantadina, remacemida, ácido valproico, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI), mirtazapina e antipsicóticos.
[00224] O mecanismo pelo qual as células do cérebro na doença de Parkinson são perdidas pode consistir em uma acumulação anormal da proteína sinucleína-alfa ligada à ubiquitina nas células danificadas. O complexo sinucleína-alfa-ubiquitina não pode ser direcionado para o proteassoma. Esta acumulação de proteínas forma inclusões citoplasmáticas proteináceas denominadas corpos de Lewy. A última pesquisa sobre a patogênese da doença mostrou que a morte de neurônios dopaminérgicos pela sinucleína-alfa é devida a um defeito na maquinaria que transporta proteínas entre duas organelas celulares principais — o retículo endoplasmático (ER) e o aparelho de Golgi. Determinadas proteínas como a Rab1 podem reverter este efeito provocado pela sinucleína-alfa em modelos animais. Terapias exemplificativas para a doença de Parkinson incluem a levodopa, agonistas da dopamina incluindo por exemplo a bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedil, cabergolina, apomorfina e a lisurida, inibidores da dopa descarboxilase, inibidores da MAO-B tais como selegilina e rasagilina, anticolinérgicos e amantadina.
[00225] A esclerose lateral amiotrófica (ALS/Doença de Lou Gehrig) é uma doença em que os neurônios motores são seletivamente alvo de degeneração. Terapias exemplificativas para a ALS incluem o riluzol, baclofeno, diazepam, trihexifenidil e a amitriptilina.
[00226] Outras terapias neurodegenerativas exemplificativas incluem oligonucleotídios antissenso e células estaminais.
Cicatrização de feridas
[00227] As feridas são um tipo de patologia caracterizada por lesão nas células ou tecidos. A cicatrização de feridas é uma via dinâmica que conduz de forma ótima à restauração da integridade e da função dos tecidos. O processo de cicatrização de feridas consiste em três fases que se sobrepõem. A primeira fase é uma fase inflamatória, caracterizada por homeostase, agregação plaquetária e desgranulação. As plaquetas como primeira resposta, liberam múltiplos fatores de crescimento para recrutar células imunes, células epiteliais, e células endoteliais. A fase inflamatória ocorre tipicamente durante os dias 0-5. A segunda fase da cicatrização de feridas é a fase proliferativa, durante a qual os macrófagos e os granulócitos invadem a ferida. Os fibroblastos infiltrantes começam a produzir colágeno. As principais características desta fase são a epitelização, angiogênese, formação de tecido de granulação e produção de colágeno. A fase proliferativa ocorre tipicamente durante os dias 3-14. A terceira fase é a fase de remodelação, em que ocorre a formação da matriz. Os fibroblastos, células epiteliais, e células endoteliais continuam a produzir colágeno e colagenase, bem como metaloproteases de matriz (MMP) para remodelação. A reticulação do colágeno toma lugar e a ferida sofre contração. A fase de remodelação ocorre tipicamente do dia 7 até um ano.
[00228] Os compostos e composições aqui descritos podem ser utilizados para promover a cicatrização de feridas (p.ex., para promover ou acelerar o fecho de feridas e/ou a cicatrização de feridas, atenuando a fibrose cicatricial do tecido da ferida e/ou em torno dela, inibindo a apoptose das células que rodeiam a ferida ou que estão próximas dela). Assim, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para promover a cicatrização de feridas em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (p.ex., um inibidor da CRM1), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável. O método não tem que atingir a cicatrização completa ou o fecho da ferida; é suficiente que o método promova qualquer grau de fecho da ferida. Neste contexto, o método pode ser empregado isoladamente ou como adjunto de outros métodos para a cicatrização de tecidos feridos.
[00229] Os compostos e composições aqui descritos podem ser usados para tratar feridas durante a fase inflamatória (ou precoce), durante a fase proliferativa (ou intermediária) de cicatrização da ferida, e/ou durante a fase de remodelação (ou tardia) de cicatrização da ferida.
[00230] Em algumas modalidades, o sujeito com necessidade de cicatrização de uma ferida é um ser humano ou um animal, por exemplo, um cão, um gato, um cavalo, um porco, ou um roedor, tal como um ratinho.
[00231] Em algumas modalidades, os compostos e composições aqui descritos úteis para a cicatrização de feridas são administrados topicamente, por exemplo, próximos ao sítio da ferida, ou sistemicamente.
[00232] Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrita pode ser administrada (opcionalmente em combinação com outros agentes) no local da ferida cobrindo a ferida ou aplicando uma atadura, material de enchimento, compressas, etc., que são revestidas ou tratadas com o composto ou composição aqui descrita. Como tal, os compostos e composições aqui descritos podem ser formulados para administração tópica para tratar feridas superficiais. As formulações tópicas incluem as formulações para administração através da boca (bucal) e à pele de modo a que uma camada de pele (isto é, a camada de epiderme, derme, e/ou subcutânea) esteja em contato com o composto ou composição aqui descrita. Podem ser usados sistemas de administração tópica para administrar formulações tópicas dos compostos e composições aqui descritos.
[00233] Alternativamente, os compostos e composições aqui descritos podem ser administrados no sítio da ferida ou perto do sítio da ferida, por exemplo por injeção de uma solução, injeção de uma formulação de liberação prolongada, ou introdução de um implante biodegradável compreendendo o composto ou a composição aqui descrita.
[00234] Os compostos e composições aqui descritos podem ser usados para tratar feridas agudas ou feridas crônicas. Uma ferida crônica ocorre quando o processo reparativo normal é interrompido. As feridas crônicas podem se desenvolver a partir de lesões agudas como resultado de infeções persistentes não reconhecidas ou tratamento primário inadequado. Na maior parte dos casos no entanto, as lesões crônicas são o estágio final da ruptura progressiva dos tecidos devido a doença vascular metabólica, venosa, ou arterial, úlceras de pressão, lesões por radiação, ou tumores.
[00235] Nas feridas crônicas, a cicatrização não ocorre por diversas razões, incluindo a circulação incorreta em úlceras diabéticas, necrose significativa, tal como em queimaduras e infeções. Nestas feridas crônicas, a viabilidade ou a fase de recuperação é frequentemente a etapa limitativa da velocidade. As células já não são viáveis e, assim, a fase inicial de recuperação é prolongada por um ambiente desfavorável no leito da ferida.
[00236] As feridas crônicas incluem, mas não se limitam às seguintes feridas: lesões cutâneas isquêmicas crônicas; úlceras esclerodérmicas; úlceras arteriais; úlceras de pé diabético; úlceras de pressão; úlceras venosas; feridas das extremidades inferiores que não cicatrizam; úlceras devido a patologias inflamatórias; e/ou feridas de longa data. Outros exemplos de feridas crônicas incluem úlceras crônicas, feridas diabéticas, feridas causadas por neuropatia diabética, insuficiências venosas, e insuficiências arteriais, e feridas de pressão e feridas provocadas pelo calor e pelo frio. Ainda outros exemplos de feridas crônicas incluem úlceras crônicas, feridas diabéticas, feridas causadas por neuropatia diabética, insuficiências venosas, insuficiências arteriais, e feridas de pressão.
[00237] As feridas agudas incluem, mas não se limitam a, feridas pós-cirúrgicas, lacerações, hemorroidas e fissuras.
[00238] Em uma modalidade particular, os compostos e composições aqui descritos podem ser usados para a cicatrização de feridas diabéticas ou para o aceleramento da cicatrização de úlceras das pernas e dos pés devidas a diabetes ou isquemia em um sujeito.
[00239] Em uma modalidade, a ferida é uma ferida superficial. Em uma outra modalidade, a ferida é uma ferida cirúrgica (p.ex., ferida cirúrgica abdominal ou gastrointestinal). Em uma modalidade adicional, a ferida é uma queimadura. Ainda em uma outra modalidade, a ferida é resultado da exposição a radiação.
[00240] Os compostos e composições aqui descritos também podem ser usados para a cicatrização de feridas diabéticas, cicatrização de feridas gastrointestinais, ou cicatrização de uma adesão devida, por exemplo, a uma operação.
[00241] Os compostos e composições aqui descritos também podem ser usados para cicatrizar feridas que são consequência de uma outra doença. Por exemplo, em doenças inflamatórias da pele, tais como a psoríase e a dermatite, há numerosos incidentes de lesões cutâneas que são consequência da doença, e são causadas por fissuras profundas da pele, ou arranhões da pele. Os compostos e composições aqui descritos podem ser utilizados para cicatrizar feridas derivadas destas doenças, por exemplo, doenças inflamatórias da pele, tais como a psoríase e a dermatite.
[00242] Em uma modalidade adicional, a ferida é uma ferida interna. Em um aspeto específico, a ferida interna é uma ferida crônica. Em um outro aspeto específico, a ferida é uma ferida vascular. Ainda em um outro aspeto específico, a ferida interna é uma úlcera. Exemplos de feridas internas incluem, mas não se limitam a, fístulas e feridas internas associadas a cirurgia cosmética, indicações internas, doença de Crohn, colite ulcerosa, suturas cirúrgicas internas e fixação do esqueleto. Outros exemplos de feridas internas incluem, mas não se limitam a, fístulas e feridas internas associadas a cirurgia cosmética, indicações internas, suturas cirúrgicas internas e fixação do esqueleto.
[00243] Exemplos de feridas incluem, mas não se limitam a, abrasões, avulsões, feridas de sopro (isto é, pneumotórax aberto), feridas de queimaduras, contusões, ferimentos de balas, feridas entalhadas, feridas abertas, feridas penetrantes, feridas perfurantes, feridas de punctura, feridas de Séton, ferimentos de faca, feridas cirúrgicas, feridas subcutâneas, lesões diabéticas, ou feridas tangenciais. Exemplos adicionais de feridas que podem ser tratadas pelos compostos e composições aqui descritos incluem patologias ou feridas agudas, tais como queimaduras térmicas, queimaduras químicas, queimaduras por radiação, queimaduras causadas por excesso de exposição a radiação ultravioleta (p.ex., queimaduras solares); lesões nos tecidos corporais, tais como períneo como consequência de trabalho de parto e de parto; lesões ocorridas durante procedimentos médicos, tais como episiotomias; lesões induzidas por traumas incluindo cortes, incisões, escoriações; lesões decorrentes de acidentes; lesões pós- cirúrgicas, bem como patologias crônicas, tais como úlceras de pressão, escaras, patologias relacionadas com a diabetes e má circulação, e todos os tipos de acne. Para além disso, a ferida pode incluir dermatites, tais como impetigo, intertrigo, foliculite e eczema, feridas decorrentes de cirurgia dentária; doença periodontal; feridas decorrentes de traumas; e feridas associadas a tumores. Outros exemplos ainda de feridas incluem picadas de animais, doença arterial, ferroadas e picadas de insetos, infeções ósseas, enxertos cutâneos/musculares comprometidos, gangrena, lágrimas ou lacerações da pele, envelhecimento cutâneo, incisões cirúrgicas, incluindo feridas cirúrgicas de cicatrização lenta ou ausente, hemorragia intracerebral, aneurismo, astenia dérmica, e infeções pós-operação.
[00244] Em modalidades preferidas, a ferida é selecionada do grupo que consiste em uma ferida de queimadura, ferida de incisão, ferida aberta, ferida cirúrgica ou pós-cirúrgica, lesão diabética, queimadura térmica, queimadura química, queimadura por radiação, úlceras de pressão, escaras, patologias relacionadas com a diabetes ou má circulação. [00244] Em modalidades mais preferidas, a ferida é selecionada do grupo que consiste em feridas de incisão, feridas abertas, feridas cirúrgicas ou pós-cirúrgicas, lesões diabéticas, úlceras de pressão, escaras, e patologias ou feridas relacionadas com a diabetes ou má circulação.
[00245] Em algumas modalidades, a ferida é selecionada do grupo que consiste em feridas de queimaduras não devidas a radiação, feridas de incisão, feridas abertas, feridas cirúrgicas ou pós-cirúrgicas, lesões diabéticas, queimaduras térmicas, queimaduras químicas, úlceras de pressão, escaras, e patologias relacionadas com a diabetes ou má circulação. Em algumas modalidades, a ferida é selecionada do grupo que consiste em feridas de incisão, feridas abertas, feridas cirúrgicas ou pós- cirúrgicas, lesões diabéticas, úlceras de pressão, escaras, e patologias relacionadas com a diabetes ou má circulação.
[00246] A presente divulgação também se refere a métodos e composições para reduzir a formação de cicatrizes durante a cicatrização de feridas em um sujeito. Os compostos e composições aqui descritos podem ser administrados diretamente à ferida ou a células próximas da ferida em uma quantidade eficaz para reduzir a formação de cicatrizes na ferida e/ou em torno da ferida. Assim, em algumas modalidades, é fornecido um método para reduzir a formação de cicatrizes durante a cicatrização de feridas em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito (p.ex., um inibidor da CRM1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00247] A ferida pode incluir qualquer lesão em qualquer parte do corpo de um sujeito. De acordo com modalidades, são fornecidos métodos para melhorar, reduzir, ou diminuir a formação de cicatrizes em um sujeito que sofreu uma lesão por queimadura. De acordo com modalidades preferidas, são fornecidos métodos para tratar, reduzir a ocorrência de, ou diminuir a probabilidade de desenvolver cicatrizes hipertróficas em um sujeito que sofreu uma ferida aguda ou crônica, ou uma lesão.
Outros transtornos
[00248] Os compostos e composições aqui descritos também podem ser utilizados para tratar transtornos de crescimento anormal de tecidos e fibrose incluindo cardiomiopatia dilatável, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia restritiva, fibrose pulmonar, fibrose hepática, glomerulonefrite, e outros transtornos renais.
Radioterapia Combinada
[00249] Os compostos e composições aqui descritos são úteis como radiossensibilizadores. Por conseguinte, os compostos e composições aqui descritos podem ser administrados em combinação com radioterapia. A radioterapia é a utilização médica de radiação de alta energia (p.ex., raios x, raios gama, partículas carregadas) para reduzir tumores e matar células malignas, e é geralmente utilizada como parte de um tratamento contra o câncer. A radioterapia mata as células malignas por danificação do seu ADN.
[00250] A radioterapia pode ser administrada a um paciente de várias maneiras. Por exemplo, a radiação pode ser administrada a partir de uma fonte externa, tal como uma máquina fora do corpo do paciente, tal como na radioterapia de feixes externos. A radioterapia de feixes externos para o tratamento do câncer usa uma fonte de radiação que é externa ao paciente, tipicamente um radioisótopo, tal como o 60Co, 137Cs, ou uma fonte de raios x de alta energia, tal como um acelerador linear. A fonte externa produz um feixe colimado dirigido para o sítio do tumor no paciente A radioterapia de fonte externa evita alguns dos problemas da radioterapia de fonte interna, mas irradia de forma indesejável e necessária um volume significativo de tecido não tumoral ou saudável no trajeto do feixe de radiação conjuntamente com o tecido tumoral.
[00251] O efeito adverso de irradiar tecido saudável pode ser reduzido, ao mesmo tempo que se mantém uma dada dose de radiação no tecido tumoral, projetando o feixe de radiação externa para o paciente em uma variedade de ângulos "de pórtico" com os feixes a convergirem no local do tumor. Os elementos particulares do volume de tecido saudável, ao longo do trajeto do feixe de radiação, se modificam, reduzindo a dose total para cada um de tais elementos de tecido saudável durante todo o tratamento.
[00252] A irradiação de tecido saudável também pode ser reduzida colimando fortemente o feixe de radiação para a seção cruzada geral do tumor tomada perpendicularmente ao eixo do feixe de radiação. Existem numerosos sistemas para produzir uma tal colimação circunferencial, alguns dos quais utilizam várias portas deslizantes que, descontinuamente, podem gerar uma máscara rádio-opaca de contorno arbitrário.
[00253] Para administração de feixes de radiação externa, a quantidade pode ser pelo menos de frações de cerca de 1 Gray (Gy) pelo menos uma vez a cada dois dias a um volume de tratamento. Em uma modalidade particular, a radiação é administrada em frações de pelo menos cerca de 2 Gray (Gy) a um volume de tratamento, pelo menos uma vez por dia. Em uma outra modalidade particular, a radiação é administrada em frações de pelo menos cerca de 2 Gray (Gy) a um volume de tratamento, pelo menos uma vez por dia durante cinco dias consecutivos por semana. Em uma outra modalidade particular, a radiação é administrada em frações de 10 Gy a um volume de tratamento, a cada dois dias três vezes por semana. Em uma outra modalidade particular, é administrado um total de pelo menos cerca de 20 Gy a um paciente com necessidade do mesmo. Em uma outra modalidade particular, são administrados pelo menos cerca de 30 Gy a um paciente com necessidade dos mesmos. Em uma outra modalidade particular, são administrados pelo menos cerca de 40 Gy a um paciente com necessidade dos mesmos.
[00254] Tipicamente, o paciente recebe terapia com feixe externo quatro ou cinco vezes por semana. Um tratamento completo dura normalmente de uma a sete semanas, dependendo do tipo de câncer e do objetivo do tratamento. Por exemplo, um paciente pode receber uma dose de 2 Gy/dia durante 30 dias.
[00255] A radioterapia interna é radioterapia localizada, o que significa que a fonte de radiação está colocada no local do tumor ou da área afetada. A radioterapia interna pode ser administrada colocando uma fonte de radiação no interior ou junto da área que necessita de tratamento. A radioterapia é também denominada braquiterapia. A braquiterapia inclui o tratamento intercavitário e o tratamento intersticial. No tratamento intracavitário, os contentores que armazenam fontes radioativas são colocados no interior ou perto do tumor. As fontes são colocadas nas cavidades do corpo. No tratamento intersticial, as fontes radioativas isoladamente são colocadas no tumor. Estas fontes radioativas podem permanecer permanentemente no paciente. Tipicamente, as fontes radioativas são removidas do paciente após vários dias. As fontes radioativas estão em contentores.
[00256] Há uma série de métodos para administrar um agente radiofarmacêutico. Por exemplo, o agente radiofarmacêutico pode ser administrado por administração direcionada ou por administração sistêmica de conjugados radioativos direcionados, tais como um anticorpo marcado radioativamente, um peptídeo marcado radioativamente e um sistema de administração de lipossomas. Em uma modalidade particular de administração direcionada, o agente farmacêutico marcado radioativamente pode ser um anticorpo marcado radioativamente. Ver, por exemplo, Ballangrud A. M., et al. Cancer Res., 2001; 61:2008-2014 e Goldenber, D.M. J. Nucl. Med., 2002; 43(5):693-713, cujos conteúdos aqui são incorporados como referência.
[00257] Em uma outra modalidades de administração direcionada, o agente radiofarmacêutico pode ser administrado na forma de sistemas de administração de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Ver, por exemplo, Emfietzoglou D, Kostarelos K, Sgouros G. An analytical dosimetry study for the use of radionuclide-liposome conjugates in internal radiotherapy. "J Nucl Med" 2001; 42:499-504, cujos conteúdos aqui são incorporados como referência.
[00258] Ainda em uma outra modalidade particular de administração direcionada, o agente farmacêutico marcado radioativamente pode ser um peptídeo radiomarcado. Ver, por exemplo, Weiner RE, Thakur ML. Radiolabeled peptides in the diagnosis and therapy of oncological diseases. "Appl Radiat Isot" 2002 Nov;57(5):749-63, cujos conteúdos aqui são incorporados como referência.
[00259] Para além da administração direcionada, a braquiterapia pode ser utilizada para administrar o agente radiofarmacêutico ao sítio-alvo. A braquiterapia é uma técnica que coloca as fontes de radiação tão próximo quanto possível do sítio do tumor. Frequentemente, a fonte é inserida diretamente no tumor. As fontes radioativas podem estar na forma de fios metálicos, sementes ou hastes. Geralmente se usa césio, irídio ou iodo.
[00260] A radioterapia sistêmica é um outro tipo de radioterapia e envolve o uso de substâncias radioativas no sangue. A radioterapia sistêmica é uma forma de terapia direcionada. Na radioterapia sistêmica, um paciente tipicamente ingere ou recebe uma injeção de uma substância radioativa, tal como iodo radioativo ou uma substância radioativa ligada a um anticorpo monoclonal.
[00261] Um “agente radioterapêutico,” tal como aqui definido, se refere a um agente farmacêutico que contém pelo menos um radioisótopo emissor de radiação. Os agentes radiofarmacêuticos são rotineiramente usados em medicina nuclear para o diagnóstico e/ou terapia de várias doenças. O agente farmacêutico marcado radioativamente, por exemplo, um anticorpo marcado radioativamente, contém um radioisótopo (RI) que serve como fonte de radiação. Tal como contemplado no presente documento, o termo “radioisótopo" inclui radioisótopos metálicos e não metálicos. O radioisótopo é escolhido com base na aplicação médica dos agentes farmacêuticos marcados radioativamente. Quando o radioisótopo é um radioisótopo metálico, se emprega tipicamente um agente quelante para ligar o radioisótopo metálico ao resto da molécula. Quando o radioisótopo é um radioisótopo não metálico, o radioisótopo não metálico está tipicamente ligado de forma direta, ou através de um ligante, ao resto da molécula.
[00262] Tal como utilizado no presente documento, um “radioisótopo metálico” é qualquer radioisótopo metálico adequado útil em um procedimento terapêutico ou diagnóstico in vivo ou in vitro. Radioisótopos metálicos adequados incluem, mas não estão limitados a: Actínio-225, Antimônio-124, Antimônio-125, Arsênio-74, Bário-103, Bário-140, Berílio-7, Bismuto-206, Bismuto-207, Bismuto-212, Bismuto-213, Cádmio-109, Cádmio- 115m, Cálcio-45, Cério-139, Cério-141, Cério-144, Césio- 137, Crômio-51, Cobalto-55, Cobalto-56, Cobalto-57, Cobalto-58, Cobalto-60, Cobalto-64, Cobre-60, Cobre-62, Cobre-64, Cobre-67, Érbio-169, Európio-152, Gálio-64, Gálio-67, Gálio-68, Gadolínio-153, Gadolínio-157, Ouro-195, Ouro-199, Háfnio-175, Háfnio-175-181, Hólmio-166, Índio- 110, Índio-111, Irídio-192, Ferro-55, Ferro-59, Criptônio- 85, Chumbo-203, Chumbo-210, Lutécio-177, Manganésio-54, Mercúrio-197, Mercúrio-203, Molibdênio-99, Neodímio-147, Neptúnio-237, Níquel-63, Nióbio-95, Ósmio-185+191, Paládio- 103, Paládio-109, Platina-195m, Praseodímio-143, Promécio- 147, Promécio-149, Protactínio-233, Rádio-226, Rénio-186, Rénio-188, Rubídio-86, Rutênio-97, Rutênio-103, Rutênio- 105, Rutênio-106, Samário-153, Escândio-44, Escândio-46, Escândio-47, Selênio-75, Prata-110m, Prata-111, Sódio-22, Estrôncio-85, Estrôncio-89, Estrôncio-90, Enxofre-35, Tântalo-182, Tecnécio-99m, Telúrio-125, Telúrio-132, Tálio- 204, Tório-228, Tório-232, Tálio-170, Estanho-113, Estanho- 114, Estanho-117m, Titânio-44, Tungstênio-185, Vanádio-48, Vanádio-49, Itérbio-169, Ítrio-86, Ítrio-88, Ítrio-90, Ítrio-91, Zinco-65, Zircónio-89, e Zircónio-95.
[00263] Tal como utilizado no presente documento, um “radioisótopo não metálico” é qualquer radioisótopo não metálico adequado (radioisótopo não metálico) útil em um procedimento terapêutico ou de diagnóstico in vivo ou in vitro. Radioisótopos não metálicos adequados incluem, mas não estão limitados a: Iodo-131, Iodo-125, Iodo-123, Fósforo-32, Astato-211, Flúor-18, Carbono-11, Oxigênio-15, Bromo-76, e Nitrogênio- 13.
[00264] A identificação do isótopo mais apropriado para radioterapia requer a pesagem de uma variedade de fatores. Estes incluem a absorção e retenção do tumor, a depuração sanguínea, a taxa de administração da radiação, o tempo de meia-vida e a atividade específica do radioisótopo, e a viabilidade da produção em larga escala do radioisótopo de forma econômica. O ponto-chave para um produto radiofarmacêutico terapêutico é a entrega da quantidade necessária de dose de radiação às células tumorais e a obtenção de um efeito citotóxico ou tumoricida, não causando ao mesmo tempo efeitos secundários impossíveis de gerenciar.
[00265] Prefere-se que a meia-vida física do radioisótopo terapêutico seja similar à meia-vida biológica do produto radiofarmacêutico no sítio do tumor. Por exemplo, se a meia-vida do radioisótopo for demasiado curta, muito do decaimento terá ocorrido antes do produto radiofarmacêutico ter atingido a razão máxima alvo/branco. Por outro lado, uma meia-vida demasiado longa poderia provocar uma dose de radiação desnecessária para tecidos normais. Idealmente, o radioisótopo deve ter uma meia-vida longa o suficiente para atingir uma taxa de dose mínima e para irradiar todas as células durante as fases mais sensíveis à radiação do ciclo da célula. Para além disso, a meia-vida de um radioisótopo tem que ser longa o suficiente para permitir o tempo adequado para a fabricação, liberação, e transporte.
[00266] Outras considerações práticas na seleção de um radioisótopo para uma dada aplicação em terapia tumoral, são a disponibilidade e a qualidade. A pureza tem que ser suficiente e reprodutível, uma vez que quantidades vestigiais de impurezas podem afetar a marcação radioativa e a pureza radioquímica do produto radiofarmacêutico.
[00267] Os sítios-alvo do receptor em tumores são tipicamente limitados em número. Como tal, é preferível que o radioisótopo tenha uma atividade específica elevada. A atividade específica depende principalmente do método de produção. Os contaminantes metálicos vestigiais têm que ser minimizados, uma vez que frequentemente competem com o radioisótopo pelo agente quelante, e os seus complexos metálicos competem pela ligação ao receptor com o agente quelado marcado radioativamente.
[00268] O tipo de radiação que é apropriado para uso nos métodos da presente invenção pode variar. Por exemplo, a radiação pode ser eletromagnética ou de uma natureza particular. A radiação eletromagnética útil na prática desta invenção inclui, mas não se limita a, raios x e raios gama. A radiação particular útil na prática desta invenção inclui, mas não se limita a, raios eletrônicos (partículas beta), raios de prótons, raios de nêutrons, partículas alfa, e mésons negativos pi. A radiação pode ser administrada usando aparelhos e métodos de tratamento radiológico convencionais, e por meio de métodos intraoperativos e estereotáticos. Pode ser encontrada discussão adicional relativa a tratamentos com radiação adequados para uso na prática esta invenção em Steven A. Leibel et al., Textbook of Radiation Oncology (1998) (publ. W. B. Saunders Company), e em particular nos Capítulos 13 e 14. A radiação também pode ser administrada por outros métodos tais como administração direcionada, por exemplo por meio de "sementes" radioativas, ou por administração sistêmica de conjugados radioativos direcionados. J. Padawer et al., Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, "Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys." 7:347-357 (1981). Podem ser utilizados outros métodos de administração de radiação na prática desta invenção.
[00269] Para terapia tumoral, foram investigados emissores tanto de partículas-a como β. As partículas alfa são agentes citotóxicos particularmente bons porque dissipam uma grande quantidade de energia com células de um ou dois diâmetros. Os emissores de particulas-β têm um intervalo de penetração relativamente longo (2-12 mm no tecido) dependendo do nível de energia. A penetração de longo alcance é particularmente importante para tumores sólidos que têm fluxos de sangue e/ou expressões de receptores heterogêneos. Os emissores de particulas-β dão origem a uma distribuição da dose mais homogênea, mesmo quando são distribuídos heterogeneamente no tecido-alvo.
[00270] Em uma modalidade particular, são administradas quantidade terapeuticamente eficazes dos compostos e composições aqui descritos, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de radioterapia para tratar o câncer (p.ex., câncer do pulmão, tal como o câncer do pulmão de células não pequenas). A quantidade de radiação necessária pode ser determinada por um perito na técnica com base em doses conhecidas para um determinado tipo de câncer. Ver, por exemplo, Cancer Medicine 5* ed., Edited por R.C. Bast et al., Julho 2000, BC Decker.
[00271] A divulgação acima descreve em geral a presente invenção. Pode ser obtida uma compreensão mais completa fazendo referência aos seguintes Exemplos específicos. Estes Exemplos são descritos unicamente para finalidades de ilustração e não se destinam a limitar o escopo da invenção. São contempladas modificações na forma e substituições por equivalentes conforme as circunstâncias possam sugerir ou tornar oportuno. Embora aqui tenham sido utilizados termos específicos, esses termos pretendem ter um sentido descritivo e não uma finalidade limitativa. EXEMPLIFICAÇÃO Abreviaturas aq. Aquoso DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido eq. equivalente(s) Et Etila EtOAc Acetato de etila g grama h hora(s) HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho LCMS Cromatografia Líquida Espetrometria de Massa Me metila mg miligrama(s) min minutos mL mililitros NMM N-metilmorfolina NMR Ressonância magnética nuclear Ph fenila THF Tetraidrofurano tR Tempo de retenção
[00272] Ao longo da descrição que se segue de tais processos, deve entender-se que, quando apropriado, serão adicionados determinados grupos protetores adequados aos vários reagentes e intermediários, e posteriormente deles removidos, de uma forma que será prontamente compreendida por um perito na técnica da síntese orgânica. São descritos procedimentos convencionais para a utilização de tais grupos protetores, bem como exemplos de grupos protetores adequados, por exemplo, em “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley- Interscience, Nova Iorque, (1999). É também entendido que uma transformação de um grupo ou substituinte em um outro grupo ou substituinte por manipulação química, pode ser conduzida em qualquer intermediário ou produto final na via sintética para o produto final, em que o tipo possível de transformação é limitado apenas por incompatibilidade inerente de outras funcionalidades presentes na molécula nessa fase com as condições ou reagentes empregados na transformação. Essas incompatibilidades inerentes, e maneiras de as contornar levando a cabo transformações e passos sintéticos apropriados em uma ordem adequada, será prontamente compreendida pelo perito na técnica da síntese orgânica. São fornecidos abaixo exemplos de transformações, e deve se entender que as transformações descritas não se limitam apenas aos grupos genéricos ou substituintes para os quais as transformações são exemplificadas. Referências e descrições de outras transformações adequadas são fornecidas em “Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Referências e descrições de outras reações apropriadas são descritas em livros de texto de química orgânica, por exemplo, “Advanced Organic Chemistry”, March, 4a ed. McGraw Hill (1992) ou, “Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994). As técnicas para a purificação de intermediários e de produtos finais incluem, por exemplo, a cromatografia de fase direta ou reversa em coluna ou placa rotativa, recristalização, destilação e extração líquido-líquido ou sólido-líquido, que serão prontamente compreendidas pelo perito na técnica. As definições de substituintes e grupos são tais como na fórmula I, exceto se definido de outro modo. O termo “temperatura ambiente” deverá significar, salvo especificação em contrário, uma temperatura entre 16 e 25 °C. O termo “refluxo” deverá significar, salvo indicação em contrário, em referência a um solvente utilizado, uma temperatura correspondente ao ponto de ebulição ou acima deste para o referido solvente. Exemplo 1. Procedimentos Sintéticos Síntese da 3-(3-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-2-il)acrilonitrila (100):
Figure img0023
Síntese da 3-etoxi-2-(piridin-2-il)acrilonitrila (2):
[00273] Adicionou-se 2-piridilacetonitrila (1) (1,00 g, 8,46 mmol) e ortoformato de trietila (1,25 g, 8,46 mmol) a anidrido acético (1,73 g, 16,93 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida a 100 °C por 3 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (500 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar 800 mg de 3- etoxi-2-(piridin-2-il)acrilonitrila impura (2), que foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte. Rendimento (34%), LCMS: m/z 175,20 [M+H]+, tR = 1,52 min. Síntese da 3-hidrazinil-2-(piridin-2- il)acrilonitrila (3):
[00274] Adicionou-se 3-etoxi-2-(piridin-2- il)acrilonitrila (2) (800 mg, 4,59 mmol) e hidrato de hidrazina (230 mg, 4,59 mmol) a água (8 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C por 1 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (500 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar 435 mg de 3-hidrazinil-2- (piridin-2-il)acrilonitrila impura (3), que foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte. Rendimento (42%), LCMS: m/z 161,18 [M+H]+, tR = 0,24 min. Síntese do 3, 5- bis(trifluorometil)benzimidotioato de metila (5):
[00275] Adicionou-se 3,5- bis(trifluorometil)benzotioamida(4) (15,0 g, 54,91 mmol) e iodeto de metila (38,97 g, 274,53 mmol, 17,1 mL) a éter dietílico (120 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. O produto sólido foi filtrado e seco para dar 3,5- bis(trifluorometil)benzimidotioato de metila (5). Rendimento (8 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 2,72 (s, 3H). Síntese da metil-N'-(2-ciano-2-(piridin-2- il)vinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzimidohidrazida (6):
[00276] Adicionou-se 3,5-bis (trifluorometil)benzimidotioato de metila (5) (300 mg, 1,04 mmol) e 3-hidrazinil-2-(piridin-2-il)acrilonitrila (3) (184 mg, 1,15 mmol) a dimetilformamida (1,5 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura reacional foi diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etila (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar 400 mg de N'-(2-ciano-2- (piridin-2-il)vinil)-3,5- bis(trifluorometil)benzimidohidrazida (6) impura, que foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte. Rendimento (96%). Síntese da 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-2-il)acrilonitrila (100):
[00277] Adicionou-se N'-(2-ciano-2-(piridin-2- il) vinil)-3,5-bis (trifluorometil)benzimidohidrazida (6) (400 mg, 1,00 mmol) e ortoformato de trietila (148 mg, 1,00 mmol) a ácido acético (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C por 30 min. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia com sílica-gel para dar origem a 3-(3-(3,5- bis (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-2-il)acrilonitrila (100). Rendimento (100 mg, 24 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 9,05-9,01 (m, 3H), 8,68-8,67 (m, 1H), 8,47-8,45 (m, 2H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H). LCMS: m/z 410,29 [M+H]+, tR = 2,71 min. Síntese do 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)acrilato de (E)- isopropila (101): Procedimento Geral 1: Acoplamento cruzado de Suzuki
Figure img0024
[00278] Adicionou-se 3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilato de (Z)-isopropila (7) (1,0 g, 2,0 mmol), ácido piridino-3-borônico (0,39 g, 3,20 mmol) e uma solução de carbonato de césio (1,38 g,4,0 mmol) em água (5 mL) a dioxano (20 mL) à temperatura ambiente, se desgaseificou e purgou com N2. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,23 g, 0,2 mmol) à mistura reacional e se desgaseificou e purgou com N2 a mistura resultante. A mistura reacional foi agitada a 50 °C por 12 h. A mistura reacional foi diluída com água (150 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando 10% de EtOAc em hexano para dar 3-(3-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)acrilato de (E)- isopropila(101). Rendimento (0,399 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48- 7,45 (m, 1H), 5,12-5,06 (m, 1H), 1,28-1,26 (m, 6H). LCMS: m/z 471,37 [M+H]+, tR = 2,73 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrilonitrila (102), ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrílico (103) e (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrilamida (104):
Figure img0025
bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrílico (103). Procedimento Geral 2: Hidrólise do éster
[00279] Dissolveu-se (E)-3-(3-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3- il)acrilato de isopropila (101) (1,1 g, 2,3 mmol) em uma solução de THF: H2O (1:1) (11 mL) e LiOH.H2O (0,29 g, 7,0 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi transferida para dentro de água gelada e neutralizada usando uma solução de HCl 3M (10 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas com Na2SO4 anidro. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel (6% de MeOH em CH2Cl2) para dar o ácido (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)acrílico (103). Rendimento (0,42 g, 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H). LCMS: m/z 429,29 [M+H]+, tR = 2,17 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrilamida (104). Procedimento Geral 3: Conversão do ácido carboxílico em amida primária
[00280] Dissolveu-se o ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il-2-(piridin- 3-il) acrílico (103) (1 g, 2,3 mmol) em THF (10 mL) e se resfriou a 0 oC. À solução se adicionou cloroformato de isobutila (0,49 g, 3,64mmol), N-metilmorfolina (0,33 g, 3,26 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi filtrada e se purgou o filtrado com amônia gasosa durante 15 min a 0 °C. A mistura reacional foi transferida para dentro de água gelada e o composto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas com Na2SO4 anidro. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel para dar 0,370 g de (E)-3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrilamida (104). Rendimento (0,370 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,61-8,59 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,23 (s, 1H). LCMS: m/z 428,30 [M+H]+, tR = 2,31 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrilonitrila (102). Procedimento Geral 4: Conversão da amida primária em nitrila
[00281] Dissolveu-se a (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il-2-(piridin- 3-il) acrilamida (104) (260 mg, 0,60 mmol) em dimetilformamida (5 mL) e se resfriou a 0 oC, à qual se adicionou oxicloreto de fósforo (110 mg, 1,21 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 1 h, transferida para dentro de água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel para dar (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)acrilonitrila (102). Rendimento (0,80 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,68-8,67 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H). LCMS: m/z 410,0 [M+H]+, tR = 2,37 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilonitrila (105), (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilato de isopropila (106), ácido (E)-3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrílico (107), e (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilamida (108):
Figure img0026
Síntese do (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilato de isopropila (106):
[00282] Sintetizou-se (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilato de isopropila (106) usando o Procedimento Geral 1. Rendimento (9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,63-8,61 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H), 5,10-5,06 (m, 1H), 1,27-1,25 (m, 6H). LCMS: m/z 471,5 [M+H]+, tR = 2,73 min. Síntese do ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrílico (107):
[00283] Sintetizou-se o ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrílico (107) usando o Procedimento Geral 2. Rendimento (52%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 9,12-9,08 (m, 1H), 8,63-8,53 (m, 3H), 8,25-8,22 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H). LCMS: m/z 429,11 [M+H]+, tR = 2,01 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilamida (108).
[00284] Sintetizou-se a (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilamida (108) usando o Procedimento Geral 3. Rendimento (33%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,66-8,62 (m, 2H), 8,24-8,23 (m, 2H), 8,09 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,18 (s, 1H). LCMS: m/z 428,16 [M+H]+, tR = 2,10 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilonitrila (105):
[00285] Sintetizou-se (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-4-il)acrilonitrila (105) usando o Procedimento Geral 4. Rendimento (58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 2H), 8,61 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H). LCMS: m/z 410,1 [M+H]+, tR = 2,64 min. Síntese do (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrilato de isopropila (109), (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrilonitrila (110) e (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrilamida (111)
Figure img0027
Síntese do (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)acrilato de isopropila (109):
[00286] O (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrilato de isopropila (109) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 5, que é descrito em detalhe para a síntese da (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N,N-dimetil-2-(piridin-4-il)acrilamida (113). Rendimento (54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 5,13-5,01 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 477,18 [M+H]+, tR = 2,94 min. Síntese do ácido (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrílico (8):
[00287] O ácido (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrílico (8) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 2 e o produto impuro foi usado na etapa seguinte sem purificação. Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrilamida (111):
[00288] Sintetizou-se a (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrilamida (111) usando o Procedimento Geral 3. Rendimento (55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,26-8,22 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H). LCMS: m/z 434,21 [M+H]+, tR = 2,28 min. Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol- 2-il)acrilonitrila (110):
[00289] Sintetizou-se a (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(iazol- 2-il)acrilonitrila (110) usando o Procedimento Geral 4. Rendimento (30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). LCMS: m/z 416,01 [M+H]+, tR: 2,69 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N- dimetil-2-(piridin-3-il)acrilamida (112):
Figure img0028
[00290] Dissolveu-se o ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridin-3-il)acrílico (103) (0,15 g, 0,35 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e se adicionou cloroformato de isobutila (0,067 mL, 0,525 mmol) gota-a-gota. Adicionou-se de seguida 4-metilmorfolina (0,04 mL, 0,52 mmol). Deixou-se aquecer a mistura reacional até à temperatura ambiente e se agitou por 30 min. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado resfriado a 0 °C. Adicionou-se gota-a-gota dimetilamina (2N em THF, 2 mL) à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 15 min., aquecida até à temperatura ambiente, transferida para dentro de água gelada, e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto impuro, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-5% de MeOH: CH2Cl2) para se obter (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N- dimetil-2-(piridin-3-il)acrilamida (112). (Rendimento: 0,040 g, 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,56 (s, 1H ), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,80 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). LCMS: m/z 456,61 [M+H]-, tR = 2,30 min. Síntese da (E)-4-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N- dimetil-2-(piridin-3-il)acrilamida (113):
Figure img0029
bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromo- N,N-dimetilacrilamida (9):
[00291] Dissolveu-se o ácido (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrílico (7) (0,5 g, 1,16 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e se adicionou cloroformato de isobutila (0,22 mL, 1,74 mmol) gota-a-gota. Adicionou-se então N-metilmorfolina (0,19 mL, 1,74 mmol) à mistura reacional e se agitou durante 5 minutos. Deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente, se agitou por 30 minutos e se filtrou. O filtrado foi resfriado a 0 °C, se adicionou gota-a-gota dimetilamina (2N em THF, 2 mL) e se agitou por 15 minutos. Deixou-se a mistura reacional aquecer à temperatura ambiente, se transferiu para dentro de água gelada e extraiu com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto impuro, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-5% de MeOH: CH2Cl2) para se obter (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromo- N,N-dimetilacrilamida (9). (Rendimento: 0,2 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). LCMS: m/z 457,17 [M+H]-, tR = 2,55 min. Síntese da (E)-4-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N- dimetil-2-(piridin-3-il)acrilamida (113): Procedimento Geral 5: Acoplamento de Stille
[00292] Dissolveu-se (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromo- N,N-dimetilacrilamida (9) (0,2 g, 0,437 mmol) em 1,4- dioxano seco (10 mL) à temperatura ambiente e se desgaseificou usando N2 por 30 minutos. Adicionou-se 4- (tributilestanil)piridina (0,19 g, 0,524 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,05 g, 0,0437 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C por 2 h e depois resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi transferida para dentro de água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto impuro, que foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (0-5% de MeOH: CH2Cl2) para se obter (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N- dimetil-2-(piridin-4-il)acrilamida (113). (Rendimento: 0,05 g, 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,52 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). LCMS: m/z 456,31 [M+H]+, tR = 2,20 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)acrilamida (114):
Figure img0030
[00293] Sintetizou-se a (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1- metil-1H-pirazol--4-il)acrilamida (114) usando o Procedimento Geral 3. (Rendimento: 0,01 g, 33%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). LCMS: m/z 431,21 [M+H]+, tR = 2,22 min. Síntese do (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrilato de isopropila (115): Procedimento Geral 6: Acoplamento de Suzuki - Método 2
Figure img0031
[00294] Adicionou-se (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilato de isopropila (7) (0,7 g, 1,48 mmol), ácido pirimidino-3-borônico (0,22 g, 1,77 mmol) e uma solução de acetato de potássio (0,43 g,4,4 mmol) em água (3,0 mL) a dioxano (15 mL) à temperatura ambiente, se desgaseificou e purgou com N2. Adicionou-se dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,1 g, 0,14 mmol) e a mistura reacional foi desgaseificada e purgada com N2. A mistura reacional foi agitada a 100 °C por 12 h, diluída com água (150 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto impuro foi purificado por cromatografia em sílica-gel (30% de EtOAc em hexano) para dar (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrilato de isopropila (115) (Rendimento: 0,2 g, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 5,13-5,07 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472,22 [M+H]+, tR = 2,73 min. Síntese do (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)acrilato de isopropila (116):
Figure img0032
[00295] O (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)acrilato de isopropila (116) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 6. (Rendimento: 0,2 g, 20 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, 3H), 5,10-5,07 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 489,22 [M+H]+, tR = 2,95 min. Síntese do ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)acrílico (117):
Figure img0033
[00296] O ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)acrílico (117) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 2. (Rendimento: 0,1 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). LCMS: m/z 447,23 [M+H]+, tR = 2,46 min. bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)acrilamida (118):
Figure img0034
[00297] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)acrilamida (118) foi sintetizada usando o Procedimento Geral 3. (Rendimento: 0,015 g, 15 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H) 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). LCMS: m/z 490,27 [M+45]+, tR = 2,37 min. Síntese do (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrilato de isopropila (119):
Figure img0035
[00298] O (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrilato de isopropila (119) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 6. (Rendimento: 0,2 g, 19 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,83-7,80 (m, 1H) 5,10-5,07 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 489,32 [M+H]+, tR = 2,91 min. Síntese do (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- metoxipiridin-3-il)acrilato de isopropila (120):
Figure img0036
[00299] O (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- metoxipiridin-3-il)acrilato de isopropila (120) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 6. (Rendimento: 0.14 g, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (dd, J1, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09-5,06 (m, 1H). 3,89 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 501,33 [M+H]+, tR = 3,06 min. Síntese do ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- metoxipiridin-3-il)acrílico (121):
Figure img0037
[00300] O ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- metoxipiridin-3-il)acrílico (121) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 2. (Rendimento: 0,1 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (dd, J1, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J1, J2 = 0,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). LCMS: m/z 459,21 [M+H]+, tR = 2,53 min. Síntese do (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan- 3-il)acrilato de isopropila (122):
Figure img0038
[00301] O (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan- 3-il)acrilato de isopropila (122) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 6. (Rendimento: 0,2 g, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,26 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,41 (dd, J1, J2 = 0,8 Hz, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6 Hz, 6H). Síntese do ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrílico (123):
Figure img0039
[00302] O ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrílico (123) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 2. (Rendimento: 0.15 g, 19%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,52 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 2H). LCMS: m/z 430,0 [M+H]+, tR = 2,21 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrilamida (124):
Figure img0040
[00303] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrilamida (124) foi sintetizada usando o Procedimento Geral 3 (Rendimento: 0,03 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). LCMS: m/z 429,13 [M+H]+, tR = 2,14 min. Síntese do ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrílico (125):
Figure img0041
[00304] O ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrílico (125) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 2 (Rendimento: 0,07 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 13,46 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,81-7,77 (m, 1H). LCMS: m/z 447,3 [M+H]+, tR = 2,43 min. Síntese da 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)acrilamida (126):
Figure img0042
[00305] A (E)-3-(3-(3,5- (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrilamida (126) foi sintetizada usando o Procedimento Geral 3 (Rendimento: 0,04 g, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). LCMS: m/z 446,3 [M+H]-, tR = 2,32 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- metoxipiridin-3-il)acrilamida (127):
Figure img0043
[00306] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- metoxipiridin-3-il)acrilamida (127) foi sintetizada usando o Procedimento Geral 3 (Rendimento: 0,05 g, 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 8,23 (d, J = 10 Hz, 2H), 8,16 (s, 2H), 8,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). LCMS: m/z 458,36 [M+H]+. tR = 2,44 min. Síntese do ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan- 3-il)acrílico (128):
Figure img0044
[00307] O ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan- 3-il)acrílico (128) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 2 (Rendimento: 0,11 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,27 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,40 (s, 1H). LCMS: m/z 416,25 [M-H]-, tR = 2,57 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan- 3-il)acrilamida (129):
Figure img0045
[00308] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan- 3-il)acrilamida (129) foi sintetizada usando o Procedimento Geral 3 (Rendimento: 0,05 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (s, 1H). 6,29 (s, 1H). Síntese do (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)acrilato de isopropila (130):
Figure img0046
[00309] O (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)acrilato de isopropila (130) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 1 (Rendimento: 0,32 g, 13 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,31-1,24 (m, 6H). LCMS: m/z 474,37 [M+H]+, tR = 2,86 min. Síntese do ácido (E)-3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)acrílico (131):
Figure img0047
[00310] O ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)acrílico (131) foi sintetizado usando o Procedimento Geral 2 (Rendimento: 0,08 mg, 88 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,86 (s, 3H). LCMS: m/z 432,29 [M+H]+, tR = 2,32 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrilamida (132):
Figure img0048
[00311] Síntese do 3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3- dibromopropanoato de isopropila (12): Dissolveu-se 3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1- il)acrilato de (Z)-isopropila (11) (100 g, 254,4 mmol) em diclorometano (500 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se bromo (80 g, 500 mmol) gota-a-gota durante 40 minutos a 0 °C. Deixou-se a mistura reacional aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 6 h. A mistura reacional foi transferida para dentro de água gelada e extraída com CH2Cl2 (500 mL X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (500 mL) seguida de solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2,3-dibromopropanoato de isopropila (12), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. (130 g, 93% de rendimento). LCMS: m/z 554,09 [M+H]+, tR = 1,95 min.
[00312] Síntese do 3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilato de (Z)-isopropila (13): Dissolveu-se 3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3- dibromopropanoato de isopropila (12) (120 g, 217 mmol) em tetraidrofurano (350 mL) e se resfriou a 0 °C. Adicionou-se trietilamina (44 g, 434 mmol) e se agitou a mistura à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi diluída com água (120 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto impuro foi purificado por recristalização de 8% de EtOAc em éter de petróleo para se obter 3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilato de (Z)-isopropila (13) como um sólido branco (90 g, 88% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 5,135,07 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472,0 [M+H]+, tR = 2,10 min.
[00313] Síntese do ácido (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrílico Dissolveu-se 3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilato de (Z)-isopropila (13) (40 g, 85 mmol) em tetraidrofurano (350 mL) e água (85 mL). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio (20 mL, 254 mmol, 12,7 N) gota-a-gota à mistura a 0 oC. A mistura reacional foi agitada a 0 oC por 1 h, e vertida para dentro de água (100 mL), acidificada com HCl (3 N) até pH = 3, extraída com acetato de etila (200 mL X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por recristalização de 20% de EtOAc em éter de petróleo para dar origem ao ácido (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrílico (14) como um sólido branco (27 g, 75% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,31 (s, 1H). LCMS: m/z 431,9 [M+H]+, tR = 1,85 min.
[00314] Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilamida (15): Dissolveu-se o ácido (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrílico (14) (50 g, 34,9 mmol) em THF (400 mL) e se adicionou cloroformato de isobutila (31,7 g, 224 mmol), N- metilmorfolina (17,8 g, 175,5 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 1 h. Purgou-se com amônia gasosa durante 40 min a 0 °C. A mistura reacional foi transferida para dentro de água gelada e extraída com acetato de etila (300 mL X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto impuro, que foi purificado por recristalização de EtOAc para dar 42 g de (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilamida (15). Rendimento: 85%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,0-7,95 (m, 2H). LCMS: m/z 429,0 [M+H]+, tR = 1,78 min.
[00315] Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrilamida (132): A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- fluoropiridin-3-il)acrilamida (132) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 6%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). LCMS: m/z 446,1 [M+H]+, tR = 1,70 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridazin-4-il)acrilamida (133):
Figure img0049
[00316] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (piridazin-4-il)acrilamida (133) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 2%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 9,17-9,09 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,36 (s, 1H). LCMS: m/z 429,1 [M+H]+, tR = 1,54 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- fluoropiridin-2-il)acrilamida (134):
Figure img0050
[00317] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- fluoropiridin-2-il)acrilamida (134) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 40%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,32-8,23 (m, 2H), 8,14-8,00 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H). LCMS: m/z 446,1 [M+H]+, tR = 1,84 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-3-il)acrilamida (135):
Figure img0051
[00318] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-3-il)acrilamida (135) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 14%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H). LCMS: m/z 446,1 [M+H]+, tR = 1,82 min. Síntese da E)-2-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1- il)acrilamida (136).
Figure img0052
[00319] (E)-2-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1- il)acrilamida (136). Rendimento: 25%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,79 (s, 2H). LCMS: m/z 444,1 [M+H]+, tR = 1,64 min. Síntese bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-
Figure img0053
[00320] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropirimidin-5-il)acrilamida (137) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 18%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (s, 1H). LCMS: m/z 447,1 [M+H]+, tR = 1,81 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3- fluoropiridin-4-il)acrilamida (138):
Figure img0054
[00321] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3- fluoropiridin-4-il)acrilamida (138) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 3%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H). LCMS: m/z 446,0 [M+H]+, tR = 1,69 min. Síntese bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-
Figure img0055
[00322] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- fluoropiridin-3-il)acrilamida (139) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 15%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 1H). LCMS: m/z 446,1 [M+H]+, tR = 1,84 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-4-il)acrilamida (140).
Figure img0056
[00323] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-4-il)acrilamida (140) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 29%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,79 (s, 1H), 8,36-8,30 (m, 2H), 8,23 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,33 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H). LCMS: m/z 446,1[M+H]+, tR = 1,84 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- cloropiridin-3-il)acrilamida (141).
Figure img0057
[00324] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- cloropiridin-3-il)acrilamida (141) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 31%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,98-91 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,27 (s, 1H). LCMS: m/z 462,0 [M+H]+, tR = 1,76 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- cloropiridin-3-il)acrilamida (143):
Figure img0058
[00325] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- cloropiridin-3-il)acrilamida (143) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 24%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,24 (s, 1H). LCMS: m/z 462,0 [M+H]+, tR = 1,77 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- cloropiridin-3-il)acrilamida (144):
Figure img0059
[00326] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- cloropiridin-3-il)acrilamida (144) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 4%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,89 (s, 1H), 8,54-8,49 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H). LCMS: m/z 462,0 [M+H]+, tR = 1,70 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2,6- difluoropiridin-3-il)acrilamida (145):
Figure img0060
[00327] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2,6- fluoropiridin-3-il)acrilamida (145) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 5%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,95-7,86 (m, 2H), 7,01 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H). LCMS: m/z 464,0 [M+H]+, tR = 1,74 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- fenilacrilamida (146):
Figure img0061
[00328] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- fenilacrilamida (146) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 32%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,30-7,21 (m, 2H). LCMS: m/z 427,1 [M+H]+, tR = 2,10 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- trifluorometil)piridin-4-il)acrilamida (147):
Figure img0062
[00329] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- trifluorometil)piridin-4-il)acrilamida (147) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 11%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H). LCMS: m/z 496,0 [M+H]+, tR = 1,79 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- cianopiridin-3-il)acrilamida (148):
Figure img0063
[00330] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5- cianopiridin-3-il)acrilamida (148) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 20%.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37-8,32 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,27 (s, 1H). LCMS: m/z 453,1 [M+H]+, tR = 1,79 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (quinolin-3-il)acrilamida (149):
Figure img0064
[00331] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (quinolin-3-il)acrilamida (149) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 80%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12-7,97 (m, 3H), 7,88 (s, 2H), 7,82 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H). LCMS: m/z 478,1 [M+H]+, tR = 1,64 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluorobifenil-4-il)acrilamida (150):
Figure img0065
[00332] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluorobifenil-4-il)acrilamida (150) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 30%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,23-8,18 (m, 4H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H). LCMS: m/z 521,1 [M+H]+, tR = 2,06 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(4- piridin-3-il)fenil)acrilamida (151):
Figure img0066
[00333] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(4- piridin-3-il)acrilamida (151) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 11%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,19 (s, 1H), 8,84-8,74 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,31-8,26 (m, 3H), 8,07-7,95 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z 504,1 [M+H]+, tR = 1,55 min. Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-((1H- indazol-6-il))acrilamida (152):
Figure img0067
[00334] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1H- indazol-6-il)acrilamida (152) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 46%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 8,06 (s, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H). LCMS: m/z 467,1 [M+H]+, tR = 1,67 min. Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrilamida (153):
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[00335] Síntese do 3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilato de (E)-isopropila (16): Dissolveu-se 3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3- dibromopropanoato de isopropila (12) (6,2 g, 11,3 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) e se resfriou a 0 °C. Adicionou-se trietilamina (2,3 g, 22,5 mmol) e se agitou a mistura à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto impuro foi purificado por cromatografia para dar origem ao 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)- 2-bromoacrilato de (E)-isopropila (16) como um sólido branco (3,1 g, 59% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 5,13-5,07 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472,0 [M+H]+, tR = 2,02 min.
[00336] Síntese do ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrílico (17): Dissolveu-se 3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilato de (E)-isopropila (16) (2,36 g, 5 mmol) em tetraidrofurano (25 mL). Adicionou-se gota-a-gota a 0 °C uma solução de hidróxido de lítio (1,05 g, 25 mmol) em água (25 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 oC por 3 h, e vertida para dentro de água (30 mL), acidificada com HCl (3 N) até pH = 5, extraída com acetato de etila (200 mL X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por recristalização de 20% de EtOAc em éter de petróleo para dar origem ao ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrílico (17) como um sólido branco (1,2 g, 56% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,00 (s, 1H). LCMS: m/z 433,0 [M+H]+, tR = 1,81 min.
[00337] Síntese da (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilamida (18): Dissolveu-se o ácido (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrílico (17) (0,9 g, 2,1 mmol) em THF (20 mL) e se adicionou cloroformato de isobutila (0,57 g, 4,2 mmol), N- metilmorfolina (0,32 g, 3,1 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 1 h. Purgou-se com amônia gasosa durante 40 min a 0 °C. A mistura reacional foi transferida para dentro de água gelada e extraída com acetato de etila (20 mL X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto impuro, que foi purificado por recristalização de EtOAc para dar 0,8 g de (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilamida (18). Rendimento: 90%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). LCMS: m/z 429,0 [M+H]+, tR = 1,80 min.
[00338] Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrilamida (153). Uma mistura de (E)-3-(3- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- bromoacrilamida (18) (600 mg, 1,4 mmol), ácido pirimidin-5- ilborônico (261 mg, 2,1 mmol), acetato de potássio (277 mg, 2,8 mmol), cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio-(II) (91 mg, 0,11 mmol) em dioxano (60 mL) e água (5 mL) foi aquecida a 80 oC por 45 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi vertida para dentro de 30 mL de água e extraída com acetato de etila (10 mL X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por HPLC-prep para dar origem a (Z)-3-(3-(3,5- bis (trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (pirimidin-5-il)acrilamida (153) (130 mg, 22% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,96 (s, 3H), 8,54 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). LCMS: m/z 429,1 [M+H]+, tR = 1,67 min. Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- fluoropiridin-3-il)acrilamida (154):
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[00339] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- fluoropiridin-3-il)acrilamida (154) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 7%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,34 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,11-8,03 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H). LCMS: m/z 446,1 [M+H]+, tR = 1,68 min. Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-4-il)acrilamida (155):
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[00340] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-4-il)acrilamida (155) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 30%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,19 (s, 1H). LCMS: m/z 446,1 [M+H]+, tR = 1,79 min. Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- cloropiridin-3-il)acrilamida (156).
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[00341] A (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6- cloropiridin-3-il)acrilamida (156) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 7%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 163/214 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H). LCMS: m/z 462,1 [M+H]+, tR = 1,82 min. Síntese da (Z)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-3-il)acrilamida (157):
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[00342] A (E)-3-(3-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluoropiridin-3-il)acrilamida (157) foi sintetizada de acordo com o Procedimento Geral 6. Rendimento: 29%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,38-8,33 (m, 2H), 8,20-8,11 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 1H). LCMS: m/z 446,1 [M+H]+, tR = 1,69 min. Exemplo 2. Ensaios
[00343] Determinados compostos da invenção foram testados em vários ensaios. Inibição da Exportação Nuclear - Ensaio Rev-GFP
[00344] A inibição da exportação nuclear mediada pela CRM1 por compostos da invenção foi determinada em um ensaio RevGFP. A Rev é uma proteína do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) e contém um sinal de exportação nuclear (NES) no seu domínio C-terminal e um sinal de localização nuclear (NLS) no seu domínio N- terminal. A exportação nuclear da proteína Rev depende da via clássica NES/CRM1 (Neville et al, 1997, Kau et al, 2003). A acumulação nuclear e nucleolar da Rev é observada em células tratadas com inibidores específicos da CRM1, tais como LMB (Kau et al, 2003).
[00345] Neste ensaio, células U2OS-RevGFP foram semeadas em placas de 384 poços, de fundo preto e transparente, no dia anterior ao experimento. Os compostos foram diluídos em série de 1:2, partindo de 40 μM, em uma placa de 384 poços separada, em DMEM, e depois transferidos para as células. As células foram incubadas com composto durante aproximadamente 1 hora antes da fixação com 3,7% de formaldeído e coloração dos núcleos com Hoechst 33258. Mediu-se a quantidade de GFP nos núcleos das células e se determinaram as IC50 dos compostos (Kau et al, 2003). Os resultados deste estudo estão apresentados na Tabela 1.
[00346] Em um experimento separado, se trataram células U2OS Rev-GFP com o Composto 124 (que foi diluído em série de 1:3 partindo de 10 μM) ou DMSO por 4 horas. Após 4 horas, as células foram fixadas com paraformaldeído (PFA) e contrastadas com o corante nuclear DAPI. Usando curvas de dose-resposta, se determinou a IC50 para o Composto 124 como sendo de cerca de 40 nM no ensaio U2OS Rev-GFP. Assim, o Composto 124 recapitula a inibição da CRM1 observada usando LMB, e o tratamento com o Composto 124 resulta em Rev-GFP nuclear. Ensaio de Proliferação Celular MTT
[00347] O ensaio de proliferação celular MTT foi usado para estudar as propriedades citotóxicas dos compostos. O ensaio foi efetuado de acordo com o método descrito por Roche Molecular Biochemicals, com pequenas modificações. O ensaio se baseia na clivagem do sal de tetrazólio, MTT, na presença de um reagente de acoplamento de elétrons. O sal de formazano insolúvel em água produzido tem de ser solubilizado em uma etapa adicional. Incubaram- se células cultivadas em uma placa de cultura de tecidos de 96 poços com a solução de MTT durante aproximadamente 4 horas. Após este período de incubação, se formou um corante de formazano insolúvel em água. Após solubilização, o corante de formazano foi quantificado usando um espetrofotômetro de varredura de multi-poços (leitor ELISA). A absorvância revelada se correlaciona diretamente com o número de células. As células foram semeadas a 5.000-10.000 células em cada poço de placas de 96 poços em 100 μL de meio de cultura fresco e foram deixadas a aderir durante a noite. As soluções de estoque dos compostos foram diluídas em 100 μL de meio de cultura celular para se obterem oito concentrações de cada composto-teste, variando de 1 nM a 30 μM. Após incubação durante aproximadamente 64-72 horas, se adicionou 20 μL de Reagente CellTiter 96 Aqueous One Solution (Promega, G358B) a cada poço e a placa voltou para a incubadora (37 °C; 5% de CO2) até se atingir uma OD absoluta de 1,5 para as células de controle. Todas as densidades ópticas foram medidas a 490 nm usando um Leitor Vmax Kinetic Microplate (Molecular Devices). Na maior parte dos casos, o ensaio foi efetuado em duplicado e os resultados apresentados como uma porcentagem média de inibição em relação ao controle negativo±SE. Utilizou-se a seguinte fórmula para calcular a porcentagem de inibição: Inibição (%) = (1-(ODo/OD)) X 100.
[00348] Os compostos foram testados contra células Z138, MM1S e 3T3. A linha celular Z138 é uma linha celular madura de leucemia linfoblástica aguda de células B derivada de um paciente com leucemia linfocítica crônica. A linha celular MM1S foi estabelecida a partir do sangue periférico de um paciente humano com mieloma múltiplo. As células 3T3 são células fibroblásticas padrão; foram originalmente isoladas a partir de tecido embrionário de ratinhos Swiss.
[00349] Os resultados do ensaio MTT estão relatados na Tabela 1. Tabela 1. Resultados dos Ensaios para Compostos Exemplificativos (A = <100 nM; B = 100 nM a <5 μM; C = 5 μM a 30 μM; D = >30 μM; NT = Não testado).
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[00350] O Composto 124 foi ainda testado contra um painel de linhas celulares cancerosas sólidas e hematológicas selecionadas e linhas celulares normais selecionadas em um ensaio MTT. Resumidamente, as várias linhas celulares acima foram plaqueadas a diferentes densidades no dia 1. Após 24 horas de crescimento, as células foram tratadas com curvas de dosagem (10 μM ao início com diluições de 1:3) de Composto 124 em linhas em duplicado. As células e o Composto 124 foram incubados em uma incubadora a 37 °C durante 72 horas. Adicionou-se Cell Titer AQueous One a cada poço, e se leram as placas em um leitor de placas a OD 495.
[00351] As linhas celulares de cânceres hematológicos testadas incluíram a MOLT-4, Z-138, THP1, MO7E, OCIAML-5, AML-193, Daudi, Toledo, TF-1, Farage, Pfieffer, MV-4-11, MINO, HEL.92.1.7, KG-1, BL-2, MM1R, HS- Sultan, RL, U-937, DB, BL-40, U-266 e a ANBL-6. As linhas celulares cancerosas sólidas testadas incluíram a PATU- 8902, SK-CO-1, NCI-H2170, PL-45, NCI-H1650, TFK-1, NCI- H520, RKO, U118 MG, HeLa, HuCCT-1, CAPAN-1, NCI-H889, NCI- H187, L3.6pl, HEP 3B, MS751, NCI-H69, AU-565, SHSY5Y, Tera- 1, SW-620, PC3, LS-180, SW-48, NCI-H1299, Colo-205, NCI- H28, HT1080, SHP-77, MSTO-211H, LoVo, HCT-15, NCI-H2030, Calu-6, Calu-3, SW-403, HPAC, NCI-H1563, PATU-8988T, PATU- 8988S, HPAF-II, Colo-201, NCI-H747, SW-837, HCC-4006, NCI- H358, HCC-827, PANC-10.05, SW-948, SW-480, SW-1417, DLD-1, SW-1116, MDA-MB-231, NCI-H508, MCF7, LN-18, NCI-H820, HCC- 2935, SNU-398, NCI-H2122, NCI-H226, LS-174T, HCT116, MDA- MB-361, SW-900, NCI-H1993, HCT116.1, C6, MHCC97H e SKOV3. As linhas celulares normais testadas incluíram a IMR-90 e a 3T3. Os resultados dos testes adicionais com o Composto 124 estão relatados na Tabela 2. Tabela 2.
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Ensaio de Mutação Cys 528
[00352] Células U2OS (osteossarcoma) que expressam de forma estável HIV-Rev marcada com GFP fundida com o sinal de exportação nuclear (Rev-GFP) do inibidor da proteína-quinase (PKI) dependente de cAMP foram transfectadas temporariamente com construtos que expressam a CRM1 do tipo selvagem ou CRM1-Cys528Ser mutante durante 36 horas. A eficiência da transfecção temporária no experimento se estimou ser de 50%. Quando a Rev-GFP e a CRM1 do tipo selvagem foram coexpressas nas células e as células foram tratadas com Composto 124 30 μM durante 4 horas, se localizou Rev-GFP nos núcleos e nucléolos celulares. Porém, quando a Rev-GFP e a CRM-Cys528Ser mutante foram coexpressas nas células, o tratamento das células com Composto 124 30 μM não induziu a localização nuclear da Rev-GFP. O tratamento com Composto 124 30 μM foi escolhido para maximizar a exposição aos fármacos nas células transfectadas. Estes resultados demonstram a importância de Cys528 para a inibição da CRM1 pelo Composto 124. Ensaio de Washout
[00353] Foram usadas células U2OS que expressam de forma estável uma HIV-Rev marcada com proteína fluorescente verde fundida com o sinal de exportação nuclear (Rev-GFP) do PKI dependente de cAMP para avaliar o nível de inibição da CRM1 e a IC50 resultante para o Composto 124 com ou sem washing out do composto após tratamento. Três placas de 96 poços com células U2OS Rev- GFP foram tratadas com o Composto 124 (que tinha sido diluído em série de 1:3 partindo de 10 μM) ou DMSO por 4 horas. Após 4 horas, uma das placas foi fixada com PFA (sem washout, condição A). Os meios foram removidos das outras duas placas, e as células lavadas duas vezes com meios frescos e incubadas adicionalmente em meios que nõ continham o Composto 124. Fixou-se uma segunda placa com PFA após um washout de 4 horas (4 horas de washout, condição B) e se fixou uma terceira placa com PFA após um washout de 24 horas (24 h de washout, condição C). As células foram contrastadas com o corante nuclear DAPI. Determinaram-se as IC50 para o Composto 124 na condição A, condição B e condição C, e são relatadas na Tabela 3. A Tabela 3 mostra que o Composto 124 ainda é muito eficaz após um washout de 4 horas, e diminui apenas 6 vezes após um washout de 24 horas. Este resultados confirmam que o Composto 124 se liga covalentemente a XPO1.
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Ensaio de Localização da Carga de XPO1
[00354] Trataram-se celulas U2OS com Composto 124 500 nM durante 4 a 24 horas e fixadas com 100% de metanol (MeOH) resfriado em gelo e permeabilizadas/bloqueadas com Tween 20 a 0,1%, glicina 0,3 M, e BSA a 1% em PBS, ou fixadas com PFA (3% de paraformaldeído e 2% de sacarose em PBS) e permeabilizadas/bloqueadas com 0,1% de Triton-X100 e 1% de BSA em PBS. As células fixadas foram analisadas por imunofluorescência (IF) quanto à localização nuclear das seguintes proteínas de carga de XPO1: p53, IKB, FoxolA, PP2A, p21 e p27. Os núcleos foram corados com DAPI. Foram tomadas imagens a uma amplificação de 20X. As imagens das células tratadas com o Composto 124 mostraram uma localização nuclear aumentada ou completa de cargas de XPO1. Ensaio de degradação de XPO1
[00355] Trataram-se células HT1080 (fibrossarcoma) com cinco concentrações diferentes de Composto 124 durante 24 horas. A análise por Western blot de lisados celulares das células tratadas foi usada para determinar a expressão da proteína de XPO1. Utilizou-se beta-actina como um controle de carregamento. A FIG. 1 é uma imagem de um Western blot obtido deste experimento, e mostra que o Composto 124 degradou a XPO1 de maneira dependente da dose.
Exemplo 3. Modelo Murino de artrite induzida por anticorpo colágeno (CAIA)
[00356] O Composto 124 foi avaliado em um modelo murino de artrite reumatoide induzida por anticorpo anti-colágeno. Especificamente, vinte e quatro (24) ratinhos Balb/c macho, com idade de 6 a 7 semanas, foram distribuídos aleatoriamente por 3 grupos que iriam receber veículo, Composto 124 a 20 mg/kg ou Composto 124 a 40 mg/kg. No Dia 0 do estudo (início do estudo), todos os ratinhos foram sujeitos a uma injeção intravenosa de 4 mg de coquetel de anticorpos ArthritoMAbTM (MD Biosciences #51306001), seguida de uma injeção intraperitoneal de LPS (50μg/ratinho) no Dia 3 do estudo. Os ratinhos iniciaram o tratamento no Dia 6, quando os escores clínicos médios atingiram 2. O tratamento com o Composto 124 foi dado PO, duas vezes por semana (segundas e quartas-feiras) até ao Dia 17.
[00357] Os animais foram examinados em todas as patas quanto a sinais de artrite no Dia 0 do estudo (patas frontais esquerda e direita, patas traseiras esquerda e direita). Os sinais de artrite no Dia de estudo 0 serviram como linha de base para o parâmetro de classificação clínica da artrite. As respostas artríticas foram examinadas diariamente desde o Dia 3 até ao Dia 8, e nos Dias 10, 12, 15 e 18 (final do estudo). As reações artríticas foram relatadas para cada pata de acordo com uma escala de 0-4 em ordem ascendente de gravidade, tal como se mostra na Tabela 4. Tabela 4. Escore clínico para a artrite
Figure img0106
[00358] Os dados dos sinais clínicos são apresentados como médias ± SEM (erro-padrão da média). Os grupos de tratamento 2-3 foram comparados ao grupo 1 do veículo usando o teste ANOVA de uma via seguido do pós- teste Tukey. Um valor de p de <0,05 é considerado como representando uma diferença significativa.
[00359] No Dia 6 do estudo, 88% dos animais tratados com veículo apresentaram sinais clínicos de artrite. No final do estudo, este valor diminuiu para 75%. A porcentagem de animais que apresentaram sinais clínicos de artrite e que foram tratados com Composto 124 a uma dose de 20 mg/kg foi reduzida de 78% no Dia de estudo 6 para 22% no Dia de estudo 18. A porcentagem de animais que apresentaram sinais clínicos de artrite e que foram tratados com Composto 124 a uma dose de 40 mg/kg foi reduzida de 88% no Dia de estudo 6 para 13% no Dia de estudo 18.
[00360] A FIG. 2 é um gráfico do escore clínico médio para todas as patas no modelo murino CAIA de artrite reumatoide em função do dia de estudo. A FIG. 1 mostra que o tratamento com o Composto 124 reduziu os escores artríticos de ratinhos no estudo em comparação com o tratamento com veículo.
[00361] Em conclusão, o tratamento com 20 mg/kg ou 40 mg/kg de Composto 124 reduziu o número de animais que expressavam a doença, bem como os escores artríticos dos animais neste estudo.
Exemplo 4. Modelos de Xenotransplante
[00362] O Composto 124 e o Composto 149 foram avaliados em vários modelos de xenotransplante em ratinhos.
[00363] O impacto oncológico do Composto 124 e do Composto 149 foi avaliado usando um modelo de xenotransplante MDA-MB-468 (câncer da mama triplo negativo) em ratinhos CB-17 SCID. As células de adenocarcinoma da mama MDA-MB-468 (ATCC # HTB-102) foram obtidas da ATCC. Estas células fora cultivadas em meio DMEM de glicose elevada complementado com 10% de soro fetal bovino, 1% de penicilina e estreptomicina, e L-Glutamina 2 mM. As células foram subcultivadas por diluição a uma razão de 1:4. Colheram-se células MDA-MB-468 por tripsinização e se contaram usando um hemocitômetro. As células foram novamente suspensas em PBS a uma concentração de 4 x 108 células por mL. As células foram colocadas em gelo e misturadas com um volume igual de Matrigel (BD Biosciences CB-40234). Inocularam-se vinte e dois (22) ratinhos CB-17 SCID subcutaneamente no flanco esquerdo com 4 x 107 células MDA-MB-468. O tratamento foi iniciado quando os tumores atingiram um volume médio de ~100 mm3. Os ratinhos foram alocados em três (3) grupos de oito (8) ratinhos para o veículo e sete (7) ratinhos para cada grupo de tratamento - Composto 124 e Composto 149 - de modo a que o volume médio do tumor fosse de ~100 mm3 em cada grupo. Os ratinhos foram tratados com veículo, Composto 124 ou Composto 149. O Composto 124 (10 mg/kg) e o Composto 149 (10 mg/kg) foram administrados oralmente (PO) uma vez por dia, todos os dias da semana. Os pesos e a condição dos animais foram registrados diariamente, e se mediram os tumores às segundas, quartas e sextas-feiras.
[00364] A FIG. 3A é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra que o volume médio do tumor reduziu em ratinhos com um xenotransplante MDA-MB-468 e tratados com o Composto 124 ou o Composto 149, em comparação com ratinhos com um xenotransplante MDA-MB-468 e tratados com veículo.
[00365] Em um outro estudo, foi testado o impacto do Composto 124 no crescimento tumoral usando um modelo de xenotransplante de câncer de linfoma de células do manto Z-138 em ratinhos SCID. As células de linfoma de células do manto Z-138 (ATCC # CRL-3001) foram obtidas da ATCC. Estas células fora cultivadas em meio IMEM complementado com 10% de cavalo, 1% de penicilina e estreptomicina, e L-glutamina 2 mM. As células foram subcultivadas por diluição a uma razão entre 1:5 e 1:10. Colheram-se células Z-138 por centrifugação e se contaram usando um hemocitômetro. As células foram novamente suspensas em PBS a uma concentração de 2 x 108 células por mL. As células foram colocadas em gelo e misturadas com um volume igual de Matrigel (BD Biosciences CB-40234). Esta mistura foi mantida em gelo e injetada no flanco esquerdo de ratinhos em um volume de 0,2 mL, equivalente a 2 x 107 células por ratinho. Inocularam-se trinta e dois (32) ratinhos CB-17 SCID subcutaneamente no flanco esquerdo com 2 x 107 células Z-138. O tratamento foi iniciado quando os tumores atingiram um volume médio de 125,2 mm3. Os ratinhos foram alocados em quatro (4) grupos de oito (8) ratinhos, de modo a que o volume médio dos tumores em cada grupo estivesse dentro do intervalo de 106,5 a 138,8 mm3. Os ratinhos foram tratados com veículo, padrão de cuidados/fármaco de controle positivo (ciclofosfamida) ou Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg). O Composto 124 (5 ou 15 mg/kg) foi administrado oralmente (PO) todos os dias, começando no Dia 1. Os pesos e condições dos animais foram registrados diariamente, e se mediram os tumores às segundas, quartas e sextas-feiras.
[00366] A FIG. 3B é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra que o volume médio do tumor reduziu em ratinhos com um xenotransplante Z-138 e tratados com o Composto 124, em comparação com ratinhos com um xenotransplante Z-138 e tratados com veículo. Os resultados obtidos da dose de 15 mg/kg de Composto 124, em particular, compararam favoravelmente com os resultados obtidos usando ciclofosfamida.
[00367] Ainda em um outro estudo, foram avaliados os efeitos do Composto 124 no crescimento tumoral usando um modelo de xenotransplante de carcinoma hepatocelular em ratinhos SCID. As células de carcinoma hepatocelular Hep 3B (ATCC# HTB- 8064) foram obtidas da ATCC. Estas células foram cultivadas em meio DMEM complementado com 10% de soro fetal bovino, 1% de penicilina e estreptomicina. As células foram subcultivadas por diluição a uma razão de 1:4. Colheram-se células Hep3B por centrifugação e se contaram usando um hemocitômetro. As células foram novamente suspensas em PBS a uma concentração de 5 x 107 células por mL. As células foram colocadas em gelo, e depois misturadas com um volume igual de Matrigel™ (BD Biosciences CB-40234). Esta mistura foi mantida em gelo e injetada no flanco esquerdo de ratinhos em um volume de 0,2 mL, equivalente a 5 x 106 células por ratinho. Inocularam-se trinta e dois (32) ratinhos SCID subcutaneamente no flanco esquerdo com 5 x 106 células Hep 3B. O tratamento foi iniciado quando os tumores atingiram um volume médio de 103,7 mm3 (desvio-padrão ± 30 mm3, intervalo 17-183 mm3). Os ratinhos foram alocados em quatro (4) grupos de oito (8) ratinhos, de modo a que o volume médio dos tumores em cada grupo estivesse dentro do intervalo de 95 a 104 mm3. Os ratinhos foram tratados com veículo, controle de padrão de cuidados (doxorrubicina), ou Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg). Com exceção da doxorrubicina (que foi administrada IP), todos os compostos foram administrados por gavagem oral. O Composto 124 (5 ou 15 mg/kg) foi administrado oralmente (PO) todos os dias. Os pesos e condições dos animais foram registrados diariamente, e se mediram os tumores às segundas, quartas e sextas-feiras.
[00368] A FIG. 3C é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra que o volume médio do tumor reduziu em ratinhos com um xenotransplante Hep 3B e tratados com o Composto 124, em comparação com ratinhos com um xenotransplante Hep 3B e tratados com veículo. Os resultados obtidos do tratamento com Composto 124, particularmente com a dose de 15 mg/kg do Composto 124, compararam favoravelmente com os resultados obtidos usando doxorrubicina.
[00369] Em um outro estudo, foram avaliados os efeitos do Composto 124 no crescimento tumoral usando um modelo de xenotransplante de carcinoma colorretal COLO 205 em ratinhos SCID. As células de câncer colorretal COLO 205 (CCL-222) foram obtidas da ATCC. Estas células foram cultivadas em meio RPMI-1640 complementado com 10% de soro fetal bovino, 1% de penicilina e estreptomicina. As células foram subcultivadas por transferência de células flutuantes para um novo frasco e tripsinização das células aderentes antes do subcultivo em uma proporção de 1:4. Colheram-se as células COLO 205 por centrifugação e se contaram usando um hemocitômetro. As células foram novamente suspensas em PBS a uma concentração de 5 x 107 células por mL. As células foram colocadas em gelo, e depois misturadas com um volume igual de Matrigel™ (BD Biosciences CB-40234). Esta mistura foi mantida em gelo e injetada no flanco esquerdo de ratinhos em um volume de 0,2 mL, equivalente a 5 x 106 células por ratinho. Inocularam-se trinta e dois (32) ratinhos SCID subcutaneamente no flanco esquerdo com 5 x 106 células COLO 205. O tratamento foi iniciado quando os tumores atingiram um volume médio de 103,7 mm3 (desvio- padrão ± 30 mm3, intervalo 17-183 mm3). Os ratinhos foram alocados em quatro (4) grupos de oito (8) ratinhos, de modo a que o volume médio dos tumores em cada grupo estivesse dentro do intervalo de 95 a 104 mm3. Os ratinhos foram tratados com veículo, controle de padrão de cuidados (5-FU, 5-fluorouracila) e Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg). Com exceção da 5-FU (que foi administrada IP aos dias 1 e 3), todos os compostos foram administrados por gavagem oral. O Composto 124 (5 ou 15 mg/kg) foi administrado oralmente (PO) todos os dias. Os pesos e condições dos animais foram registrados diariamente, e se mediram os tumores às segundas, quartas e sextas-feiras.
[00370] A FIG. 3D é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra que o volume médio do tumor reduziu em ratinhos com um xenotransplante COLO 205 e tratados com o Composto 124, em comparação com ratinhos com um xenotransplante COLO 205 e tratados com veículo. Os resultados obtidos do tratamento com Composto 124, particularmente com a dose de 15 mg/kg do Composto 124, compararam favoravelmente com os resultados obtidos usando 5-FU.
[00371] Em um outro estudo, foram avaliados os efeitos do Composto 124 no crescimento tumoral usando um modelo de xenotransplante de leucemia linfoblástica aguda MOLT 4 em ratinhos SCID. As células de leucemia linfoblástica aguda MOLT 4 (CRL-1582) foram obtidas da ATCC. Estas células foram cultivadas em meio RPMI-1640 complementado com 10% de soro fetal bovino, 1% de penicilina e estreptomicina. As células foram subcultivadas por transferência de células flutuantes para um novo frasco e tripsinização das células aderentes antes do subcultivo em uma proporção de 1:4. Colheram-se as células MOLT 4 por centrifugação e se contaram usando um hemocitômetro. As células foram novamente suspensas em PBS a uma concentração de 5 x 107 células por mL. As células foram colocadas em gelo, e depois misturadas com um volume igual de Matrigel™ (BD Biosciences CB-40234). Esta mistura foi mantida em gelo e injetada no flanco esquerdo de ratinhos em um volume de 0,2 mL, equivalente a 5 x 106 células por ratinho. Inocularam-se trinta e dois (32) ratinhos SCID subcutaneamente no flanco esquerdo com 5 x 106 células MOLT 4. O tratamento foi iniciado quando os tumores atingiram um volume médio de 106,5 mm3 (desvio-padrão ± 33,9 mm3, CV 31,9%, intervalo 43-181 mm3). Os ratinhos foram alocados em quatro (4) grupos de oito (8) ratinhos, um grupo de 5 ratinhos e um grupo de quatro ratinhos, de modo a que o volume médio dos tumores em cada grupo estivesse dentro do intervalo de 102 a 111 mm3. Os ratinhos foram tratados com veículo, controle de padrão de cuidados (doxorrubicina a 5 mg/kg IP aos Dias 1 e 15) ou Composto 124 (5 mg/kg ou 15 mg/kg). Com exceção da doxorrubicina (que foi administrada IP), todos os compostos foram administrados por gavagem oral. O Composto 124 (5 ou 15 mg/kg) foi administrado oralmente (PO) todos os dias. Os pesos e condições dos animais foram registrados diariamente, e se mediram os tumores às segundas, quartas e sextas-feiras.
[00372] A FIG. 3E é um gráfico do volume médio do tumor em função do tempo, e mostra que o volume médio do tumor reduziu em ratinhos com um xenotransplante MOLT 4 e tratados com o Composto 124, em comparação com ratinhos com um xenotransplante MOLT 4 e tratados com veículo.
xemplo 5. Glioblastoma
[00373] Destacaram-se células (U87MG e U251MG) e se suspenderam de novo a 1x105 células/mL. Carregaram-se 5.000 células em uma placa de gota suspensa (3D Biomatrix N° de Cat. HDP1096) e se incubaram por 5 dias (37 oC; 5% de CO2) para formarem esferoides. Plaquearam-se 300 μL de Matrix Gel (Corning Matrigel Cat# 354234; Lot# 3330622) por poço em uma placa de 24 poços e se incubou durante 30 minutos. Os esferoides foram removidos da placa de gota suspensa e semeados em MATRIGELTM (1 esferoide por poço). Os esferoides foram incubados durante 15 minutos e de seguida se adicionaram 460 μL de meio. Após incubação durante a noite dos esferoides, se adicionou Composto 124 1 μM a um volume final de 1 mL/poço. As placas foram analisadas em vários pontos do tempo usando microscópios de fase 40X e 20X, e se tiraram fotos dos esferoides.
[00374] A FIG. 4 são imagens de esferoides de controle U87MG e U251MG e de esferoides U87MG e U251MG tratados com Composto 124 1 μM, e mostra os efeitos do tratamento com Composto 124 em duas linhas celulares de glioblastoma. Os esferoides U87MG tratados com Composto 124 (1 μM) demonstraram uma redução significativa no crescimento celular em comparação com o controle, sem mostrarem qualquer difusão ou crescimento das células para fora da esfera. Nos esferoides U251 tratados com Composto 124, no entanto, para além da redução significativa do crescimento celular em comparação com o controle, se notou a contração do esferoide com eliminação completa de qualquer crescimento celular para fora da esfera. Com base na análise microscópica, se observou a completa destruição destas células.
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[00403] Os ensinamentos de todas as patentes, pedidos publicados e referências aqui citadas são incorporados como referência na sua integridade.
[00404] Embora esta invenção tenha sido particularmente ilustrada e descrita com referências a modalidades exemplificativas da mesma, será entendido pelos peritos na técnica que podem ser feitas várias modificações na forma e nos detalhes sem nos afastarmos do escopo da invenção englobado nas reivindicações anexas.

Claims (28)

1. Composto caracterizado por ser representado pela fórmula estrutural IV:
Figure img0107
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R2 é selecionado dentre heteroarilas não substituídas tendo de 5 a 15 átomos no anel, heteroarilas substituídas tendo de 5 a 15 átomos no anel, arilas não substituídas tendo de 6 a 12 átomos no anel e arilas substituídas tendo de 6 a 12 átomos no anel, em que os substituintes, quando presentes no grupo R2, são 1, 2 ou 3 substituintes independentes selecionados a partir de halogênios, alquilas C1-C4, haloalquilas C1-C4, alcoxis C1-C4, tioalcoxis C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é uma heteroarila não substituída de 5 a 15 átomos no anel ou uma heteroarila substituída de 5 a 15 átomos no anel, em que os substituintes, quando presentes no grupo R2, são 1, 2 ou 3 substituintes independentes selecionados a partir de halogênios, alquilas C1-C4, haloalquilas C1-C4, alcoxis C1-C4, tioalcoxis C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é uma heteroarila de 5-6 membros não substituída tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou uma heteroarila de 5-6 membros substituída tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os substituintes, quando presentes no grupo R2, são 1, 2 ou 3 substituintes independentes selecionados a partir de halogênios, alquilas C1-C4, haloalquilas C1-C4, alcoxis C1-C4, tioalcoxis C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é uma heteroarila de 5 membros não substituída tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou uma heteroarila de 5 membros substituída tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os substituintes, quando presentes no grupo R2, são 1, 2 ou 3 substituintes independentes selecionados a partir de halogênios, alquilas C1-C4, haloalquilas C1-C4, alcoxis C1-C4, tioalcoxis C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é uma pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, ou oxadiazolila não substituída ou uma pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiadiazolila, ou oxadiazolila substituída, em que os substituintes, quando presentes no grupo R2, são 1, 2 ou 3 substituintes independentes selecionados a partir de halogênios, alquilas C1-C4, haloalquilas C1-C4, alcoxis C1C4, tioalcoxis C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é uma heteroarila de 6 membros não substituída tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre ou uma heteroarila de 6 membros substituída tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os substituintes, quando presentes no grupo R2, são 1, 2 ou 3 substituintes independentes selecionados a partir de halogênios, alquilas C1-C4, haloalquilas C1-C4, alcoxis C1-C4, tioalcoxis C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é uma piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila não substituída ou piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila substituída, em que os substituintes, quando presentes no grupo R2, são 1, 2 ou 3 substituintes independentes selecionados a partir de halogênios, alquilas C1-C4, haloalquilas C1-C4, alcoxis C1-C4, tioalcoxis C1-C4, hidroxila, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, sulfidrila, ciano, arila C6 e heteroarila tendo 5 ou 6 átomos no anel.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é não substituído ousubstituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre flúor, cloro, alquilas C1-C4, -CF3, amino e ciano.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser representado por qualquer uma das seguintes fórmulas estruturais:
Figure img0108
Figure img0109
ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima expostos.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser selecionado dentre:
Figure img0110
Figure img0111
ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima expostos, em que a dupla ligação exocíclica está em uma configuração trans.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser selecionado dentre:
Figure img0112
ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos acima expostos, em que a dupla ligação exocíclica está em uma configuração cis.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de apresentar a seguite fórmula estrutural:
Figure img0113
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Composição farmaceuticamente aceitável caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou da composição conforme definida na reivindicação 13, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar um transtorno associado à atividade de CRM1, em que o transtorno é o câncer.
15. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou da composição conforme definida na reivindicação 13, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para promover a cicatrização de feridas em um indivíduo com necessidade deste.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado entre leucemia monocística aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, eritroleucemia, leucemia megacarioblástica, linfoma histiocítico, linfoma de não- Hodgkin, câncer de mama, carcinoma cervical, câncer colorretal, carcinoma embrionário, carcinoma de ducto biliar extra-hepático, glioma, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de ducto biliar de fígado, mieloma múltiplo, câncer mielomonocítico, mesotelioma, neuroblastoma, câncer de ovário, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma retal, câncer peniano, câncer nasofaríngeo e síndrome mielodisplásica.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracternizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de linfoma de células do manto, leucemia de células B, linfoma de Burkitt e linfoma difuso de grandes células B.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de osteossarcoma, câncer de mama triplo-negativo, linfoma de células do manto, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, leucemia linfoblástica aguda e glioblastoma.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é um mieloma múltiplo.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato que o câncer é uma leucemia.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a leucemia é selecionada a partir de leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide aguda e leucemia linfocítica crônica.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é um linfoma.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o linfoma é selecionado a partir de linfoma cutâneo de células T, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto e linfoma folicular.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer sólido.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pleo fato de que o câncer sólido é selecionado a partir de um câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de colon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pilmão, câncer peniano, glioma, osteosarcoma e câncer nasofaríngeo.
27. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 26, caracterizado pelo fato de que o composto ou a composição é administrada oralmente.
28. Uso, de acordo com a reinvidicação 14, caracterizado pleo fato de que o distúrbio é a síndrome mielodisplásica.
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