EA028217B1 - Разрушающаяся во рту таблетка (варианты) - Google Patents

Разрушающаяся во рту таблетка (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA028217B1
EA028217B1 EA201390981A EA201390981A EA028217B1 EA 028217 B1 EA028217 B1 EA 028217B1 EA 201390981 A EA201390981 A EA 201390981A EA 201390981 A EA201390981 A EA 201390981A EA 028217 B1 EA028217 B1 EA 028217B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
granules
fine granules
coated
active ingredient
pharmaceutically active
Prior art date
Application number
EA201390981A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390981A1 (ru
Inventor
Сиро Исии
Ютака Ебисава
Такаюки Окабе
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45509604&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028217(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201390981A1 publication Critical patent/EA201390981A1/ru
Publication of EA028217B1 publication Critical patent/EA028217B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описывается разрушающаяся во рту таблетка, содержащая: (i) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, где тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрыты более чем 80 мас.% и не более чем 300 мас.% сополимера метакриловой кислоты/метилакрилата/метилметакрилата по отношению к тонким гранулам, содержащим фармацевтически активный ингредиент, и (ii) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (b) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, где тонкие гранулы (i) и тонкие гранулы (ii) имеют средний размер частиц не более чем 500 мкм, фармацевтически активным ингредиентом является оптически активная R-форма лансопразола или ее соль, где покровные слои тонких гранул (i) и тонких гранул (ii) сформированы на промежуточном слое.

Description

Настоящее изобретение относится к разрушающейся во рту таблетке, показывающей регулируемое высвобождение активного ингредиента.
Уровень техники
В связи со старением народонаселения и его изменениями в среде обитания желательно разработать разрушающуюся во рту таблетку, пригодную для приема без воды с сохранением приемлемости применения, что является характерной особенностью таблетки, и легко вводимую по необходимости в любое время и в любом месте без воды.
Когда фармацевтически активный ингредиент или добавка имеет горький вкус, предпочтительно маскирование горького вкуса покрытием для одобрения лекарственного средства. Когда фармацевтически активный ингредиент легко разлагается кислотой, необходимо покрывать ингредиент, чтобы предотвратить разложение желудочной кислотой и гарантировать достаточную доставку в кишечник. Для решения указанных проблем обычно используют покрытые таблетки, капсулы и тому подобное.
Чтобы удовлетворять указанным требованиям, разработаны таблетки, содержащие покрытые тонкие гранулы. Например, раскрыта способная быстро разрушаться таблетка из множества частиц, содержащая фармацевтически активный ингредиент в виде покрытых тонких частиц (патентный документ 1), и разрушающиеся во рту таблетки, содержащие покрытые тонкие гранулы (патентные документы 2 и 3).
Во время производства твердых препаратов, таких как таблетка, содержащая покрытые тонкие гранулы, и тому подобное, тонкие гранулы могут быть разрушены во время таблетирования, о чем свидетельствует частичное разрушение покровного слоя тонких гранул и тому подобное, результатом чего являются такие проблемы, как ухудшение маскирующего горький вкус эффекта, снижение кислотостойкости и тому подобное.
В последние годы желательна разработка состава для перорального введения, проявляющего постоянную эффективность при введении 1 или 2 раза в сутки, чтобы усовершенствовать ООЬ. и были попытки создать препарат с замедленным высвобождением путем формулирования идей и модифицирования кинетических процессов. В качестве дозированной формы препарата с замедленным высвобождением для перорального введения разработаны и применяются различные системы с регулируемым высвобождением, такие как состав с регулируемым высвобождением на основе контроля диффузии соединения посредством покровной пленки или матрицы с регулируемым высвобождением, состав с регулируемым высвобождением на основе коррозии матрицы (основы), состав с регулируемым высвобождением рНзависимого соединения, состав с регулируемым во времени высвобождением, который высвобождает соединение после конкретного времени задержки, и тому подобное (патентный документ 4).
В препарате, содержащем лекарственное средство, нестойкое к кислоте, такое как соединение бензимидазола, оказывающего ингибирующее действие на протонный насос, в качестве активного ингредиента, необходимо, чтобы было нанесено растворимое в кишечнике покрытие. С другой стороны, быстрое разрушение необходимо в тонком кишечнике. Следовательно, состав из гранул или тонких гранул является предпочтительным, так как они имеют площадь поверхности больше, чем таблетки, и разрушаются или растворяются быстро. В случае таблеток, кроме того, желательны компактные таблетки (патентный документ 5).
Таблетки, гранулы и тонкие гранулы после перорального введения проходят через желудочнокишечный тракт от желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки, подвздошной кишки в толстую кишку, высвобождая активный ингредиент, чтобы дать возможность его абсорбции из соответствующих мест абсорбции.
Список документов. Патентные документы. Патентный документ 1 Патентный документ 2 Патентный документ 3 Патентный документ 4 Патентный документ 5
ΙΡ-Α-6-502194.
ΙΡ-Α-2000-281564.
ΙΡ-Α-2000-103731.
ΙΡ-Α-2004-292427.
ΙΡ-Α-62-277322.
Сущность изобретения
Проблемы, которые должны быть решены изобретением.
Настоящее изобретение относится к разрушающейся во рту таблетке, содержащей тонкие гранулы, показывающие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которая способна препятствовать повреждению тонких гранул во время таблетирования при производстве разрушающегося во рту твердого препарата и регулировать свойство растворения фармацевтически активного ингредиента.
Средства решения проблем.
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет следующее:
[1] разрушающуюся во рту таблетку, содержащую (ί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и
- 1 028217 покровный слой, содержащий сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, где тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрыты более чем 80 мас.% и не более чем 300 мас.% сополимера метакриловой кислоты/метилакрилата/метилметакрилата по отношению к тонким гранулам, содержащим фармацевтически активный ингредиент (иногда называемые в данном описании как тонкие гранулы (ί)), и (ίί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы (иногда называемые в данном описании как тонкие гранулы (ίί)), где тонкие гранулы (ί) и тонкие гранулы (ίί) имеют средний размер частиц не более чем 500 мкм, фармацевтически активным ингредиентом является оптически активная К-форма лансопразола или ее соль, где покровные слои тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί) сформированы на промежуточном слое (иногда называемую в данном описании как таблетка (I));
[2] разрушающуюся во рту таблетку, содержащую (ί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилат/метилметакрилат, поливинилацетата и этилцеллюлозы (иногда называемые в данном описании как тонкие гранулы (ί)), и (ίί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы (иногда называемые в данном описании как тонкие гранулы (ίί)), где тонкие гранулы (ί) и тонкие гранулы (ίί) имеют средний размер частиц не более чем 500 мкм, фармацевтически активным ингредиентом является оптически активная К-форма лансопразола или ее соль, где покровные слои тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί) сформированы на промежуточном слое (иногда называемая в данном описании как таблетка (II));
[3] разрушающаяся во рту таблетка по указанному п.[1] или [2], где покровные слои тонких гранул (ί) и (ίί) содержат пластификатор;
[4] разрушающаяся во рту таблетка по указанному п.[1], где покровный слой тонких гранул (ί) имеет толщину покрытия 35-70 мкм;
[5] разрушающаяся во рту таблетка по указанному п.[1] или [2], где фармацевтически активным ингредиентом является оптически активная К-форма лансопразола;
[6] разрушающаяся во рту таблетка по указанному п.[1] или [2], дополнительно содержащая добавку;
[7] разрушающаяся во рту таблетка по указанному п.[6], где добавкой является растворимый в воде сахарный спирт;
[8] разрушающаяся во рту таблетка по указанному п.[1] или [2], где покровные слои тонких гранул (ί) и (ίί) сформированы на промежуточном слое;
[9] разрушающаяся во рту таблетка по указанному п.[1] или [2], где покровный слой, содержащий полиэтиленгликоль, (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько видов полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, дополнительно сформирован на каждом покровном слое тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί).
Эффект изобретения.
Так как разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению демонстрирует пониженное повреждение тонких гранул (т.е. тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί), содержащихся в таблетке (I), и тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί), содержащихся в таблетке (II)), кислотостойкость лекарственного средства, нестойкого к кислоте, такого как лансопразол, может быть сохранена, и высвобождение фармацевтически активного ингредиента может быть регулируемым, как желательно.
Так как разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению, содержащая два вида тонких гранул, демонстрирующих различную способность высвобождения фармацевтически активного ингредиента, может регулировать высвобождение фармацевтически активного ингредиента в течение продолжительного времени, терапевтически эффективная концентрация может быть поддерживаемой в течение продолжительного времени.
Следовательно, частота введения может быть уменьшена и эффективность лечения при низкой дозе
- 2 028217 и уменьшение побочных эффектов, вызываемых ростом концентрации в крови, могут быть гарантированы.
Так как разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению имеет твердость, которой должна обладать таблетка, и демонстрирует превосходное свойство разрушения или свойство растворения в ротовой полости, ее используют для лечения заболеваний в виде состава, без затруднений принимаемая пожилыми людьми и детьми даже без воды. Кроме того, так как смешиваются тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, имеющие размеры, предотвращающие грубую или пыльную текстуру, таблетка является гладкой во рту.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны результаты экспериментального примера 1, на фиг. 2 - результаты экспериментального примера 2, на фиг. 3 - результаты экспериментального примера 3, на фиг. 4 - результаты экспериментального примера 4, на фиг. 5 - результаты экспериментального примера 5, на фиг. 6 - результаты экспериментального примера 6, на фиг. 7 - результаты экспериментального примера 7, на фиг. 8 - результаты экспериментального примера 8, на фиг. 9 - результаты экспериментального примера 9, на фиг. 10 - результаты экспериментального примера 10, на фиг. 11 - результаты экспериментального примера 11, на фиг. 12 - результаты экспериментального примера 12, на фиг. 13 - результаты экспериментального примера 13, на фиг. 14 - результаты экспериментального примера 14, на фиг. 15 - результаты экспериментального примера 15, на фиг. 16 - результаты экспериментального примера 16, на фиг. 17 - результаты экспериментального примера 17, на фиг. 18 - результаты экспериментального примера 18, на фиг. 19 - результаты экспериментального примера 19, на фиг. 20 - результаты экспериментального примера 20, на фиг. 21 - результаты экспериментального примера 21, на фиг. 22 - результаты экспериментального примера 22.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение подробно поясняется далее.
Фармацевтически активным ингредиентом, используемым по настоящему изобретению, является К-форма лансопразола. В частности, (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол является предпочтительным.
В настоящем изобретении фармацевтически активным ингредиентом может быть соль лансопразола или его оптически активная форма. Соль является предпочтительно фармацевтически приемлемой солью. Ее примеры включают соли с неорганическим основанием, соли с органическим основанием, соли с аминокислотой основного характера и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и тому подобное; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и тому подобное; соль аммония и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с алкиламинами (триметиламином, триэтиламином и т.п.), гетероциклическими аминами (пиридином, пиколином и т.п.), алканоламинами (этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином и т.п.), дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и тому подобное.
Предпочтительные примеры соли с аминокислотой основного характера включают соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобное.
Из указанных солей предпочтительны соли со щелочными металлами и соли со щелочноземельными металлами. Соль натрия особенно предпочтительна.
Оптически активная форма может быть получена согласно способу, такому как оптическое разделение (фракционная перекристаллизация, способ с применением хиральной колонки, диастереомерный способ, способ с применением микроорганизма или фермента и тому подобное), асимметричное окисление и тому подобное. Например, К-форма лансопразола может быть получена согласно способу, описанному в АО 00/78745, АО 01/83473, АО 01/87874 и АО 02/44167.
Фармацевтически активный ингредиент может быть разбавлен разбавителем и подобным, обычно используемым в области медицины, в пищевых продуктах и подобном.
Суммарное количество указанного фармацевтически активного ингредиента составляет, например, от около 0,01 до около 50 мас.ч., предпочтительно от около 0,05 до около 30 мас.ч. на 100 мас.ч. состава по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент,
- 3 028217 означают частицы, имеющие покровный слой, содержащий фармацевтически активный ингредиент на сердцевине и необязательно имеющие промежуточный слой на частицах, или частицы, полученные с использованием фармацевтически активного ингредиента и эксципиента, полимера и тому подобное, которые обычно используют для приготовления лекарственного средства, и необязательно имеющие промежуточный слой на частицах. Сердцевина и промежуточный слой являются такими, как указано ниже.
В настоящем изобретении тонкие гранулы (ί) и тонкие гранулы (ΐΐ), содержащиеся в таблетке (I), а также тонкие гранулы (ί) и тонкие гранулы (ΐΐ), содержащиеся в таблетке (II) (иногда указанные в данном описании далее вместе как тонкие гранулы), демонстрируют регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента. Они представляют собой частицы, состоящие из тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент и нанесенную на него покровную пленку, регулирующую высвобождение.
В настоящем изобретении тонкие гранулы являются такими, как определено в 15-м изд. Японской фармакопеи (порошок, где 10% или менее суммарного количества порошка проходит через сито 75 мкм). Средний размер частиц тонких гранул в составе по настоящему изобретению желательно составляет от около 500 мкм или ниже, предпочтительно от около 400 мкм или ниже, для того чтобы предотвратить грубую или пылевидную текстуру во время введения таблетки по настоящему изобретению. Например, он составляет от около 100 до около 500 мкм, предпочтительно от около 100 до около 400 мкм.
Если не указано иное, средний размер частиц означает медианный диаметр объема (медианный диаметр: диаметр частицы, соответствующий 50% кумулятивного распределения). Примеры включают лазерный дифракционный способ измерения распределения размеров частиц, а именно способ с применением лазерного дифракционного анализатора распределения размеров частиц ΗΕΚΟδ ΚΌΌΘδ (производимого 8ушра!ес, Оегшаиу).
Тонкие гранулы (ί), содержащиеся в таблетке (I) по настоящему изобретению, представляют собой гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которая содержит тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, где тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрыты более чем 80 мас.% и не более чем 300 мас.% сополимера.
Иначе говоря, тонкие гранулы (ί) таблетки (I) представляют собой частицы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента и имеющие регулирующую высвобождение покровную пленку, содержащую сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат более чем 80 мас.% и не более чем 300 мас.%, предпочтительно более чем 80 мас.% и не более чем 250 мас.%, более предпочтительно более чем 85 мас.% и не более чем 200 мас.%, еще более предпочтительно более чем 90 мас.% и не более чем 150 мас.%; в другом варианте осуществления более чем 80 мас.% и не более чем 300 мас.%, предпочтительно более чем 80 мас.% и не более чем 250 мас.%, более предпочтительно не менее чем 85 мас.% и не более чем 200 мас.%, еще более предпочтительно не менее чем 85 мас.% и не более чем 170 мас.% относительно тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Примеры такой регулирующей высвобождение покровной пленки включают сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Ρδ30Ό, производимый Еуошк).
Когда тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, имеют сердцевину, содержание сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат относительно сердцевины составляет более чем 350 мас.% и не более чем 1350 мас.%, предпочтительно более чем 350 мас.% и не более чем 1150 мас.%, более предпочтительно более чем 375 мас.%, и не более чем 900 мас.%, еще более предпочтительно более чем 400% масс, и не более чем 700% масс; в другом варианте осуществления, более чем 350 мас.% и не более чем 1350 мас.%, предпочтительно более чем 350 мас.% и не более чем 1150 мас.%, более предпочтительно не менее чем 375 мас.% и не более чем 900 мас.%, еще более предпочтительно не менее чем 400 мас.% и не более чем 800 мас.%.
Кроме того, покровный слой из сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат на тонких гранулах (ί) таблетки (I) имеет толщину покрытия предпочтительно от около 35 до около 70 мкм, более предпочтительно от около 35,5 до около 60 мкм, еще более предпочтительно 36-55 мкм; в другом варианте осуществления толщину предпочтительно от около 35 до около 70 мкм, более предпочтительно от около 35,5 до около 67,5 мкм, еще более предпочтительно от около 36 до около 65 мкм.
Толщина покрытия означает теоретически рассчитанные величины, полученные следующим образом.
1. Средний размер частиц сердцевины измеряют лазерным дифракционным анализатором распределения размеров частиц ΗΕΚΟδ ΚΌΌΘδ (производимым 8утра1ес (Оегтаиу)), из которого рассчитывают объем сердцевины.
2. При условии, что скорость увеличения объема является такой же, как скорость увеличения массы, рассчитывают объем гранул, получаемых покрытием сердцевины покровным слоем.
3. Размер частиц гранул рассчитывают из их объема.
- 4 028217
4. Толщину покровного слоя рассчитывают из размера частиц сердцевины и размера частиц гранул.
Например, когда ЫопрагеП (производимые Ргеиий Согрогайои сферические гранулы кристаллической целлюлозы и лактозы) используют в качестве сердцевины, которую покрывают фармацевтически активным ингредиентом, толщину пленки содержащего фармацевтически активный ингредиент слоя рассчитывают следующим образом.
Объем гранул Ыопрагей рассчитывают из среднего размера частиц Ыоирагей, измеренных лазерным дифракционным анализатором распределения размеров частиц ΗΕΚΟδ ΚΟΌΟδ (производимым §утра!ес (Оегтаиу)). В случае содержащих фармацевтически активный ингредиент тонких гранул, содержащих 20 мг Ыоирагей и 40 мг содержащего фармацевтически активный ингредиент слоя, при условии, что скорость увеличения объема является такой же, как скорость увеличения массы частиц, объем Ыоирагей, умноженный на 60/20, равен объему тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент. Радиус гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, рассчитывают из вычисленного объема. Радиус частиц сердцевины Ыоирагей вычитают из радиуса содержащих фармацевтически активный ингредиент гранул, чтобы получить толщину содержащего фармацевтически активный ингредиент слоя. Толщина пленки в контексте настоящего изобретения относится к теоретически вычисленной величине, полученной таким методом.
Тонкие гранулы (ΐΐ), содержащиеся в таблетке (I) и таблетке (II) по настоящему изобретению, содержат фармацевтически активный ингредиент и являются тонкими гранулами, демонстрирующими регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, который содержит покровный слой, содержащий (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько видов (предпочтительно один или два вида) полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы.
Иными словами, тонкие гранулы (ΐΐ) таблетки (I) и таблетки (II) представляют собой частицы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и регулирующую высвобождение покровную пленку, содержащую (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько видов (предпочтительно один или два вида) полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы.
Примеры такого полимера включают (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй ΝΕ30Ό, производимый Еуошк), (Ь) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Ь100-55 или Еийгадй Ε30Ό-55, производимый Еуошк), фталат гипромеллозы (НР-55, НР-50, производимый §Ыи-Е18и Сйет1са1 Со., Ый.), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС, производимую Ргеиий Согрогайои), поливинилацетатфталат, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСЛ8, производимый §Ни-Е18и Сйет1еа1 Со., Ый.) и ацетатфталат целлюлозы.
В тонких гранулах (ΐΐ) таблетки (I) и таблетки (II) компонент (Ь), который должен быть объединен с компонентом (а), предпочтительно включает сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Й100-55 или Еийгадй Ε30Ό-55, производимый Еуошк), фталат гипромеллозы (НР-55, НР-50, производимый §Ыи-Е18и Сйет1еа1 Со., Ый.), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС, производимую Ргеиий Согрогайои), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСЛ8, производимый §Ыи-Е18и Сйет1са1 Со., Ый.), более предпочтительно сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Й100-55 или Еийгадй Ε30Ό-55, производимый Еуошк), фталат гипромеллозы (НР-55, НР-50, производимый §Ыи-Е18и СЬет1са1 Со., Ый.), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСЛ8, производимый §ЫиЕ18ц Сйетюа1 Со., Ый.), более предпочтительно сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Й100-55 или Еийгадй Ε30Ό-55, производимый Еуошк).
В тонких гранулах (ΐΐ) таблетки (I) и таблетки (II) наиболее предпочтительным сочетанием для регулирующей высвобождение покровной пленки является следующее: (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат. Предпочтительное соотношение смешивания (а) сополимера этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) сополимера метакриловая кислота/этилакрилат по массе (а):(Ь)=0-20:100-80 (за исключением (а)=0), предпочтительно (а):(Ь)=0-15:100-85 (за исключением (а)=0), более предпочтительно (а):(Ь)=5-15:95-85.
Тонкие гранулы (ί), содержащиеся в таблетке (II) по настоящему изобретению, являются тонкими гранулами, демонстрирующими регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько видов (предпочтительно один или два вида) полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилат/метилметакрилат, поливинилацетата и этилцеллюлозы.
Иными словами, тонкие гранулы (ί) таблетки (II) представляют собой частицы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, где тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрыты регулирующей высвобождение покровной плен- 5 028217 кой, содержащей (а) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько видов полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилат/метилметакрилат, поливинилацетата и этилцеллюлозы.
Примеры такого полимера включают (а) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибтадб Ρ830Ό, производимый Еуошк), (Ь) сополимер этилакрилат/ метилметакрилат (Еибтадб ΝΕ30Ό, производимый Еуошк), этилцеллюлозу (Асщасоак производимую ЕМС) и поливинилацетат (КоШсоа! 8Κ30Ό, производимый ВА8Р), и компонент (Ь), который должен быть объединен с компонентом (а), предпочтительно включает сополимер этилакрилат/метилметакрилат (ЕибтадИ ΝΡ30Ό, производимый Еуошк), поливинилацетат (КоШсоа! 8Κ30Ό, производимый ВА8Е), более предпочтительно сополимер этилакрилат/метилметакрилат (Еибтадб ΝΡ30Ό, производимый Еуошк).
В тонких гранулах (ί) таблетки (II) наиболее предпочтительным сочетанием для регулирующей высвобождение покровной пленки является следующее: (а) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат и (Ь) сополимер этилакрилат/метилметакрилат. Хотя соотношение полимеров, которые должны быть объединены, конкретно не ограничено, масса полимера (Ь) составляет не более чем 70 мас.% (предпочтительно 10-70 мас.%, более предпочтительно 20-60 мас.%, более предпочтительно 30-50 мас.%) (за исключением (Ь)=0 мас.%), когда общая масса полимера (а) и полимера (Ь) равна 100 мас.%.
В настоящем изобретении слой регулирующей высвобождение покровной пленки включает не только пленкоподобный покровный слой, но также покровный слой, имеющий более значительную толщину, и дополнительно не только покровный слой, который полностью покрывает тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент или слои внутри, но также покровный слой, который покрывает большинство тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, или слои внутри, хотя частично не покрывающий их. Покровный слой, который покрывает большинство тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, или слои внутри, покрывает по меньшей мере 80% или более тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, или поверхность слоев внутри предпочтительно полностью.
В настоящем изобретении тонкие гранулы высвобождают фармацевтически активный ингредиент в зависимости от рН. Зависимое от рН высвобождение фармацевтически активного ингредиента может быть регулируемым покрытием тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, по настоящему изобретению указанной регулирующей высвобождение покровной пленкой. Регулирующая высвобождение покровная пленка может состоять из множества слоев (предпочтительно из 2-4 слоев). Кроме того, высвобождение фармацевтически активного ингредиента может быть регулируемым, в дополнение к применению указанной регулирующей высвобождение покровной пленки традиционным способом, включающим диспергирование фармацевтически активного ингредиента в регулирующей высвобождение матрице во время производства тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Тонкие гранулы по настоящему изобретению дополнительно могут содержать покровный слой, содержащий полиэтиленгликоль и (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) один или несколько видов полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы.
В покровном слое, содержащем полиэтиленгликоль, компонент (Ь), который должен быть объединен с компонентом (а), предпочтительно включает сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (Еибтадб Ы00-55 или ЕибтадИ Ε30Ό-55, производимый Еуошк), фталат гипромеллозы (НР-55, НР-50, производимый 8Ыи-Е18и Сксш1са1 Со., Ыб.), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС, производимую Егеипб Сотротабои), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8, производимый 8Ыи-Е18и Скеш1са1 Со., Ыб.), более предпочтительно сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (ЕибтадИ Ь10055 или ЕибтадИ Ε30Ό-55, производимый Еуошк), фталат гипромеллозы (НР-55, НР-50, производимый 8Ыи-Е18и Скеш1са1 Со., Ыб.), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8, производимый 8Ып-Е18ц Скеш1са1 Со., Ыб.), более предпочтительно сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (ЕибтадИ Ы00-55 или ЕибтадИ Ε30Ό-55, производимый Еуошк). Предпочтительное соотношение смешивания (а) сополимера этилакрилат/метилметакрилат и (Ь) сополимера метакриловая кислота/этилакрилат по массе (а):(Ь)=0-20:100-80 (за исключением (а)=0), предпочтительно (а):(Ь)=0-15:100-85 (за исключением (а)=0), более предпочтительно (а):(Ь)=5-15:95-85.
Содержание полиэтиленгликоля составляет от около 1 до около 30 мас.%, предпочтительно от около 3 до около 25 мас.%, более предпочтительно от около 5 до около 20 мас.% относительно массы полимерного твердого вещества в покровном слое.
Такой покровный слой, содержащий полиэтиленгликоль, предпочтительно дополнительно сформирован, например, на покровном слое (т.е. на регулирующей высвобождение покровной пленке) тонких гранул (ί) и тонких гранул (ΐΐ) таблетки (I) и таблетки (II).
Толщина слоя, содержащего полиэтиленгликоль, конкретно не ограничена до тех пор, пока эффект по настоящему изобретению может быть достигнут. Например, толщина составляет предпочтительно не
- 6 028217 менее чем 0,5 мкм и не более чем 20 мкм.
Такой покровный слой, содержащий полиэтиленгликоль, может быть также образован несколькими слоями (предпочтительно 2-4 слоями). Когда формируют составные слои, они могут иметь различные составы и могут быть сформированы несколько раз в любом порядке с другими покровными слоями. Например, тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрывают регулирующей высвобождение покровной пленкой, с последующим покрытием пленкой, содержащей полиэтиленгликоль, с последующим покрытием регулирующей высвобождение покровной пленкой снова, с последующим дополнительным покрытием пленкой, содержащей полиэтиленгликоль.
В настоящем изобретении регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента означает, что высвобождение лекарственного средства регулируют таким образом, что один из двух видов тонких гранул, демонстрирующих различные профили высвобождения лекарственного средства, показывает в испытании растворением с применением буферного теста (50 мМ фосфатный буфер (рН 6,0), содержащий 5 мМ Т\уссп 20, 150 об/мин, 900 мл) (корзиночный способ, И8Р аппарат 1), растворение не менее чем 50-60% в течение 15 мин, более предпочтительно не менее чем 70% в течение 15 мин и 100% в течение 30 мин при испытании, и другие тонкие гранулы показывают в испытании растворением, с применением буферного теста (50 мМ фосфатный буфер (рН 7,2), содержащий 5 мМ Т\уссп 20, 150 об/мин, 900 мл) (корзиночный способ, И8Р аппарат 1), растворение не более чем 15% в течение 30 мин и не менее чем 60-70% в течение 120 мин в испытании.
В настоящем изобретении, например, предпочтительное значение рН, при котором покровный слой, содержащий сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат в тонких гранулах (ί) таблетки (I) и таблетки (II), начинает растворяться, составляет не менее чем рН 6,0 и не более чем 7,5, более предпочтительно не менее чем рН 6,5 и не более чем 7,3, предпочтительное значение рН, при котором покровный слой содержит сополимер этилакрилат/метилметакрилат в тонких гранулах (ίί), составляет не менее чем рН 5,0 и не более чем 6,0.
Покровный слой тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί) в таблетке (I) и таблетке (II) предпочтительно содержит пластификатор.
Примеры пластификатора включают триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, диэтилфталат, триацетин, глицерин, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, кунжутное масло, касторовое масло и тому подобное, предпочтительно триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, триацетин, более предпочтительно триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, более предпочтительно триэтилцитрат.
Содержание пластификатора составляет от около 1 до около 30 мас.%, предпочтительно от около 3 до около 25 мас.%, более предпочтительно от около 5 до около 20 мас.% относительно массы полимерного твердого вещества в покровном слое.
Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент по настоящему изобретению, могут быть получены следующим способом. Как указано выше, они могут быть получены (1) покрытием неактивного носителя в качестве сердцевины фармацевтически активным ингредиентом или (2) гранулированием с использованием фармацевтически активного ингредиента и эксципиента, полимера и т.п., обычно используемых для приготовления состава.
(1) Способ получения, включающий покрытие неактивного носителя в качестве сердцевины фармацевтически активным ингредиентом.
Для покрытия сердцевины, например, используют смесь указанного фармацевтически активного ингредиента и растворимого в воде полимера. Смесь может быть раствором или дисперсией, которые могут быть приготовлены с использованием воды или органического растворителя, такого как этанол и тому подобное, или их смеси.
Примеры растворимого в воде полимера включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу и тому подобное. Предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, более предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.
Хотя концентрация растворимого в воде полимера в смеси изменяется в зависимости от относительной доли фармацевтически активного ингредиента и добавки, она обычно составляет от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 0,5 до около 10 мас.%, чтобы поддерживать прочность связи фармацевтически активного ингредиента с сердцевиной, а также чтобы поддерживать вязкость смеси для предотвращения ухудшения пригодности к переработке.
Когда покровный слой содержит несколько слоев, концентрация фармацевтически активного ингредиента в каждом слое может изменяться непрерывно или понемногу путем подбора содержания или степени вязкости растворимого в воде полимера или путем последовательного покрытия смесями, которые различаются по относительным долям фармацевтически активного ингредиента и других добавок в них. В этом случае покрытие может быть осуществлено с применением смеси, содержащей растворимый в воде полимер в количестве в пределах от около 0,1 до около 50 мас.%, до тех пор, пока покровные слои в сумме содержат от около 0,1 до около 50 мас.% растворимого в воде полимера. Дополнительно покровный слой, содержащий несколько (предпочтительно 2 или 3) слоев, может содержать инертные по- 7 028217 кровные пленочные слои, сформированные известным способом так, что инертный покровный пленочный слой может блокировать каждый слой, содержащий фармацевтически активный ингредиент.
После сушки тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, с однородным размером частиц могут быть получены отсеиванием. Форма тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, обычно соответствует форме сердцевины, и, следовательно, композиция, близкая к сфере, может быть также получена. Что касается сита, может быть использовано, например, круглое сито Νο. 50 (300 мкм). Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, могут быть получены отсеиванием от гранул, которые проходят через круглое сито Νο. 50.
Когда тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, получают покрытием неактивного носителя в качестве сердцевины фармацевтически активным ингредиентом, предпочтительна сердцевина однородно сферическая, насколько это возможно, таким образом, чтобы изменения в количестве покрытия могли быть сведены к минимуму. Примеры способа покрытия включают способ гранулирования катанием (например, способ центробежного гранулирования катанием и т.п.), способ гранулирования в псевдоожиженном слое (например, гранулирование в барабане с псевдоожиженным слоем, гранулирование в псевдоожиженном слое и т.п.), способ гранулирования при перемешивании и тому подобное. Конкретным примером способа гранулирования в барабане с псевдоожиженным слоем является, например, способ с использованием глазировочной машины с барабаном с псевдоожиженным слоем (δΡΙΚ-Ά-РЬОУ (производимой Ртеипб Сотротайоп), МР-01 (производимой РОУРЕХ) и типа МР10 ТОКИ-2 (производимой РОУРЕХ)). Конкретным примером способа центробежного гранулирования катанием является способ с использованием аппарата центробежного гранулирования катанием (СР-т1ш, СР-360, производимого Ртеипб Сотротайои).
Двухступенчатое покрытие может быть нанесено путем комбинации указанных двух видов аппаратов. Способ распыления смеси может быть выбран в соответствии с аппаратом гранулирования и, например, может быть любым способом распыления сверху, способом донного распыления, системой распыления по касательной и способом бокового распыления. Из них предпочтительна система распыления по касательной.
(2) Способ получения с использованием фармацевтически активного ингредиента и эксципиента, полимера и подобного, обычно используемого для получения состава.
Когда сердцевину из неактивного носителя не используют, сердцевинные гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, получают, используя эксципиент, такой как лактоза, сахароза, маннит, зерновой крахмал, кристаллическая целлюлоза и тому подобное, и фармацевтически активный ингредиент, связующее, такое как гипромеллоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, макрогол, р1итошс Р68, гуммиарабик, желатин, крахмал и тому подобное, и добавляя, когда необходимо, дезинтегрирующий агент, такой как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза (Лс-О1-8о1, производимая ЕМС Ιη1егпайопа1), поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (Ь-НРС) и тому подобное, в миксер-гранулятор, гранулятор с экструзией во влажном состоянии, гранулятор с псевдоожиженным слоем и тому подобное. Указанный способ покрытия может быть также применен для покрытия частиц иных, чем сердцевинные гранулы.
Другой формой без использования сердцевины, изготовленной из инертного носителя, являются тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, так что фармацевтически активный ингредиент диспергирован в регулирующих высвобождение матрицах. Такие тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, могут быть получены равномерным диспергированием фармацевтически активного ингредиента в гидрофобном носителе, таком как воск (например, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное рапсовое масло, стеариновая кислота, стеариловый спирт и тому подобное) или сложный полиэфир глицерина и жирной кислоты и тому подобное. Когда необходимо, эксципиенты, такие как лактоза, маннит, зерновой крахмал, кристаллическая целлюлоза и тому подобное, обычно используемые для составления препаратов, могут быть диспергированы вместе с фармацевтически активным ингредиентом в регулирующих высвобождение матрицах. Более того, порошок, который становится вязким гелем при контакте с водой, такой как полиэтиленоксид, поперечносшитый полимер акриловой кислоты (ШЫвтако (Р)103, 104, 105, карбопол), НРМС, НРС, хитозан и тому подобное, может быть диспергирован в регулирующей высвобождение матрице вместе с фармацевтически активным ингредиентом и эксципиентами.
Для приготовления может быть применен способ, такой как сушка распылением, замораживание при распылении, отверждение при распылении расплава, гранулирование расплава и тому подобное.
Тонкие гранулы по настоящему изобретению могут быть также получены покрытием тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, указанной регулирующей высвобождение покровной пленкой согласно способу получения, подобно способу покрытия в способе получения тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент, с целью защиты и регулируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента.
Сердцевина в настоящем изобретении означает инертный носитель и ее примеры включают (1) сферический гранулированный продукт из кристаллической целлюлозы и лактозы, (2) сферическую кри- 8 028217 сталлическую целлюлозу, имеющую размеры частиц от 75 до 300 мкм (СЕЬРНЕКЕ, производимую АкаЫ Ка5С1 Согрогайоп), (3) гранулу, имеющую размер от 50 до 250 мкм, производимую из лактозы (9 частей) и α-крахмала (1 часть) путем гранулирования при перемешивании, (4) микрочастицу, имеющую размер от 250 мкм или менее, получаемую классификацией сферических гранул микрокристаллической целлюлозы, описанную в 1Р-А 61-213201, (5) продукт переработки воска, который сформован в сферы замораживанием при распылении или гранулированием расплава, (6) переработанный продукт, такой как желатиновый шарик, содержащий масляный ингредиент, (7) силикат кальция, (8) крахмал, (9) пористую частицу, такую как хитин, целлюлоза, хитозан или тому подобное, (10) объемный порошок гранулированного сахара, кристаллическую лактозу, кристаллическую целлюлозу, хлорид натрия или тому подобное и их переработанный препарат. Дополнительно указанные сердцевины могут быть получены обычно известным способом измельчения или способом гранулирования и затем отсеяны, чтобы получить частицы, имеющие желаемый диаметр.
Примеры сферического гранулированного продукта из кристаллической целлюлозы и лактозы включают (ί) сферическую гранулу, имеющую размер 100-200 мкм, полученную из кристаллической целлюлозы (3 части) и лактозы (7 частей) (например, №прагеП 105 (70-140) (диаметр частицы от 100 до 200 мкм), производимый Ргеипб Согрогайоп), (ίί) сферическую гранулу, имеющую размер 150-250 мкм, полученную из кристаллической целлюлозы (3 части) и лактозы (7 частей) (например, Ыопрагей ΝΡ-7:3, производимый Ргеипб Согрогайоп), (ίίί) сферическую гранулу, имеющую размер 100-200 мкм, полученную из кристаллической целлюлозы (4,5 части) и лактозы (5,5 части) (например, №прагеП 105Т (70-140) (диаметр частицы от 100 до 200 мкм), производимый Ргеипб Согрогайоп), (ίν) сферическую гранулу, имеющую размер 150-250 мкм, полученную из кристаллической целлюлозы (5 частей) и лактозы (5 частей) (например, №прагеП ΝΡ-5:5, производимый Ргеипб Согрогайоп) и тому подобное.
Чтобы получить состав, сохраняющий подходящую прочность и имеющий превосходную растворимость, сердцевина предпочтительно представляет собой сферическую гранулу из кристаллической целлюлозы и лактозы и более предпочтительно сферическую гранулу из кристаллической целлюлозы и лактозы, которая содержит 50 мас.% или более лактозы. Сферическая гранула, состоящая предпочтительно из от около 20 до около 50 мас.%, более предпочтительно от около 40 до около 50 мас.% кристаллической целлюлозы и предпочтительно от около 50 до около 80 мас.%, более предпочтительно от около 50 до около 60 мас.% лактозы является также предпочтительной.
Примеры сферической кристаллической целлюлозы включают СЕЬРНЕКЕ (СР-203 (размер частицы 150-300 мкм), СР-102 (размер частицы 106-212 мкм), 8СР-100 (размер частицы 75-212 мкм), все производимые АкаЫ Ка§е1 Сйет1са18 Со., Ы4.) и тому подобное.
Средний размер частиц сердцевины составляет от около 40 до около 350 мкм, предпочтительно от около 50 до около 250 мкм, более предпочтительно от около 100 до около 250 мкм, в частности предпочтительно от около 100 до около 200 мкм. Сердцевина, имеющая указанный средний размер частицы, включает частицы, которые полностью проходят через сито №. 48 (300 мкм) и проходят через сито №. 60 (250 мкм), за исключением не более чем около 5 мас./мас.% от общего количества, и задерживаются на сите №. 270 (53 мкм), за исключением не более чем около 10 мас./мас.% от общего количества. Удельный объем сердцевины составляет не более чем 5 мл/г, предпочтительно не более чем 4 мл/г, более предпочтительно не более чем 3 мл/г.
В качестве сердцевины, используемой в настоящем изобретении, предпочтительна сферическая кристаллическая целлюлоза или сферическая гранула из кристаллической целлюлозы и лактозы и более предпочтительна сферическая кристаллическая целлюлоза 100-250 мкм или сферическая гранула 100-200 мкм из кристаллической целлюлозы (4,5 части) и лактозы (5,5 части).
Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, по настоящему изобретению также включают частицы, имеющие промежуточный слой, который образован покрытием полимерным веществом перед покрытием регулирующей высвобождение покровной пленкой. Так как лансопразол является нестойким к кислоте, промежуточный слой может быть сформирован для предотвращения непосредственного контакта между содержащим фармацевтически активный ингредиент слоем и регулирующей высвобождение покровной пленкой, что является предпочтительным для усовершенствования стабильности фармацевтически активного ингредиента. Такой промежуточный слой может быть сформирован в виде нескольких слоев (предпочтительно 2 или 3 слоев).
Примеры кроющего вещества для промежуточного слоя включают полимерное вещество, такое как Ь-НРС, гидроксипропилцеллюлоза, НРМС (например, ТС-5 и т.п.), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза и тому подобное, которое подходяще дополняют сахаридами, такими как сахароза [очищенная сахароза (распыленная (сахарная пудра), нераспыленная) и т.п.], сахар крахмала, такой как зерновой крахмал и тому подобное, лактоза, мед и сахарный спирт (Ό-маннит, эритрит и тому подобное) и тому подобное. Предпочтительны Ь-НРС, НРМС, Όманнит и их смесь. Кроме того, промежуточный слой может подходяще содержать эксципиент (например, маскирующий агент (оксид титана и т.п.), антистатик (оксид титана, тальк и т.п.)) для производства препарата.
Когда тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, имеют промежуточ- 9 028217 ный слой, количество промежуточного слоя обычно составляет от около 0,02 до около 1,5 мас.ч., предпочтительно от около 0,05 до около 1 мас.ч. на 1 мас.ч. гранул до нанесения промежуточного слоя.
Толщина промежуточного слоя конкретно не ограничена пока эффект по настоящему изобретению может быть достигнут. Например, толщина составляет не менее чем 5 мкм и не более чем 50 мкм, предпочтительно не менее чем около 10 мкм и не более чем 40 мкм.
Нанесение промежуточного слоя может быть осуществлено традиционным способом. Например, в предпочтительном способе указанный компонент промежуточного слоя разбавляют очищенной водой и подобным и распыляют как жидкость.
Такой промежуточный слой может быть в виде нескольких слоев (предпочтительно 2 или 3 слоев). Когда формируют составные слои, они могут иметь различные составы и могут быть сформированы несколько раз в любом порядке с другими кроющими слоями. Например, тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрывают пленкой промежуточного слоя, с последующим покрытием регулирующей высвобождение покровной пленкой, с последующим покрытием пленкой промежуточного слоя снова, с последующим покрытием регулирующей высвобождение покровной пленкой, с последующим дополнительным покрытием пленкой, содержащей полиэтиленгликоль.
Более конкретно, например, тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрывают пленкой промежуточного слоя, с последующим покрытием регулирующей высвобождение покровной пленкой, содержащей сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, с последующим покрытием пленкой промежуточного слоя снова, с последующим покрытием регулирующей высвобождение покровной пленкой, содержащей сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, с последующим дополнительным покрытием пленкой, содержащей полиэтиленгликоль.
В настоящем изобретении неорганическое соединение основного характера предпочтительно добавляют к тонким гранулам или тонким гранулам, содержащим фармацевтически активный ингредиент, с тем, чтобы стабилизировать лансопразол в составе. Соединение основного характера предпочтительно приводят в контакт с фармацевтически активным ингредиентом и предпочтительно равномерно смешивают с фармацевтически активным ингредиентом.
Примеры соединения основного характера включают неорганическую соль основного характера, аминокислоту и органическое вещество основного характера.
Примеры неорганической соли основного характера включают неорганические соли основного характера натрия, калия, магния и кальция (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, насыщенный карбонат магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, карбонат кальция).
Количество неорганической соли основного характера, которое должно быть использовано, подходяще определяют в соответствии с разновидностью неорганической соли основного характера, и оно составляет, например, от около 0,3 до около 200 мас.%, предпочтительно от около 1 до около 100 мас.%, более предпочтительно от около 10 до около 50 мас.%, наиболее предпочтительно от около 20-40 мас.% фармацевтически активного ингредиента.
Примеры аминокислоты включают аргинин и лизин.
Примеры органического вещества основного характера включают меглумин.
Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, и тонкие гранулы по настоящему изобретению могут быть дополнительно покрыты диффузионно регулирующей высвобождение покровной пленкой, растворимым в воде сахарным спиртом или растворимой в кишечнике покровной пленкой.
В качестве регулирующей диффузию покровной пленки могут быть упомянуты сополимер этилакрилат/метилметакрилат, этилцеллюлоза, аминоакриловый метакрилатный сополимер, поливинилацетат и тому подобное и два или несколько из них могут быть использованы в смеси.
Примеры растворимого в воде сахарного спирта включают маннит, сорбит, мальтит, редуцированные сахариды крахмала, ксилит, редуцированную палатинозу, эритрит. Предпочтительны маннит, сорбит, мальтит, ксилит и эритрит, более предпочтительны маннит, сорбит, мальтит и эритрит и более предпочтительны маннит и эритрит. Когда тонкие гранулы покрывают, в частности покрывают сверху, растворимым в воде сахарным спиртом, прочность разрушающейся во рту таблетки, содержащей тонкие гранулы, улучшается.
Примеры растворимой в кишечнике покровной пленки включают полимеры, обычно используемые в качестве растворимых в кишечнике покровных пленок, и могут быть указаны сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό, производимый Еуошк), сополимер метакриловая кислота/этилакрилат (Еибгадй Ы00-55 или Еибгадй Ε30Ό-55, производимый Еуошк), фталат гипромеллозы (НР-55, НР-50, производимый §йи-Е15и Сйет1еа1 Со., Ыб.), карбоксиметилэтилцеллюлоза (СМЕС, производимая Ргеииб Согрогайои), поливинилацетатфталат, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСЛ8, производимый §Ып-Е1ви Сйет1еа1 Со., Ыб.) и ацетатфталат целлюлозы и тому подобное. Они могут быть использованы по отдельности и 2 или более из них (предпочтительно 2-4 разновидности) могут быть смешаны перед использованием. Множественные слои (например, 2-3 слоя) мо- 10 028217 гут быть сформированы.
Разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению может быть получена в соответствии с традиционным в области фармацевтики способом.
Такие способы включают, например, способ, который содержит смешивание указанных двух видов тонких гранул и добавок и формование, если необходимо, с последующей сушкой. Конкретно названным является способ, который содержит смешивание тонких гранул и добавок, если необходимо, с водой и таблетирование, если необходимо, с последующей сушкой.
Процедура смешивания может быть проведена по любой традиционной технологии смешивания, такой как примешивание, пластицирование и гранулирование. Указанную процедуру смешивания проводят, например, с использованием аппарата, такого как вертикальный гранулятор СУ10 (производимый Роотех Согрогабоп), универсальная месильная машина (производимая На1а 1гоп Аогкв Со., Ыб.), глазировочная машина с псевдоожиженным слоем типа ЬЛБ-1 и РИ-38, РИ-А8С-60, МР-10 ТиКИ-2 (производимая Роотгех Согрогабоп), ν-образный миксер и барабанный миксер.
Формование осуществляют путем таблетирования на одноштамповочной таблеточной машине (производимой К1ки5Ш 8е15аки5Йо Ыб.), ротационной таблеточной машине (производимой Шкивш 8е1вакивйо Ыб.) и тому подобное при давлении от около 10 до около 70 кН/см2, предпочтительно от около 20 до около 60 кН/см2
Предпочтительным способом получения путем влажного таблетирования является способ, описанный в 1Р-Л-5-271054, и тому подобное. Таблетки также могут быть получены сушкой после увлажнения. Способ является предпочтительно способом, описанным в 1Р-Л-9-48726, 1Р-Л-8-291051 и тому подобное. Т.е. эффективно повышать прочность путем увлажнения до или после таблетирования и последующей сушки.
Порошки и гранулы сырых материалов могут быть отштампованы при комнатной температуре или могут быть таблетированы в нагретом состоянии при температуре не ниже комнатной температуры (от около 25 до около 40°С). В данном описании комнатная температура относится к температуре в помещении, где осуществляют таблетирование при обычном производстве таблеток, которая обычно составляет от около 20 до около 25°С.
Сушка может быть осуществлена любым способом, обычно используемым для сушки препаратов, таким как вакуумная сушка, сушка в псевдоожиженном слое и тому подобное.
Таблетка (I) и таблетка (II) по настоящему изобретению необязательно дополнительно содержат добавку в виде компонента иного чем тонкие гранулы (ί) и тонкие гранулы (ίί).
В качестве добавки, которая должна быть смешана с тонкими гранулами, могут быть использованы, например, растворимый в воде сахарный спирт, кристаллическая целлюлоза или гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (здесь и далее Ь-НРС). Разрушающаяся во рту таблетка может быть получена дополнительным добавлением и примешиванием связующего, подкислителя, шипучего агента, искусственного подсластителя, ароматизатора, лубриканта, красителя, эксципиента, дезинтегрирующего агента и подобного и затем таблетированием смеси.
Растворимый в воде сахарный спирт означает сахарный спирт, который требует менее чем 30 мл воды для растворения за время около 30 мин, когда 1 г сахарного спирта добавляют к воде и затем сильно взбалтывают при 20°С в течение 30 с каждые 5 мин.
Примеры растворимого в воде сахарного спирта включают маннит, сорбит, мальтит, гидролизат гидрогенизированного крахмала, ксилит, редуцированную палатинозу, эритрит и тому подобное. Предпочтительные примеры растворимого в воде сахарного спирта включают маннит, сорбит, мальтит, ксилит, эритрит, более предпочтительно маннит, сорбит, мальтит, эритрит, более предпочтительно маннит, эритрит. Растворимый в воде сахарный спирт может быть смесью двух или более их видов в подходящем соотношении. Эритрит традиционно получают ферментацией глюкозы в качестве сырьевого материала с дрожжами или подобным. В настоящем изобретении используют эритрит, имеющий размер частиц не более чем 50 меш. Эритрит коммерчески доступен (№ккеп СбеткаП Со., Ыб. и т.п.). Количество растворимого в воде сахарного спирта обычно составляет от около 3 до около 50 мас.ч., предпочтительно от около 5 до около 40 мас.ч. на основе 100 мас.ч. всего состава.
Кристаллическая целлюлоза может быть получена путем частичной деполимеризации αцеллюлозы с последующей очисткой. Кристаллическая целлюлоза также включает микрокристаллическую целлюлозу. Конкретные примеры кристаллической целлюлозы включают Сео1ив КС-1000, Сео1ив КС-802, СЕОЬИ8 РН-101, СЕОЬИ8 РН-102, СЕОЬи8 РН-301, СЕОЬи8 РН-302, СЕОЬи8 ИР-702, СЕОЬИ8 ИР-711. Предпочтительны СЕОЬИ8 КС-802 и СЕОЕИ8 ИР-711. Указанные кристаллические целлюлозы могут быть использованы по отдельности или две или более их разновидностей могут быть использованы в сочетании. Указанные кристаллические целлюлозы коммерчески доступны (ЛваЫ Каве1 Согрогабоп). Кристаллические целлюлозы могут быть введены в состав в количестве от около 3 до около 50 мас.ч., предпочтительно от около 5 до около 40 мас.ч., наиболее предпочтительно от около 5 до около 20 мас.ч. на 100 мас.ч. всего состава.
В качестве гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения могут быть названы ЬН-11, ЬН-21, ЬН-22, ЬН-В1, ЬН-31, ЬН-32 и ЬН-33. Ь-НРС может быть получена как коммерчески доступный
- 11 028217 продукт [производимый 81ιίη-Εΐ5ΐι СЬеш1са1 Со., Ыб.]. Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения может быть добавлена в пропорции от около 1 до около 50 мас.ч., предпочтительно от около 3 до около 40 мас.ч., наиболее предпочтительно от около 3 до около 20 мас.ч. на 100 мас.ч. всего состава. Ь-НРС, имеющую содержание группы НРС 5,0-7,0 мас.% или 7,0-9,9%, предназначенную для использования в качестве добавки иной, чем тонкие гранулы, добавляют в пропорции обычно от около 1 до около 50 мас.ч., предпочтительно от около 1 до около 40 мас.ч., более предпочтительно от около 1 до около 20 мас.ч. на 100 мас.ч. всего состава, с тем чтобы достичь достаточного свойства разрушения в ротовой полости и достаточной прочности состава.
Примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу, НРМС, кристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика, желатин, пуллулан и тому подобное. Две или более разновидностей указанных связующих могут быть использованы как смесь при подходящем соотношении.
Примеры подкислителя включают лимонную кислоту (безводную лимонную кислот), виннокаменную кислоту и яблочную кислоту.
Примеры шипучего агента включают бикарбонат натрия.
Предпочтительно препарат по настоящему изобретению не содержит шипучий агент.
Примеры искусственного подсластителя включают сахарин натрий, дикалий глицирризинат, аспартам, сукралозу, ацесульфам-К, стевиа и тауматин.
Ароматизатор может быть синтетическим или природным, и примеры его включают лимон, лимонный лайм, апельсин, ментол и клубнику.
Примеры лубриканта включают стеарат магния, сложный эфир сахарозы с жирной кислотой, полиэтиленгликоль, тальк и стеариновую кислоту.
Примеры красителя включают пищевые красители, такие как пищевой желтый Νο. 5, пищевой красный Νο. 2 и пищевой синий Νο. 2; пищевой красочный лак, оксид железа(111) и желтый оксид железа(111).
Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит (Р-Э-маннит и т.п.), крахмал, зерновой крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, оксид титана и тому подобное.
Примеры дезинтегрирующего агента включают кросповидон [производимый 18Р 1пс. (И8А) или ВА8Р (Оегтапу)], натрийкроскармеллозу (РМС-АкаЫ Ка§е1 Согрогабоп), кальцийкармеллозу (ООТОКИ СНЕМ1САГ ίΌΜΡΛΝΥ ΌΤΌ.), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, натрийкарбоксиметилкрахмал (Ма18и1аш СЬетюа1 1пбп51гу Со., Ыб.) и зерновой крахмал. Предпочтительно используют кросповидон. Две или более разновидностей указанных дезинтегрирующих агентов могут быть использованы в виде смеси при подходящем соотношении. Например, кросповидон может быть использован один или в сочетании с другими дезинтегрирующими агентами. Кросповидон может быть любым сшитым полимером, таким как гомополимер 1-этенил-2-пирролидинона, включая поливинилполипирролидон (РУРР) и гомополимеры 1-винил-2-пирролидинона, и обычно используют кросповидон, имеющий молекулярную массу 1000000 или более. Конкретные примеры коммерчески доступного кросповидона включают сшитый повидон, КоШбоп СЬ [производимый ВА8Р (Оегтапу)], Ро1ур1а§бопе ХЬ, Ро1ур1а8бопе ХЬ-10, ΙΝΓ-10 [производимый 18Р 1пс. (И8А)], поливинилпирролидон, РУРР, гомополимеры 1винил-2-пирролидинона и тому подобное. Такой дезинтегрирующий агент используют в количестве, например, от около 0,1 до около 20 мас.ч., предпочтительно от около 1 до около 15 мас.ч., дополнительно предпочтительно от около 2 до около 10 мас.ч. на основе 100 мас.ч. всего препарата.
Разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению имеет диаметр около 6,5 до около 20 мм, предпочтительно от около 8 до около 14 мм, чтобы облегчить манипуляции с ней для введения. В другом варианте осуществления разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению имеет диаметр около 6,5 до около 20 мм, предпочтительно от около 8 до около 15 мм, чтобы облегчить манипуляции с ней при введении.
Разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению имеет общую массу не более чем около 1000 мг, предпочтительно от около 300 до около 900 мг, когда она содержит 30 мг фармацевтически активного ингредиента.
Время разрушения в ротовой полости (время до тех пор, пока твердый состав не разрушится полностью одной слюной в ротовой полости здорового взрослого мужчины или женщины) разрушающейся во рту таблетки по настоящему изобретению обычно находится в пределах около 90 с, предпочтительно около 1 мин, более предпочтительно от около 5 до около 50 с.
Время разрушения в воде разрушающейся во рту таблетки по настоящему изобретению обычно находится в пределах около 90 с, предпочтительно около 1 мин.
Прочность (величина, измеряемая прибором для испытания прочности таблетки) разрушающейся во рту таблетки по настоящему изобретению обычно составляет от около 10 до около 150 Н (от около 1 до около 15 кг).
Разрушающуюся во рту таблетку по настоящему изобретению принимают без воды или вместе с водой. Примеры способа введения включают (1) способ, содержащий помещение таблетки по настояще- 12 028217 му изобретению в рот, а не проглатывание таблетки, и затем растворение или разрушение таблетки небольшим количеством воды или слюной в ротовой полости без воды, и (2) способ, содержащий проглатывание таблетки по настоящему изобретению вместе с водой. В качестве варианта таблетка по настоящему изобретению может быть растворена или разрушена водой и затем введена.
Хотя доза разрушающейся во рту таблетки по настоящему изобретению изменяется в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела субъекта, распределения во времени и интервала введения, вида активного ингредиента и подобного, она может быть любой, пока доза фармацевтически активного ингредиента является эффективным количеством. Кроме того, разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению может быть введена один раз в сутки или 2-3 порциями в сутки.
Разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению применима для лечения и профилактики пептической язвы (например, язвы желудка, дуоденальной язвы, анастомотической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона и т.п.), гастрита, эрозивного эзофагита, симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса (симптоматический СЕКО) и подобного; устранения или содействия устранению Н. ру1огц подавления кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вызываемого пептической язвой, острой стрессовой язвой или геморрагическим гастритом; подавления кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вызываемого инвазивным стрессом (стрессом, вызываемым главной операцией, которая требует центрального контроля после операции, или цереброваскулярным расстройством, травмой головы, полиорганной недостаточностью или обширным ожогом, который требует интенсивного ухода); для лечения и профилактики язвы, вызываемой нестероидным противовоспалительным агентом; для лечения и профилактики желудочной гиперкислотности и язвы, вызываемой послеоперационным стрессом; для введения перед анестезией и тому подобное. Доза лансопразола или оптических изомеров составляет от около 0,5 до около 1500 мг/сутки, предпочтительно от около 5 до около 500 мг/сутки, более предпочтительно от около 5 до около 150 мг/сутки для взрослого (масса тела 60 кг).
Разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению может быть введена перорально млекопитающему (например, человеку, обезьяне, овце, лошади, собаке, кошке, кролику, крысе, мыши и тому подобное) для лечения или профилактики пептической язвы (например язвы желудка, дуоденальной язвы, анастамотической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона и т.п.), гастрита, эрозивного эзофагита, симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса (симптоматический СЕКО) и подобного.
Лансопразол или его оптически активная форма может быть применен в сочетании с другими лекарственными средствами (противоопухолевым агентом, антибактериальным агентом и т.п.). В частности, объединенное применение с антибактериальным агентом, выбранным из эритромициновых антибиотиков (например, кларитромицина и т.п.), пенициллиновых антибиотиков (например, амоксициллина и т.п.) и соединений имидазола (например, метронидазола и т.п.), дает превосходный эффект для уничтожения Н. ру1ог1.
В разрушающейся во рту таблетке по настоящему изобретению желательно регулируемое высвобождение состава, которое может приводить к среднему значению рН в желудке не менее чем 4 за 0,5 ч и поддерживать рН в желудке не менее чем 4 в течение 14 ч или более.
Разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению представляет собой, например, состав, содержащий К-лансопразол или его соль в качестве фармацевтически активного ингредиента, который достигает максимальной концентрации лекарственного средства в крови в пределах от около 5 до около 8 ч и поддерживает концентрацию лекарственного средства в крови 100 нг/мл или выше в течение около 4 ч или более, когда 30 мг фармацевтически активного ингредиента вводят перорально.
Так как разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению демонстрирует пониженное повреждение тонких гранул, кислотостойкость лекарственного средства нестойкого к кислоте может быть сохранена и высвобождение фармацевтически активного ингредиента может быть регулируемым, как желательно. Так как она содержит два вида тонких гранул, демонстрирующих различные профили высвобождения фармацевтически активного ингредиента, высвобождение фармацевтически активного ингредиента может быть регулируемым в течение продолжительного времени. Следовательно, терапевтически эффективная концентрация может быть поддерживаемой в течение продолжительного времени, и частота введения может быть уменьшена, и эффективность лечения при низкой дозе и уменьшение побочных эффектов, вызываемых ростом концентрации в крови, могут быть гарантированы. Кроме того, так как она демонстрирует превосходное свойство разрушения в ротовой полости, данная разрушающаяся во рту таблетка удобна для приема пожилыми людьми и детьми даже без воды. Кроме того, разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению может подавлять агрегацию тонких гранул во время производства и содержит тонкие гранулы с превосходной прочностью. Следовательно, возможно также ее производство в промышленных масштабах.
Примеры
Настоящее изобретение далее пояснено более подробно со ссылкой на примеры получения, справочные примеры, примеры, сравнительные примеры и экспериментальные примеры, которые не следует толковать как ограничивающие.
Добавки (например, маннит, сукралоза), используемые в следующих примерах получения, справочных примерах, примерах и сравнительных примерах, были совместимыми продуктами, указанными в
- 13 028217 барапезе РЬагтасорое1а 15ί1ι Εάίίίοη или барапезе РЬагтасеийса1 Εχοίρίοπΐ3 2003. В следующих примерах получения и справочных примерах соединением X является (К)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол. Свойства тонких гранул, гранул и составов, полученных в примерах получения, справочных примерах, примерах и сравнительных примерах, оценивали путем следующих способов испытания.
(1) Испытание растворением.
Испытание растворением осуществляли каким-либо из следующих способов, используя корзиночный способ (ϋδΡ способ с аппаратом 1) или способ проточной ячейки (ϋδΡ способ с аппаратом 4). В корзиночном способе использовали аппарат для испытания растворением, производимый Тоуата δапβуο СО., ΕΤΌ. и способе проточной ячейки, использовали аппарат для испытания растворением, производимый δОΤΑX.
Способ испытания (1), корзиночный способ.
После испытания кислотостойкости (0,1н. НС1, 150 об/мин, 500 мл, 1 ч), проводили буферный тест (50 мМ фосфатный буфер (рН 6,0), содержащий 5 мМ Т\уееп 20, 150 об/мин, 900 мл).
Способ испытания (2), корзиночный способ.
После испытания кислотостойкости (0,1н. НС1, 150 об/мин, 500 мл, 1 ч), проводили буферный тест (50 мМ фосфатный буфер (рН 7,2), содержащий 5 мМ Т\уееп 20, 150 об/мин, 900 мл).
Способ испытания (3), способ проточной ячейки.
После испытания кислотостойкости (0,1н. НС1, 16 мл/мин, 30 мин), последовательно проводили буферный тест (1) (50 мМ фосфатный буфер (рН 6,0), содержащий 0,5 мМ додецилсульфата натрия, 16 мл/мин, 54 мин) и буферный тест (2) (50 мМ фосфатный буфер (рН 7,0), содержащий 0,5 мМ додецилсульфата натрия, 16 мл/мин).
(2) Испытание прочности.
Прочность таблетки измеряли с использованием аппарата для испытания прочности таблетки (производимого Тоуата δапβуο Со., Είά.). Испытание проводили 10 раз, показана средняя величина.
(3) Испытание разрушения в ротовой полости.
Измеряли время, необходимое для полного разрушения таблетки в ротовой полости одной слюной. Три субъекта проводили испытание, показана средняя величина.
(4) Испытание разрушения.
Время разрушения измеряли с использованием аппарата для испытания прочности таблетки (производимого Тоуата δапβуο Со., Είά.). Испытание проводили 6 раз, показана средняя величина.
Пример получения 1. Получение тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Гидроксипропилцеллюлозу (360 г) растворяли в очищенной воде (4680 г) и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Б-НРС-32, 180 г) и карбонат магния (360 г) диспергировали в этом растворе. Соединение X (1080 г) равномерно диспергировали в полученной дисперсии с получением раствора для покрытия. На сферы из лактозы/кристаллической целлюлозы ^опрагей 105Т, 900 г) наносили заданное количество покрытия (5550 г) из содержащего соединение X раствора для покрытия (6660 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКИ-2 типа, производимую РОАКЕХ Согрогайоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 85°С, давление распыляющего воздуха около 0,25 МПа, объем распыляющего воздуха около 80 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,7 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 15 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент (85 мг)]
сферы из лактозы/кристаллической целлюлозы
(ЫопрагеИ 105Т) 30 мг
соединение X 30 мг
карбонат магния 10 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 5 мг
гидроксипропилцеллюлоза 10 мг
Всего 85 мг
Пример получения 2. Получение тонких гранул, покрытых промежуточным слоем.
Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, полученные в примере получения 1, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя, используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКИ-2 типа, производимую РОАКЕХ СОКРОКАТЮ^, затем сушили с получением тонких гранул следующего состава. Раствор для нанесения промежу- 14 028217 точного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е, 252 г) и маннита (252 г) в очищенной воде (2700 г) и диспергированием оксида титана (108 г), талька (108 г) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Ь-НРС-32, 180 г) в полученном растворе. Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (2550 г), полученные в примере получения 1, покрывали заданным количеством (3000 г) раствора для нанесения промежуточного слоя (3600 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΟΚϋ-2 типа, производимую РСЖ'РРХ ϋΟΚΡΟΚΑΤΙΟΝ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 85°С, давление распыляющего воздуха около 0,35 МПа, объем распыляющего воздуха около 100 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 18 г/мин, направление распыления снизу. После завершения нанесения покрытия полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем, с размером частиц 150-350 мкм.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (110 мг) ] тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (пример получения 1) гипромеллоза гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения тальк оксид титана
Манит
Всего
5 мг мг мг мг мг мг
110 мг
Пример получения 3. Получение тонких гранул, покрытых промежуточным слоем.
Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, полученные в примере получения 1, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя, используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΟΚϋ-2 типа, производимую РСЖ'РРХ ϋΟΚΡΟΚΑΤΙΟΝ), затем сушили с получением тонких гранул следующего состава. Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е, 504 г) и маннита (504 г) в очищенной воде (5400 г) и диспергированием оксида титана (216 г), талька (216 г) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Ь-НРС-32, 360 г) в полученном растворе. Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (2550 г), полученные в примере получения 1, покрывали заданным количеством (6000 г) раствора для нанесения промежуточного слоя (7200 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΟΚϋ-2 типа, производимую РСЖ'РРХ ϋΟΚΡΟΚΑΤΙΟΝ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 85°С, давление распыляющего воздуха около 0,35 МПа, объем распыляющего воздуха около 100 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 18 г/мин, направление распыления снизу. После завершения нанесения покрытия полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем с размером частиц 150-350 мкм.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (135 мг) ] тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (пример получения 1) 85 мг гипромеллоза 14 мг
- 15 028217 гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения тальк оксид титана
Манит
Всего мг б мг мг мг
135 мг
Пример получения 4. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (3474,5 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (29,55 г), моностеарат глицерина (73,87 г), триэтилцитрат (246,5 г), желтый оксид железа(Ш) (2,373 г) и оксид железа(Ш) (2,373 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (ЕисЕацП ΝΕ30Ώ) (410,4 г) и лимонную кислоту (1,231 г), смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (ЕисЕацЕ Ε30Ώ-55) (3694 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1282,5 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (6942 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (7934 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОА'КЕХ СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 19 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (68,549 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 3) 33,75 мг сополимер метакриловая кислота/этилакрилат 24,3 мг сополимер этилакрилат/метилметакрилат 2,7 мг
полисорбат 80 0,648 мг
моностеарат глицерина 1,62 мг
триэтилцитрат 5, 4 мг
лимонная кислота 0,027 мг
желтый оксид железа (III) 0,052 мг
оксид железа (III) 0,052 мг
Всего 68,549 мг
Пример получения 5. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (4343,3 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (36,94 г), моностеарат глицерина (92,34 г), триэтилцитрат (307,8 г), желтый оксид железа(Ш) (2,966 г) и оксид железа(Ш) (2,966 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (ЕпсЕацП ΝΕ30Ώ) (513 г) и лимонную кислоту (1,539 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (ЕибгадЕ Ε30Ώ-55) (4617 г) добавляли, смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1282,5 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (8678 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (9918 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОА'КЕХ СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 19 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (77,25 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 3) 33,75 мг сополимер метакриловая кислота/этилакрилат 30,375 мг
- 16 028217 сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
3,375 мг 0,81 мг 2,025 мг 6,75 мг 0,03375 мг 0,065 мг 0,065 мг 77,25 мг
Пример получения 6. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (5212,2 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (44,32 г), моностеарат глицерина (110,81 г), триэтилцитрат (369,4 г), желтый оксид железа(Ш) (3,56 г) и оксид железа(Ш) (3,56 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (ЕибгадР ΝΕ30Ώ) (615,6 г) и лимонную кислоту (1,847 г), смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (ЕибгадР Ε30Ώ-55) (5540 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1282,5 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (10414 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (11901 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΘΚυ-2 типа, производимую ΡΘΆΚΕΧ СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 19 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (85,95 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 3) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
33,75 мг 36,45 мг 4,05 мг 0, 972 мг 2,43 мг 8,1 мг 0,0405 мг 0,078 мг 0,078 мг 85,95 мг
Пример получения 7. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (6080 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (51,71 г), моностеарат глицерина (129,28 г), триэтилцитрат (430,9 г), желтый оксид железа(Ш) (4,153 г) и оксид железа(Ш) (4,153 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еибгадп ΝΕ30Ώ) (718,2 г) и лимонную кислоту (2,155 г) и смесь равномерно перемешивали. Еще добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (ЕибгадР Ε30Ώ-55) (6464 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1282,5 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (12149 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (13885 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΘΚυ-2 типа, производимую ΡΘΆΚΕΧ СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 19 г/мин, направление распыления снизу.
- 17 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (94,65 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 3) 33,75 мг сополимер метакриловая кислота/этилакрилат 42,525 мг
сополимер этилакрилат/метилметакрилат 4, 725 мг
полисорбат 80 1, 134 мг
моностеарат глицерина 2/ 835 мг
триэтилцитрат 9, 4 5 мг
лимонная кислота 0, 047: 25 :
желтый оксид железа (III) 0, 091 мг
оксид железа (III) 0, 091 мг
всего 94 , 65 мг
Пример получения 8. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (190 г) растворяли в очищенной воде (1140 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (2935,5 г), полученные в примере получения 5, покрывали заданным количеством (798 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (1330 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΘΚϋ-2 типа, производимую РО\\'К1(Х СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 17 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (80,25 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 5) 77,25 мг маннит 3, 0 мг всего 80,25 мг
Пример получения 9. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (190 г) растворяли в очищенной воде (1140 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (3596,6 г), полученные в примере получения 7, покрывали заданным количеством (798 г) указанного раствора для покрытия (1330 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΟΚϋ-2 типа, производимую РО\\'КРХ СОКРОКАТЮХ, 5% повышенная загрузка). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 17 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (97,65 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 7) 94,65 мг маннит 3,0 мг всего 97,65 мг
- 18 028217
Пример получения 10. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (275,78 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (2,734 г), моностеарат глицерина (6,834 г), полиэтиленгликоль (11,39 г), желтый оксид железа(111) (0,2025 г) и оксид железа(111) (0,2025 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй ΝΕ30Ώ) (37,97 г) и лимонную кислоту (0,1139 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Ε30Ώ-55) (341,7 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (2317,5 г), полученные в примере получения 5, покрывали заданным количеством (474 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (677 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΟΚϋ-2 типа, производимую ΡΟΥ'ΚΕΧ ΟΟΚΡΟΕΑΤΙΟΝ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 19 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (80,26 мг) ]
тонкие гранулы с регулируемым высвобождением
(пример получения 5) 77 , 2 5 мг
сополимер метакриловая кислота/этилакрилат 2, 2781 мг
сополимер этилакрилат/метилметакрилат 0, 2531 мг
полисорбат 80 0, 0608 мг
моностеарат глицерина 0, 1519 мг
полиэтиленгликоль 0, 2531 мг
лимонная кислота 0, 0025 мг
желтый оксид железа (III) 0, 0045 мг
оксид железа (III) 0, 0045 мг
всего 80 , 2 6 мг
Пример получения 11. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (150 г) растворяли в очищенной воде (900 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (2407,8 г), полученные в примере получения 10, покрывали заданным количеством (630 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (1050 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΟΚϋ-2 типа, производимую ΡΟΥ'ΚΕΧ ΟΟΚΡΟΕΑΤΙΟΝ). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 80°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 17 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (83,26 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 10) маннит всего
80.26 мг 3,0 мг
83.26 мг
Справочный пример 1. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (677,6 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (5,775 г), моностеарат глицерина (14,44 г) и триэтилцитрат (28,875 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Ε530Ώ) (962,5 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (577,5 г), полученные в примере получения 2, покрывали заданным количеством (1013,5 г) указанного раствора для покрытия (1689,2 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-01, производимую ΡΟΥ'ΚΕΧ ΟΟΚΡΟΕΑΤΙΟΝ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 40°С, давление распыляющего воздуха около 0,2
- 19 028217
МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (111,4575 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем, (пример получения 2) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат всего
82,5 мг
24,75 мг 0,495 мг 1,2375 мг 2,475 мг 111,4575 мг
Справочный пример 2. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (677,6 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (5,775 г), моностеарат глицерина (14,44 г) и триэтилцитрат (28,875 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Р830(О) (962,5 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (399,85 г), полученные в примере получения 2, покрывали заданным количеством (14 81,3 г) указанного раствора для покрытия (1689,2 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-01, производимую РОУРЕХ СОРРОРАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 40°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (130,7625 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 2) 82,5 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат всего
41,25 мг 0,825 мг 2,0625 мг 4,125 мг 130,7625 мг
Справочный пример 3. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (216,8 3 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,848 г), моностеарат глицерина (4,62 г) и триэтилцитрат (9,24 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Р830(О) (308,0 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (209,22 г), полученные в справочном примере 2, покрывали заданным количеством (231,66 г) указанного раствора для покрытия (540,54 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8Р1Р-А-Р6ОУ, производимую Ргеипб Согрогабоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВН1) давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 2,0 г/мин, направление распыления снизу.
- 20 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (159,72 мг) ] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 2) 130,7625 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 24,75 мг полисорбат 80 0,495 мг моностеарат глицерина 1,2375 мг триэтилцитрат всего
2,475 мг 159,72 мг
Пример получения 12. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (216,83 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,848 г), моностеарат глицерина (4,62 г) и триэтилцитрат (9,24 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό) (308,0 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (192,85 г), полученные в справочном примере 2, покрывали заданным количеством (374,0 г) указанного раствора для покрытия (540,54 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8ΡΙΚ-.Υ-ΡΙ.ΟΧΥ, производимую Ргеипб Согрогайоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВР1) давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 2,0 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 38,6 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (179,025 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 2) 130,7625 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 41,25 мг полисорбат 80 0,825 мг моностеарат глицерина 2,0625 мг триэтилцитрат 4,125 мг всего 179,025 мг
Пример получения 13. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (216,83 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,848 г), моностеарат глицерина (4,62 г) и триэтилцитрат (9,24 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό) (308,0 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (178,24 г), полученные в справочном примере 2, покрывали заданным количеством (505,58 г) указанного раствора для покрытия (540,54 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8ΡΙΚ-.Υ-ΡΡΟΧΥ, производимую Ргеипб Согрогайоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВР1) давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 2,0 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 44,5 мкм.
- 21 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (198,33 мг) ]
тонкие гранулы с регулируемым высвобождением
(Справочный пример 2) 130,7625 мг
сополимер метакриловая
кислота/метилакрилат/метилметакрилат 57,75 мг
полисорбат 80 1,155 мг
моностеарат глицерина 2,8875 мг
триэтилцитрат 5,775 мг
всего 198,33 мг
Пример получения 14. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (13,6 г) растворяли в очищенной воде (77,1 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (317,328 г), полученные в примере получения 13, покрывали указанным раствором для покрытия (90,7 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (3ΡΙΚ-Ά-ΓΡ0Α/ производимую Ргеипй Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ΒΕΏ давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 50°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (206,83 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 13) 198,33 мг маннит 8,5 мг всего 206,83 мг
Пример получения 15. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (2297,7 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (19,46 г), моностеарат глицерина (48,66 г), триэтилцитрат (97,32 г), желтый оксид железа(111) (1,708 г) и оксид железа(111) (1,708 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Γ330Ο) (3244 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (901,1 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (4997 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (5710 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΟΚϋ-2 типа, производимую Р0\\'ККХ С0КР0КЛТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 38,1 мкм.
- 22 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (208,19 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем
(пример получения 3) 101,25 мг
сополимер метакриловая
кислота/метилакрилат/метилметакрилат 91,125 мг
полисорбат 80 1,8225 мг
моностеарат глицерина 4,55625 мг
триэтилцитрат 9, 1125 мг
желтый оксид железа (III) 0,1599 мг
оксид железа (III) 0,1599 мг
всего 208,19 мг
Пример получения 16. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (133,5 г) растворяли в очищенной воде (801 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1852,8 г), полученные в примере получения 15, покрывали заданным количеством (560,7 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (934,5 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКИ-2 типа, производимую РО^КЕХ СОКРОКЛТЮЫ). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (217,2 мг)]
тонкие гранулы с регулируемым высвобождением
(пример получения 15) 208,19 мг
маннит 9,0 мг
всего 217,2 мг
Пример получения 17. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (2807,8 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (23,79 г), моностеарат глицерина (59,47 г), триэтилцитрат (118,9 г), желтый оксид железа(Ш) (2,088 г) и оксид железа(111) (2,088 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ330Ό) (3965 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (901,1 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (6107 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (6979 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКИ-2 типа, производимую РО^КЕХ СОКРОКЛТЮЫ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 9 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 44,7 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (231,95 мг)]
- 23 028217
тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем
(пример получения 3) 101,25 мг
сополимер метакриловая
кислота/метилакрилат/метилметакрилат 111,375 мг
полисорбат 80 2,228 мг
моностеарат глицерина 5, 569 мг
триэтилцитрат 11,138 мг
желтый оксид железа (III) 0, 195 мг
оксид железа (III) 0, 195 мг
всего 231,95 мг
Пример получения 18. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (140,9 г) растворяли в очищенной воде (845,5 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (2064,3 г), полученные в примере получения 17, покрывали заданным количеством (591,9 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (986,4 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОАКЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (241,45 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 17) 231,95 мг маннит 9,5 мг всего 241,45 мг
Пример получения 19. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (435,22 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (4,315 г), моностеарат глицерина (10,786 г), полиэтиленгликоль (17,98 г), желтый оксид железа(111) (0,3195 г) и оксид железа(111) (0,3195 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Ηπάπιρίΐ ΝΕ30Ώ) (59,92 г) и лимонную кислоту (0,1798 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Е^гадД Ε30Ώ-55) (539,3 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1852,8 г), полученные в примере получения 15, покрывали заданным количеством (374 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (1068 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОАКЕХ СОКРОКАТ1ОХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (216,19 мг) ] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 15) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина
208,19 мг 6,06 мг 0, 67 3 мг 0,162 мг 0,404 мг
- 24 028217 полиэтиленгликоль лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
О,673 мг 0,007 мг 0,012 мг 0,012 мг 216,19 мг
Пример получения 20. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (118,7 г) растворяли в очищенной воде (712 г), с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1924 г), полученные в примере получения 19, покрывали заданным количеством (498,4 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (830,7 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКИ-2 типа, производимую РОЖОК(X СОЮРОЖЛТЮХ'). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 12 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (224,19 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 19) 216,19 мг маннит 8 мг всего 224,19 мг
Пример получения 21. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (482,625 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (4,455 г), моностеарат глицерина (11,1375 г) и триэтилцитрат (11,1375 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй ΧΈ30Ι)) (371,25 г) и лимонную кислоту (1,1138 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (ЕнОгацИ Ρ830Ώ) (371,25 г), и смесь равномерно перемешивали, с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (742,5 г), полученные в примере получения 2, покрывали указанным раствором для покрытия (1252,97 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-01, производимую РОЖОК(X СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 30°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (110,34375 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 2) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат лимонная кислота всего
82,5 мг
12,375 мг 12,375 мг 0,495 мг 1,2375 мг 1,2375 мг 0,12375 мг 110,34375 мг
Пример получения 22. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (248,18 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (2,1152 г), моностеарат глицерина (5,288 г) и триэтилцитрат (10,576 г). Суспензию охлаждали до комнатной темпе- 25 028217 ратуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Ρ830Ό) (352,5333 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (220,6875 г), полученные в примере получения 21, покрывали указанным раствором для покрытия (618,696 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (δΙΊΡ-Α-ΡΙ .О\У, производимую Ргеиий Согрогайои). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕГ) давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (172,21 тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 21) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат
110,34 мг
52,88 мг 1,0576 мг 2,644 мг 5,288 мг 172,21 мг всего
Пример получения 23. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (16 г) растворяли в очищенной воде (90,67 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (344,43 г), полученные в примере получения 22, покрывали указанным раствором для покрытия (106,67 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ВРПУЛ-Ы .Ο\Υ1 производимую Ргеиий Согрогайои). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕО давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 50°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (180,21 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 22 маннит
172,21 мг 8,0 мг всего 180,21 мг
Пример получения 24. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (625,625 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (5,775 г), моностеарат глицерина (14,4375 г) и триэтилцитрат (14,4375 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еийгащ! NΕ30^) (481,25 г) и лимонную кислоту (1,4438 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгащ! Ρ830Ό) (481,25 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (577,5 г), полученные в примере получения 2, покрывали указанным раствором для покрытия (1624,2 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР01, производимую РОХГРЕХ СОКРОКЛТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 30°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
- 26 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (128,91 мг) ] тонкие, гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 2) 82,5 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат лимонная кислота всего
20,625 мг 20,625 мг 0,825 мг 2,0625 мг 2,0625 мг 0,20625 мг
128,91 мг
Пример получения 25. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (274,42 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (2,3388 г), моностеарат глицерина (5,8470 г) и триэтилцитрат (11,694 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό) (389,8 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (257,81 г), полученные в примере получения 24, покрывали указанным раствором для покрытия (684,1 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8ΡΠ7-Α-Ι'ΊΌ\Υ, производимую Егеипб СогрогаЁоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕ1) давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (197,32 тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 24) 128,91 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/ме т илме такрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат
58,47 мг 1,1694 мг 2,9235 мг 5,847 мг всего 197,32 мг
Пример получения 26. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (17 г) растворяли в очищенной воде (96,3 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (394,63 г), полученные в примере получения 25, покрывали указанным раствором для покрытия (113,3 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8ΡΠ7-Α-Ι'ΊΌ\Υ, производимую Егеипб Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕ1) давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 50°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом, (205,82 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 25) 197,32 мг маннит 8,5 мг всего
205,82 мг
- 27 028217
Пример получения 27. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (726,88 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (6,6 г), моностеарат глицерина (16,5 г) и триэтилцитрат (19,8 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй ΝΗ30Ο) (440 г) и лимонную кислоту (1,32 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Р830) (660 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (480,92 г), полученные в примере получения 2, покрывали заданным количеством (1395,34 г) указанного раствора для покрытия (1871,1 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-01, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 30°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (119,92 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 2) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат лимонная кислота всего
82,5 мг
19 ,8 мг
13 ,2 мг
0, 66 мг
1, 65 мг
1, 98 мг
0, 132 мг
119,92 мг
Пример получения 28. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (176,85 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,5072 г), моностеарат глицерина (3,768 г) и триэтилцитрат (7,5361 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еис1гаш1 Ρ830Ώ) (251,2 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (160,1 г), полученные в примере получения 27, покрывали указанным раствором для покрытия (440,86 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8Р1К-А-РБО\, производимую Ргеипб Согрогайоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, В1Ю давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 2,0 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (185,97 мг) ] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением 119,92 мг (пример получения 27) сополимер метакриловая 56,45 мг кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 1,129 мг моностеарат глицерина 2,8225 мг триэтилцитрат 5, 64 5 мг всего 185,97 мг
Пример получения 29. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (11,3 г) растворяли в очищенной воде (64,3 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (24 8,27 г), полученные в примере получения 28, покрывали указанным раствором для покрытия (75,6 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8Р1К-А-РБО\, производимую Ргеипб Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, В1Ю давление около 1,4
- 28 028217
МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 50°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытые сверху маннитом (194,47 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 28) 185,97 мг маннит 8,5 мг всего
194,47 мг
Пример получения 30. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (831,11 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (7,425 г), моностеарат глицерина (18,5625 г) и триэтилцитрат (25,9875 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (ЕибгадЬ ΝΕ30Ό) (371,25 г) и лимонную кислоту (1,1138 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (ЕибгадЬ 58301)) (866,25 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (742,5 г), полученные в примере получения 2, покрывали указанным раствором для покрытия (2121,69 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-01, производимую РОМ'КЕХ ССЖЕСЖЛ'ПОХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 30°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (129,65 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 2) 82,5 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 28,875 мг сополимер этилакрилат/метилметакрилат 12,375 мг полисорбат 80 0,825 мг моностеарат глицерина 2,0625 мг триэтилцитрат 2,8875 мг лимонная кислота 0,12375 мг всего 129,65 мг
Пример получения 31. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (220,77 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,8816 г), моностеарат глицерина (4,704 г) и триэтилцитрат (9,4080 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Е830Ю) (313,6 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (207,438 г), полученные в примере получения 30, покрывали указанным раствором для покрытия (550,368 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8ЕП1-Л-ЕЕО\\/ производимую Ргеипб Согрогабоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕЮ давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (198,44 мг) ] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 30) 129,65 мг
- 29 028217 сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат всего
58,8 мг 1,176 мг 2,94 мг 5,88 мг 198,44 мг
Пример получения 32. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (13,6 г) растворяли в очищенной воде (77,1 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (317,51 г), полученные в примере получения 31, покрывали указанным раствором для покрытия (90,7 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (δΡΣΚ-Α-ΡΕΘΆ, производимую Егеипй Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ΒΕΌ давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 50°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытые сверху маннитом (206,94 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 31) 198,44 мг маннит 8,5 мг всего 206,94 мг
Пример получения 33. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1108,7 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (9,829 г), моностеарат глицерина (24,57 г), триэтилцитрат (34,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,8426 г) и оксид железа(Ш) (0,8426 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (ΕυόΓΗ^ΐί ΝΕ30Ό) (491,5 г) и лимонную кислоту (1,474 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат фи^га^й Ρδ30Ό) (1147 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (900,1 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (2466 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2819 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΘΚυ-2 типа, производимую ΡΘΑΚΕΧ СОКРОКАТКЖ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 42°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,3 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 8 г/мин, направление распыления снизу.
- 30 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (154,1 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 3) 101,25 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 32,25 мг сополимер этилакрилат/метилметакрилат 13,82 мг полисорбат 80 0,92 мг моностеарат глицерина 2,3 мг триэтилцитрат 3,22 мг лимонная кислота 0,138 мг желтый оксид железа (III) 0,079 мг оксид железа (III) 0,079 мг всего 154,1 мг
Пример получения 34. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1630 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (13,81 г), моностеарат глицерина (34,51 г), триэтилцитрат (69,03 г), желтый оксид железа(Ш) (1,211 г) и оксид железа(Ш) (1,211 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (НисЕауП 58301)) (2301 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1369,6 г), полученные в примере получения 33, покрывали заданным количеством (3544 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (4050 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,3 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (230 мг) ]
тонкие гранулы с регулируемым высвобождением
(пример получения 33) 154, 1 мг
сополимер метакриловая
кислота/метилакрилат/мет илме такрилат 64,71 мг
полисорбат 80 1,294 мг
моностеарат глицерина 3,235 мг
триэтилцитрат 6, 471 мг
желтый оксид железа (III) 0,1136 мг
оксид железа (III) 0,1136 мг
всего 230 мг
Пример получения 35. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (133,4 г) растворяли в очищенной воде (800,1 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (2044,7 г), полученные в примере получения 34, покрывали заданным количеством (560 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (933,5 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,3 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 11 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
- 31 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом, (239 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 34) 230 мг маннит 9 мг всего 239 мг
Справочный пример 4. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (379,24 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,0395 г) и моностеарат глицерина (2,5988 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еибгадб \Н30О) (173,25 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (742,5 г), полученные в примере получения 2, покрывали указанным раствором для покрытия (556,13 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-01, производимую РОА'КПХ СОКРОКЛТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 30°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (88,67925 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 2) сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина всего
82,5 мг 5,775 мг 0,1155 мг 0,28875 мг 88,67925 мг
Справочный пример 5. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (259,4 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (2,2109 г), моностеарат глицерина (5,5272 г) и триэтилцитрат (11,0544 г) . Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадб Ρ830Ώ) (368,48 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (212,83 г), полученные в справочном примере 4, покрывали указанным раствором для покрытия (646,68 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8Р1К-Л-РЬО\, производимую Ргеипб Согрогабоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВР1) давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (142,57 мг) ] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 4) 88,67925 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат всего
46,06 мг 0,9212 мг 2,303 мг 4,606 мг 142,57 мг
Справочный пример 6. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (16,8 г) растворяли в очищенной воде (95,2 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (342,17 г), полученные в справочном примере 5, покрывали указанным раствором для покрытия (112 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8Р1К-Л-РРО\\/ производимую Ргеипб Согрогабоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 50°С, давление распыляюще- 32 028217 го воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕС давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 3,0 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 50°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (149,57 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 5) 142,57 мг маннит 7,0 мг всего 149,57 мг
Справочный пример 7. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (715 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (6,6 г), моностеарат глицерина (16,5 г) и триэтилцитрат (16,5 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат ((Еш.1гащ1 N5300) (550 г) и лимонную кислоту (1,65 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат ((Еш.1гащ1 630(0-55) (550 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (660 г), полученные в примере получения 2, покрывали указанным раствором для покрытия (1856,25 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-01, производимую РОУРЕХ СОРРОРАТЮЩ- Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 30°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 90 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 4 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (128,91 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 2) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат лимонная кислота всего
82,5 мг 20,625 мг 20,625 мг 0,825 мг 2,0625 мг 2,0625 мг 0,20625 мг 128,91 мг
Справочный пример 8. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (219,5 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,871 г), моностеарат глицерина (4,6776 г) и триэтилцитрат (9,3552 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еис.1гащ1 58301()) (311,84 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (206,2 5 г), полученные в справочном примере 7, покрывали указанным раствором для покрытия (547,28 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (8Р1Р-А-РЬОУ, производимую Ргеипб Согрогайоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 33°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕЮ давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 2,0 г/мин, направление распыления снизу.
- 33 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (197,32 мг) ]
тонкие гранулы с регулируемым высвобождением
(справочный пример 7) 128,91 мг
сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 58,47 мг
полисорбат 80 1,1694 мг
моностеарат 5,847 мг
всего 197,32 мг
Справочный пример 9. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (13,6 г) растворяли в очищенной воде (77,1 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (315,71 г), полученные в справочном примере 8, покрывали указанным раствором для покрытия (90,7 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (δΡΙΚ-Α-ΡϋΟΥ, производимую Ргеипй Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе около 50°С, давление распыляющего воздуха около 0,2 МПа, объем распыляющего воздуха около 30 (норм.) л/мин, ВЕС давление около 1,4 МПа, скорость вращения ротора около 300 об/мин, скорость распыления около 4,0 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 50°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом, (205,82 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 8) 197,32 мг маннит 8,5 мг всего 205,82 мг
Справочный пример 10. Получение гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Соединение Х (1327 г), карбонат магния (972,4 г), гранулированный сахар (4716 г) и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (1,-1 ΙΡ('-32, 732 г) тщательно перемешивали с получением агента для нанесения распылением. Сферические гранулы сахароза/крахмал (ХопрагеП 101, 2258 г) подавали в центрифужный вращающийся гранулятор ((+-6005, Ргеипй Согрогайоп) и покрывали заданным количеством (7169 г) указанного агента для нанесения распылением (7747,4 г) путем распыления раствора гидроксипропилцеллюлозы (I ΙΡ('-Ι., 26,18 г) (2 мас./ мас.%) с получением гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент. Полученные гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч и пропускали через круглое сито с получением гранул с размером частиц 710-1400 мкм.
Условиями покрытия были: объем распыляющего воздуха около 40 л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость распыления около 60 г/мин, скорость вращения ротора около 125 об/мин.
[Композиция гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент (57,78 мг)]
сферические гранулы сахароза/крахмал
(КГопрагеИ 101) 13,8 мг
соединение X 7,5 мг
карбонат магния 5,5 мг
гранулированный сахар 26,68 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 4,14 мг
гидроксипропилцеллюлоза 0,16 мг
всего 57,78 мг
- 34 028217
Справочный пример 11. Получение гранул, покрытых промежуточным слоем.
Гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, полученные в справочном примере 10, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя, используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-52, производимую ΙΌΥΊΧ/Χ СОКРОКАТЮХ), и затем сушили с получением тонких гранул следующего состава. Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е, 1131 г) в очищенной воде (20427 г) и диспергированием оксида титана (685,2 г) и талька (452,6 г) в полученном растворе. Гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (15120 г), полученные в справочном примере 10, покрывали заданным количеством (19840 г) раствора для нанесения промежуточного слоя (22695,8 г), используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-52, производимую ΡΟΧΥΚΗΧ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 60°С, давление распыляющего воздуха около 0,5 МПа, объем распыляющего воздуха около 250 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 7 м3/мин, скорость распыления около 70 г/мин. После завершения нанесения покрытия полученные гранулы пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем, с размером частиц 710-1400 мкм. Полученные гранулы сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (65 мг)] гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (справочный пример 10) 57,78 мг гипромеллоза 3,6 мг тальк 1,44 мг оксид титана 2,18 мг всего 65 мг
Справочный пример 12. Получение гранул с регулируемым высвобождением.
Полиэтиленгликоль 6000 (268,2 г) и полисорбат 80 (122,9 г) растворяли в очищенной воде (12693 г) и диспергировали оксид титана (268,2 г), тальк (810,3 г) и дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еибгадй Γ30Ώ-55) (8997 г) в полученном растворе и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Гранулы, покрытые промежуточным слоем (15270 г), полученные в справочном примере 11, покрывали заданным количеством (20440 г) указанного раствора для покрытия (23159,6 г), используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-52, производимую ΡΟ\ΥКЕХ СΟКΡΟКАТIΟХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 60°С, давление распыляющего воздуха около 0,5 МПа, объем распыляющего воздуха около 250 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 7 м3/мин, скорость распыления около 70 г/мин. Полученные гранулы пропускали через круглое сито с получением гранул с регулируемым высвобождением с размером частиц 850-1400 мкм.
Полученные гранулы сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (79,92 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (справочный пример 11) 65 мг сополимер метакриловая кислота/этилакрилат 9,66 мг полиэтиленгликоль 6000 0,96 мг полисорбат 80 0,44 мг оксид титана 0,96 мг тальк 2,9 мг всего 79,92 мг
Справочный пример 13. Получение гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент. Соединение Χ (3652 г), карбонат магния (972 г), гранулированный сахар (2394 г) и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-32, 729 г) тщательно перемешивали с получением агента для нанесения распылением. Сферические гранулы сахароза/крахмал (ХопрагеП 101, 2250 г) подавали в центрифужный вращающийся гранулятор (СР-6005, Ргеипб Согрогайоп) и покрывали заданным количеством (7173 г) указанного агента для нанесения распылением (7747 г) путем распыления раствора гидроксипропилцеллюлозы (НРС-Ь, 27 г) (2 мас./ мас.%) с получением гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент. Полученные гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч и пропускали через круглое сито с получением гранул с размером частиц 710-1400 мкм.
- 35 028217
Условиями покрытия были: объем распыляющего воздуха около 40 л/мин, объем поступающего воздуха около 1,0 м3/мин, скорость распыления около 60 г/мин, скорость вращения ротора около 125 об/мин.
[Композиция гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент (189 мг)]
Сферические гранулы сахароза/крахмал
(ЫопрагеИ 101) 4 5 мг
Соединение X 67,5 мг
карбонат магния 18 мг
гранулированный сахар 44,46 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 13,5 мг
гидроксипропилцеллюлоза 0,54 мг
всего 189 мг
Справочный пример 14. Получение гранул, покрытых промежуточным слоем.
Гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, полученные в справочном примере 13, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя, используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-32, производимую РО\\'КЕХ СОКРОКАТЮХ), и затем сушили с получением тонких гранул следующего состава. Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е\, 1135 г) в очищенной воде (20420 г) и диспергированием оксида титана (679,7 г) и талька (455 г) в полученном растворе. Гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (15120 г), полученные в справочном примере 13, покрывали заданным количеством (19860 г) раствора для нанесения промежуточного слоя (22689,7 г), используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-32, производимую РО\\'КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 60°С, давление распыляющего воздуха около 0,5 МПа, объем распыляющего воздуха около 250 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 7 м3/мин, скорость распыления около 70 г/мин. После завершения нанесения покрытия полученные гранулы пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем, с размером частиц 710-1400 мкм. Полученные гранулы сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (212,64 мг) ] гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (справочный пример 13) 189 мг гипромеллоза 11,82 мг тальк 4,74 мг оксид титана 7,08 мг всего 212,64 мг
Справочный пример 15. Получение гранул с регулируемым высвобождением.
Сополимер метакриловая кислота/метилметакрилат (Рискацй 3100, 4115 г), сополимер метакриловая кислота/метилметакрилат (Рискацй 1,100, 1373 г) и триэтилцитрат (547 г) растворяли в смешанном растворе очищенной воды (7899 г) и 99% этанола (71100 г) и в полученном растворе диспергировали тальк (2743 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Гранулы, покрытые промежуточным слоем (15310 г), полученные в справочном примере 14, покрывали заданным количеством (77160 г) указанного раствора для покрытия (87777 г), используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-32, производимую РО\\'КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 55°С, давление распыляющего воздуха около 0,5 МПа, объем распыляющего воздуха около 280 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 7 м3/мин, скорость распыления около 140 г/мин. Полученные гранулы пропускали через круглое сито с получением гранул с регулируемым высвобождением с размером частиц 1000-1700 мкм. Полученные гранулы сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч.
- 36 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (314,7 мг) ]
тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем
(справочный пример 14) 212,64 мг
ЕибгадИ: 3100 47,85 мг
ЕибгадИ: Ы00 15,96 мг
триэтилцитрат 6,36 мг
тальк 31,89 мг
всего 314,7 мг
Справочный пример 16. Гранулы (79,92 мг), полученные в справочном примере 12, и гранулы (104,9 мг), полученные в справочном примере 15, перемешивали и добавляли тальк (0,09 мг) и аэросил (0,09 мг). Этим заполняли НРМС капсулу Νο. 0 с получением капсулированного препарата.
Справочный пример 17. Получение тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Гидроксипропилцеллюлозу (360 г) растворяли в очищенной воде (4680 г) и затем диспергировали в этом растворе маннит (270 г), тальк (270 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (ЕНРС-32, 180 г) и карбонат магния (360 г). Соединение X (540 г) равномерно диспергировали в полученной дисперсии с получением раствора для покрытия. Сферы из лактозы/кристаллической целлюлозы (ХопрагеП 105Т, 900 г) покрывали заданным количеством (5550 г) содержащего соединение X раствора для покрытия (6660 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую СогрогаЁоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 85°С, давление распыляющего воздуха около 0,25 МПа, объем распыляющего воздуха около 80 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 0,7 м3/мин, скорость вращения ротора около 500 об/мин, скорость распыления около 15 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент (85 мг)]
сферы из лактозы/кристаллической целлюлозы
(ЫопрагеИ 105Т) 3 0 мг
соединение X 15 мг
маннит 7,5 мг
тальк 7,5 мг
карбонат магния 10 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 5 мг
гидроксипропилцеллюлоза 10 мг
всего 8 5 мг
Справочный пример 18. Получение тонких гранул, покрытых промежуточным слоем.
Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, полученные в справочном примере 17, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя, используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОΑИΕX СОКРОКАТЮК) и затем сушили с получением тонких гранул следующего состава. Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е, 504 г) и маннита (504 г) в очищенной воде (5400 г) и диспергированием оксида титана (216 г), талька (216 г) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Ь-НРС-32, 360 г) в полученном растворе. Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (2550 г), полученные в справочном примере 17, покрывали заданным количеством (6000 г) раствора для нанесения промежуточного слоя (7200 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РО\ΥКΕX СОКРОКАТЮК). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 85°С, давление распыляющего воздуха около 0,35 МПа, объем распыляющего воздуха около 100 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 18 г/мин, направление распыления снизу. После завершения нанесения покрытия полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем, с размером частиц 150-350 мкм.
- 37 028217 [Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (135 мг) ] тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (сравнительный пример 17) 85 мг гипромеллоза 14 мг гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения тальк оксид титана маннит всего мг мг мг мг
135 мг
Справочный пример 19. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1715,5 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (14,26 г), моностеарат глицерина (36,29 г), триэтилцитрат (72,58 г), желтый оксид железа(111) (2,16 г) и оксид железа(111) (2,16 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Εικίπιρίΐ Γ830Ι)) (2059 г) и дисперсии сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Εικίπιρίΐ 1,301)-55) (360 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1215 г), полученные в справочном примере 18, покрывали заданным количеством (37 33 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (42 62 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 Τ0Κυ-2 типа, производимую Р0\\'КЕХ С0КР0КАТ10Х). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 9 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (107 тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (справочный пример 18) 67,5 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 28,6 мг сополимер метакриловая кислота/этилакрилат 5 мг полисорбат 80 0,7 мг моностеарат глицерина 1,7 мг триэтилцитрат 3,4 мг желтый оксид железа (III) 0,05 мг оксид железа (III) 0,05 мг всего 107 мг
Справочный пример 20. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (150 г) растворяли в очищенной воде (900 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1961,6 г), полученные в справочном примере 19, покрывали заданным количеством (630 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (1050 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 Τ0Κυ-2 типа, производимую Р0\\'КЕХ С0КР0КАТ10Х). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
- 38 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом, (112 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 19) 107 мг маннит 5 мг всего 112 мг
Справочный пример 21. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1715,5 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (14,4 г), моностеарат глицерина (36 г), триэтилцитрат (72 г), желтый оксид железа(111) (2,16 г) и оксид железа(111) (2,16 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Ιπιάπιρίΐ Ρ830Ώ) (2302 г) и дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Ιπιάπιρίΐ Ε30Ώ-55) (120 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1215 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (3733 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (4264 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОАКЕХ СОКРОКАТ1ОХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 9 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (160,5 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 3) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат сополимер метакриловая кислота/этилакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
101,25 мг
8 мг 2,5 мг 1 мг
2.5 мг 5, 1 мг 0,075 мг 0,075 мг
160.5 мг
Справочный пример 22. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (150 г) растворяли в очищенной воде (900 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1961,6 г), полученные в справочном примере 21, покрывали заданным количеством (630 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (1050 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОАКЕХ СОКРОКАТ1ОХ). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (168 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 21) 160,5 мг маннит 7,5 мг всего 168 мг
- 39 028217
Справочный пример 23. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1715,5 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (14,4 г), моностеарат глицерина (36 г), триэтилцитрат (72 г), желтый оксид железа(Ш) (2,16 г) и оксид железа(Ш) (2,16 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Е830И) (2422 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1215 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (3733 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (4264 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОЖКЕХ СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 9 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (160,5 тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 3) 101,25 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/мет илме такрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
50.5 мг 1 мг
2.5 мг 5, 1 мг 0,075 мг 0,075 мг
160.5 мг
Справочный пример 24. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (150 г) растворяли в очищенной воде (900 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1961,6 г), полученные в справочном примере 23, покрывали заданным количеством (630 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (1050 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКИ-2 типа, производимую РОАКЕХ СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом, (168 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 23) 160,5 мг маннит 7,5 мг всего 168 мг
Экспериментальный пример 1.
Испытание растворением (способ испытания (1)) проводили для тонких гранул и гранул, полученных в примерах получения 4, 6, 8, 9 и справочных примерах 12 и 20. Результаты показаны на фиг. 1.
Экспериментальный пример 2.
Испытание растворением (способ испытания (1)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 8 и 11. Результаты показаны на фиг. 2.
Экспериментальный пример 3.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул и гранул, полученных в примерах получения 12 и 14 и справочных примерах 1, 2, 3, 15 и 24. Результаты показаны на фиг. 3.
Экспериментальный пример 4.
- 40 028217
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул и гранул, полученных в примерах получения 16 и 18 и справочных примерах 15 и 24. Результаты показаны на фиг. 4.
Экспериментальный пример 5.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 16 и 20. Результаты показаны на фиг. 5.
Экспериментальный пример 6.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул и гранул, полученных в примерах получения 23, 26, 29 и 32 и справочных примерах 15 и 24. Результаты показаны на фиг. 6.
Экспериментальный пример 7.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул и гранул, полученных в примере получения 35 и справочных примерах 15 и 24. Результаты показаны на фиг. 7.
Экспериментальный пример 8.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 23 и 26 и справочных примерах 6 и 9. Результаты показаны на фиг. 8.
Когда тонкие гранулы имеют слой, состоящий только из сополимера этилакрилат/метилметакрилат, который представляет собой регулирующий диффузию полимер, как в справочном примере 6, свойство растворения заметно падает.
Как в примере получения 23 и примере получения 26, которые дают тонкие гранулы (ΐ), удерживаемые в таблетке (II) по настоящему изобретению, когда сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат используют в качестве растворимой в кишечнике покровной пленки в смешанном слое растворимой в кишечнике покровной пленки и регулирующей диффузию покровной пленки, высвобождение лекарственного средства может быть регулируемым меньшим количеством покрытия по сравнению с применением сополимера метакриловая кислота/этилакрилат в качестве растворимой в кишечнике покровной пленки смешанного слоя растворимой в кишечнике покровной пленки и регулирующей диффузию покровной пленки, как в справочном примере 9. Это применимо для получения тонких гранул, имеющих размер, который не допускает грубую или пыльную текстуру, и может быть получена мелкая и легко проглатываемая разрушающаяся во рту таблетка, содержащая тонкие гранулы.
Экспериментальный пример 9.
Испытание растворением (способ испытания (3)) проводили для тонких гранул, полученных в примере получения 8, и капсулами, полученными в сравнительном примере 16. Результаты показаны на фиг. 9.
Экспериментальный пример 10.
Испытание растворением (способ испытания (3)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 12 и 14, и капсулами, полученными в справочном примере 16. Результаты показаны на фиг. 10.
Экспериментальный пример 11.
Испытание растворением (способ испытания (3)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 16 и 18, и капсулами, полученными в справочном примере 16. Результаты показаны на фиг. 11.
Экспериментальный пример 12.
Испытание растворением (способ испытания (3)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 23, 26 и 32, и капсулами, полученными в справочном примере 16. Результаты показаны на фиг. 12.
Пример получения 36. Получение гранулированного порошка компонента внешнего слоя.
Маннит (2743 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-33, 432 г), кристаллическую целлюлозу (432 г) и кросповидон (216 г) загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΘΚυ-2 типа, производимый ΡΘΑΚΕΧ СΘΚΡΘΚАΤIΘN) и смесь гранулировали распылением водного раствора маннита (216 г) и лимонной кислоты (43,2 г) в очищенной воде (1440 г) и сушили с получением гранулированного порошка (4082 г).
[Композиция гранулированного порошка компонента внешнего слоя (314,07 мг]
маннит 227,66 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 33,23 мг
кросповидон 16,62 мг
кристаллическая целлюлоза 33,23 мг
лимонная кислота 3,32 мг
всего 314,07 мг
- 41 028217
Сравнительный пример 1. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (1232 г), полученные в справочном примере 20, покрытые маннитом тонкие гранулы (1848 г), полученные в справочном примере 22, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (3326 г), полученный в примере получения 36, сукралозу (105,6 г), ароматизатор (8ТКАХВЕККУ ОиКАКОМЕ) (35,2 г) и стеарат магния (52,8 г) перемешивали в мешке с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (6599,6 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (Соггес! 19К, К1кизш 8е1закизНо Ык.) (600 мг/таблетка, штамп диаметром 12 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 13 кН), с получением
разрушающейся во рту таблетки (600 мг), содержащей соединение X (30 мг).
[Композиция разрушающейся во рту таблетки ι (600 мг) ]
покрытые маннитом тонкие гранулы (справочный
пример 2 0) 112 мг
покрытые маннитом тонкие гранулы (справочный
пример 22) 168 мг
гранулированный порошок компонента внешнего
слоя (пример получения 36) 302 , 4 мг
сукралоза 9, 6 мг
ароматизатор 3,2 мг
стеарат магния 4,8 мг
всего 600 мг
Прочность, время разрушения в ротовой полости и время разрушения полученной таблетки составляли 45,6 Н, 35,3 с и 48 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 2 ч составляла 2%, показывая превосходную кислотостойкость.
Сравнительный пример 2. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (1232 г), полученные в справочном примере 20, покрытые маннитом тонкие гранулы (1848 г), полученные в справочном примере 24, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (3326 г), полученный в примере получения 36, сукралозу (105,6 г), ароматизатор (8ТКАХВЕККУ ОиКАКОМЕ) (35,2 г) и стеарат магния (52,8 г) перемешивали в мешке с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (6599,6 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (Соггес! 19К, Юкизш 8е1закизНо НО.) (600 мг/таблетка, штамп диаметром 12 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 13 кН), с получением
разрушающейся во рту таблетки (600 мг), содержащей соединение X (30 мг). мг) ]
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (600
покрытые маннитом тонкие гранулы
(справочный пример 20) 112 мг
покрытые маннитом тонкие гранулы
(справочный пример 24) 168 мг
гранулированный порошок компонента внешнего
слоя (пример получения 36) 302 , 4 мг
сукралоза 9, 6 мг
ароматизатор 3,2 мг
стеарат магния 4,8 мг
всего 600 мг
Прочность, время разрушения в ротовой полости и время разрушения полученной таблетки составляли 43,5 Н, 35 с и 48 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 2 ч составляла 2%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Пример 1. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (385,2 г), полученные в примере получения 8, покрытые маннитом тонкие гранулы (1042,6 г), полученные в примере получения 16, гранулированный порошок ком- 42 028217 понента внешнего слоя (1507,5 г), полученный в примере получения 36, сукралозу (48,38 г), ароматизатор (ЗТКА^ВЕККУ ЭиКАКОМЕ) (16,13 г) и стеарат магния (24,19 г) перемешивали в мешке с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (3024 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (Соггес! 19К, Кткизш Зе1закизЬо Ый.) (630 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 19,5 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (630 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (630 мг)] покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 8) 80,25 мг покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 16) 217,2 мг гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 36) 314,07 мг сукралоза 10,08 мг ароматизатор 3,36 мг стеарат магния 5,04 мг всего 630 мг
Прочность, время разрушения в ротовой полости и время разрушения полученной таблетки составляли 47 Н, 43,3 с и 44 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 0,8%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Пример 2. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (361,1 г), полученные в примере получения 8, покрытые маннитом тонкие гранулы (1086,8 г), полученные в примере получения 18, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (1522,4 г), полученный в примере получения 36, сукралозу (48,96 г), ароматизатор (ЗТКА^ВЕККУ ЭиКАКОМЕ) (16,34 г) и стеарат магния (24,48 г) перемешивали в мешке с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (3060 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (Соггес! 19К, Юкизш Зе1закизЬо Ый.) (680 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 19,5 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (680 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (680 мг)] покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 8) 80,25 мг покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 18) 241,5 мг гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 36) 338,3 мг сукралоза ароматизатор стеарат магния
10,88 мг 3, 63 мг 5,44 мг всего 680 мг
Прочность, время разрушения в ротовой полости и время разрушения полученной таблетки составляли 50 Н, 46,7 с и 51,3 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,0%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Пример 3. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (361,1 г), полученные в примере получения 8, покрытые маннитом тонкие гранулы (1075,5 г), полученные в примере получения 35, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (1490 г), полученный в примере получения 36, сукралозу (48,24 г), ароматизатор (ЗТКА^ВЕККУ ЭиКАКОМЕ) (16,07 г) и стеарат магния (24,12 г) перемешивали в мешке с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (3015 г) таблетировали, используя роторную
- 43 028217 таблетирующую машину (Соггес! 19К, Юкизш 8е1закизйо Ь1б.) (670 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 19,0 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (67 0 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (670 мг)]
покрытые маннитом тонкие гранулы ( пример
получения 8) 80,25 мг
покрытые маннитом тонкие гранулы ( пример
получения 35) 239 мг
гранулированный порошок компонента внешнего
слоя (пример получения 36) 331,1 мг
сукралоза 10,72 мг
ароматизатор 3,57 мг
стеарат магния 5,36 мг
всего 67 0 мг
Прочность, время разрушения в ротовой полости и время разрушения полученной таблетки составляли 43,9 Н, 38,7 с и 37,5 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,1%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Пример 4. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (391,3 г), полученные в примере получения 11, покрытые маннитом тонкие гранулы (1053,7 г), полученные в примере получения 20, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (1520,3 г), полученный в примере получения 36, сукралозу (48,88 г), ароматизатор (8ТКЛ\1ВЕК1<\' ЭЦКАКОМЕ) (16,31 г) и стеарат магния (24,44 г) перемешивали в мешке, с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (3055 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (Соггес! 19К, Юкизш 8е1закизИо Ыб.) (650 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 19,5 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (650 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (650 мг)]
покрытые маннитом тонкие гранулы (пример
получения 11) 83,26 мг
покрытые маннитом тонкие гранулы (пример
получения 20) 224,2 мг
гранулированный порошок компонента
внешнего слоя (пример получения 36) 323,47 мг
сукралоза 10,4 мг
ароматизатор 3,47 мг
стеарат магния 5, 2 мг
всего 650 мг
Прочность, время разрушения в ротовой полости и время разрушения полученной таблетки составляли 45,9 Н, 25,3 с и 22,6 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,2%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Экспериментальный пример 13.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для составов, полученных в примерах 1, 2, 3 и 4, справочном примере 16 и сравнительном примере 2. Результаты показаны на фиг. 13.
Экспериментальный пример 14.
Испытание растворением (способ испытания (3)) проводили для составов, полученных в примерах 1 и 2, справочном примере 16 и сравнительном примере 1. Результаты показаны на фиг. 14.
Экспериментальный пример 15.
Испытание растворением (способ испытания (3)) проводили для составов, полученных в примере 3, справочном примере 16 и сравнительном примере 1. Результаты показаны на фиг. 15.
- 44 028217
Справочный пример 25. Получение гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Соединение X (3645 г), карбонат магния (972 г), гранулированный сахар (2401 г) и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Б-НРС-32, 729 г) тщательно перемешивали с получением агента для нанесения распылением. Сферические гранулы сахароза/крахмал (Хопратей 101, 2250 г) подавали в центрифужный вращающийся гранулятор (СР-6008, Ртеипй СогрогаИоп) и покрывали заданным количеством (7173 г) указанного агента для нанесения распылением (7747 г) путем распыления раствора гидроксипропилцеллюлозы (НРС-Б, 2 7 г) (2 мас./ мас.%), с получением гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент. Полученные гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч и пропускали через круглое сито с получением гранул с размером частиц 710-1400 мкм.
Условиями покрытия были: объем распыляющего воздуха около 40 л/мин, объем поступающего воздуха около 1,0 м3/мин, скорость распыления около 60 г/мин, скорость вращения ротора около 125 об/мин.
[Композиция гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент (63,0 мг)]
сферические гранулы сахароза/крахмал
(ЫопрагеИ 101) 15,0 мг
соединение X 22,5 мг
карбонат магния 6, 0 мг
гранулированный сахар 14,82 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 4,5 мг
гидроксипропилцеллюлоза 0,18 мг
всего 63,0 мг
Справочный пример 26. Получение гранул, покрытых промежуточным слоем.
Гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, полученные в справочном примере 25, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя, используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-82, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ), и затем сушили с получением тонких гранул следующего состава. Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е\, 1135 г) в очищенной воде (20420 г) и диспергированием оксида титана (679,7 г) и талька (455,0 г) в полученном растворе. Гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (1512 0 г), полученные в справочном примере 25, покрывали заданным количеством (19860 г) раствора для нанесения промежуточного слоя (22689,7 г), используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (ΡΏ-82, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 60°С, давление распыляющего воздуха около 0,5 МПа, объем распыляющего воздуха около 250 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 7 м3/мин, скорость распыления около 70 г/мин. После завершения нанесения покрытия, полученные гранулы пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем, с размером частиц 710-1400 мкм. Полученные гранулы сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (70,88 мг) ] гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (справочный пример 25) 63,00 мг гипромеллоза 3,94 мг тальк 1,58 мг оксид титана 2,36 мг всего 70,88 мг
Справочный пример 27. Получение гранул с регулируемым высвобождением.
Полиэтиленгликоль 6000 (273,0 г) и полисорбат 80 (124,8 г) растворяли в очищенной воде (12600 г) и в полученном растворе диспергировали оксид титана (273,0 г), тальк (759,2 г) и дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Ρ30Ώ-55) (9126 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Гранулы, покрытые промежуточным слоем (15310 г), полученные в справочном примере 26, покрывали заданным количеством (20200 г) указанного раствора для покрытия (23156,0
- 45 028217
г), используя глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (РО-82, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 60°С, давление распыляющего воздуха около 0,5 МПа, объем распыляющего воздуха около 250 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 7 м3/мин, скорость распыления около 70 г/мин. Полученные гранулы пропускали через круглое сито с получением гранул с регулируемым высвобождением с размером частиц 850-1400 мкм.
Полученные гранулы сушили в вакууме при 40°С в течение 16 ч.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (86,91 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (справочный пример 26) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат полиэтиленгликоль 6000 полисорбат 80 оксид титана тальк всего
70,88 мг 10,53 мг 1,05 мг 0,48 мг 1,05 мг 2,92 мг 86,91 мг
Сравнительный пример 3. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Гранулы с регулируемым высвобождением (2,098 г), полученные в справочном примере 15, гранулы с регулируемым высвобождением (0,5794 г), полученные в справочном примере 27, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (2,977 г), полученный в примере получения 36, и стеарат магния (0,0456 г) перемешивали в мешке с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (5,7 г) таблетировали, используя таблетирующую машину Аи1о§гарб (АС-18, 81 П\1А1)/К Согрогабоп) (285 мг/таблетка, штамп диаметром 9 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 10 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (285 мг), содержащей соединение X (30 мг).
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (285 мг)] гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 15) 104,9 мг гранулы с регулируемым высвобождением (справочный пример 27) 28,97 мг гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 36) 148,85 мг стеарат магния 2,28 мг всего 285 мг
Скорость растворения лекарства в полученной таблетке в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 17,4%. Регулирующие высвобождение пленки, используемые в справочном пример 15 и ссылке 27, не могли гарантировать кислотостойкость после таблетирования, и применение тонких гранул и гранул, имеющих пленку, для разрушающихся во рту таблеток является затруднительным.
Пример получения 37. Получение тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Гидроксипропилцеллюлозу (13,2 кг) растворяли в очищенной воде (184,8 кг) и диспергировали в этом растворе гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-32, 6,6 кг) и карбонат магния (13,2 кг). Соединение X (39,6 кг) равномерно диспергировали в полученной дисперсии с получением раствора для покрытия. Сферы из лактозы/кристаллической целлюлозы (ХопрагеП 105Т 39,6 кг) покрывали содержащим соединение X раствором для покрытия (257,4 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РО\КЕХ Согрогабоп). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 70°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 55,0 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 100 об/мин, скорость распыления около 320 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
- 46 028217 [Композиция тонких гранул, содержащих фармацевтически активный ингредиент (85 мг)]
сферы из лактозы/кристаллической целлюлозы
(ЫопрагеИ 105Т) 30 мг
соединение X 30 мг
карбонат магния 10 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 5 мг
гидроксипропилцеллюлоза 10 мг
всего 85 мг
Пример получения 38. Получение тонких гранул, покрытых промежуточным слоем.
Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, полученные в примере получения 37, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя, используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОУРЕХ СОРРОРАТЮ^, и затем сушили с получением тонких гранул следующего состава. Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е, 18,48 кг) и маннита (18,48 кг) в очищенной воде (198 кг) и диспергированием оксида титана (7,92 кг), талька (7,92 кг) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Б-НРС-32, 13,2 кг) в полученном растворе. Тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент (112,2 кг), полученные в примере получения 37, покрывали раствором для нанесения промежуточного слоя (264 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОУРЕХ СОРРОРАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 75°С, объем распыляющего воздуха около 1100 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 55 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 120 об/мин, скорость распыления около 270 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. После завершения нанесения покрытия полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 20 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением покрытых промежуточным слоем тонких гранул с размером частиц 150-350 мкм.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (135 мг) ]
тонкие гранулы, содержащие фармацевтически
активный ингредиент (пример получения 37) 85 мг
гипромеллозы 14 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 10 мг
тальк 6 мг
оксид титана 6 мг
маннит 14 мг
всего 135 мг
Пример получения 39. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (105,3 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (1,102 кг), моностеарат глицерина (2,756 кг), желтый оксид железа(Ш) (0,08845 кг) и оксид железа(Ш) (0,08845 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (ЕибгадЁ NЕ30^) (15,31 кг) и лимонную кислоту (0,046 кг), смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (ЕибгадЁ Ε30Ώ-55) (137,8 кг), триэтилцитрат (9,185 кг) и очищенную воду (21,1 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (43,74 кг), полученные в примере получения 38, покрывали указанным раствором для покрытия (292,7 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОУРЕХ СОРРОРАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 80°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 50 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 250 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
- 47 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (77,2488 мг)] (тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем пример получения 38) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
33.75 мг
30.375 мг
3.375 мг 0,81 мг 2,025 мг
6.75 мг 0,0338 мг 0,065 мг 0,065 мг 77,2488 мг
Пример получения 40. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (52,7 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,5552 кг), моностеарат глицерина (1,38 8 кг), желтый оксид железа(Ш) (0,04442 кг) и оксид железа(Ш) (0,04442 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй NΕ30^) (7,711 кг) и лимонную кислоту (0,02313 кг) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй ϋ30Ώ-55) (69,4 кг), полиэтиленгликоль (2,313 кг) и очищенную воду (4,2 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (100,1 кг), полученные в примере получения 39, покрывали заданным количеством (20,4 кг, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (138,5 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую ΡΟΥ'ΚΚΧ (ΟΚΡΟΚΑΤΙΟΝ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 80°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 50 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 250 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (80,2209 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 39) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина полиэтиленгликоль лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
77, 2^ 188 мг
2,2 5 мг
0,2 5 мг
0, 0 6 мг
0,1 5 мг
0,2 5 мг
0, 0 025 : мг
0, 0 0^ 18 : мг
0, 0 0^ 18 : мг
80, 2209 мг
Пример получения 41. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (4,054 кг) растворяли в очищенной воде (24,3 кг) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (104,0 кг), полученные в примере получения 40, покрывали указанным раствором для покрытия (28,354 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую ΡΟΥ'ΚΚΧ Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 50 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 80°С в течение 10 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и затем охлаждали до
- 48 028217 температуры воздуха на выходе 35°С. Полученные покрытые сверху маннитом тонкие гранулы с регулируемым высвобождением пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (83,2 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 40) 80,2209 мг маннит 2,9791 мг всего 83,2 мг
Пример получения 42. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (78,0 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,8165 кг), моностеарат глицерина (2,041 кг), желтый оксид железа(111) (0,06532 кг) и оксид железа(111) (0,0 6532 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό) (136,1 кг), триэтилцитрат (4,082 кг) и очищенную воду (15,6 кг) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (43,74 кг), полученные в примере получения 38, покрывали указанным раствором для покрытия (236,7 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую ΡΟΥКЕX СΟКΡΟКАТIΟN). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 37,7 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (206,838 мг)]
тонкие гранулы, покрытые промежуточным
слоем (пример получения 38) 101,25 мг
сополимер метакриловая
кислота/метилакрилат/метилметакрилат 90,0 мг
полисорбат 80 1,8 мг
моностеарат глицерина 4,5 мг
триэтилцитрат 9,0 мг
желтый оксид железа (III) 0,144 мг
оксид железа (III) 0,144 мг
всего 206,838 мг
Пример получения 43. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (52,8 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,5535 кг), моностеарат глицерина (1,384 кг), желтый оксид железа(111) (0,04413 кг) и оксид железа(111) (0,04413 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй ХЕ30О) (7,687 кг) и лимонную кислоту (0,02315 кг), смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еибгадй Ε30Ό-55) (69,19 кг), полиэтиленгликоль (2,306 кг) и очищенную воду (4,2 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (89,3 кг), полученные в примере получения 42, покрывали заданным количеством (17,3 кг, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (138,3 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую ΡΟΥКЕX СΟКΡΟКАТIΟN). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
- 49 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (214,4173 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 42) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80
206,838 мг 5,738 мг
0,6375 мг 0,153 мг моностеарат глицерина полиэтиленгликоль лимонная кислота желтый оксид железа (III)
0,3825 мг 0,6375 мг 0,0064 мг 0,0122 мг оксид железа (III) всего
0,0122 мг 214,4173 мг
Пример получения 44. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (3,757 кг) растворяли в очищенной воде (22,5 кг) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (92,6 кг), полученные в примере получения 43, покрывали указанным раствором для покрытия (26,3 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОАКЕУ Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 55°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при температуре воздуха на входе 80°С в течение 15 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и затем охлаждали до температуры воздуха на выходе 35°С. Полученные тонкие гранулы с регулируемым высвобождением, покрытые сверху маннитом, пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (222,7 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 43) 214,4173 мг маннит 8,2827 мг всего 222,7 мг
Пример получения 45. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (86,7 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,9072 кг), моностеарат глицерина (2,2 68 кг), желтый оксид железа(Ш) (0,07258 кг) и оксид железа(Ш) (0,07258 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Ρ830Ό) (151,2 кг), триэтилцитрат (4,536 кг) и очищенную воду (17,3 кг) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (43,74 кг), полученные в примере получения 38, покрывали указанным раствором для покрытия (263,1 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОАКЕУ СОКРОКАТЮК). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 41,0 мкм.
- 50 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (218,57 мг) ]
тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем
(пример получения 38) 101,25 мг
сополимер метакриловая
кислота/метилакрилат/метилметакрилат 100,0 мг
полисорбат 80 2,0 мг
моностеарат глицерина 5,0 мг
триэтилцитрат 10,0 мг
желтый оксид железа (III) 0,16 мг
оксид железа (III) 0,16 мг
всего 218,57 мг
Пример получения 46. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (52,7 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,5533 кг), моностеарат глицерина (1,383 кг), желтый оксид железа(111) (0,04426 кг) и оксид железа(111) (0,04426 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Ηιιάπιρίΐ ХЕ30О) (7,684 кг) и лимонную кислоту (0,02311 кг), смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еиάπιρίΐ Ε30Ό-55) (69,16 кг), полиэтиленгликоль (2,305 кг) и очищенную воду (4,2 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (94,4 кг), полученные в примере получения 45, покрывали заданным количеством (19,3 кг, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (138,2 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОАКЕХ СОКРОКАТ1ОХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (226,9909 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 45) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина полиэтиленгликоль лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
21 8,57 мг
6, 37 5 мг
0, 7083 мг
0, 17 м: г
0, 42 5 мг
0, 7083 мг
0, 0071 мг
0, 0136 мг
0, 0136 мг
22 6, 99' 0 9 мг
Пример получения 47. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (3,86 кг) растворяли в очищенной воде (23,2 кг) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (98,1 кг), полученные в примере получения 46, покрывали указанным раствором для покрытия (27,1 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОАКЕХ Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 55°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при температуре воздуха на входе 80°С в течение 15 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и затем охлаждали до температуры воздуха на выходе 35°С. Полученные тонкие гранулы с регулируемым высвобождением, покрытые сверху маннитом, пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
- 51 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (235,5 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 46) 226,9909 мг маннит 8,5091 мг всего 235,5 мг
Пример получения 48. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (95,3 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,9979 кг), моностеарат глицерина (2,495 кг), желтый оксид железа(111) (0,07983 кг) и оксид железа(Ш) (0,07983 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό) (166,3 кг), триэтилцитрат (4,99 кг) и очищенную воду (19,1 кг) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (43,74 кг), полученные в примере получения 38, покрывали указанным раствором для покрытия (289,4 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую Р0\К_ЕХ С0КР0КЛТ10К). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 44,2 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (230,302 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 38) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
101,25 мг
110,0 мг 2,2 мг 5, 5 мг 11 мг 0,176 мг 0,176 мг 230,302 мг
Пример получения 49. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (52,8 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,5514 кг), моностеарат глицерина (1,378 кг), желтый оксид железа(111) (0,04423 кг) и оксид железа(Ш) (0,04423 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй (ΝΈ30Ό) (7,657 кг) и лимонную кислоту (0,023 кг) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еибгадй Κ30Ό-55) (68,92 кг), полиэтиленгликоль (2,297 кг) и очищенную воду (4,2 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (99,5 кг), полученные в примере получения 48, покрывали заданным количеством (21,2 кг, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (137,9 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую Р0\КЕХ С0К-Р0КЛТЮ(Х). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
- 52 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (239,5655 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением
(пример получения 48) 230,302 мг
сополимер метакриловая кислота/этилакрилат 7,013 мг
сополимер этилакрилат/метилметакрилат 0,7791 мг
полисорбат 80 0,187 мг
моностеарат глицерина 0,4675 мг
полиэтиленгликоль 0,7791 мг
лимонная кислота 0,0078 мг
желтый оксид железа (III) 0,015 мг
оксид железа (III) 0,015 мг
всего 239,5655 мг
Пример получения 50. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (3,962 кг) растворяли в очищенной воде (23,8 кг) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (103,5 кг), полученные в примере получения 49, покрывали указанным раствором для покрытия (27,8 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РО\КЕХ Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 55°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при температуре воздуха на входе 80°С в течение 15 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и затем охлаждали до температуры воздуха на выходе 35°С. Полученные тонкие гранулы с регулируемым высвобождением, покрытые сверху маннитом, пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (248,3 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 49) 239,5655 мг маннит 8,7345 мг всего 248,3 мг
Пример получения 51. Получение гранулированного порошка компонента внешнего слоя.
Маннит (40810 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-33, 7168 г), кристаллическую целлюлозу (7168 г) и кросповидон (3584 г) загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (Ρϋ-\8Ο-60, производимый РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ) и гранулировали их при распылении водного раствора маннита (3584 г) и лимонной кислоты (716,8 г) в очищенной воде (19900 г) и сушили с получением гранулированного порошка.
[Композиция гранулированного порошка компонента внешнего слоя (315,156 мг)]
маннит 221,972 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 35,84 мг
кросповидон 17,92 мг
кристаллическая целлюлоза 35,84 мг
лимонная кислота 3,584 мг
всего 315,156 мг
Пример получения 52. Получение гранулированного порошка компонента внешнего слоя.
Маннит (41530 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-33, 7241 г), кристаллическую целлюлозу (7241 г) и кросповидон (3621 г) загружали в гранулятор с псевдоожижен- 53 028217
233,916 мг
37,52 мг
18,76 мг
37,52 мг
3,752 мг
331,468 мг
ным слоем (ΕΏ-\8Θ-60, производимый РО\\'КНХ СОКРОКАТЮ^, гранулировали их при распылении водного раствора маннита (3621 г) и лимонной кислоты (724,1 г) в очищенной воде (19940 г) и сушили с получением гранулированного порошка.
[Композиция гранулированного порошка компонента внешнего слоя (331,468 мг)] маннит гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения кросповидон кристаллическая целлюлоза лимонная кислота всего
Пример получения 53. Получение гранулированного порошка компонента внешнего слоя.
Маннит (42080 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-33, 7291 г), кристаллическую целлюлозу (7291 г) и кросповидон (3646 г) загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (ΕΏ-\8Θ-60, производимый РО\\'КНХ СОКРОКАТЮ^, гранулировали их при распылении водного раствора маннита (3646 г) и лимонной кислоты (729,1 г) в очищенной воде (19940 г) и сушили с получением гранулированного порошка.
[Композиция гранулированного порошка компонента внешнего слоя (347,78 мг)] маннит гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения кросповидон кристаллическая целлюлоза лимонная кислота
245,86 мг
39,2 мг 19,6 мг 39,2 мг 3,92 мг 347,78 мг всего
Пример 5. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (15640 г), полученные в примере получения 41, покрытые маннитом тонкие гранулы (41870 г), полученные в примере получения 44, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (59250 г), полученный в примере получения 51, сукралозу (1925 г), ароматизатор (8ТКА\ВЕККУ ОККАКОМР) (673,8 г) и стеарат магния (962,6 г) перемешивали, используя гравитационный смеситель (ТМ-4008, 811О\\'А КАОАКи КIКАI СО., РТО.), с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (120300 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (Ари310298\41И (Котап питЬег), К1ки§ш 8е1§аки§Ьо Ыб.) (640 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 26,0 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (640 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 41) покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 44) гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 51) сукралоза ароматизатор стеарат магния (640 мг)]
83,2 мг
222,7 мг
315,156 мг 10,24 мг 3,584 мг 5,12 мг 64 0 мг
Прочность и время разрушения полученной таблетки составляли 45 Н и 30 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,2%, демонстрируя превос- 54 028217 ходную кислотостойкость.
Пример 6. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (14980 г), полученные в примере получения 41, покрытые маннитом тонкие гранулы (42390 г), полученные в примере получения 47, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (59660 г), полученный в примере получения 52, сукралозу (1930 г), ароматизатор (8ТКАШВЕККУ ΌυΚΆΚΟΜΕ) (675,4 г) и стеарат магния (964,8 г) перемешивали, используя гравитационный смеситель (ТМ-4008, 8НОША КАОАКи ΚΙΚΑΙ СО., ΕΤΌ.), с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (120600 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (АОи310298\УП1 (Котап питЬег), К1кизш 8е1закизЬо ΗΐΠ.) (670 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 27,0 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (670 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (670 мг)] покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 41) покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 47) гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 52) сукралоза ароматизатор стеарат магния всего
83,2 мг
235,5 мг
331,468 мг 10,72 мг 3,752 мг 5,36 мг 67 0 мг
Прочность и время разрушения полученной таблетки составляли 46 Н и 30 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,1%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Пример 7. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (14310 г), полученные в примере получения 41, покрытые маннитом тонкие гранулы (42710 г), полученные в примере получения 50, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (59820 г), полученный в примере получения 53, сукралозу (1926 г), ароматизатор (8ТКАШВЕККУ ОиКАКОМЕ) (674,2 г) и стеарат магния (963,2 г) перемешивали, используя гравитационный смеситель (ТМ-4008, 8НОША КАОАКи К1КА1 СО., ΕΤΌ.), с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (120400 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (АОи310298\\;4.П (Котап питЬег), К1кизш 8е1закизЬо Είά.) (700 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 27,0 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (700 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (700 мг)] покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 41) покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 50) гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 53) сукралоза ароматизатор стеарат магния всего
83.2 мг
248,3 мг
347,78 мг
11.2 мг 3,92 мг 5, 6 мг
00 мг
Прочность и время разрушения полученной таблетки составляли 45 Н и 30 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,1%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Пример получения 54. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (2267,8 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (19,22 г), мо- 55 028217 ностеарат глицерина (48,06 г), триэтилцитрат (96,12 г), желтый оксид железа(111) (1,538 г) и оксид железа(111) (1,538 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Ρ330Ώ) (3204 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (901,1 г), полученные в примере получения 3, покрывали заданным количеством (4934 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (5638 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 37,7 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (206, 838 мг) ] (тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем пример получения 3) 101,25 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
90,0 мг 1,8 мг 4,5 мг 9, 0 мг 0,144 мг 0,144 мг 206,838 мг
Пример получения 55. Получение тонких гранул, покрытых промежуточным слоем,
Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е,
156,996 г) и маннита (156,996 г) в очищенной воде (1682,1 г) и диспергированием в полученном растворе оксида титана (67,284 г), талька (67,284 г) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Ь-НРС-32, 112,14 г). Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1840,8 г), полученные в примере получения 54, покрывали заданным количеством (280,35 г) раствора для нанесения промежуточного слоя (2242,8 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,35 МПа, объем распыляющего воздуха около 100 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу. После завершения нанесения покрытия полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и пропускали через круглое сито с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем, с размером частиц 250-425 мкм.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (214,713 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 54) гипромеллоза гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения тальк оксид титана маннит всего
206,838 мг 2,205 мг
1,575 мг 0,945 мг 0,945 мг 2,205 мг 214,713 мг
Пример получения 56. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1188,9 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (10,08 г), моностеарат глицерина (25,2 г), триэтилцитрат (50,4 г), желтый оксид железа(111) (0,806 г) и оксид
- 56 028217 железа(Ш) (0,806 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό) (1680 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1288 г), полученные в примере получения 55, покрывали заданным количеством (370 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2956 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКЦ-2 типа, производимую РОХУКЕ.Х СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина пленки, содержащей сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, у полученных тонких гранул составляла около 41,0 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (226, 445 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 55) 214,713 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 10 мг полисорбат 80 0,2 мг моностеарат глицерина 0,5 мг триэтилцитрат 1 мг желтый оксид железа (III) 0,016 мг оксид железа (III) 0,016 мг всего 226,445 мг
Пример получения 57. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1188,9 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (10,08 г), моностеарат глицерина (25,2 г), триэтилцитрат (50,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,806 г) и оксид железа(Ш) (0,806 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадй Ρ830Ό) (1680 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1288 г), полученные в примере получения 55, покрывали заданным количеством (739 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2956 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКЦ-2 типа, производимую РОХУККХ СОКРОКАТЮ^. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 44,1 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (238,177 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 55)
214,713 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80
0 мг
0,4 мг моностеарат глицерина мг триэтилцитрат мг желтый оксид железа (III) оксид железа (III)
0,032 мг 0,032 мг всего
238,177 мг
- 57 028217
Пример получения 58. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1188,9 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (10,08 г), моностеарат глицерина (25,2 г), триэтилцитрат (50,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,806 г) и оксид железа(Ш) (0,806 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Εиά^аβ^ΐ Ρδ30Ό) (1680 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1288 г), полученные в примере получения 55, покрывали заданным количеством (1109 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2956 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΘΚυ-2 типа, производимую ΡΘΆΚΕΧ СΘΚΡΘΚАΤIΘN). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 47,1 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (249,909 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 55) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
214,713 мг
0 мг 0, 6 мг 1,5 мг 3 мг
0,048 мг 0,048 мг 249,909 мг
Пример получения 59. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1188,9 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (10,08 г), моностеарат глицерина (25,2 г), триэтилцитрат (50,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,806 г) и оксид железа(Ш) (0,806 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Εиά^аβ^ΐ Ρδ30Ό) (1680 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1288 г), полученные в примере получения 55, покрывали заданным количеством (147 8 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2956 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ΤΘΚυ-2 типа, производимую ΡΘΆΚΕΧ СΘΚΡΘΚАΤIΘN). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 50,0 мкм.
- 58 028217 [Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (261,641 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 55) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
214,713 мг
0 мг 0,8 мг 2 мг мг
0,064 мг 0,064 мг 261,641 мг
Пример получения 60. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1188,9 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (10,08 г), моностеарат глицерина (25,2 г), триэтилцитрат (50,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,806 г) и оксид железа(Ш) (0,806 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Ρ330Ό) (1680 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1288 г), полученные в примере получения 55, покрывали заданным количеством (1848 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2956 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОШКЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 52,9 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (273,373 мг)]
гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример
получения 55) 214,713 мг
сополимер метакриловая тонкие
кислота/метилакрилат/мет илме такрилат 50 мг
полисорбат 80 1 мг
моностеарат глицерина 2,5 мг
триэтилцитрат 5 мг
желтый оксид железа (III) 0,0 8 мг
оксид железа (III) 0,0 8 мг
всего 273,373 мг
Пример получения 61. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1188,9 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (10,08 г), моностеарат глицерина (25,2 г), триэтилцитрат (50,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,806 г) и оксид железа(Ш) (0,806 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй Ρ330Ό) (1680 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1288 г), полученные в примере получения 55, покрывали заданным количеством (2217 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2956 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РОШКЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
- 59 028217
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 55,6 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (285,105 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 55) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
214,713 мг мг 1,2 мг 3 мг мг
0,096 мг 0,096 мг 285,105 мг
Пример получения 62. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (1188,9 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (10,08 г), моностеарат глицерина (25,2 г), триэтилцитрат (50,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,806 г) и оксид железа(Ш) (0,806 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (Еибгадб 58301)) (1680 г) и равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (1288 г), полученные в примере получения 55, покрывали заданным количеством (2587 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (2956 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТГОХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,2 м3/мин, скорость вращения ротора около 550 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 58,3 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (296, 837 мг) ] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 55) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
214,713 мг
0 мг
1.4 мг
3.5 мг мг
0,112 мг 0,112 мг 296,837 мг
Пример получения 63. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (494,11 г) нагревали до 80°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (4,896 г), моностеарат глицерина (12,24 г), полиэтиленгликоль (20,4 г), желтый оксид железа(Ш) (0,3917 г) и оксид железа(Ш) (0,3917 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еибгадб ΝΈ30Ώ) (68 г) и лимонную кислоту (0,2045 г) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еибгадб 1,301)-55) (612 г) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1781 г), полученные в примере получения 62, покрывали заданным количеством (438 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (1213 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКи-2 типа, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТ1ОХ). Условиями покрытия были: температура воздуха на
- 60 028217 входе 45°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 10 г/мин, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (310,7315 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 62) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина полиэтиленгликоль лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
296,837 мг 10,51875 мг 1,168695 мг 0,2805 мг 0,70125 мг 1,168695 мг 0,011715 мг 0,02244 мг 0,02244 мг 310,7315 мг
Пример получения 64, Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (99,2 г) растворяли в очищенной воде (595,3 г) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (1864 г), полученные в примере получения 63, покрывали заданным количеством (427 г, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (694,5 г), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-10 ТОКИ-2 типа, производимую РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 70°С, давление распыляющего воздуха около 0,45 МПа, объем распыляющего воздуха около 120 (норм.) л/мин, объем поступающего воздуха около 1,5 м3/мин, скорость вращения ротора около 600 об/мин, скорость распыления около 12 г/мин, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при 85°С в течение около 40 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем с получением тонких гранул, покрытых самым дальним от центра слоем.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (320,9 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 63) 310,7315 мг маннит 10,1685 мг всего 320,9 мг
Экспериментальный пример 16.
Испытание растворением (способ испытания (1)) проводили для тонких гранул, полученных в примере получения 41. Результаты показаны на фиг. 16.
Экспериментальный пример 17.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул и гранул, полученных в примерах получения 44, 47 и 50. Результаты показаны на фиг. 17.
Экспериментальный пример 18.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для составов, полученных в примерах 5, 6 и 7. Результаты показаны на фиг. 18.
Экспериментальный пример 19.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 и 62. Результаты показаны на фиг. 19.
Экспериментальный пример 20.
Испытание растворением (способ испытания (3)) проводили для составов, полученных в примерах 5, 6 и 7, сравнительном примере 1 и справочном примере 16. Результаты показаны на фиг. 20.
Пример получения 65. Получение тонких гранул, покрытых промежуточным слоем.
Раствор для нанесения промежуточного слоя получали растворением гипромеллозы (ТС-5Е, 4,763 кг) и маннита (4,763 кг) в очищенной воде (51 кг) и диспергированием в полученном растворе оксида титана (2,041 кг), талька (2,041 кг) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Б-НРС- 61 028217
32, 3,402 кг). Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (89,4 г), полученные в примере получения 42, покрывали заданным количеством (13,61 кг) раствора для нанесения промежуточного слоя (68 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОУРЕХ СОРРОРАТЮЩ. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе около 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. После завершения нанесения покрытия гранулы сушили при 80°С в течение около 15 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем с получением тонких гранул, покрытых промежуточным слоем.
[Композиция тонких гранул, покрытых промежуточным слоем (214,713 мг)]
тонкие гранулы с регулируемым высвобождением
(пример получения 42) 206, 8[ 3 8 мг
гипромеллоза 2,205 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 1,575 мг
тальк 0, 945 мг
оксид титана 0, 945 мг
маннит 2,205 мг
всего 214,713 мг
Пример получения 66. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (70,0 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,7327 кг), моностеарат глицерина (1,832 кг), желтый оксид железа(Ш) (0,05861 кг) и оксид железа(Ш) (0,05861 кг). Суспензию (72,68 кг) охлаждали до комнатной температуры и добавляли заданное количество (28,79 кг) дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (ЕиДгадД Р830Э) (48,38 кг), триэтилцитрат (1,452 кг) и очищенную воду (5,5 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (74,2 кг), полученные в примере получения 65, покрывали указанным раствором для покрытия (84,1 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОУРЕХ СОРРОРАТЮЩ. Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 50,0 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (261,641 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 65) 214,713 мг сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат 40 мг полисорбат 80 0,8 мг моностеарат глицерина 2 мг триэтилцитрат 4 мг желтый оксид железа (III) 0,064 мг оксид железа (III) 0,064 мг всего 261,641 мг
Пример получения 67. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (54,7 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,5728 кг), моностеарат глицерина (1,432 кг), желтый оксид железа(Ш) (0,04583 кг) и оксид железа(Ш) (0,04583 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли затем дисперсию сополимера этилакри- 62 028217 лат/метилметакрилат (ЕиДгадД КЕ30Э) (7,956 кг) и лимонную кислоту (0,02392 кг) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Ь30Э-55) (71,6 кг), полиэтиленгликоль (2,387 кг) и очищенную воду (4,4 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (90,4 кг), полученные в примере получения 66, покрывали заданным количеством (23,13 кг, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (143,2 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОАКЕ\ СОКРОКАТЮК). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (274,2724 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 66) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина полиэтиленгликоль лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
261,641 мг 9,5625 мг 1, 0 62 4 5 мг 0,255 мг 0,6375 мг 1,06245 мг 0,01065 мг 0,0204 мг 0,0204 мг 274,2724 мг
Пример получения 68. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (3,421 кг) растворяли в очищенной воде (20,5 кг) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (94,8 кг), полученные в примере получения 67, покрывали указанным раствором для покрытия (23,92 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОАКЕ\ Согрогайоп). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 55°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при температуре воздуха на входе 80°С в течение 15 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и затем охлаждали до температуры воздуха на выходе 35°С.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (283,7 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 67) 274,2724 мг маннит 9,4276 мг всего 283,7 мг
Пример получения 69. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (71,3 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,7465 кг), моностеарат глицерина (1,866 кг), желтый оксид железа(Ш) (0,05972 кг) и оксид железа(Ш) (0,05972 кг). Суспензию (74,03 кг) охлаждали до комнатной температуры и заданное количество (43,19 кг) добавляли к дисперсии сополимера метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат (ЕиДгадД Ρ830Ό) (72,58 кг), триэтилцитрату (2,177 кг) и очищенной воде (8,3 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (74,2 кг), полученные в примере получения 65, покрывали указанным раствором для покрытия (126,2 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую РОАКЕ\ СОКРОКАТЮК). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство,
- 63 028217 направление распыления снизу.
Толщина регулирующей высвобождение пленки полученных тонких гранул составляла около 55,6 мкм.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (285,105 мг)] тонкие гранулы, покрытые промежуточным слоем (пример получения 65) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/мет илме такрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина триэтилцитрат желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
214,713 мг мг
1,2 мг мг мг
0,096 мг 0,096 мг 285,105 мг
Пример получения 70. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением.
Очищенную воду (53,9 кг) нагревали до 70°С и диспергировали в ней полисорбат 80 (0,5640 кг), моностеарат глицерина (1,410 кг), желтый оксид железа(Ш) (0,04512 кг) и оксид железа(Ш) (0,04512 кг). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли дисперсию сополимера этилакрилат/метилметакрилат (Еийгадй ЫЕ30)О) (7,833 кг) и лимонную кислоту (0,02356 кг) и смесь равномерно перемешивали. Кроме того, добавляли дисперсию сополимера метакриловая кислота/этилакрилат (Еийгадй Ε30Ό-55) (70,5 кг), полиэтиленгликоль (2,350 кг) и очищенную воду (4,3 кг) и смесь равномерно перемешивали с получением раствора для покрытия.
Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (98,5 кг), полученные в примере получения 69, покрывали заданным количеством (24,67 кг, 5% повышенная загрузка) указанного раствора для покрытия (141,0 кг), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую ΡΟΥΚΕΧ (ΟΚΡΟΚΑΤΙΟΝ). Условиями покрытия были: температура воздуха на входе 48°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением (298,5784 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 69) сополимер метакриловая кислота/этилакрилат сополимер этилакрилат/метилметакрилат полисорбат 80 моностеарат глицерина полиэтиленгликоль лимонная кислота желтый оксид железа (III) оксид железа (III) всего
28 5, 105 мг
10 , 2 мг
1, 13328 мг
0, 2 72 мг
0, 68 мг
1, 13328 мг
0, 01136 мг
0, 02176 мг
0, 02176 мг
29 8,5784 мг
Пример получения 71. Получение тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом.
Маннит (3,6 кг) растворяли в очищенной воде (21,6 кг) с получением раствора для покрытия. Тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (103,2 кг), полученные в примере получения 70, покрывали указанным раствором для покрытия (25,2 кг, 5% повышенная загрузка), используя барабанную глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (МР-400, производимую ΡΟΥΚΕΧ Согрогайои). Условиями покрытия для нанесения верхнего покрытия маннита были: температура воздуха на входе 55°С, объем распыляющего воздуха около 1200 (норм.) л/мин/устройство, объем поступающего воздуха около 60
- 64 028217 (норм.) м3/мин, скорость вращения ротора около 150 об/мин, скорость распыления около 180 мл/мин/устройство, направление распыления снизу. Полученные тонкие гранулы затем сушили при температуре воздуха на входе 80°С в течение около 15 мин в барабанной глазировочной машине с псевдоожиженным слоем и затем охлаждали до температуры воздуха на выходе 35°С.
[Композиция тонких гранул с регулируемым высвобождением, покрытых сверху маннитом (308,5 мг)] тонкие гранулы с регулируемым высвобождением (пример получения 70) 298,5784 мг маннит 9,9216 мг всего 308,5 мг
Экспериментальный пример 21.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для тонких гранул, полученных в примерах получения 68 и 71. Результаты показаны на фиг. 21.
Пример получения 72. Получение гранулированного порошка компонента внешнего слоя.
Маннит (42670 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-33, 7460 г), кристаллическую целлюлозу (7460 г) и кросповидон (3730 г) загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (РЭ-\8О-60, производимый РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ), гранулировали их при распылении водного раствора маннита (3730 г) и лимонной кислоты (746,0 г) в очищенной воде (20400 г) и сушили с получением гранулированного порошка.
[Композиция гранулированного порошка компонента внешнего слоя (380,308 мг)]
маннит 268,196 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 43,12 мг
кросповидон 21,56 мг
кристаллическая целлюлоза 43,12 мг
лимонная кислота 4,312 мг
всего 380,308 мг
Пример получения 73. Получение гранулированного порошка компонента внешнего слоя.
Маннит (42650 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Ь-НРС-33, 7485 г), кристаллическую целлюлозу (7485 г) и кросповидон (3742 г) загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем (РЭ-\8О-60, производимый РО\КЕХ СОКРОКАТЮХ), гранулировали их при распылении водного раствора маннита (3742 г) и лимонной кислоты (748,5 г) в очищенной воде (20470 г) и сушили с получением гранулированного порошка.
[Композиция гранулированного порошка компонента внешнего слоя (404,028 мг)]
маннит 284,636 мг
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения 45,92 мг
кросповидон 22,96 мг
кристаллическая целлюлоза 45,92 мг
лимонная кислота 4,592 мг
всего 404,028 мг
Пример 8. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (13060 г), полученные в примере получения 41, покрытые маннитом тонкие гранулы (44540 г), полученные в примере получения 68, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (59710 г), полученный в примере получения 72, сукралозу (1934 г), ароматизатор (8ТКА\ВЕККУ ЭИКАКОМЕ) (677,0 г) и стеарат магния (967,1 г) перемешивали, используя гравитационный смеситель (ТМ-4008, 8НО\А КАОАКи МКА! СО., ЬТЭ.), с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (120900 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (.АС)П.А0836882.1]] (Котап пишЬег), К1кизш 8ечзакпз1ю Ык.) (770 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 28,0 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (770 мг), содержащей соединение X (30 мг) по настоящему
- 65 028217 изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (770 мг)] покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 41) 83,2 мг покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 68) 283,7 мг гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 72) 380,308 мг сукралоза 12,32 мг ароматизатор 4,312 мг стеарат магния 6,16 мг всего 770 мг
Прочность и время разрушения полученной таблетки составляли 42 Н и 30 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,2%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Пример 9. Получение разрушающейся во рту таблетки.
Покрытые маннитом тонкие гранулы (12230 г), полученные в примере получения 41, покрытые маннитом тонкие гранулы (45350 г), полученные в примере получения 71, гранулированный порошок компонента внешнего слоя (59390 г), полученный в примере получения 73, сукралозу (1929 г), ароматизатор (8ТКААВЕККУ I)! ЛАКОМИ) (675,0 г) и стеарат магния (964,3 г) перемешивали, используя гравитационный смеситель (ТМ-4008, 8НОАА КАОАКи К1КА1 СО., ЬТ)О.), с получением смешанного порошка. Полученный смешанный порошок (120500 г) таблетировали, используя роторную таблетирующую машину (Л(011Л0836882.Ш (Котап питЬет), К1кизш 8е1закизНо Ιτά.) (820 мг/таблетка, штамп диаметром 13 мм, с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 27,0 кН), с получением разрушающейся во рту таблетки (820 мг), содержащей соединение Х (30 мг) по настоящему изобретению.
[Композиция разрушающейся во рту таблетки (820 мг)] покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 41) 83,2 мг покрытые маннитом тонкие гранулы (пример получения 71) 308,5 мг гранулированный порошок компонента внешнего слоя (пример получения 73) 404,028 мг сукралоза 13,12 мг ароматизатор 4,592 мг стеарат магния 6,56 мг всего 820 мг
Прочность и время разрушения полученной таблетки составляли 41 Н и 30 с соответственно. Скорость растворения полученной таблетки в 0,1н. НС1 в течение 1 ч составляла 1,2%, демонстрируя превосходную кислотостойкость.
Экспериментальный пример 22.
Испытание растворением (способ испытания (2)) проводили для составов, полученных в примерах 8 и 9. Результаты показаны на фиг. 22.
Промышленная применимость
Разрушающаяся во рту таблетка по настоящему изобретению, содержащая тонкие гранулы, включающие лансопразол, может подавлять растворение лансопразола в присутствии кислоты, например, в желудке, для достижения желаемого профиля растворения лансопразола. Кроме того, поскольку состав может регулировать высвобождение лансопразола в течение продолжительного времени, терапевтически эффективная концентрация может поддерживаться в течение продолжительного времени. Следовательно, частота введения может быть уменьшена, и эффективное лечение малой дозой может быть обеспечено, и эффекты, такие как уменьшение побочных эффектов, вызываемых ростом концентрации в крови и тому подобное, могут быть достигнуты. Так как состав демонстрирует превосходное свойство разруше- 66 028217 ния или свойство растворения в ротовой полости, его используют для лечения или профилактики различных заболеваний, так как состав удобен для приема пожилыми людьми и детьми даже без воды. Кроме того, так как смешиваются тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, имеющие размеры, исключающие пыльную текстуру, может быть предоставлен состав, который во рту является гладким и достаточно удовлетворительным.
Данная заявка основана на предварительной патентной заявке США № 61/427384, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Разрушающаяся во рту таблетка, содержащая:
    (ί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, где тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, покрыты более чем 80 мас.% и не более чем 300 мас.% сополимера метакриловой кислоты/метилакрилата/метилметакрилата по отношению к тонким гранулам, содержащим фармацевтически активный ингредиент, и (ίί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ъ) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, где тонкие гранулы (ί) и тонкие гранулы (ίί) имеют средний размер частиц не более чем 500 мкм, фармацевтически активным ингредиентом является оптически активная К-форма лансопразола или ее соль, где покровные слои тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί) сформированы на промежуточном слое.
  2. 2. Разрушающаяся во рту таблетка, содержащая:
    (ί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат и (Ъ) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилат/метилметакрилат, поливинилацетата и этилцеллюлозы, и (ίί) тонкие гранулы, демонстрирующие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержат тонкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент и покровный слой, содержащий (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ъ) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, где тонкие гранулы (ί) и тонкие гранулы (ίί) имеют средний размер частиц не более чем 500 мкм, фармацевтически активным ингредиентом является оптически активная К-форма лансопразола или ее соль, где покровные слои тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί) сформированы на промежуточном слое.
  3. 3. Разрушающаяся во рту таблетка по п.1 или 2, где покровные слои тонких гранул (ί) и (ίί) содержат пластификатор.
  4. 4. Разрушающаяся во рту таблетка по п.1, где покровный слой тонких гранул (ί) имеет толщину 3570 мкм.
  5. 5. Разрушающаяся во рту таблетка по п.1 или 2, дополнительно содержащая добавку.
  6. 6. Разрушающаяся во рту таблетка по п.5, где добавкой является растворимый в воде сахарный спирт.
  7. 7. Разрушающаяся во рту таблетка по п.1 или 2, где покровный слой, содержащий полиэтиленгликоль, (а) сополимер этилакрилат/метилметакрилат и (Ъ) один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы, дополнительно сформирован на каждом покровном слое тонких гранул (ί) и тонких гранул (ίί).
EA201390981A 2010-12-27 2011-12-26 Разрушающаяся во рту таблетка (варианты) EA028217B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061427384P 2010-12-27 2010-12-27
US61/427,384 2010-12-27
PCT/JP2011/080568 WO2012091153A2 (en) 2010-12-27 2011-12-26 Orally disintegrating tablet

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390981A1 EA201390981A1 (ru) 2014-07-30
EA028217B1 true EA028217B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=45509604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390981A EA028217B1 (ru) 2010-12-27 2011-12-26 Разрушающаяся во рту таблетка (варианты)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20130273157A1 (ru)
EP (1) EP2658530A2 (ru)
JP (1) JP2014501224A (ru)
KR (1) KR20140007364A (ru)
CN (1) CN103402500A (ru)
AR (1) AR084610A1 (ru)
AU (1) AU2011350396A1 (ru)
BR (1) BR112013014875A2 (ru)
CA (1) CA2823166C (ru)
CL (1) CL2013001793A1 (ru)
CO (1) CO6731132A2 (ru)
CR (1) CR20130327A (ru)
EA (1) EA028217B1 (ru)
EC (1) ECSP13012718A (ru)
MA (1) MA34768B1 (ru)
MX (1) MX2013007588A (ru)
PE (1) PE20141115A1 (ru)
SG (2) SG10201602311XA (ru)
TN (1) TN2013000220A1 (ru)
TW (1) TW201304823A (ru)
UY (1) UY33841A (ru)
WO (1) WO2012091153A2 (ru)
ZA (1) ZA201304617B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI441658B (zh) 2008-03-11 2014-06-21 Takeda Pharmaceutical 口腔崩解固體製劑
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
GB201303781D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Gauthier Pierre Pascal Oral timer device and method of using same
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
MY183637A (en) 2013-03-15 2021-03-04 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
PT3102208T (pt) 2014-02-07 2021-04-05 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3 il)metoxi)benzaldeído
BR112017009876A2 (pt) 2014-11-14 2017-12-19 Gemphire Therapeutics Inc processos e intermediários para a preparação de éteres de dialcano terminados em ácido alfa,ômega-dicarboxílico
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TW202332423A (zh) * 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AR111786A1 (es) * 2017-05-11 2019-08-21 Gemphire Therapeutics Inc Composiciones de gemcabeno y su uso
PE20200442A1 (es) * 2017-07-10 2020-02-28 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion que comprende vonoprazan
CN108576205B (zh) * 2018-03-22 2022-01-04 湖北省农业科学院农产品加工与核农技术研究所 一种草莓联合干燥的处理方法
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050214372A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
WO2007078271A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1837016A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-26 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
EP2098250A1 (en) * 2006-12-28 2009-09-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating solid preparation
WO2009113703A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
US20100015239A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Ahmed Salah U Orally Disintegrating Solid Pharmaceutical Dosage Forms Comprising Delayed-Release Lansoprazole and Methods of Making and Using the Same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
JPS62277322A (ja) 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
JP3069458B2 (ja) 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
JP2919771B2 (ja) 1995-04-17 1999-07-19 佐藤製薬株式会社 速溶解性錠剤の製造方法及び該製造方法により製造した速溶解性錠剤
JPH0948726A (ja) 1995-08-07 1997-02-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 口腔内速崩壊性製剤およびその製法
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
ES2274625T3 (es) 1998-05-18 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimidos desintegrables en la boca que comprenden un bencimidazol.
AU4802099A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
TWI275587B (en) 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
KR100775802B1 (ko) 2000-04-28 2007-11-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법
CN100562318C (zh) 2000-05-15 2009-11-25 武田药品工业株式会社 晶体的制备方法
AU2002218506A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
JP4493970B2 (ja) 2002-10-16 2010-06-30 武田薬品工業株式会社 持続性製剤

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050214372A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
WO2007078271A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1837016A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-26 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
EP2098250A1 (en) * 2006-12-28 2009-09-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating solid preparation
WO2009113703A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
US20100015239A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Ahmed Salah U Orally Disintegrating Solid Pharmaceutical Dosage Forms Comprising Delayed-Release Lansoprazole and Methods of Making and Using the Same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EVONIK INDUSTRIES: "EUDRAGIT® FS 30 D", 31 July 2010 (2010-07-31), pages 1 - 3, XP055028678, [retrieved on 20120531] *
FLORENCE LECOMTE ; JUERGEN SIEPMANN ; MATHIAS WALTHER ; ROSS J. MACRAE ; ROLAND BODMEIER: "pH-Sensitive Polymer Blends Used as Coating Materials to Control Drug Release from Spherical Beads: Elucidation of the Underlying Mass Transport Mechanisms", PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NL, vol. 22, no. 7, 1 July 2005 (2005-07-01), NL, pages 1129 - 1141, XP019370885, ISSN: 1573-904X, DOI: 10.1007/s11095-005-5421-2 *
SCHMID S, WAHL M A, SCHMIDT P C: "ENTERIC COATING OF IBUPROFEN CRYSTALS USING MODIFIED METHACRYLATE COPOLYMERS", DRUGS MADE IN GERMANY., AULENDORF, DE, vol. 44, no. 01, 1 January 2001 (2001-01-01), DE, pages 12 - 19, XP001016138, ISSN: 0012-6682 *
SHIMIZU T, ET AL.: "FORMULATION STUDY FOR LANSOPRAZOLE FAST-DISINTEGRATING TABLET. II. EFFECT OF TRIETHYL CITRATE ON THE QUALITY OF THE PRODUCTS", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 51, no. 09, 1 October 2003 (2003-10-01), JP, pages 1029 - 1035, XP001174705, ISSN: 0009-2363, DOI: 10.1248/cpb.51.1029 *
WAGNER, K.G. KRUMME, M. BECKERT, T.E. SCHMIDT, P.C.: "Development of disintegrating multiple-unit tablets on a high-speed rotary tablet press", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS., ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM., NL, vol. 50, no. 2, 1 September 2000 (2000-09-01), NL, pages 285 - 292, XP004257203, ISSN: 0939-6411, DOI: 10.1016/S0939-6411(00)00078-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011350396A1 (en) 2013-07-11
CR20130327A (es) 2013-08-22
ECSP13012718A (es) 2013-12-31
CN103402500A (zh) 2013-11-20
WO2012091153A3 (en) 2012-09-07
AR084610A1 (es) 2013-05-29
MA34768B1 (fr) 2013-12-03
CL2013001793A1 (es) 2013-12-06
WO2012091153A2 (en) 2012-07-05
TN2013000220A1 (en) 2014-11-10
CO6731132A2 (es) 2013-08-15
TW201304823A (zh) 2013-02-01
ZA201304617B (en) 2014-08-27
US20130273157A1 (en) 2013-10-17
EP2658530A2 (en) 2013-11-06
UY33841A (es) 2012-07-31
CA2823166C (en) 2019-04-09
BR112013014875A2 (pt) 2016-10-18
MX2013007588A (es) 2013-08-09
PE20141115A1 (es) 2014-09-12
SG10201602311XA (en) 2016-04-28
CA2823166A1 (en) 2012-07-05
JP2014501224A (ja) 2014-01-20
EA201390981A1 (ru) 2014-07-30
KR20140007364A (ko) 2014-01-17
SG190905A1 (en) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028217B1 (ru) Разрушающаяся во рту таблетка (варианты)
EP2258351B1 (en) Granules containing lansoprazole in large amount
EP2596791B1 (en) Stable solid preparations
KR100554924B1 (ko) 구강내 붕괴 정제
US8486450B2 (en) Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
EP2283827B1 (en) Controlled release preparation
JP5366558B2 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤
US20030203018A1 (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms
JP6037840B2 (ja) 口腔内崩壊錠
EA021792B1 (ru) Твердый препарат, растворяющийся во рту
JP2012518655A (ja) プロトンポンプ阻害剤を含む制御放出組成物
KR20100119539A (ko) 다이펜하이드라민을 포함하는 경구 분해성 정제
KR20070083956A (ko) 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 정제 제형
CN110831579A (zh) 包含沃诺拉赞的制剂
WO2014181390A1 (ja) 機能性高分子皮膜で被覆された高含量薬物粒子およびそれを含む錠剤ならびにそれらの製造方法
KR20160010595A (ko) 구강내 붕괴정
WO2016088816A1 (ja) 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法
EP3398587B1 (en) Compacted pharmaceutical preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU