JP6704421B2

JP6704421B2 - Ｄｎａアルキル化剤

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Publication number: JP6704421B2
Application number: JP2017566612A
Authority: JP
Inventors: ジャン−シンデュアン; イェユツァオ; シャオホンツァイ; ハイロンジャオ; ジンユアンマ; マークマテウッチ
Original assignee: アセンタウィッツファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 2015-03-10
Filing date: 2016-03-09
Publication date: 2020-06-03
Anticipated expiration: 2036-03-09
Also published as: KR20170128280A; EP3277380B1; EP3277380A1; EP3747508A1; SG10201913462XA; US10364261B2; KR20190072688A; KR102034618B1; CN107530556A; US20190225633A1; KR102189066B1; KR20190072689A; US10766914B2; BR112017019287B1; JP2018513876A; KR20210095231A; KR102398323B1; TWI674258B; SG11201707293VA; ES2828026T3

Description

本発明は、治療剤として適切な化合物およびその中間体、そのような化合物の医薬組成物、ならびにがん患者におけるがんを処置する方法を提供し、したがって生物学、化学、および医学の分野に関する。

ヒトの罹患率および死亡率の主要な原因の１つはがんである。がんの処置は、正常細胞を損傷または殺生せずにがん細胞を殺すことが困難なので、難題である。がん処置中に正常細胞を損傷または殺生することは、患者における有害な副作用の原因であり、がん患者に投与される抗がん薬の量を制限し得る。
アルド−ケトレダクターゼファミリーの１メンバーであるＣ３は、ヒトにおいてＡＫＲ１Ｃ３遺伝子によりコードされる酵素である。この遺伝子は、４０種を超える既知の酵素およびタンパク質からなるアルド／ケトレダクターゼスーパーファミリーのメンバーをコードする。これらの酵素は、ＮＡＤＨおよび／またはＮＡＤＰＨを共同因子として利用することにより、アルデヒドおよびケトンのそれらの対応するアルコールへの変換を触媒する。
多くのがん細胞は、正常細胞と比較してＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼを過剰に発現する（Cancer Res 2010; 70: 1573-1584, Cancer Res 2010; 66: 2815-2825を参照されたい）。
ＰＲ１０４：

ＰＲ１０４：
は、ＡＫＲ１Ｃ３の弱い基質であることが知られており、臨床試験で試験された。この化合物は、低酸素条件下でも活性化され得るので、ＡＫＲ１Ｃ３に活性化される選択的なプロドラッグではない。ＰＲｌ０４は臨床試験で無効であった。
がん患者を処置するためのＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼで活性化される選択的なプロドラッグを含むがん患者を処置するために適切な化合物に対する必要性が依然として存在する。本発明はこの必要性に合致する。

本発明では一態様において、式Ｉ：

Ｉ
の化合物およびそれら各々の薬学的に許容される塩、および溶媒和物が提供され、
式中、
Ｘ¹⁰は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂であり；
Ａは、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、５〜１５員のヘテロアリール、または−Ｎ＝ＣＲ¹Ｒ²であり；
各Ｒ¹およびＲ²は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴であり；
各Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、水素、ＣＮ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴であり；
Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴であり；
各Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、またはエーテルであり；
Ｔはホスホルアミデートアルキル化剤を含み；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、エーテル基は置換されていてもよい。

別の実施形態において、本発明では、式Ｉ−Ａ

Ｉ−Ａ
の化合物が提供される。
別の実施形態において、Ｘ¹⁰はＳである。
一実施形態において、Ｔは、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹）₂）ＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂））₂、ＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹）₂）₂、であり、式中、各Ｒ³⁰は、独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、または２個のＲ³⁰は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員のヘテロシクリル基を形成し、Ｚ¹はＯまたはＳであり、Ｘ¹は、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＯＭまたはさらに別の脱離基である。一実施形態において、Ｔは、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）２、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＨ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹）₂）ＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂）₂）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂）₂、であり、式中、Ｚ¹は、ＯまたはＳであり、Ｘ¹はＣｌ、Ｂｒ、またはＯＭｓである。一実施形態において、Ｚ¹はＯである。別の実施形態において、Ｚ¹はＳである。別の実施形態において、ＴはＯＰ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂））₂である。

本発明で提供される化合物には、個々のジアステレオマーおよび他の幾何学的異性体、およびエナンチオマー、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、およびジアステレオマー以外の幾何学的異性体の混合物が含まれる。
別の態様では、本発明で提供される化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。別の態様にでは、単位用量の本発明で提供される医薬組成物が提供される。

別の態様には、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、治療有効量の本発明で提供される化合物または薬学的に許容される組成物を投与することを含む、方法が本発明で提供される。一実施形態において、がんは、ＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルが高いがんであるか、またはそのようながんにおける通常のレベルよりも高いがんである。一実施形態において、がんは肝がんである。一実施形態において、がんは非小細胞肺がんまたはメラノーマである。さらなる態様において、該方法は、がんのＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルを、ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用する方法により決定し、前記レベルが所定の値と等しいかまたはそれを超えるならば本発明で提供される治療有効量の化合物または薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む。一態様において、該方法は、投与に先立って、患者から単離された試料中の腫瘍内部のＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルを決定して、レベルが所定のレベル以上であれば、該患者を治療のために選択することを含む。幾つかの実施形態において、レベルが未満前記所定の値を超えないかまたは未満であれば、本発明で提供される化合物または薬学的に許容される組成物の投与を含む処置以外のがん処置の治療有効量が投与される。幾つかの実施形態において、患者から試料を単離して、試料中のがんの腫瘍内部ＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルを、ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用して決定する手段を含むキット；および本発明で提供される化合物または組成物が投与されるべきかどうかを決定する手段が本発明で提供される。本発明で提供される化合物および組成物の治療有効量を投与する適切な様式を決定する方法は、当業者には、この開示を読み、彼らに知られた他の方法に基づけば明らかであると予想される。ＡＫＲ１Ｃ３レベルは、当業者に周知の日常的方法に従って測定される。

肝がん細胞系統におけるＡＫＲ１Ｃ３発現を例示する図である。前立腺がん細胞系統におけるＡＫＲ１Ｃ３発現を例示する図である。ＴＨ−２７６８単独およびイリノテカン（ＣＰＴ−１１）との組合せの抗腫瘍効力を、例４−Ａに記載された正規の場所外のＨ４６０、ＮＳＣＬＣの異種移植モデルにおけるゲムシタビンと比較して例示する図である。ＴＨ−２７６８処置単独によりおよびイリノテカンとの組合せ（ＣＰＴ−１１）で誘発された体重変化を、正規の場所外におけるＨ４６０、ＮＳＣＬＣの異種移植モデル例４−Ａにおけるゲムシタビンと比較して例示する図である。ＴＨ−２７６８、ＴＨ−２８５０、ＴＨ−２８５２、ＴＨ−２８７０、またはＴＨ−２８８９の抗腫瘍効力を、例４−Ｂに記載された正規の場所外のＡ５４９、ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおけるチオテパと比較して例示する図である。ＴＨ−２７６８、ＴＨ−２８５０、ＴＨ−２８５２、ＴＨ−２８７０、またはＴＨ−２８８９により誘発された体重変化を、例４−Ｂに記載された正規の場所外のＡ５４９、ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおけるチオテパと比較して例示する図である。ＴＨ−２７６８、ＴＨ−２８５０、ＴＨ−２８７０、ＴＨ−２８７３、ＴＨ−２８８８、ＴＨ−２８８９またはＴＨ−２８９０の抗腫瘍効力を、例４−Ｃに記載された正規の場所外のＡ３７５、メラノーマ異種移植モデルにおけるチオテパまたはナブパクリタキセルと比較して例示する図である。ＴＨ−２７６８、ＴＨ−２８５０、ＴＨ−２８７０、ＴＨ−２８７３、ＴＨ−２８８８、ＴＨ−２８８９またはＴＨ−２８９０により誘発された体重変化を、例４−Ｃに記載された正規の場所外のＡ３７５、メラノーマ異種移植モデルにおけるチオテパまたはナブパクリタキセルと比較して例示する図である。例４−Ｄに記載された正規の場所外のＡ５４９、ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおけるＴＨ−２８７０、ＴＨ−２８８３、ＴＨ−２９１１、ＴＨ−２９５２、ＴＨ−２９５３、ＴＨ−２９５５、またはＴＨ−２９５８の抗腫瘍効力を例示する図である。例４−Ｄに記載された正規の場所外のＡ５４９、ＮＳＣＬＣ異種移植モデルで、ＴＨ−２８７０、ＴＨ−２８８３、ＴＨ−２９１１、ＴＨ−２９５２、ＴＨ−２９５３、ＴＨ−２９５５、またはＴＨ−２９５８により誘発された体重変化を例示する図である。例４−Ｅに記載された正規の場所外の７８６−Ｏ、ＲＣＣ異種移植モデルにおけるＴＨ−２８７０の単独またはスニチニブとの組合せにおける抗腫瘍効力を例示する図である。例４−Ｅに記載された正規の場所外の７８６−Ｏ、ＲＣＣ異種移植モデルにおいて、ＴＨ−２８７０単独またはスニチニブとの組合せで誘発された体重変化を例示する図である。例４−Ｆに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおける、ＴＨ−２９５３またはＴＨ−３０４０の抗腫瘍効力を例示する図である。例４−Ｆに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルで、ＴＨ−２９５３またはＴＨ−３０４０により誘発された体重変化を例示する図である。例４−Ｇに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおけるＴＨ−３０４０またはＴＨ−３０４５の抗腫瘍効力を例示する図である。例４−Ｇに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルで、ＴＨ−３０４０またはＴＨ−３０４５により誘発された体重変化を例示する図である。例４−Ｈに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおけるＴＨ−３０４０の抗腫瘍効力を、ナブパクリタキセルと比較して例示する図である。例４−Ｈに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルで、ＴＨ−３０４０により誘発された体重変化を、ナブパクリタキセルと比較して例示する図である。ＴＨ−２８７０の抗腫瘍効力を、例４−Ｉに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルで、ドセタキセルと比較して例示する図である。例４−Ｉに記載された正規の場所外のＨ４６０ＮＳＣＬＣ異種移植モデルで、ＴＨ−２８７０により誘発された体重変化を、ドセタキセルと比較して例示する図である。

定義
以下の定義は、読者に役立つために提供される。特に断りのない限り、全ての技術用語、表記、および他の科学的または医学的用語または本明細書で使用される用語は、化学および医学の技術分野における当業者により通常理解される意味を有することが意図される。幾つかの場合には、通常理解される意味の用語は、明確にするためにおよび／または参照に備えてここで定義され、本明細書におけるそのような定義に含まれる意味は、当技術分野で一般的に理解される用語の定義を超える実質的相違を表すと解釈されるべきではない。

例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および質量、それら各々の範囲を含む全ての数の指定は、典型的には適宜０．１、１．０、または１０．０の増分だけ（＋）または（−）に変化し得る近似である。全ての数の指定は、用語「約」という用語により先行されると理解されてもよい。本明細書に記載される試薬は、典型的なものであり、そのようなものの等価物が当技術分野において知られていることもある。

「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、前後関係で明らかに他のように規定されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、化合物への言及は、１種もしくは複数種の化合物または少なくとも１種の化合物を指す。通常の意味で、「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
本明細書において使用する用語「含む」は、組成物および方法が、挙げられた要素を含むが、他を排除しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、組成物または方法に必須の重要な何らかの事物の他の要素を除外することを意味するものとする。「からなる」は、主張される組成物および実質的な方法のステップについて他の含有成分の痕跡量を超える要素を除外することを意味するものとする。これらの接続句の各々により定義される実施形態は、本発明の範囲内である。したがって、該方法および組成物は、追加のステップおよび成分を含み得ることが意図されているか（含む）、あるいは、重要でないステップおよび組成物をあるいは含み得ることが意図されているか（から本質的になる）、あるいは、言明された方法のステップまたは組成物だけが意図されている「からなる」。

基の前の「Ｃ_x−Ｃ_y」または「Ｃ_x-y」は、その基に存在する炭素原子の数の範囲を指す。例えば、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、少なくとも１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを指す。
「アミノ」は、ＮＲ^pＲ^qを指し、ここでＲ^pおよびＲ^qは、独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはＲ^pとＲ^qとが、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１５員の複素環を形成している。
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子および、幾つかの実施形態では、１から６個の炭素原子を有する１価の飽和した脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃ_x-yアルキル」は、ｘからｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、例として、メチル（ＣＨ₃−）、エチル（ＣＨ₃ＣＨ₂−）、ｎ−プロピル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂−）、イソプロピル（（ＣＨ₃）₂ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、イソブチル（（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＨ₂−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ₃）（ＣＨ₃ＣＨ₂）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ₃）₃Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、およびネオペンチル（（ＣＨ₃）₃ＣＣＨ₂−）などの線状のおよび分岐したヒドロカルビル基を含む。

「アルキレン」は、１から１０個の炭素原子および、幾つかの実施形態において、１から６個の炭素原子を有する２価の飽和した脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃ_u−_vアルキレン」は、ｕからｖ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキリデンおよびアルキレン基は、分岐したおよび直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「Ｃ_1~6アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を含む。「ヘテロアルキレン」は、鎖の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰなどのヘテロ原子、または置換基を含有するヘテロ原子で置き換えられているアルキレンを指す。
「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子、幾つかの実施形態では、２から６個の炭素原子または２から４個の炭素原子を有し、かつビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）の少なくとも１部位を有する線状のまたは分岐したヒドロカルビル基を指す。例えば、Ｃ_x−_yアルケニルは、ｘからｙ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル等を含むことが意味される。「アルケニレン」は、適切な水素含有率を有する２価のアルケニルラジカルを指す。「ヘテロアルケニレン」は、鎖の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎ、またはＰなどのヘテロ原子、または置換基を含有するヘテロ原子で置き換えられているアルケニレンを指す。

「ホスホルアミデートアルキル化剤」は、−Ｏ−Ｐ（Ｚ¹）部分に結合した１個または複数のＺ⁵−Ｘ⁵−Ｙ⁵部分を含むアルキル化剤を指し、ここで、Ｚ⁵は窒素、イオウまたは酸素などのヘテロ原子であり、Ｘ⁵は置換されていてもよいエチレンであり、Ｙ⁵はハロまたはさらなる別の脱離基であり、またはＺ⁵−Ｘ⁵−Ｙ⁵は一緒になってアジリジニル（ＮＣＨ₂ＣＨ₂）部分を形成し、およびＺ¹は上で定義されている。そのようなアルキル化剤は、ＤＮＡまたはさらに別の核酸、またはタンパク質と反応し得る。幾つかの例で、アルキル化剤はＤＮＡを架橋させることができる。
「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子および幾つかの実施形態では２から６個の炭素原子または２から４個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含有する線状で１価の炭化水素ラジカルまたは分岐した１価の炭化水素ラジカルを指す。用語「アルキニル」は、１個の三重結合および１個の二重結合を有するこれらのヒドロカルビル基を含むことも意味する。例えば、Ｃ_2~6アルキニルは、エチニル、プロピニル等を含む。「アルキニレン」は、適切な水素含有率を有する２価のアルキニルラジカルを指す。「ヘテロアルキニレン」は、鎖の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎ、またはＰなどのヘテロ原子、または置換基を含有するヘテロ原子で置き換えられているアルキニレンを指す。

「アリール」は、６から１４個の炭素原子および環でないヘテロ原子および単環（例えばフェニル）または複数の縮合した（融合した）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を指す。環のヘテロ原子を有しない芳香族および非芳香族環を有する融合した、架橋した、およびスピロ環系を含む多環系について、用語「アリール」または「Ａｒ」は、連結点が芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５、６、７、８テトラヒドロナフタレン−２−イルは、その連結点が芳香族フェニル環の２−位置にあるので、アリール基である）。「アリーレン」は、適切な水素含有率を有する２価のアリールラジカルを指す。

「シクロアルキル」は、３から１４個の炭素原子を有し、環にヘテロ原子を有しない、融合した、架橋した、およびスピロ環系を含む単環または複数の環を有する飽和したまたは部分的に飽和した環状基を指す。環にヘテロ原子を有しない芳香族および非芳香族環を有する多環系について、用語「シクロアルキル」は、連結点が非芳香族炭素原子にある場合（例えば５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）に適用される。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルキレン」は、適切な水素含有率を有する２価のシクロアルキル（cycloalyl）ラジカルを指す。

「エーテル」は、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基を指し、ここで、アルコキシは−Ｏ−アルキルを指す。
「ハロ」は、１個または複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。

「ヘテロアリール」は、１から１４個の炭素原子および酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子の芳香族基を指し、単環（例えばイミダゾリル−２−イルおよびイミダゾール−５−イル）および多環系（例えばイミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール−２−イルおよびベンゾイミダゾール−６−イル）を含む。芳香族および非芳香族環を有する融合した、架橋した、およびスピロ環系を含む多環系について、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子があり、および連結点が芳香族環の原子にあれば適用される（例えばｌ，２，３，４−キノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／またはイオウ環原子（単数または複数）が、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供することもある。用語ヘテロアリールは、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリーレン」は、適切な水素含有率を有する２価のヘテロアリールラジカルを指す。

「複素環の」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１から１４個の炭素原子および窒素、イオウ、または酸素からなる群から選択される１から６個のヘテロ原子を有する飽和したまたは部分的に飽和した環状基を指し、融合した、架橋した、およびスピロ環系を含む単環系および多環系を含む。芳香族および／または非芳香族環を有する多環系について、用語「複素環の」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子があり、連結点が非芳香族環の原子にある場合に適用される（例えばｌ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル、およびデカヒドロキノリン−６−イル）。幾つかの実施形態において、本明細書では、複素環基は、３〜１５員、４〜１４員、５〜１３員、７〜１２員、または５〜７員の複素環である。幾つかの他の実施形態では、複素環は、４個のヘテロ原子を含有する。幾つかの他の実施形態では、複素環は、３個のヘテロ原子を含有する。別の実施形態において、複素環は、２個までのヘテロ原子を含有する。幾つかの実施形態において、複素環基の窒素および／またはイオウ原子（単数または複数）が酸化されて、Ｎ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分を提供することもある。ヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−ｌ−イル、モルホリニル、およびピロリジニルが含まれるが、これらに限定されない。炭素原子の数を指示する接頭辞（例えば、Ｃ_3-10）は、ヘテロ原子の数を除いたヘテロシクリル基の部分における炭素原子の合計数を指す。２価の複素環ラジカルは、適切に調節された水素含有率を有すると予想される。

「脱離基」は、当業者に周知の求核脱離条件下で取り除かれ得る部分を指す。脱離基は、ハロおよび−ＯＳＯ₂−Ｒ²⁰を含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒ²⁰は、置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。

用語「置換されていてもよい」は、置換または非置換の基を指す。該基は、１個または複数の置換基、例えば、１、２、３、４または５個などの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ₂、−Ｎ₂＋、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰⁰、−ＯＲ¹⁰⁰、−ＳＲ¹⁰⁰、−ＳＯＲ¹⁰⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰⁰、−ＮＲ¹⁰⁰ＳＯ₂Ｒ¹⁰⁰、−ＮＲ¹⁰¹Ｒ¹⁰²、−ＣＯＮＲ¹⁰¹Ｒ¹⁰²、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰¹Ｒ¹⁰²、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＣＲ¹⁰⁰＝Ｃ（Ｒ¹⁰⁰）₂、−ＣＣＲ¹⁰⁰、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ヘテロシクリル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールおよびＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロアリール、または−Ｏ−（ＣＨ₂）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−などの２価の置換基、および、１〜４個のメチルで置換されたそれらのバージョンからなる群から選択され、ここで各Ｒ¹⁰⁰、Ｒ¹⁰¹、およびＲ¹⁰²は、独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキル；Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル；Ｃ₃−Ｃ₁₀ヘテロシクリル；Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール；またはＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロアリールであり；またはＲ¹⁰¹とＲ¹⁰²とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成しており；ここで、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のハロ、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆ハロアルキルまたは１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ₃、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＯ₂Ｈおよびそれらの塩およびＣ₁−Ｃ₆アルキルエステル、ＣＯＮＭｅ₂、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＭｅ₂、−ＳＯ₂ＮＨＭｅ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂Ｃｌ、−ＮＨ₂、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃および−ＯＣＨＦ₂からなる群から選択される。

患者に薬剤「を投与する」または「の投与」（およびこの語句の文法的等価）は、患者への医学的専門職による投与であってもよい、または自己投与によってもよい直接投与、および／または薬剤を処方する行為であってもよい間接投与を指す。例えば、患者に薬剤を自己投与することを指示するかおよび／または患者に薬剤の処方箋を提供する医師は、薬剤を患者に投与している。

「がん」は、白血病、リンパ腫、癌腫、および侵襲により局所に、および転移により全身に広がり得る、可能性として無制限に成長する固形腫瘍を含む他の悪性の腫瘍を指す。がんの例には、副腎、骨、脳、***、気管支、大腸および／または直腸、胆嚢、頭部および頸部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、神経組織、膵、前立腺、副甲状腺、皮膚、胃、および甲状腺のがんが含まれるが、これらに限定されない。がんのある他の例には、急性および慢性のリンパ球性および顆粒球性腫瘍、腺癌、腺腫、基底細胞癌、子宮頸部異形成およびｉｎｓｉｔｕ癌、Ｅｗｉｎｇ肉腫、類表皮の癌、巨細胞腫瘍、多形成（multiforma）膠芽細胞腫、毛様細胞腫瘍、腸節神経腫、過形成の角膜神経腫瘍、ランゲルハンス島細胞癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性の類癌腫、悪性黒色腫、悪性の高カルシウム血症、マルファン様過伸展症候群腫瘍、髄様癌、転移性皮膚癌、粘膜神経種、骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、骨原性のおよび他の肉腫、卵巣腫瘍、褐色細胞腫、赤血球増多症ヴェラ（ｖｅｒａ）、原発性脳腫瘍、小細胞肺腫瘍、潰瘍性および乳頭型の両方の扁平上皮細胞癌、過形成、精上皮腫、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫瘍、局所皮膚病変、細網（veticulum）細胞肉腫、およびウィルムス腫瘍が含まれる。

「患者」および「対象者」は、互換的に使用されて、がんのために処置が必要な哺乳類を指す。一般的に、患者はヒトである。一般的に、患者は、がんを有すると診断されたヒトである。ある実施形態では、「患者」または「対象者」は、薬剤および治療法のスクリーニング、キャラクタライジングおよび評価に使用される非ヒト哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウスまたはラットなどを指すこともある。

「プロドラッグ」は、投与後に、代謝されてまたは他の様式で、生物学的に活性なまたは少なくとも１種の性質に関してより活性な化合物（または薬剤）に変換される化合物を指す。プロドラッグは、薬剤と比較して活性が低いかまたは不活性にする様式で化学的に改変されているが、その化学的改変は、プロドラッグが投与された後で代謝性または他の生物学的プロセスにより、対応する薬剤を発生させる。プロドラッグは、活性な薬剤と比較して、変えられた代謝性安定性または輸送特性、より少ない副作用またはより低い毒性、または改善された風味を有することができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる引用文献、Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照されたい）。プロドラッグは、対応する薬剤以外の反応物を使用して合成することができる。

「固形腫瘍」は、骨、脳、肝臓、肺、リンパ節、膵、前立腺、皮膚および軟組織（肉腫）における転移性腫瘍を含むが、これらに限定されない固形腫瘍を指す。
薬剤の「治療有効量」は、がんを有する患者に投与されたときに、意図された治療効果、例えば、患者において、がんの１つまたは複数の症状の発現の軽減、軽快、一時的軽減または排除を有すると予想される薬剤の量を指す。処置の効果は、１用量の投与によって生じるとは限らず、用量の一連の投与の後でのみ現れることもある。したがって、治療有効量は、１回または複数回の投与で投与されることもある。
状態または患者「を処置する」、「の処置」または「の治療」とは、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのステップを踏むことを指す。本発明の目的にとって、有益なまたは所望の臨床的結果は、がんの１つまたは複数の症状の軽減または軽快；疾患の範囲の縮小；疾患進行の遅延もしくは鈍化；疾患状態の軽快、一時的軽減、もしくは安定化；または他の有益な結果を含むが、これらに限定されない。がんの処置は、幾つかの場合に、部分的応答または安定な疾患を生じることもある。

「腫瘍細胞」は、任意の適切な種、例えば、マウス、イヌ、ネコ、ウマまたはヒトなどの哺乳動物の腫瘍細胞を指す。
実施形態の記載
本明細書において上で開示された式Ｉの化合物をここで示す。
本発明では、一態様において、式Ｉ−Ａ：

Ｉ−Ａ
の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供され、式中、
Ａは、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、５〜１５員のヘテロアリール、または−Ｎ＝ＣＲ¹Ｒ²であり；
各Ｒ¹およびＲ²は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴であり；
各Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、水素、ＣＮ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴であり；
Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、または−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴であり；
各Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、またはエーテルであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、エーテル基は置換されていていてもよく；および
Ｔはホスホルアミデートアルキル化剤である。

一実施形態において、Ｚは水素である。別の実施形態において、Ｘは水素である。別の実施形態において、Ｙは水素である。別の実施形態において、Ｙはハロである。
別の実施形態において、Ａは、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールである。別の実施形態において、Ａは、置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、該フェニルは、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰⁰、−ＯＲ¹⁰⁰、−ＳＲ¹⁰⁰、−ＳＯＲ¹⁰⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰⁰、−ＮＲ¹⁰⁰ＳＯ₂Ｒ¹⁰⁰、−ＮＲ¹⁰¹Ｒ¹⁰²、−ＣＯＮＲ¹⁰¹Ｒ¹⁰²、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰¹Ｒ¹⁰²、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ヘテロシクリル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールおよびＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロアリール、または−Ｏ−（ＣＨ₂）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−などの２価の置換基から選択される１〜３、１〜２個、または１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ¹⁰⁰、Ｒ¹⁰¹、およびＲ¹⁰²は、独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキル；Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル；Ｃ₃−Ｃ₁₀ヘテロシクリル；Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール；もしくはＣ₂−Ｃ₁₂ヘテロアリールであり；またはＲ¹⁰¹とＲ¹⁰²とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成しており；各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜３個のハロ、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルキル、１〜３個のＣ₁−Ｃ₆ハロアルキルまたは１〜３個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基で置換されていてもよい。

別の実施形態において、Ａは、置換されていてもよい５〜１５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、Ａは、置換されていてもよいピリジルである。別の実施形態において、Ａは、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。
別の実施形態において、Ａは、−Ｎ＝ＣＲ¹Ｒ²であり、ここで、Ｒ¹およびＲ²は本明細書で定義されている。
幾つかの実施形態において、Ｒは水素である。幾つかの実施形態において、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒはメチルである。
ある実施形態では、Ａのために適切な置換基は、本明細書において下で表にした特定の化合物の一部として開示されている。

一実施形態において、Ｔは、ＯＰ（Ｚ）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂、ＯＰ（Ｚ）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）₂、ＯＰ（Ｚ）（ＮＨ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ）₂）ＯＰ（Ｚ）（Ｎ（ＣＨ₂）₂）₂、ＯＰ（Ｚ）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂）₂；Ｚ＝ＯまたはＳ；およびＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＭｓ（−ＯＳＯ₂Ｍｅ）である。

別の実施形態において、Ｔは、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂である。別の実施形態において、ＴはＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）₂である。別の実施形態において、ＴはＯＰ（Ｏ）（ＮＨ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂）である。
別の実施形態において、本発明では、下の表にまとめた化合物またはそれら各々の薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供され；Ｈ４６０肺がん細胞に対するその抗増殖効力も表に記載した。

一実施形態において、Ｌはハロである。別の実施形態において、ＬはＦである。別の実施形態において、Ｘ¹⁰はＯである。別の実施形態において、Ｚは水素である。別の実施形態において、Ｘは水素である。別の実施形態において、Ｙは水素である。別の実施形態において、Ｙはハロである。一実施形態において、塩基は、当業者に周知の一連の（string）非求核性塩基である。一実施形態において、塩基は水素化物塩基である。

本発明で提供される化合物を合成するある方法が、本明細書で提供される。本明細書で提供されるこれらのおよび他の化合物を合成する他の方法は、当業者には、彼らに周知の合成方法における試薬および反応物の適応および置き換えに基づいて明らかであると予想される。例えば、Hayetal., J. Med. Chem. 2003, 46, 2456-2466およびHuetal., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3986-3991を参照されたい。本発明で提供される化合物を調製するために有用な出発原料は、市販されているか、または日常的方法に従って調製することができる。反応は、不活性溶媒中でおよび必要であれば加熱されて通常通りに実施される。当業者は、ある反応は保護基の使用を必要とすることがあることを容易に認識すると予想される。保護基は、当業者に周知であり、例えば、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4^th Edition or a later edition, John Wiley & Sons, Inc., 2007に記載されている。反応生成物は、結晶化、沈殿、蒸留、および／またはクロマトグラフィーなどの日常的方法によって分離することができる。化合物または中間体の純度は、¹ＨＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣなどの周知の方法を使用して確認することができる。

（例１−Ａ）化合物ＴＨ２７６８の調製
ａ．化合物３の合成
化合物１（３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３滴）が添加されたＳＯＣｌ₂（１０ｍＬ）中で３時間還流させて、次にＳＯＣｌ₂を真空下で除去した。残留物をトルエン（５ｍＬ）を用いて留去し、さらに精製することなく以下のステップで使用した。

ＭｇＣｌ₂（９３０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルマロネート（１．９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間攪拌した後、上で挙げた化合物２のトルエン溶液を加えた。生じた混合物を、室温でさらに１．５時間攪拌した後、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加して５分間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３０ｍＬ×３）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して減圧下で濃縮した。

残留物に６ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加して混合物を終夜還流させた。
混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３０ｍＬ×３）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物３を淡黄色固体として得た（１．９ｇ、収率６３％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, d = 9.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
ｂ．化合物４の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３（１．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃でＮａＢＨ₄（４１８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を−１０℃〜０℃の間で２０分間攪拌して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）て濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、化合物４を淡黄色油状物として得た（１．４４ｇ、収率７５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.06 ( t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ｃ．化合物５の合成
化合物４（１．４４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、Ｂｒ−ＩＰＭ（２．８８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（３．０６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＩＡＤ（２．３４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮してＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、化合物５を淡黄色油状物として得た（１．０ｇ、収率２７％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 3.54-3.19 (m, 8H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

ｄ．化合物６の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物５（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（３ｇ）の混合物を、６５℃で３時間攪拌した。濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン）を通して精製し、化合物６を黄色固体として得た（０．６ｇ、収率９０％）。
¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 8H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

ｅ．ＴＨ２７６８の合成
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のフェノール（１．８ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（６０％、０．７６ｇ、１９．０５）を分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、化合物６（３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えて、次に０℃で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈して、塩水で洗浄し（１００ｍＬ×４）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン）を通して精製して、ＴＨ２７６８を明褐色油状物として得た（２．３ｇ、収率６２％）。

ＴＨ２７６８の精製
上記のＴＨ２７６８をセミ分取ＨＰＬＣ（ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製した。合わせた収集物を減圧下で濃縮して淡黄色油状物（０．９ｇ、収率８１．８％）を最終生成物として得た。アセトニトリルを工程に共沸剤として添加して水を除去した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 3H), 5.61-5.48 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 8H), 1.58 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
（例１−Ｂ）ＴＨ２９５３の調製

化合物３〜６を上で記載したようにして合成した。

ａ．ＴＨ２９５３の合成
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−フェニルフェノール（２．１６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（６０％、０．５０８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、化合物６（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えて次に０℃で２．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン）を通して精製し、ＴＨ２９５３を黄色油状物として得た。

ＴＨ２９５３の精製
上記のＴＨ２９５３を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製した。合わせた収集物を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を（１．８３ｇ、収率６２％）最終生成物として得た。アセトニトリルを蒸発のために共沸剤として添加して水を除去した。
¹HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 5.61-5.58 (m, 1H), 2.22-1.81(m, 8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
（例１−Ｃ）化合物ＴＨ２８７０の調製

化合物２〜６を下記のようにして合成した。
ａ．化合物３の合成
化合物１（３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３滴）が添加されたＳＯＣｌ₂（１０ｍＬ）中で３時間還流して、次にＳＯＣｌ₂を真空下で除去した。残留物をトルエン（５ｍＬ）で希釈してさらに精製することなく以下のステップで使用した。

ＭｇＣｌ₂（９３０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルマロネート（１．９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間攪拌し、続いて上記の化合物２のトルエン溶液を添加した。生じた混合物を室温でさらに１．５時間攪拌し、次に濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加して５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３０ｍＬ×３）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物に６ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加して、混合物を終夜還流させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３０ｍＬ×３）乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、化合物３を淡黄色固体として得た（１．９ｇ、収率６３％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, d = 9.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H) ppm.

ｂ．化合物４の合成
化合物３（１．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、−１０℃でＮａＢＨ₄（４１８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を−１０℃〜０℃の間で２０分攪拌して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、化合物４を淡黄色油状物として得た（１．４４ｇ、収率７５％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.

ｃ．化合物５の合成
化合物４（１．４４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、Ｂｒ−ＩＰＭ（２．８８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（３．０６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＩＡＤ（２．３４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌して、減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製して、化合物５を淡黄色油状物として得た（１．０ｇ、収率２７％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 3.54-3.19 (m, 8H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.

ｄ．化合物６の合成
化合物５（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＡｇ₂Ｏ（３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、６５℃で３時間攪拌した。濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン）を通して精製し、化合物６を黄色固体として得た（０．６ｇ、収率９０％）。
¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 8H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H)ppm.
ｅ．化合物７の調製
化合物７−２の調製
Ａｃ２Ｏ（５６２ｍＬ、１．５当量）を、化合物７−１（１５０ｇ、１．０８ｍｏｌ）のピリジン（７００ｍＬ）中の溶液に０^oＣで滴下して、室温で６時間攪拌した。蒸発させて、氷水中に注ぎ、濾過してフィルターケーキを乾燥し、化合物７−２を白色固体として得た（１５０ｇ、収率７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00〜7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.51〜7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36〜7.34 (dd, J = 8.0 Hz 1.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
化合物７−３の調製
化合物７−２（１５０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えて０℃に冷却し、続いて塩化オキサリル（２２５ｍＬ、２．５０ｍｏｌ）を添加して、室温で４時間攪拌した。蒸発させて、残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、続いてＴＨＦ（９００ｍＬ、１．８ｍｏｌ）中のジエチルアミンの２Ｍ溶液を添加して、室温で２０時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）で反応を停止させて、ＤＣＭで抽出し（２０００ｍＬ×３）、蒸発させて、粗化合物７−３を淡黄色液体として得た（１３７ｇ、収率８０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.43〜7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29〜7.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17〜7.13 (m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.32(s, 3H).

化合物７の調製
化合物７−３（１３７ｇ、６６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｇ、２ｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。濾過して濾液を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）に溶解して、４ＮＨＣｌによりＰＨ６．０に酸性化して濾過し、フィルターケーキを乾燥させて化合物７を白色固体として得た（６０ｇ、収率５５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.19〜7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96〜6.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84〜6.81 (s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.96(s,3H).

ｆ．ＴＨ２８７０の合成
化合物７のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＮａＨ（６０％、０．５０８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を分けて加えた。該混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、化合物６（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加して、次に０℃で２．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン）を通して精製し、ＴＨ２８７０を黄色油状物として得た。

ＴＨ２８７０の最終精製
上記のＴＨ２８７０をセミ分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）により精製した。合わせた収集物を減圧下で濃縮して、淡黄色油を最終生成物として得た。アセトニトリルを共沸剤として蒸発のために添加して水を除去した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.98〜7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43〜7.39(m, 1H), 7.27〜7.21(m, 2H), 7.10〜7.06(m, 3H), 5.62〜5.55(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.19〜2.00(m, 8H), 1.58〜1.57(d, J = 6.4 Hz, 3H).MS: m/z 460.8[M+1]+.PLC: 254 nm: 94.8%.
（例１−Ｄ）化合物ＴＨ２８７０の別法による調製

ａ．化合物３の調製
化合物１（２００ｇ、１．０８ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）が添加されたＳＯＣｌ２（７００ｍＬ）中で３時間還流させて、次にＳＯＣｌ２を真空下で除去した。残留物をトルエン（４００ｍＬ）で希釈してさらに精製することなく以下のステップで使用した。
ＭｇＣｌ２（１０３ｇ、１．０８ｍｏｌ）、ＴＥＡ（５００ｍＬ、３．６０ｍｏｌ）およびジメチルマロネート（１４５ｇ、１．１ｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間攪拌した後、上記の化合物２のトルエン溶液を滴下した。生じた混合物を室温でさらに１．５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出して（２Ｌ×５）蒸発させ、４ＮＨＣｌをＰＨ６．０まで添加して５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（２Ｌ×５）蒸発させた。
残留物に６ＮＨＣｌ（１５００ｍＬ）を添加して、混合物を終夜還流させた。
混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｌ×５）、濃縮して、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、化合物３を黄色固体として得た（８０ｇ、収率４１％）。
ｂ．化合物４の調製
化合物３（１５０ｇ、８２４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中の混合物に、−１０℃でＮａＢＨ４（３１．２ｇ、８２４ｍｍｏｌ）を分けて加えた。混合物を−１０℃〜０℃の間で２０分間攪拌して、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、化合物４を黄色油状物として得た（９０ｇ、収率６０％）。

ｃ．化合物５の調製
ＰＯＣｌ３（２ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、化合物４（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えて、次にＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＴＥＡ（３．６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−４０℃で加えて、−４０℃で５時間攪拌した。次に２−ブロモエチルアミン（１７．６ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のＴＥＡ（１２ｍｌ、８６．８ｍｍｏｌ）を上の溶液に−４０^oＣでゆっくり加えて、０．５時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（１０％、１０．４ｇ、１００ｍｌ）を加えて、室温で５分間攪拌した。ＤＣＭで抽出して（３００ｍＬ×３）蒸発させ、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物５を黄色油状物として得た（２．３ｇ、収率４３％）。

ｄ．化合物６の調製
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の化合物５（４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（５．８５ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間攪拌し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物６を黄色油状物として得た（２．３ｇ、収率８７％）。
ｅ．化合物ＴＨ２８７０の調製
化合物７（１．８１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％、４３８ｍｇ、１０９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、１０分間攪拌して、次にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物６（２．３、７．３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で３０分間攪拌した。

Ｈ２Ｏで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×５）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）、塩水で洗浄して蒸発させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して化合物ＴＨ２８７０を黄色油状物として得た（２．３ｇ、収率６９％）。
（例１−Ｅ）．ＴＨ２８４６、ＴＨ２８５０、ＴＨ２８５２、ＴＨ２８５４、ＴＨ２８６０〜ＴＨ２８６６、ＴＨ２８７１〜ＴＨ２８７８、ＴＨ２８８０、ＴＨ２８８１、ＴＨ２８８３、ＴＨ２８８７−ＴＨ２８９３、ＴＨ２８９５、ＴＨ２８９６、ＴＨ２８９８〜ＴＨ２９００、ＴＨ２９０２、ＴＨ２９０３、ＴＨ２９０４、ＴＨ２９０６、ＴＨ２９０８、ＴＨ２９０９、ＴＨ２９１１〜ＴＨ２９２３、ＴＨ２９２５−ＴＨ２９３５、ＴＨ２９３７〜ＴＨ２９４２、ＴＨ２９４４、ＴＨ２９４９、ＴＨ２９５２〜ＴＨ２９５８、ＴＨ２９６０、ＴＨ２９６１、ＴＨ２９６６〜ＴＨ２９７１、ＴＨ２９７４、ＴＨ２９７８、ＴＨ２９８０、ＴＨ２９８１、ＴＨ２９８４、ＴＨ２９８５、ＴＨ２９９１〜ＴＨ２９９３、ＴＨ３０２８〜ＴＨ３０３７、ＴＨ３０４１、ＴＨ３０４２およびＴＨ３０５０の調製

化合物ＴＨ２８４６、ＴＨ２８５０、ＴＨ２８５２、ＴＨ２８５４、ＴＨ２８６０〜ＴＨ２８６６、ＴＨ２８７１〜ＴＨ２８７８、ＴＨ２８８０、ＴＨ２８８１、ＴＨ２８８３、ＴＨ２８８７−ＴＨ２８９３、ＴＨ２８９５、ＴＨ２８９６、ＴＨ２８９８〜ＴＨ２９００、ＴＨ２９０２、ＴＨ２９０３、ＴＨ２９０４、ＴＨ２９０６、ＴＨ２９０８、ＴＨ２９０９、ＴＨ２９１１〜ＴＨ２９２３、ＴＨ２９２５〜ＴＨ２９３５、ＴＨ２９３７〜ＴＨ２９４２、ＴＨ２９４４、ＴＨ２９４９、ＴＨ２９５２〜ＴＨ２９５８、ＴＨ２９６０、ＴＨ２９６１、ＴＨ２９６６〜ＴＨ２９７１、ＴＨ２９７４、ＴＨ２９７８、ＴＨ２９８０、ＴＨ２９８１、ＴＨ２９８４、ＴＨ２９８５、ＴＨ２９９１〜ＴＨ２９９３、ＴＨ３０２８〜ＴＨ３０３７、ＴＨ３０４１、ＴＨ３０４２およびＴＨ３０５０を上記と同様な合成手順を使用して合成した。

ＴＨ２８４６
フェノール（１４０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.57 (d, 3H), 1.92-2.20 (M, 8H), 5.85 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.15-7.26(dd, 2H),7.38 (t, 2H), 7.70 (d, 1H).31.2.
ＴＨ２８５０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.10 (d, 2H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２８５２
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (bs, 1H), 8.0 (bs, 1H), 7.35 (bs, 4H), 7.20 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 2.18-2.12 (bs, 8H), 1.6 (bd, 3H).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 4,37(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 8H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ＴＨ２８５５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.05 (m, 3H), 6.60-6.32 (m, 3H), 5.64-5.59 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

ＴＨ２８６０
４−クロロフェノール（６０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, 3H), 1.97-2.25 (m, 8H), 5.59 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.96 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
ＴＨ２８６１
４−フルオロフェノール（５０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.55 (d, 3H), 1.92-2.15 (m, 8H), 5.54 (m, 1H), 6.95-7.16 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
ＴＨ２８６２
２−クロロフェノール（６０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.55 (d, 3H), 1.95-2.20 (m, 8H), 5.56 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.35 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
ＴＨ２８６３
２，４−ジフルオロフェノール（６０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (d, 3H), 1.91-2.20 (m, 8H), 5.56 (m, 1H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.98 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.4.

ＴＨ２８６４
２，４−ジクロロフェノール（７３ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.55 (d, 3H), 1.95-2.25 (m, 8H), 5.57 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.99 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.4.
２−フルオロフェノール（５０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (d, 3H), 1.95-2.25 (m, 8H), 5.57 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.99 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
ＴＨ２８６６
１，３−ベンゾジオキソール−５−オール（６２ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.55 (d, 3H), 1.95-2.25 (m, 8H), 5.56 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
ＴＨ２８７１
３−（トリフルオロメチル）フェノール（７３ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, 3H), 1.95-2.25 (m, 8H), 5.59 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15-7.50 (m, 5H), 7.99 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.

ＴＨ２８７２
４−シアノフェノール（５４ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, 3H), 1.97-2.25 (m, 8H), 5.65 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.

ＴＨ２８７３
４−メトキシフェノール（５６ｍｇ）を含む出発材料。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (d, 3H), 1.95-2.19 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 5.53 (m, 1H), 6.90-6.97(m, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.2.
ＴＨ２８７４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13-8.11 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.62-6.59 (dd, 1H), 6.33 (t, 1H), 5.72 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 8H), 1.60 (m, 3H).
ＴＨ２８７５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.30 (t, 1H), 5.12 (d, 2H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２８７６
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, 2H), 7.40-7.00 (m, 5H), 5.12 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 2.18-2.12 (m, 8H), 1.60 (t, 3H).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43-8.38 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (d, 1H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２８７８
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 2H), 6.7 - 6.6 (m, 1H), 5.8 - 5.7 (m, 1H), 2.25 - 2 (m, 8H), 1.67 (d, 3H).
ＴＨ２８８０
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 -7.8 (m, 3H), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 7.1 - 6.9 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.7 - 5.5 (m, 1H), 2.2- 1.9 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
ＴＨ２８８１
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 -7.7 (m, 3H), 7.4 - 7.3 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.2 - 7.0 (m, 2H), 5.7 - 5.5 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.2- 1.9 (m, 8H), 1.61 (d, 3H).

ＴＨ２８８３
４−（メチルスルホニル）フェノール（７８ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.62 (d, 3H), 2.01-2.22 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 5.67 (m, 1H), 7.09(d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.05 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.
ＴＨ２８８４
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00-7.93 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 5.52-5.48 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.14-1.95 (m, 8H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ＴＨ２８８５
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.94-7.91 (m, 1H), 7.41 -7.36 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.56-5.53 (m, 1H), 3.06-2.88 (m, 6H), 2.15-1.96(m, 8H), 1.54-1.52 (m, 3H).
ＴＨ２８８７
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.12 (d, 1H), 2.18-2.12 (m, 8H).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２８８９
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 5.13 (d, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２８９０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.14 (d, 2H), 2.58(s, 3H), 2.20-2.10 (m, 8H).
ＴＨ２８９１
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.27 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.20-2.10 (m, 8H), 1.55 (d, 3H).
ＴＨ２８９２
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (d, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97-6.94 (dd, 1H), 5.14 (d, 2H), 2.20-2.10 (m, 8H).
ＴＨ２８９３
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (d, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.94 9dd, 1H), 5.60 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 8H), 1.66-1.58 (d, 3H).
ＴＨ２８９５
1H NMR (CDCl3) δ: 1.95-2.18 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 5.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.89-6.96(m, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 32.2.
ＴＨ２８９６
1H NMR (CDCl3) δ: 2.05-2.22 (m, 8H), 5.08 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.88-6.93(m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 32.2.
ＴＨ２８９８
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 -7.98 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 5.7 - 5.5 (m, 1H), 2.2- 1.98 (m, 8H), 1.61 (d, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ 8.1 -7.9 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 -7.05 (m, 3H), 5.16 (d, 2H), 2.2- 2.08 (m, 8H).
ＴＨ２９００
1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2- 1.96 (m, 8H), 1.58 (d, 3H).
ＴＨ２９０２
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.7 - 5.5 (m, 1H), 4.5 - 4.3 (m, 1H), 2.7 (d, 3H), 2.22- 2.02 (m, 8H), 1.63 (d, 3H).
ＴＨ２９０３
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.21 (d, 2H), 4.5 - 4.4 (m, 1H), 2.7 (d, 3H), 2.25- 2.1 (m, 8H).
ＴＨ２９０４
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2- 1.96 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
ＴＨ２９０６
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H)5.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25-2.17 (m, 8H).
ＴＨ２９０８
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.19- 2.02 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ＴＨ２９０９
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.14 (br, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 3.02(d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

４−（メチルスルホニル）フェノール（１２０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.28 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 5.23 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.07 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 32.3.

ＴＨ２９１２
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（１１５ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, 3H), 2.0-2.22 (m, 8H), 3.0 (s, 3H), 5.58 (m, 1H), 6.97-7.11(m, 3H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.94 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.

ＴＨ２９１３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−トリフルオロメタンスルホンアミド（１４５ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.57 (d, 3H), 2.01-2.22 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 5.58 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.97 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.19FNMR (CDCl3) δ: -76.0.
ＴＨ２９１４
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03(s, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 2.2- 1.96 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
ＴＨ２９１５
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.14 (d, 1H), 2.2- 1.96 (m, 8H).
ＴＨ２９１６
1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 4 H), 5.7 - 5.62 (m, 1H), 2.22- 2.02 (m, 8H), 1.61 (d, 3H).
ＴＨ２９１７
1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 4.03 (3, 3H), 2.2- 1.94 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
ＴＨ２９１８
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 5.62 - 5.13 (d, 2H), 4.03 (3, 3H), 2.2- 2.02 (m, 8H).
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.62 - 5.5 (m, 1H), 4.12 (3, 3H), 2.16- 1.92 (m, 8H), 1.53 (d, 3H).
ＴＨ２９２０
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 - 7.1 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.6 - 5.4 (m, 1H), 3.9 (3, 3H), 2.16- 1.94 (m, 8H), 1.52 (d, 3H).
ＴＨ２９２１
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 - 7.1 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.6 - 5.07 (d, 2H), 3.9 (3, 3H), 2.16- 2.05 (m, 8H), 1.52 (d, 3H).
ＴＨ２９２２
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.22 (d, 2H), 2.23-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２９２３
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.62-5.60 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＴＨ２９２４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 5.60- 5.50 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ＴＨ２９２５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 8H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

ＴＨ２９２６
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−クロロメタンスルホンアミド（１３３ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.21 (m, 8H), 4.48 (s, 2H), 5.16 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d,2H), 7.98 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 32.1.

４−シアノフェノール（１４４ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.12-2.28 (m, 8H), 5.23 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.07 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 32.3.
ＴＨ２９２８
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.6 - 5.4 (m, 1H), 2.85 (3, 3H), 2.18- 1.94 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
ＴＨ２９２９
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.6 - 5.12 (d, 2H), 2.85 (3, 3H), 2.2- 2.05 (m, 8H).
ＴＨ２９３０
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.6 - 5.5 (m, 1H), 2.85 (3, 3H), 2.18- 1.94 (m, 8H), 1.57 (d, 3H).
ＴＨ２９３１
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 2.84 (3, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 8H).
ＴＨ２９３２
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.28 -7.16 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.6 - 5.5 (m, 1H), 2.18- 1.96 (m, 8H), 1.55 (d, 3H).
ＴＨ２９３３
1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (d, 1H), 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.7 - 5.6 (m, 1H), 2.22 - 2.0 (m, 8H), 1.63 (d, 3H).
ＴＨ２９３４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25-8.23 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.43-7.40 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20-7.07 (dd, 2H), 5.24 (d, 2H), 2.21-2.15 (m, 8H).
ＴＨ２９３５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42-7.40 (dd, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.07 (2, 2H), 5.66 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 8H), 1.6 (d, 3H).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.17 (d, 2H), 2.9 (2, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２９３８
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.08 (d, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２９３９
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.60 (bs, 1H), 5.18 (d, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２９４０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.20 (d, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２９４１
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 5.15 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
ＴＨ２９４２
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 8H), 1.54 (d, 3H).
ＴＨ２９４４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 8H), 1.66 (d, J = 10.4 H, 3H).
ＴＨ２９４５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.00 (s, 1H)8.05 (d, J = 11.2 1H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.60 (m 1H), 2.18-1.92 (m, 8H), 1.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H).

Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.20 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 5.16 (d, 2H), 7.02-7.07 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.99 (d, 1H).31PNMR (CDCl3) δ: 32.1.
ＴＨ２９４７
３−ヒドロキシ−２−フェニルアクリロニトリル（８８ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (d, 3H), 2.03-2.26 (m, 8H), 5.65 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.01 (d, 1H).

ＴＨ２９４８
２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（９７ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.32 (m, 8H), 5.28 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.06 (d, 1H).

ＴＨ２９４９
１−フェニル−１−エタノンオキシム（９０ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.16-2.29 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 5.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
ＴＨ２９５０
３−（メチルスルホニル）フェノール（７８ｍｇ）から開始する。
¹HNMR (CDCl₃) δ: 1.60 (d, 3H), 2.01-2.20 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 7.18 (S, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.50 (S, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.73(d, 1H), 8.02 (d, 1H).³¹PNMR (CDCl₃) δ: 31.5.

ＴＨ２９５１
３−（メチルスルホニル）フェノール（１１３ｍｇ）から開始する。
¹HNMR (CDCl₃) δ: 2.12-2.22 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 5.19 (d, 2H), 7.18 (S, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.73(d, 1H), 8.04 (d, 1H).³¹PNMR (CDCl₃) δ: 32.3.
ＴＨ２９５２
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.98 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.6 2-5.60 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 8H), 1.59 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
ＴＨ２９５４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11(d, J = 10.0 Hz, 1H0, 9.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.52 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
ＴＨ２９５５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.62-5.46 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 8H), 1.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
ＴＨ２９５６
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 -7.55 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 8H), 1.60 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
ＴＨ２９５７
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.82 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 11.2Hz, 1H), 8.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.27-7.26 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 8H), 1.62 (d, J = 8.4Hz, 3H).
ＴＨ２９５８
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.46 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 8H).
ＴＨ２９６０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.42 (d, 2H), 2.23-2.12 (m, 8H).

ＴＨ２９６１
１−フェニル−１−エタノンオキシム（８１ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.64 (d, 3H), 2.16-2.29 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (d, 1H).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.10-1.90 (m, 8H).
ＴＨ２９６７
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.00 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.20-2.02(m, 8H).
ＴＨ２９６８
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.54-7.38 (m 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 8H).
ＴＨ２９６９
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.76-7.52 (m, 4H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.18 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 8H).
ＴＨ２９７０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 5.20 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 8H).
ＴＨ２９７１
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 12.0 H5.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 5.17 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 8H).
ＴＨ２９７２
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.96-7.93 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.58-5.54 (m, 1H), 3.80-3.40 (m, 8H), 2.10-1.98 (m, 8H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 -7.26 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 5.16-5.14 (m, 1H), 3.80-3.35(m, 8H), 2.18-2.10 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ＴＨ２９７４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 8H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.10 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 8H).
ＴＨ２９７８
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 8H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).

ＴＨ２９８０
２−（メチルスルホニル）フェノール（７８ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.64 (d, 3H), 2.03-2.25 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 5.65 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.35 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).

ＴＨ２９８１
２−（メチルスルホニル）フェノール（１１３ｍｇ）から開始する。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.28 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 5.23 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.35 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H).

ＴＨ２９８２
３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェノール（１２３ｍｇ）から開始する。
¹HNMR (CDCl₃) δ: 1.52 (br, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.67(br, 4H), 2.00-2.20 (m, 8H), 3.33 (br, 2H), 3.68 (br, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.97 (d, 1H).³¹PNMR (CDCl₃) δ: 31.2.

ＴＨ２９８３
３−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェノール（１３５ｍｇ）から開始する。
¹HNMR (CDCl₃) δ: 1.51 (br, 2H), 1.66(br, 4H), 2.10-2.20 (m, 8H), 3.32 (br, 2H), 3.68 (br, 2H), 5.14 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.98 (d, 1H).³¹PNMR (CDCl₃) δ: 32.0.
ＴＨ２９８４
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.3 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.22 - 1.85 (m, 12H), 1.58 (d, 3H).
ＴＨ２９８５
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.2 - 15 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.6 - 3.45 (m, 2H), 3.3 - 3.2 (m, 2H), 2.22 - 2 (m, 8H), 1.57 (d, 3H) 1.46 - 1.4 (m, 6 H).
ＴＨ２９９１
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.5 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.38 (dt, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 8H), 1.57 (d, 3H).
ＴＨ２９９２
1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.3 - 7.22 (m, 3H), 7.2 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 7.0 (m, 3H), 7.08 -6.9 (m, 3H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.22 - 2.0 (m, 8H), 1.58 (d, 3H).
ＴＨ２９９３
1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.14 (dd, 3H), 7.06 (d 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 4.3 - 3.9 (m, 4H), 3.2 - 2.9 (m, 4H), 2.22 - 2.02 (m, 8H), 1.62 (d, 3H).
ＴＨ３０２８
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 8H), 1.44 (d, 3H).
ＴＨ３０２９
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 (d, 2H), 2.14-2.03 (m, 8H).
ＴＨ３０３０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H), 7.15 (t, 3H), 6.94 (t, 3H), 5.53 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 8H), 1.53 (d, 3H).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95-6.93 (bm, 3H), 5.08 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 8H).
ＴＨ３０３２
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 5.6 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 8H), 1.60 (d, 3H).
ＴＨ３０３３
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.15 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 8H).
ＴＨ３０３４
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (t, 3H), 5.56 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 8H), 1.57 (d, 3H), 1.34 (s, 9H).
ＴＨ３０３５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.00-6.99 (m, 3H), 5.11 (d, 2H), 2.18-2.08(m, 8H), 1.33 (s, 9H).
ＴＨ３０３６
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.62 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
ＴＨ３０３７
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 5.17 (d, 2H), 2.20-2.00 (m, 8H).
ＴＨ３０４０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 5.61-5.58 (m, 1H), 2.22-1.81(m, 8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
ＴＨ３０４１
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 3H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2 - 1.98 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.58 - 7.5 (m, 4H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 5H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2 - 1.98 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
ＴＨ３０４５
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 5.61-5.58 (m, 1H), 2.22-1.81(m, 8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
ＴＨ３０５０
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 3H).

（例２）インビトロにおけるヒト腫瘍細胞系統の細胞傷害性アッセイ
Ｈ４６０非細胞肺がんヒト腫瘍細胞系統に関するインビトロの増殖データが、上の化合物表に報告されている。ＩＣ５０の値は、マイクロモルで報告され、化合物の種々の濃度における２時間の露出、それに続く洗浄ステップおよび新鮮培地の添加、それに続く成長および細胞生存能力の染色および比較培地のみで処理された対照との比較からの結果である。

具体的には、指数関数的に成長する細胞を、９６ウェルのプレートに、１ウェル当たり４×１０³細胞の密度で播種して、５％ＣＯ₂、９５％空気および１００％の相対湿度中３７℃で２４時間インキュベートした後、試験化合物を添加した。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中２００倍に溶解して所望の最終の試験濃度にした。薬剤添加時に、化合物を完全培地でさらに４倍に希釈して所望の最終の濃度とした。化合物の５０μｌのアリコートを、指定された濃度で１５０μｌの培地をすでに含有するマイクロタイターウェルに加えて、報告された最終の薬剤濃度にする。薬剤添加後、プレートを３７℃、５％ＣＯ₂、９５％空気、および１００％相対湿度で、さらに２時間インキュベートして、次に薬剤を洗い落とし、新鮮培地を加えて、プレートをさらに７０時間３７℃、５％ＣＯ₂、９５％空気および１００％相対湿度でインキュベートした。このインキュベーションの終了時に、生存能力のある細胞をＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイを使用して定量した。５０％の成長阻害を生じる薬剤濃度（ＩＣ₅₀）をプリズムソフトウェア（カリフォルニア州、Ｉｒｖｉｎｅ）を使用して計算し、結果を表でリストに挙げた。

上のＨ４６０データは、種々の化合物について低ナノモルのレベルに下げて、僅か２時間の露出で阻害による実質的抗腫瘍効果を示す。

以下の材料および手順を使用して，ＴＨ２８７０を異なるがん細胞系統でも試験した。１０×細胞溶解物緩衝液（ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９８０３）；哺乳動物組織のためのプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ８３４０）；セリン／トレオニンホスファターゼおよびアルカリ性ホスファターゼのＬ−アイソザイムに対するホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｎｏ．Ｐ００４４）；チロシンタンパク質ホスファターゼ、酸性ホスファターゼおよびアルカリ性ホスファターゼに対するホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ５７２６）；ＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍ、カタログ番号２３２２５）；１次抗体、マウスモノクローナルＡＫＲ１Ｃ３抗体（クローンＮＰ６．Ｇ６．Ａ６；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；１次抗体、α−チューブリン（クローンＢ−５−１−２；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；２次抗体、ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰコンジュゲート（Ａ４４１６；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用した。細胞を適切な条件で２世代を通して消化した。適切な数の細胞を６ｃｍの細胞培養皿に接種し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。細胞が８０％密度に成長したときに、皿をインキュベーターから取り出した。培地を吸引して、氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、残留するＰＢＳを除去した。適切な体積の氷冷１×細胞溶解物を加えて、氷上で１０分間インキュベートした。細胞溶解物を氷で冷やしたマイクロ遠心管に移し、４℃、１２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清をさらに別のマイクロ遠心管中に移した。細胞溶解物を１０×細胞溶解物により希釈して、哺乳動物組織に対するプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ８３４０）、セリン／トレオニンホスファターゼおよびアルカリ性ホスファターゼのＬ−アイソザイムに対するホスファターゼ阻害剤カクテル、チロシンタンパク質ホスファターゼ、酸性およびアルカリ性ホスファターゼに対するに対するホスファターゼ阻害剤カクテルを加えた。タンパク質定量のためのＢＣＡタンパク質定量キットを、１×細胞溶解物で使用して細胞溶解物を同じ濃度に希釈した。対応する試料を５×ＳＤＳ添加緩衝液に加えて、８５℃に１０分間加熱し、短時間遠心分離した。試料を−２０℃で保存するかまたは直ぐにタンパク質電気泳動のために使用した。試料を−２０℃で保存するかまたは直ぐにタンパク質電気泳動のために使用した。これらの試料は、標準的慣行に従って電気泳動させ、膜に移して、メーカーの使用説明書に従って、１次抗体および次に２次抗体を適用した。Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外レーザー撮像系を使用してシグナルを走査した。

結果を、下の図１および２に示し、以下の表のリストに掲げる。

（例３）Ｉｎｖｉｖｏにおけるヒト腫瘍異種移植モデルおよび抗腫瘍活性。
非小細胞肺がんＨ４６０、非小細胞肺がんＡ５４９、メラノーマＡ３７５モデル、および腎細胞癌７８６−Ｏを利用する４匹のヒト異種移植抗腫瘍モデルを使用して、９通りの研究において、本発明で提供される化合物の効力を示した。
特定の病原体を含まないホモ接合体の雌ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。マウスは、小型隔離ケージに収容して、食料および水を随意に与えた。４〜６週齢の動物を、実験時にマイクロチップ（ＬｏｃｕｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国、メリーランド州、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ）により同定した。全ての動物研究は、ＴｈｒｅｓｈｏｌｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。

全ての細胞系統は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、米国、メリーランド州、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）からのものである。提案された１０％ウシ胎児血清が添加された培地で細胞を培養し、５％ＣＯ₂の加湿された環境中で３７℃に維持した。

細胞をマトリゲルと混合して（Ｈ４６０における３０％を例外として５０％）、マウス１匹当たり０．２ｍｌを動物のわき腹区域の皮下に移植した。腫瘍サイズが１００〜１５０２５０ｍｍ３に達したときに、マウスを、無作為に実験群またはビヒクル群に１０匹のマウス／群で分けて、処置を開始した（第１日）。試験された化合物はＤ５Ｗ中５％ＤＭＳＯ中で製剤化された。例で使用された治療計画は、腹腔内、１日１回×５／週（５日間実施、２日間休止）を１サイクルとして合計２サイクル；腹腔内、１週に１回合計３週間；および静脈内、１週に１回３週間を含む。腫瘍の成長および体重を１週に２回測定した。腫瘍の体積は、（長さ×幅２）／２として計算した。薬剤効力は、腫瘍成長の阻害（ＴＧＩ）および腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）として評価した。ＴＧＩは、（１−ΔＴ／ΔＣ）×１００と定義して、ここで、ΔＴ／ΔＣは、処置された群および対照群の腫瘍体積の平均値（または、群内の変動が比較的大きかった場合には中央値）における変化の比を表す。ＴＧＤは、処置された腫瘍が５００ｍｍ３または１０００ｍｍ３に達するための対照群と比較して余分な日数として計算した。個々の腫瘍サイズが２０００ｍｍ３を超えたかまたは群の平均腫瘍体積が１０００ｍｍ３を超えたときに動物を間引きした。データは、平均±ＳＥＭとして表した。Ｄｕｎｎｅｔｔの事後比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ４）を用いる一元配置分散分析または両側スチューデントｔ−検定を分析のために使用した。ＡＰレベル＜０．０５を統計的に有意とみなした。

（例４）Ｉｎｖｉｖｏにおける効力の結果：
（例４−Ａ）
本発明で提供される化合物を、Ｉｎｖｉｖｏのヒト腫瘍異種移植モデルで試験して、ゲムシタビン、ナブパクリタキセルなどの標準的な化学療法剤と比較した。下の実験は、Ｈ４６０非小細胞肺がんの異種移植腫瘍に対する本発明で提供される化合物の抗腫瘍効果を示す。化合物は下記のように投与した。１日に１回腹腔内に投薬：１００ｍｍ³の腫瘍（１群当たり１０匹の動物の腫瘍体積の中央値）が第１日で開始して５用量、次に２日間休止、次にさらに５用量。幾つかの実施形態において、本発明で提供される化合物は、ヒトにより活性化されて、マウス酵素によっては活性化されないと考えられる。抗腫瘍効果および投与の安全性を、下の図３〜２０にグラフで例示する。

この研究の前に、ＴＨ２７６８を、ＣＤ１マウスで毒性について、同じ投薬プロトコルで効力の研究として試験した（２日間休止および５日間実施で腹腔内に１日１回５日間）。マウスの平均質量減少が５％未満であり、２０％を超えて減少したマウスがいなかったところで最大許容用量が決定された。次に、この用量をその後の効力研究のために使用した。Ｈ４６０の研究において、ＴＨ−２７６８の抗腫瘍効果は、単独治療としてゲムシタビンの効果に優る。
（例４−Ｂ）
本発明で提供される化合物の抗腫瘍効果を、Ａ５４９非小細胞肺異種移植モデルで化学療法薬剤のチオテパと比較して決定した。投薬は以下のようである。１日１回腹腔内投薬：１１０ｍｍ³腫瘍（１群当たり１０匹の動物の平均腫瘍体積）が第１日で開始して５用量次に２日間休止次にさらに５用量。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

用量は、上記のＣＤ１マウスで毒性試験を最初に行うことにより選択した。化合物はチオテパと比較して試験した。
（例４−Ｃ）
この（his）研究では、Ａ３７５メラノーマヒト腫瘍異種移植モデルおよび本発明で提供される種々の化合物を使用して、チオテパおよび承認された抗メラノーマ薬、ナブパクリタキセルと比較した。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

（例４−Ｄ）
化合物は、さらに別のＡ５４９モデルで試験した。化合物は以下のように投与した。１日１回腹腔内投薬：１００ｍｍ³腫瘍（１群当たり１０匹の動物の平均腫瘍体積）が第１日で開始して５用量、次に２日休止、次にさらに５用量。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

（例４−Ｅ）
化合物ＴＨ−２７６８を腎細胞癌７８６−Ｏモデルで試験した。化合物は以下のように投与した。１日１回腹腔内投薬：２２０ｍｍ³腫瘍（１群当たり１０匹の動物の平均腫瘍体積）が第１日で開始して５用量、次に２日休止、次にさらに５用量。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

（例４−Ｆ）
化合物ＴＨ−２９５３およびＴＨ−３０４０をＨ４６０モデルで試験した。化合物は下記のように投与した。用量依存性のＴＨ−２９５３を腹腔内に１回、６．２５から１００ｍｇ／ｋｇ与え、１日１回腹腔内：１００ｍｍ³腫瘍（１群当たり１０匹の動物の平均腫瘍体積）が第１日で開始して５用量次に２日休止次にさらに５用量と比較した。ＴＨ−３０４０は腹腔内に１回投与した。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

（例４−Ｇ）
化合物ＴＨ−３０４０およびＴＨ−３０４５をＨ４６０モデルで試験した。化合物は以下のように投与した。用量依存性のＴＨ−３０４０またはＴＨ−３０４５を、１００ｍｍ³腫瘍（１群当たり１０匹の動物の平均腫瘍体積）が第１日で開始して、腹腔内に５から４５ｍｇ／ｋｇを１週に１回３週間与えた。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

（例４−Ｈ）
化合物ＴＨ−３０４０をＨ４６０モデルで試験した。化合物は以下のように投与した。１００ｍｍ³腫瘍（１群当たり１０匹の動物の平均腫瘍体積）が第１日で５または１．５ｍｇ／ｋｇを腹腔内に１週に１回３週間で、ナブパクリタキセルと比較した。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

（例４−Ｉ）
化合物ＴＨ−２８７０をＨ４６０モデルで試験した。化合物は以下のように投与した。２５０ｍｍ³腫瘍（１群当たり１０匹の動物の平均腫瘍体積）が第１日で、１．５、５または１５ｍｇ／ｋｇ、静脈内、１週に１回３週間を、ドセタキセルと比較した。抗腫瘍効果および投与の安全性を下のグラフで例示する。

まとめると、これらの研究は、４種の異なった腫瘍細胞系統で、標準的な化学療法剤と比較してかなり大きい抗腫瘍効力を示す。
（例５）アルドケトレダクターゼ、ＡＫＲ１Ｃ３によるＴＨ２８７０の薬物動態および活性化
組み替えヒトＡＫＲ１Ｃ３を、２ｍＭＮＡＤＰＨを含有するｐＨ７．４（３７℃）のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で２５μｇ／ｍＬに希釈した。３０％メタノール／７０％水中のＴＨ２８７０またはプロゲステロン（陽性対照）を、反応混合物に５μＭの最終濃度で加えて、３７℃で１２０分間インキュベートした。１２０分までの種々の時間に、５０μＬの反応混合物を取り、プロプラノロールを内部標準として含有する２００μＬのアセトニトリルを加えて、ボルテックスで混合し、１０分間遠心分離した。生じた上清（５μＬ）を、残存ＴＨ２８７０およびプロゲステロン％を定量するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ中に注入した。化合物は２連で試験した。

上のデータは、ＡＫＲ１Ｃ３の存在下でＴＨ２８７０は急速に消失するが、一方既知の基質であるプロゲステロンは緩やかに減少することを示す。
ＣＤ−１マウスにおける単回の静脈内ボーラス用量（５ｍｇ／ｋｇ）および単回の腹腔内用量（１０ｍｇ／ｋｇ）の後のＴＨ２８７０の薬物動態を決定した。

ＴＨ２８７０の薬物動態は、マウス／Ｎｕ−Ｆｏｘｎ１^nuＮＵ／ＮＵマウスでＡ５４９（非小細胞肺）、Ａ３７５（メラノーマ）および７８６−Ｏ（腎細胞）のヒト腫瘍異種移植モデルを用いて、２０ｍｇ／ｋｇの単回腹腔内用量の後、決定した。脳、肝臓および腫瘍中のＴＨ２８７０濃度は、プラズマ中の濃度の割合で０．７９％（脳）〜３２．６％（肝臓）の間の範囲にすぎなかった。Ａ３７５および７８６−Ｏの異種移植モデルでは、ＴＨ２６６０の濃度は腫瘍および肝臓中でＴＨ２８７０より約２４〜２９倍および約１５〜１９倍高く、肝臓と比較して腫瘍中におけるＴＨ２８７０の優先的活性化を示唆した。Ａ５４９の異種移植では、肝臓と比較して腫瘍中でそれぞれ約１４８倍および約１３倍のＴＨ２８７０のさらに大きい活性化があった。

ＣＤ−１マウスで、腹腔内の単回用量後のＴＨ２８７３、ＴＨ２８８３、ＴＨ２８８８、ＴＨ２８９０、ＴＨ２９０１およびＴＨ２９２６の薬物動態を決定した。

ＴＨ２８７３、ＴＨ２８８３、ＴＨ２８８８、ＴＨ２８９０、ＴＨ２９０１およびＴＨ２９２６の腹腔内の単回用量後のＴＨ２６６０の薬物動態、活性な代謝物を下に示す。

ＴＨ２９５３の薬物動態は、マウス／Ｎｕ−Ｆｏｘｎ１^nuＮＵ／ＮＵマウスで、２種の非小細胞肺ヒト腫瘍の異種移植モデルを用いて決定した。

ＴＨ２９５３の腹腔内の単回用量後のＴＨ２６６０の薬物動態、活性な代謝物を下に示す。

Ａ５４９のためには１０および４０ｍｇ／ｋｇならびにＨ４６０のためには１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内の単回用量後のＡ５４９およびＨ４６０。Ａ５４９腫瘍異種移植において、脳、肝臓および腫瘍中のＴＨ２９５３濃度は、プラズマ中の濃度の５５．０〜７３．８％、２９７〜５４１％、および２．０８〜８．３４％であった。Ｈ４６０異種移植モデルでは、腫瘍および肝臓中で、ＴＨ２６６０の濃度はＴＨ２９５３より約９．６倍および約２倍高く、肝臓と比較して腫瘍中におけるＴＨ２９５３の優先的活性化を示唆した。Ａ５４９異種移植では、ＴＨ２９５３の優先的活性化は、腫瘍中のＴＨ２６６０の濃度がＴＨ２９５３より約５〜７倍大きく、一方それらは肝臓中では約１３〜１５％にすぎなかったので、より顕著であった。
本発明を、ある態様、実施形態、および任意選択の特徴により具体的に開示したが、そのような態様、実施形態、および任意選択の特徴の改変、改善および変化は、当業者によりなされ得ること、ならびにそのような改変、改善および変形は本開示の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。

本発明は、本明細書で広くかつ一般的に記載されている。包括的開示内に入るより狭い種および亜属のグループ分けの各々も、本発明の部分を形成する。それに加えて、本発明の特徴または態様がＭａｒｋｕｓｈ群の用語で記載されている場合、当業者は、本発明もそれにより任意の個々のメンバーまたはＭａｒｋｕｓｈ群のメンバーのサブグループに関して記載されていることを理解すると予想される。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．式Ｉの化合物またはそれら各々の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

Ｉ
（式中、
Ｘ ¹⁰ は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ₂ であり；
Ａは、Ｃ ₆ −Ｃ ₁₀ アリール、５〜１５員のヘテロアリール、または−Ｎ＝ＣＲ ¹ Ｒ ² であり；
各Ｒ ¹ およびＲ ² は、独立に、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₃ −Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₆ −Ｃ ₁₀ アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ ¹³ Ｒ ¹⁴ 、または−ＮＲ ¹³ ＣＯＲ ¹⁴ であり；
各Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、水素、ＣＮ、ハロ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₂ −Ｃ ₆ アルケニル、Ｃ ₂ −Ｃ ₆ アルキニル、Ｃ ₃ −Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₆ −Ｃ ₁₀ アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ ¹³ Ｒ ¹⁴ 、または−ＮＲ ¹³ ＣＯＲ ¹⁴ であり；
Ｒは、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₂ −Ｃ ₆ アルケニル、Ｃ ₂ −Ｃ ₆ アルキニル、Ｃ ₃ −Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₆ −Ｃ ₁₀ アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ ¹³ Ｒ ¹⁴ 、または−ＮＲ ¹³ ＣＯＲ ¹⁴ であり；
各Ｒ ¹³ およびＲ ¹⁴ は、独立に、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₃ −Ｃ ₈ シクロアルキル、Ｃ ₆ −Ｃ ₁₀ アリール、４〜１５員の複素環、５〜１５員のヘテロアリール、またはエーテルであり；
Ｔはホスホルアミデートアルキル化剤を含み；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、エーテル基は置換されていてもよい）
２．式Ｉ−Ａの、上記１の化合物。

Ｉ−Ａ
（式中、その他の変数は上記１で定義された通りに定義される）
３．Ｔが、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（ＮＲ ³⁰ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃｌ） ₂ 、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（ＮＲ ³⁰ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｂｒ）２、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（ＮＲ ³⁰ ₂ ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｘ ¹ ） ₂ ）、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ） ₂ ） ₂ 、またはＯＰ（Ｚ ¹ ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃｌ） ₂ ） ₂ であり、式中、各Ｒ ³⁰ が、独立に、水素またはＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルであるか、または２個のＲ ³⁰ 基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員のヘテロシクリル基を形成しており、Ｚ ¹ がＯまたはＳであり、Ｘ ¹ はＣｌ、Ｂｒ、またはＯＭである、上記１または２に記載の化合物。
４．Ｔが、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃｌ） ₂ 、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｂｒ）２、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（ＮＨ ₂ ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｘ ¹ ） ₂ ）、ＯＰ（Ｚ ¹ ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ） ₂ ） ₂ 、またはＯＰ（Ｚ ¹ ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃｌ） ₂ ） ₂ であり、Ｘ ¹ が上記３で定義された通りに定義される、上記１から３のいずれか１項に記載の化合物。
５．Ｚ ¹ がＯである、上記１から４のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｔが、ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ）） ₂ 、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃｌ） ₂ 、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｂｒ） ₂ 、またはＯＰ（Ｏ）（ＮＨ ₂ ）（Ｎ（ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃｌ） ₂ ）である、上記１から５のいずれか１項に記載の化合物。
７．Ｚが水素である、上記１から６のいずれか１項に記載の化合物。
８．Ｘが水素である、上記１から７のいずれか１項に記載の化合物。
９．Ｙが水素またはハロである、上記１から８のいずれか１項に記載の化合物。
１０．Ａが、置換されていてもよいＣ ₆ −Ｃ ₁₀ アリールである、上記１から９のいずれか１項に記載の化合物。
１１．Ａが、置換されていてもよいフェニルである、上記１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
１２．Ａが、置換されていてもよい５〜１５員のヘテロアリールである、上記１から９のいずれか１項に記載の化合物。
１３．Ａが、置換されていてもよいピリジルである、上記１から９および１２のいずれか１項に記載の化合物。
１４．Ａが−Ｎ＝ＣＲ ¹ Ｒ ² であり、Ｒ ¹ およびＲ ² は上記１で定義された通りに定義される、上記１から９のいずれか１項に記載の化合物。
１５．Ｒが水素である、上記１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
１６．ＲがＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルである、上記１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
１７．Ｒがメチルである、上記１から１４および１５のいずれか１項に記載の化合物。
１８．ＴＨ２８７０の式の、上記１に記載の化合物。
１９．上記１から１８のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、薬学的に許容される組成物。
２０．がんを処置する方法であって、治療有効量の上記１から１８のいずれか１項に記載の化合物または上記１９に記載の組成物を、それが必要な患者に投与することを含み、それによりがんを処置する、方法。
２１．上記１に記載の式Ｉの化合物を作製するプロセスであって、式ＩＩ：

ＩＩ
（式中、Ｌは脱離基であり、その他の変数は上記１で定義された通りに定義される）
の化合物を、式ＩＩＩ：

ＩＩＩ
（式中、Ｘ ¹⁰ は上記１で定義された通りに定義され、塩基であってもよい）
の化合物と接触させて式Ｉの化合物を提供することを含む、プロセス。
２２．がんを処置する方法であって、患者におけるがんのＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルを、ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用して決定すること、および前記ＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルが所定の値以上であれば、患者に、上記１から１８のいずれか１項に記載の化合物または上記１９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
２３．患者から試料を単離すること、および前記試料中のがんの腫瘍内部のＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルを、ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用して決定すること、および前記がんの腫瘍内部のＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルが所定のレベル以上であれば、治療のための患者を選定することをさらに含む、上記２２に記載の方法。
２４．患者から試料を単離して、前記試料中のがんの腫瘍内部のＡＫＲ１Ｃ３レダクターゼレベルを、ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用して決定するための手段；および上記１から１８のいずれか１項に記載の化合物または上記１９に記載の組成物が投与されるべきか否かを決定する手段を含むキット。

Claims

式Ｉの化合物またはそれら各々の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

Ｉ
（式中、
Ｘ¹⁰は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂であり；
Ａは、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、５〜１５員のヘテロアリール、または−Ｎ＝ＣＲ¹Ｒ²であり；
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣＮ、およびＲ²は、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールであり；
各Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、水素、ＣＮ、ハロ、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒは、水素、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｔは−Ｏ−Ｐ（Ｚ¹）（Ｚ⁵−Ｘ⁵−Ｙ⁵）₂であって、ここで、Ｚ⁵は−ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、Ｘ⁵は置換されていてもよいエチレンであり、Ｙ⁵はハロまたは−ＯＳＯ₂−Ｒ²⁰であり、ここで、Ｒ²⁰は、置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、またはＺ⁵−Ｘ⁵−Ｙ⁵はアジリジニル（ＮＣＨ₂ＣＨ₂）部分であり；またはＴはＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹）₂）、ＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂）₂）₂、またはＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂）₂であり、ここで各Ｒ³⁰は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、または２個のＲ³⁰基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員のヘテロシクリル基を形成し、Ｘ¹はＣｌ、Ｂｒ、または−ＯＳＯ₂Ｍｅであり；およびＺ¹はＯ又はＳであり；
前記アルキル、アリール、及びヘテロアリール基は置換されていてもよい）
式Ｉ−Ａの、請求項１の化合物。

Ｉ−Ａ
（式中、その他の変数は請求項１で定義された通りに定義される）
Ｔが、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＲ³⁰ ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹）₂）、ＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂）₂）₂、またはＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂）₂であり、式中、各Ｒ³⁰が、独立に、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、または２個のＲ³⁰基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員のヘテロシクリル基を形成しており、Ｚ¹がＯまたはＳであり、Ｘ¹はＣｌ、Ｂｒ、または−ＯＳＯ₂Ｍｅである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｔが、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）₂、ＯＰ（Ｚ¹）（ＮＨ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹）₂）、ＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂）₂）₂、またはＯＰ（Ｚ¹）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂）₂であり、Ｘ¹が請求項３で定義された通りに定義される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ¹がＯである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｔが、ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂））₂、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）₂、またはＯＰ（Ｏ）（ＮＨ₂）（Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）₂）である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚが水素である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｘが水素である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｙが水素またはハロである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
Ａが、置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリールである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
Ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ａが、置換されていてもよい５〜１５員のヘテロアリールである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
Ａが、置換されていてもよいピリジルである、請求項１から９および１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ａが−Ｎ＝ＣＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹およびＲ²は請求項１で定義された通りに定義される、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒが水素である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
ＲがＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒがメチルである、請求項１から１４および１６のいずれか１項に記載の化合物。
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の下記化合物。
請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的に許容される組成物。
患者のがんを処置するための請求項２０に記載の薬学的に許容される組成物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を作製するプロセスであって、式ＩＩ：

ＩＩ
（式中、Ｌは脱離基であり、その他の変数は請求項１で定義された通りに定義される）
の化合物を、式ＩＩＩ：

ＩＩＩ
（式中、Ｘ¹⁰は請求項１で定義された通りに定義される）
の化合物と接触させて式Ｉの化合物を提供することを含む、プロセス。
ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用した、患者におけるがんのＡＫＲ１Ｃ３タンパク質発現レベルが検出可能である、請求項２０に記載の薬学的に許容される組成物。
ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用した、患者から単離した試料中のがんの腫瘍内部のＡＫＲ１Ｃ３タンパク質発現レベルが検出可能である、請求項２０に記載の薬学的に許容される組成物。
患者から試料を単離して、試料中のがんの腫瘍内部のＡＫＲ１Ｃ３タンパク質発現レベルを、ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用して決定するための手段；およびがんの腫瘍内部のＡＫＲ１Ｃ３タンパク質の発現レベルが、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０、２１、２３及び２４のいずれか１項に記載の組成物が投与されるべき所定の値と等しいかまたはそれを超えることを示す手段を含むキット。