JP6637580B2 - クエチアピンハプテンに対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Classifications
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- G01N33/9466—Antidepressants
Description
本願は2012年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/691,598号の
利益を主張するものである。
本発明は、イムノアッセイの分野、具体的には、クエチアピンの検出のためにイムノア
ッセイに使用することができるクエチアピンに結合する抗体に関する。
している(van Os,J.、Kapur,S.「Schizophrenia」La
ncet 2009,374,635〜645)。治療の主な目的は、精神病の症状から
持続的寛解を達成し、再発のリスク及び影響を低減し、患者の機能及び全体的な生活の質
を向上することである。統合失調症に罹患している多くの患者は、抗精神病薬の投薬によ
り症状の安定を得ることができるが、投薬の順守不足が、毎日投与される経口投薬での再
発の一般的な理由である。非順守の結果を調査するいくつかの研究(Abdel−Bak
i,A.;Ouellet−Plamondon,C.;Malla,A.「Pharm
acotherapy Challenges in Patients with F
irst−Episode Psychosis」Journal of Affect
ive Disorders 2012,138,S3〜S14)は、処方されたように
薬物治療を行わない統合失調症に罹患している患者は再発、入院、及び自殺の割合がより
高く、死亡率が増加することを示している。統合失調症に罹患している患者の40〜75
%が、毎日の経口治療レジメンの順守に困難を有することが推定されている(Liebe
rman,J.A.、Stroup,T.S.、McEvoy,J.P.、Swartz
,M.S.;Rosenheck,R.A.、Perkins,D.O.、Keefe,
R.S.E.、Davis,S.M.、Davis,C.E.、Lebowitz,B.
D.、Severe,J.、Hsiao,J.K.「Effectiveness of
Antipyschotic Drugs in Patients with Ch
ronic Schizophrenia」New England Journal
of Medicine 2005,353(12),1209〜1223)。
神病薬を含む薬物の血清又は血漿濃度の定量である。そのようなモニタリングは、例えば
、薬物治療レジメンに従わない、治療用量に達していない、治療用量で反応していない、
準最適な忍容性を有する、薬物動態学的な薬物−薬物相互作用を有する、又は不適切な血
漿濃度をもたらす異常代謝を有する、患者の識別を可能にする。抗精神病薬を吸収、分配
、代謝、及び排出する患者の能力において、かなりの個人差がある。そのような差異は、
併発症、年齢、併用薬、又は遺伝的特徴により生じ得る。異なる薬物製剤もまた、抗精神
病薬の代謝に影響を及ぼし得る。TDMは、個々の患者に対する用量の最適化を可能にし
、治療的帰結及び機能的帰結を改善する。TDMは、処方する医師が、処方した投与量の
順守及び有効な血清濃度の達成を確実にすることを更に可能にする。
は質量分析法検出による液体クロマトグラフィー(LC)の使用、及びラジオイムノアッ
セイを伴う(例えば、Woestenborghs et al.,1990「On t
he selectivity of some recently develope
d RIA’s」in Methodological Surveys in Bio
chemistry andAnalysis 20:241〜246.Analysi
s of Drugs and Metabolites,Including Ant
i−infective Agents、Heykants et al.,1994「
The Pharmacokinetics of Risperidone in H
umans:A Summary」,J Clin Psychiatry 55/5,
suppl:13〜17、Huang et al.,1993「Pharmacoki
netics of the novel anti−psychotic agent
risperidone and the prolactin response
in healthy subjects」,Clin Pharmacol Ther
54:257〜268を参照されたい)。ラジオイムノアッセイは、リスペリドン及び
パリペリドンのうちの一方又は両方を検出する。米国特許第8,088,594号におい
て、Salamoneらは、リスペリドン及びパリペリドンの両方を検出するが、薬理学
的に不活性な代謝産物を検出しない抗体を使用した、リスペリドンに対する競合的イムノ
アッセイを開示する。競合的イムノアッセイに使用される抗体は、特定の免疫原に対して
開発されている。ID Labs Inc.(London,Ontario,Cana
da)は、別の抗精神病薬であるオランザピンのためのELISAを市販しており、これ
もまた、競合形式を使用する。使用説明書は、アッセイがスクリーニングのために設計さ
れ、法医学又は研究での使用を意図するが、特に、治療での使用を意図しないことを示す
。この説明書は、全ての陽性試料がガスクロマトグラフィー/質量分析法(GC−MS)
で確認されるべきであることを推奨し、使用される抗体がオランザピン及びクロザピンを
検出することを示す(ID Labs Inc.,「Instructions For
Use Data Sheet IDEL−F083」,Rev.Date Aug.
8,2011を参照されたい)。これらの方法のうちのいくつか、即ち、HPLC及びG
C/MSは、高価かつ労働集約的であり得、一般的に、適切な設備を有する大規模又は専
門研究所でのみ行われる。
でき(その結果、個々の患者に対する治療をより迅速に調整することができる)、及びL
C若しくはGC/MS設備を欠いているか又は迅速な試験結果を必要とする他の医療現場
において行うことができる方法が必要である。
答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合されるエピトープと同じであ
るエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片に関する。
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つがHで
なければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであってはな
らないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキ
ル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換
アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
1、89−3、89−5、及び89−13と指定される抗体である。別の好適な免疫原は
、式IIIを有する化合物である。
装置は、ポイントオブケア分析を提供する側方流動アッセイ装置である。
)抗体産生のための宿主細胞を選択することと、(ii)宿主に式Iの化合物と免疫原性
担体との複合体を接種することと、を含み、この宿主は、クエチアピンに結合する抗体を
産生する。クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができるハイブリ
ドーマ細胞株を産生する方法が、更に提供される。本方法は、(i)抗体産生のための宿
主を選択することと、(ii)宿主に式Iの化合物と免疫原性担体との複合体を接種する
ことと、(iii)接種された宿主からの細胞株を連続的に***している細胞と融合させ
て、クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製
することと、(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るために、融合細胞をクローニングする
ことと、を含む。
料を検出可能なマーカーで標識された本発明による抗体と接触させることであって、標識
された抗体と試料中に存在するクエチアピンとが標識された複合体を形成する、接触させ
ることと、(ii)試料中のクエチアピンを検出するために、標識された複合体を検出す
ることと、を含む。
本方法は、(i)試料を、本発明による抗体と、及びクエチアピン又はクエチアピンの競
合結合パートナーと、接触させることであって、抗体及びクエチアピン又はその競合結合
パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識され、試料のクエチアピンが、抗
体への結合に対して、クエチアピン又はその競合結合パートナーと競合する、接触させる
ことと、(ii)試料のクエチアピンを検出するために、標識を検出することと、を含む
。
業者に明白となるであろう。
イキット及びアッセイ装置を提供する。また、抗体を産生する方法及び抗体を産生するこ
とができるハイブリドーマ細胞株を産生する方法も提供する。競合的イムノアッセイ方法
を含む、試料中のクエチアピンを検出する方法が更に提供される。
性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合される
エピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片を目的
とする。
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つがHで
なければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであってはな
らないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキ
ル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換
アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合さ
れるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片を
目的とし、式中、
R1は、H、
Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、Hであるが、R1又はR2のいずれかがHでなければならないものとし、かつ更
に、R1及びR2の両方が同時にHであってはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキ
ル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換
アリール基であり、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合さ
れるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片を
目的とし、式中、
R1は、H、又はCH2NH−(Y)p−Gであり、
R2は、H、又はCH2NH−(Y)p−Gであるが、但し、R1又はR2のいずれかがH
でなければならないものとし、かつ更に、R1及びR2の両方が同時にHであってはならな
いものとし、
R3は、Hであり、
式中、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、1である。
疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合さ
れるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片を
目的とし、式中、
R1は、H、
R2は、H、
いずれかがHでなければならないものとし、かつ更に、R1及びR2の両方が同時にHであ
ってはならないものとし、
R3は、Hであり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合さ
れるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片を
目的とし、式中、
R1は、H、
R2は、H、
し、かつ更に、R1及びR2の両方が同時にHであってはならないものとし、
R3は、Hであり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
と免疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結
合されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断
片を目的とする。
免疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合
されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片
を目的とする。
と免疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結
合されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断
片を目的とする。
物と免疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により
結合されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合
断片を目的とする。
ら選択される化合物と免疫原性担体との複合体に応答して生成される。
の更なる詳細は、以下の「化合物、複合体、及び免疫原」と題する節に提供される。
。好ましくは、アッセイ装置は、側方流動アッセイ装置である。アッセイキット及びアッ
セイ装置の更なる詳細は、以下の「アッセイキット及び装置」と題する節に提供される。
)抗体産生のための宿主細胞を選択することと、(ii)宿主に式Iの化合物と免疫原性
担体との複合体を接種することと、を含み、この宿主は、クエチアピンに結合する抗体を
産生する。更なる実施形態において、本方法において使用される複合体は、式IV、式V
、式VI、及び式VIIの化合物から選択される化合物と免疫原性担体との複合体であり
得る。本発明の抗体の産生における更なる詳細は、以下の「抗体」と題する節に提供され
る。
胞株を産生する方法が、更に提供される。本方法は、(i)抗体産生のための宿主を選択
することと、(ii)宿主に式Iの化合物と免疫原性担体との複合体を接種することと、
(iii)接種された宿主からの細胞株を連続的に***している細胞と融合させて、クエ
チアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製すること
と、(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るために、融合細胞をクローニングすることと、
を含む。更なる実施形態において、本方法において使用される複合体は、式IV、式V、
式VI、及び式VIIの化合物から選択される化合物と免疫原性担体との複合体であり得
る。本発明によるハイブリドーマの産生の更なる詳細は、以下の「抗体」と題する節に提
供される。
料を検出可能なマーカーで標識された本発明による抗体と接触させることであって、標識
された抗体と試料中に存在するクエチアピンとが標識された複合体を形成する、接触させ
ることと、(ii)試料中のクエチアピンを検出するために、標識された複合体を検出す
ることと、を含む。本発明によるクエチアピンを検出する方法の更なる詳細は、以下の「
イムノアッセイ」と題する節に提供される。
本方法は、(i)試料を、本発明による抗体と、及びクエチアピン又はクエチアピンの競
合結合パートナーと、接触させることであって、抗体及びクエチアピン又はその競合結合
パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識され、試料のクエチアピンが、抗
体への結合に対して、クエチアピン又はその競合結合パートナーと競合する、接触させる
ことと、(ii)試料のクエチアピンを検出するために、標識を検出することと、を含む
。本発明によるクエチアピンを検出する競合的イムノアッセイ方法の更なる詳細は、以下
の「イムノアッセイ」と題する節に提供される。
つ以上の検体の検出を伴う。好ましくは、1つ以上の追加の検体は、クエチアピン以外の
抗精神病薬であり、より好ましくは、クエチアピン以外の抗精神病薬は、アリピプラゾー
ル、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、及びそれらの代謝産物からなる群から
選択される。
出するためのアッセイにおいて使用することができる。そのような検出は、治療薬物の全
ての便益を有効にする治療薬物モニタリングを可能にする。抗精神病薬のレベルの検出は
、多くの目的のために有用であり得、これらのそれぞれは、本発明の別の実施形態を表し
、処方された治療薬の患者の順守又は服薬遵守の判定、患者が経口抗精神病薬レジメンか
ら持続性のある注入可能な抗精神病薬レジメンに切り替えるべきかどうかを判定するため
の決定ツールとしての使用、有効又は安全な薬物レベルの到達又は維持を確実にするため
に、経口又は注入可能な抗精神病薬の用量レベル又は投薬間隔を増加させるべきか、それ
とも減少させるべきかを判定するための決定ツールとしての使用、最小のpKレベルの到
達の証拠を提供することによる抗精神病薬の開始時の一助としての使用、複数の製剤中又
は複数の源からの抗精神病薬の生物学的同等性を判定するための使用、多剤投与及び潜在
的な薬物間相互作用の影響を評価するための使用、並びに患者が臨床治験から除外される
べきか、又は含まれるべきかの指標、及び臨床治験の投薬必要条件の順守のその後のモニ
タリングの一助としての使用が含まれる。
化合物及び複合体及び免疫原に関連して、次の略号が使用される:AMASは、N−(
α−マレイミドアセトキシ)スクシンイミドエステルであり、BINAPは、2,2’−
ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナプチル(binapthyl)であり、Boc又
はBOCは、tert−ブトキシカルボニルであり、BTGは、ウシサイログロブリンで
あり、Bu3Nは、トリブチルアミンであり、DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドであり、DCMは、ジクロロメタンであり、DIEAは、ジイソプロピルエチルアミン
であり、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり、EDCI又はEDCは、1−
(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、EDTAは
、エチレンジアミン四酢酸であり、HOBT又はHOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物であり、KLHは、キーホールリンペットヘモシニアンであり、Pd2(
dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、SATA
は、N−スクシンイミジルS−アセチルチオ酢酸塩であり、TEA又はEt3Nは、トリ
エチルアミンであり、THFは、テトラヒドロフランであり、TFAは、トリフルオロ酢
酸であり、r.t.は、室温であり、DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルであり、D
ICは、ジイソプロピルカルボジイミドであり、NHSは、N−ヒドロキシスクシンイミ
ドであり、TFPは、テトラフルオロフェニルであり、PNPは、p−ニトロフェニルで
あり、TBTUは、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボラートであり、DEPBTは、3−(ジエトキシホ
スホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトラジン−4(3H)−オンであり、BOP−C
lは、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)五塩化リンであり、DTTは、ジチオ
エリトリトールである。
代表的な複合体には、式Iの化合物等の小分子を、担体又はポリアミンポリマー、特にタ
ンパク質等の大分子と一緒に結合することにより形成されるものが含まれる。複合体にお
いて、小分子は、大分子上の1つ以上の活性部位で結合することができる。
きないが、抗体と反応する、タンパク質不含物質である。抗体は、高分子量の免疫原性担
体にハプテンを結合し、この結合した生成物、即ち、免疫原をヒト又は動物対象に注射す
ることにより形成される。
できる物質を指す。
以上の位置で結合し、それにより、これらのハプテンと結合し得る抗体の産生を可能にす
るタンパク質である。免疫原性担体物質の例としては、タンパク質、糖タンパク質、複合
ポリアミノ−多糖類、粒子、及び外来物質として認識され、結果として宿主から免疫学的
な応答を誘発する核酸が挙げられるが、これらに限定されない。ポリアミノ−多糖類は、
この調製に関して知られている従来の手段のいずれかを使用して多糖類から調製され得る
。
々な型のタンパク質が、免疫原性担体として使用され得る。例示的なタンパク質には、ウ
シ血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、卵オボアルブミン、ウシチログ
ロブリン、第V画分ヒト血清アルブミン、ウサギアルブミン、カボチャ種子グロブリン、
ジフテリア毒素、テタヌス毒素、ボチリヌス毒素、サクシニル化タンパク質、及びポリリ
シン等の合成ポリ(アミノ酸)が含まれる。
により構築された、高分子量のポリマーである。多糖類の例は、デンプン、グリコーゲン
、セルロース、アラビアガム等の炭水化物ガム、寒天等である。多糖類はまた、ポリ(ア
ミノ酸)残基及び/又は脂質残基も含有する。
合化されているポリ(核酸)であり得る。
も約0.02マイクロメートル(μm)で約100μm以下、通常、約0.05μm〜1
0μmである。粒子は、最適には水に近似する密度、一般に約0.7〜1.5g/mLの
、有機又は無機の膨張可能又は非膨張可能な多孔質又は非多孔質の粒子であり得、透明、
部分的透明、又は不透明な材料から構成され得る。粒子は、細胞及び微生物等の生物学的
材料であり得、非限定的な例として、赤血球、白血球、リンパ球、ハイブリドーマ、スト
レプ卜コッカス属、スタヒロコッカスアウレウス、大腸菌、及びウイルス等が挙げられる
。粒子はまた、有機及び無機ポリマー、リポソーム、ラテックス、リン脂質小胞、又はリ
ポタンパク質からも構成され得る。
子を指す。
する化学化合物を指すが、類似体の炭素鎖は、参照化合物の鎖よりも長い又は短い。
なシグナルを生成する又は誘発されて生成することができる任意の分子である。標識は、
検体、免疫原、抗体に、又は受容体等の別の分子若しくはリガンド等の受容体に結合し得
る分子、特にハプテン又は抗体に、複合化され得る。標識は、直接的に、又は連結部分若
しくは架橋部分を用いて間接的に、結合され得る。標識の非限定的な例としては、放射能
アイソトープ(例えば、125I)、酵素(例えば、β−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダ
ーゼ)、酵素断片、酵素基質、酵素阻害剤、コエンザイム、触媒、フルオロフォア(例え
ば、ローダミン、フルオレセインイソチオシアネート、若しくはFITC、若しくはDy
light 649)、染料、化学発光物質及び発光物質(例えば、ジオキセタン、ルシ
フェリン)、又は増感剤が挙げられる。
免疫原、標識、又は結合パートナー等の2つ以上の部分構造体を接続する化学構造の部分
を指す。これらのスペーサ基は、一般的に存在する原子からなり、有機化合物に一般的に
見られる方法で組立てられるため、「有機スペーサ基」として称され得る。スペーサを組
立てるために使用される化学的成分は、本出願において以下に記載されよう。好ましいス
ペーサの中には、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和炭素鎖がある。これらの炭素鎖はま
た、鎖内に1つ以上のヘテロ原子、鎖内に又は鎖の末端で任意の炭素原子の1つ以上の水
素を置き換える1つ以上のヘテロ原子も含み得る。「ヘテロ原子」とは、酸素、窒素、リ
ン、及び硫黄からなる群から選択される炭素以外の原子を意味し、この窒素、リン、及び
硫黄原子は、任意の酸化状態で存在し得、炭素若しくはそれらに結合する他のヘテロ原子
を有し得る。スペーサはまた、鎖の一部として、又は鎖の中の原子のうちの1つの上の置
き換えとして環式又は芳香族基も含み得る。
基の内部の鎖の原子の数は、接続されている部分構造体の間の最短経路に沿って水素以外
の原子の数を計数することにより決定される。好ましい鎖の長さは、1〜20個の原子で
ある。
利用可能な反応部位を提供し得、この反応部位を通じて、ハプテン部分が共有化学結合の
形成により別の部分に連結されて、ハプテンと別の部分(標識若しくは担体等)との複合
体を生成し得る。ハプテンは、このようにして、ビオチン等の部分に連結して、競合結合
パートナーを形成し得る。
抗体形成プロセスの最適化のために、免疫化されている動物又はヒトの免疫系への提示の
ために、担体から様々な距離でハプテンを結合させることができる。ハプテン分子中の異
なる位置への結合により、抗体認識に影響を及ぼす免疫系にハプテン上の特定部位を示す
機会を与える。スペーサは、水性培地中でより可溶性であるハプテン誘導体を作製するた
めに親和性可溶化基を含み得る。親水性可溶化基の例としては、ポリオキシアルキルオキ
シ基、例えば、ポリエチレングリコール鎖、ヒドロキシル基、カルボキシレート基、及び
スルホネート基が挙げられるが、これらに限定されない。
る種を指す。用語「求電子性基」又は「求電子剤」は、求電子剤から電子対を受容して、
反応において化学結合を形成する種を指す。
子又は原子群の置換を指す。置換基の非限定的な例には、ハロゲン原子、アミノ基、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、アリール基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール
基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルデヒド基、及びケトン基が挙げられる。
の直鎖及び分枝鎖ラジカルを指し、具体的には、飽和の任意の程度又はレベルを有するラ
ジカルを含むことが意図される。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル
、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
単環式又は二環式の炭化水素環ラジカルを指す。アルキル置換基は、任意に、環上に存在
し得る。例としては、シクロプロピル、1,1−ジメチルシクロブチル、1,2,3−ト
リメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。
つ以上のヘテロ原子は鎖内又は鎖の末端で任意の炭素原子に1つ以上の水素を置換する。
も第1級又は2級アミノ基を指す。
素原子の直鎖及び分枝鎖ラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
くとも1つのアルコキシ基を指す。
1つの硫黄基を指す。硫黄基は、いずれかの酸化状態であり得、スルホキシド、スルホン
、及び硫酸塩を含む。
、又はアラルキルカルボキシレートエステルが含まれる。
ボニル基を有する基を指す。
ジカルを指し、これらの任意の環は、N、O、又はSから選択される1〜4個のヘテロ原
子からなり得、窒素及び硫黄原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例と
しては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル
、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、及びチ
エニルが挙げられる。
カルを指す。アルキル置換基は、任意に、環上に存在し得る。例としては、フェニル、ビ
フェニル、及びナフタレン(napththalene)が挙げられる。
は、ベンジル、フェニルエチル、又は2−ナフチルメチルが挙げられる。
ルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールである。「アシル
化剤」は、分子に−C(O)Ra基を付加する。
クロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリ
ールである。「スルホニル化剤」は、分子に−S(O)2Ra基を付加する。
な方法により調製され得る。このスペーサは、ハプテンと担体との選択的な逐次反応を可
能にするようにいずれかの末端で基と特異的に官能化されるか又は活性化される分子を使
用して形成され得るが、同じ反応性部分は、両末端でも使用され得る。ハプテンと担体に
結合されるべき官能性連結基との反応のために選択される基は、ハプテンとハプテンが結
合される担体の官能性基の種類により判定される。スペーサ並びにハプテン及び担体への
結合の方法としては、Brinkley,M.,A.,Bioconjugate Ch
em.1992,3:2〜13,Hermanson,Greg T.,Bioconj
ugate Techniques,.Academic Press,London,
Amsterdam,Burlington,MA,USA,2008及びThermo
Scientific Pierce Crosslinking Technica
l Handbook;Thermo Scientific 3747 N Meri
dian Rd,Rockford,IL USA 61101,ph 800−874
−3723、又はhttp://www.piercenet.com/からダウンロー
ド若しくはハードコピーの要求で利用可能、及びその中の参考文献により記載されるもの
が挙げられるが、これらに限定されない。スペーサ基の形成のための多くの特異的に活性
化された分子は、供給メーカー、例えば、Thermo Scientificから市販
されている。
プテン上のアミンとハロゲン化アシル又は活性エステルを担持するスペーサ構築ブロック
との反応が含まれる。「活性エステル」は、安定した連結を形成する緩やかな条件下で、
求核基、例えば、アミノ基との反応を行うエステルとして定義される。安定した連結は、
例えば、その後の合成工程、免疫原としての使用、又は生化学的アッセイにおいて、更な
る使用の条件下で、無傷の状態のままでいるものとして定義される。安定した連結の好ま
しい例は、アミド結合である。活性エステル及び形成の方法は、Benoiton,N.
L.,in Houben−Weyl,Methodsof Organic Chem
istry,Thieme Stuttgart,New York,vol E22
section 3.2:443及びBenoiton,N.L.,Chemistry
of Peptide Synthesis,Taylor and Francis
,NY,2006により記載される。好ましい活性エステルとしては、p−ニトロフェニ
ルエステル(PNP)、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(NHS)、及びテトラ
フルオロフェニルエステル(TFP)が挙げられる。アシルハロゲン化物は、当業者に既
知の多くの方法、例えば、カルボン酸の塩化チオニル又は塩化オキサリルとの反応によっ
て、調製され得る。Fieser,L.F.and Fieser,M.Reagent
s for Organic Synthesis,John Wiley and S
ons,NY,1967及びその中の参考文献を参照されたい。これらは、Wu et.
al,Organic Letters,2004,6(24):4407により記載さ
れる活性二官能性スペーサにも使用され得るp−ニトロフェニルエステル(PNP)等の
他の活性エステルに変換され得る。N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステルは
、非プロトン性溶媒中のトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基
の存在下で、国際公開第WO2012012595号の実施例35に記載される無水条件
下で、N,N−ジスクシンイミジルカーボネート(CAS 74124−79−1)と化
合物のカルボン酸との反応により、あるいは、無水条件下で、N−ヒドロキシスクシンイ
ミド及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又は他の脱水剤を使用することによ
り調製され得る。テトラフルオロフェニルエステル(TFP)は、非プロトン性溶媒中の
トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で、Wilbu
r,et.al,Bioconjugate Chem.,2004,15(1):20
3により報告される無水条件下で、カルボン酸と2,3,5,6−テトラフルオロフェニ
ルトリフルオロアセテートとの反応により調製され得る。当業者により、とりわけ、表1
に示されるスペーサが、既知の方法を使用して得ることができ、通常の反応条件の最適化
のために使用するアミノを担持するハプテンに結合させることできることを認識されよう
。これらのスペーサは、担体におけるチオール基へのハプテンの結合を可能にする。
酸官能基の直接カップリングはまた、結合モードとして使用され得る。好ましい試薬は、
ペプチド合成において一般的に使用されるものである。ペプチドカップリング試薬として
は、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート(TBTU,CAS #125700−67−6)、Pru
hs,S.,Org.Process.Res.偏差2006,10:441を参照され
たい)、カルボジイミド脱水剤を含むN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT,C
AS #2592−95−2)、例えば、N−N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(D
CC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、又は1−エチル−3(3−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、(Konig W.,Geiger
,R.Chem.Ber.,1970,103(3):788を参照されたい)、3−(
ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトラジン−4(3H)−オン(DE
PBT,CAS#165534−43−0)、(Liu,H.et.al.,Chine
se Chemical Letters,2002,13(7):601を参照された
い)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホニッククロリド(BOP−Cl
,CAS# 68641−49−6)、(Diago−Meseguer,J et.a
l.Synthesis,1980,7:547〜51、及びBenoiton in
Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press
,Boca Raton,FL,2005,Chapter 2により詳述されるもの、
Advanced Automated Peptide Protein Techn
ologies(aapptec),6309 Shepardsville Rd.,
Louisville KY 40228,ph 888 692 9111により提供
される技術告示、www.aapptec.com、及びその中の参考文献を参照された
い)等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法は、スペーサにハプテンを
結合する安定したアミド連結を形成する。既知の方法を使用して得ることができ、上に記
載及び言及される方法を利用する通常の反応条件の最適化のために使用するアミノを担持
するハプテンに結合させることできるスペーサの例を、表2に示すが、表2中のものに限
定されない。これらのスペーサは、担体におけるチオール基へのハプテンの結合を可能に
する。
れ得、担体に結合することができる官能性連結基を形成する工程が含まれる。一般的な反
応スキーム下、例示的な例を参照されたい。
ノ基、又はヒドロキシル基を有する場合、スペーサはまた、チオール基、アミン基、又は
ヒドロキシル基のアルキル化により構成され得る。置換反応を行うことができる部分で適
切に置換される任意のアルキル基、例えば、ハロゲン化アルキル、又はp−トルエンスル
ホネート等のスルホン酸エステルは、スペーサを結合させるために使用され得る。アルキ
ル化反応の多くの例は、当業者には知られており、特定の例は、一般の化学文献において
見出され、通常の実験を通して最適化され得る。多くの参考文献によるアルキル化反応の
考察は、Chapter 10 of March’s Advanced Organ
ic Chemistry,Smith,M.B.,and March,J.,Joh
n Wiley & sons,Inc.NY,2001において見出され得る。他の連
結はまた、求核部分、例えば、ハプテン上のアミンと、尿素を形成するためのイソシアネ
ートとの反応、又はチオ尿素連結を形成するためのイソチオシアネートとの反応を使用さ
れ得る、Li,Z.,et.al.,Phosphorus,Sulfur and S
ilicon and the Related Elements,2003,178
(2):293〜297を参照されたい。スペーサを、ヒドロキシル基を担持するハプテ
ンに結合させて、イソシアネート基との反応により、カルバメート又はウレタン連結を形
成し得る。スペーサは、ある末端上でイソシアネート官能性基と、担体と反応させること
ができる官能性連結基と特異的に活性化され得る(Annunziato,M.E.,P
atel,U.S.,Ranade,M.and Palumbo,P.S.,Bioc
onjugate Chem.,1993,4:212〜218を参照されたい)。
には、ハロゲン化アルキル若しくは活性エステルとしてカルボン酸基の活性化が含まれ、
この例を表3に示し、この調製は、上述されており、続いて、アミド、ヒドラジド、ジア
シルヒドラジン、若しくはエステル連結を形成するために、スペーサ部分上でのアミノ(
−NH2−)、ヒドラジノ(−NH−NH2−)、ヒドラジド(−C(O)−NH−NH2
−)、又はヒドロキシル基(−OH)との反応、あるいはスペーサ部分上での又は上述さ
れるペプチドカップリング試薬及び/若しくはカルボジイミド脱水剤により担体上での直
接的な、アミノ基とのカルボン酸基の直接カップリングが含まれ、これらの例を表4及び
5に示す。活性化エステルの形成及びペプチドカップリング剤の使用のために上に言及さ
れる参考文献に見出される手順は、スペーサ構築ブロックへのカルボンサンを担持するハ
プテン、及び通常の反応条件の最適化のために使用する利用可能なアミノ基とのタンパク
質担体の結合のために使用され得る。
,Journal of Organic Chemistry,1994,59(25
):7616を参照されたい)、
又は
ある、スペーサに結合させるために、ハプテン上に存在し得る。
011,52(28):8681を参照されたい。
−NH−C(O)−との反応を含むが、これに限定されない方法を使用して、スペーサに
結合されて、アシルヒドラゾンを形成し得る。Chamow,S.M.,Kogan,T
.P.,Peers,D.H.,Hastings,R.C.,Byrn,R.A.an
d Askenaszi,A.,J.Biol.Chem.,1992,267(22)
:15916を参照されたい。担体上でのチオール基への結合を可能にする二官能性ヒド
ラジドスペーサ基の例を表6に示す。
オールと反応し得る基を提供するために修飾されるものとする。担体基は、担体上のアミ
ノ基と、N−スクシンイミジルマレイミドアセテート(AMAS,CAS#55750−
61−3)、スクシンイミジルヨードアセテート(CAS# 151199−81−4)
との反応による、マレイミド官能性基を含有する基の結合、又は担体へのハプテンの結合
をもたらす反応を経ることがある基を導入するための、表1に示される二官能性スペーサ
基のうちのいずれかの結合が含まれるが、これに限定されない方法により修飾され得る。
できる任意の基であり得、担体上で多くの異なる基と反応し得る。官能性連結基は、好ま
しくは、担体上でアミノ基、カルボン酸基、若しくはチオール基、又はその誘導体と反応
し得る。官能性連結基の非限定的な例は、カルボン酸基、ハロゲン化アシル、活性エステ
ル(上で定義されるように)、イソシアネート、イソチオシアネート、ハロゲン化アルキ
ル、アミノ基、チオール基、マレイミド基、アクリル酸基(H2C=CH−C(O)−)
、又はビニルスルホン基H2C=CH−SO2−)である。Park,J.W.,et.a
l.,Bioconjugate Chem.,2012,23(3):350を参照さ
れたい。官能性連結基は、ハプテンと段階的に反応し得る特異的に活性化したスペーサ構
築ブロックの一部として存在し得、得られたハプテン誘導体は、担体と反応し得る。ある
いは、ハプテンは、その後の反応により官能性連結基に形質転換され得る前駆体基を担持
するスペーサで誘導体化され得る。スペーサ上の官能性連結基がアミン又はカルボン酸基
であるとき、担体上のカルボン酸基又はアミンとのカップリング反応は、これらの試薬に
ついて上で言及される参考文献の手順に従って、ペプチドカップリング試薬の使用を通し
て直接行われ得る。
として使用され得、担体上でチオール基との交換を行い、混合ジスルフィド結合を形成し
得る。Ghetie,V.,et al.,Bioconjugate Chem.,1
990,1:24〜31を参照されたい。これらのスペーサは、アミンを担持するハプテ
ンと、ピリジルジスルフィド基を担持するスペーサに結合される活性エステルとの反応に
より結合され得、これらの例には、表7に示されるものが含まれるが、これらに限定され
ない。
より直接、又はN−スクシンイミジルS−アセチルチオアセテート(SATA,CAS
76931−93−6)若しくはその類似体を含むチオール含有基で誘導体化した後、ヒ
ドロキシルアミンによりアセテート基を開裂し、ハプテン上での官能性連結基との反応の
ためにチオール基を曝露することにより、リシン残基のε−アミノ基が、結合のために使
用され得る。チオール基はまた、2−メルカプトエチルアミン(Bilah,M.,et
.al.,Bioelectrochemistry,2010,80(1):49を参
照されたい)、ホスフィン試薬、(Kirley,T.L.,Analytical B
iochemistry,1989,180(2):231を参照されたい)、又はジチ
オエリトリトール(DTT,CAS3483−12−3)(Cleland,W.,Bi
ochemistry,1964,3:480〜482を参照されたい)が含まれるが、
これらに限定されない、穏やかな還元試薬を用いて、タンパク質担体内でのジスルフィド
結合の還元により担体に導入され得る。
本発明による抗体を産生するために有用な化合物は、以下に記載される一般的な合成方
法に従って合成することができる。式(i)の化合物は、当業者に既知の方法により調製
することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということの
みを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
出発化合物(R1及びR2=H)である、クエチアピンにおける第一ヒドロキシル基は、例
えば、無水コハク酸、及びFiedler,H.,et.al.,Langmuir,1
994,10:3959によって記載される方法を使用して、アシル化され得る。得られ
た酸を、本開示内の他の箇所に記載されるように更に官能化してもよく、又は後続の実施
例に示される方法を含む任意の数の上述の方法を使用して、担体に直接結合してもよい。
の手順に従って、スキーム2に示されるように、硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び
水酸化ナトリウム水溶液の存在下で4−ブロモメチルペンタノエート等の、アルキルハロ
ゲン化物又はスルホン酸エステルを使用してアルキル化して、エーテルを形成して、酸を
得てもよく、この酸を上述のように使用してもよい。
ーム3に従って作製され得る。実施例1に記載されるように調製された、2−(2−(2
−(アミノメチル)−4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピ
ペラジン−1−イル)エトキシ)エタノールの反応は、無水コハク酸又は無水グルタル酸
等の環状無水化合物と共に、ピリジン等の溶媒中、室温から60℃の範囲の温度で約48
時間進行する。当業者であれば、同じ化学反応を使用して、式Iの化合物(式中、R1は
、CH2NHC(O)(CH2)mCO2Hである)を作製し得ることを認識するであろう。
れた、式Iの化合物(式中、R2は、CH2NHC(O)(CH2)mCO2Hである)を、
N−t−ブトキシカルボニルピペラジン、シアノホスホン酸ジエチル、及びジイソプロピ
ルエチルアミン等の塩基で処理する。反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、室温で約2時
間行う。ピペラジニル基の脱保護を、スキーム4に記載されるように無水トリフルオロ酢
酸により遂行し、続いて無水コハク酸又は無水マレイン酸等の適切な無水物との反応を、
ジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下で行う。当業者であれば、同じ化学
反応を使用して、式Iの化合物(式中、R1は、
既知の任意の方法により導入され得る。2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2
,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)酢酸塩(式中、mは、
1である)等のマレイミド官能基を、DMF又はCH2Cl2等の溶媒、及びトリブチルア
ミン又はトリエチルアミン等の塩基中で使用してもよい。別の方法として、スキーム4に
記載される脱保護されたピペラジニル基は、スキーム5に記載されるようにマレイミド官
能基により産生して、式Iの化合物(式中、R1は、
中、R2は、
クシンイミジルS−アセチルチオアセテート(SATA)によるε−窒素のアシル化、続
いて、ヒドロキシルアミンによるS−アセチル基の加水分解によるタンパク質リシン残基
の活性化により、求核スルフヒドリル基を生成する。スルフヒドリルで活性化したタンパ
ク質とマレイミドで誘導体化されたハプテン(一般スキーム3に記載されるように調製さ
れた)とのコンジュゲーションは、マイケル付加反応により発生する。好適なタンパク質
は、当業者には既知であり、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン
、及びオボアルブミンが含まれる。同じ手法を使用して、タンパク質をマレイミド官能化
ハプテン(式中、R1又はR2は、
Hである)を、スキーム7に示される方法に従ってタンパク質に複合化してもよい。DM
F等の溶媒中、N−ヒドロキシスクシンイミドと、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の
好適なカップリング剤と、トリブチルアミン等の塩基との、約20℃の温度で約18時間
の反応により、ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン離脱基でカルボン酸を活性化する
。活性化したリンカー及びハプテンを次いで、pH 7.5のリン酸緩衝液等の溶媒中、
約20℃で約2.5時間、タンパク質に複合化してもよい。好適なタンパク質は、当業者
には既知であり、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシサイログロブリン、及びオボ
アルブミンが含まれる。同じ手法を使用して、タンパク質をカルボン酸官能化ハプテン(
式中、R1又はR2は、
本発明は、クエチアピンに結合し、(i)式Iの化合物と免疫原性担体との複合体に応
答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合されるエピトープと同じであ
るエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片に関する。用語「抗体」は、
抗原又はその部分に結合することができる(本発明に従って、抗精神病薬又はその代謝産
物に結合することができる)特異的タンパク質を指す。抗体は、注射により、宿主、例え
ば、動物又はヒトに導入され得る免疫原に応答して産生される。一般的用語「抗体」は、
ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、及び抗体断片が含まれる。
又はその断片を指す。一般的に言えば、抗体又は抗原結合抗体断片は、解離定数が、1μ
M以下、好ましくは、100nM以下、最も好ましくは、10nM以下であるときに、抗
原と特異的に結合すると言われている。結合は、当業者に知られている方法により測定す
ることができ、一例は、BIAcore(商標)計器の使用である。
結合断片には、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片、ダイアボディ、線状
抗体、一本鎖抗体分子、並びに抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。「二
重特異性」又は「二官能性」抗体以外の抗体は、その結合部位のそれぞれが同一であるこ
とが理解される。
特異的結合が可能な任意のタンパク質決定基を含む。エピトープの決定基は通常、アミノ
酸又は糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面基からなり、かつ、通常、特定の三次元構造
特性並びに特定の電荷特性を有する。2つの抗体は、当業者によく知られている方法のう
ちのいずれか(例えば、上で言及されるBIAcore(商標)方法)により、ある抗体
が競合結合アッセイにおいて第2の抗体と競合することが示される場合、「同じエピトー
プを結合する」と言われる。ハプテン(クエチアピン又は他の抗精神病薬等)に関して、
抗体は、ハプテンを免疫原性担体に複合化することにより非抗原性ハプテン分子に対して
生成され得る。次いで、ハプテンにより定義される「エピトープ」として認識する抗体が
生成される。
により」変化させる、即ち、それが自然に生じる場合、変化させるか、又はその元の環境
から除去される、又はその両方であることを意味する。例えば、その自然状態で生きてい
る動物に自然に存在する自然発生抗体は、「単離され」ないが、その用語が本明細書に使
用されるように、その自然状態の共存する材料から切り離された同じ抗体が「単離される
」。抗体は、自然発生の組成物ではない、イムノアッセイ試薬等の組成物に生じ得、それ
が本明細書に使用されるように、その用語の意味内で単離された抗体をその中に維持する
。
反応を指す。
するであろう。本発明の化合物への免疫原性担体の結合の位置を変化させることにより、
代謝産物による選択性及び交差反応性は、抗体に改変され得る。クエチアピンについて、
N−デスアルキルクエチアピン(ノルクエチアピン(norquetiapine))、クエチアピン
(quatiapine)スルホキシド、O−デスアルキルクエチアピン、又は7−ヒドロキシクエ
チアピン等のクエチアピン代謝産物との交差反応性は、望ましいこともあれば、望ましく
ないこともある。これらの薬物及び/又は代謝産物の複数のものを検出する抗体が生成さ
れ得るか、それぞれを別々に検出する抗体が生成され得る(そのため、「特異的な結合」
特性を定義する)。抗体は、1つ以上の化合物の結合が等モル又は実質的に等モルである
とき、1つ以上の化合物を特異的に結合する。
む。好適な宿主としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ニワトリ
、ロバ、ウマ、サル、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、ヒト、及び成熟免疫応答
を呈し得る任意の種が挙げられるが、これらに限定されない。免疫化手順は、当技術分野
で十分に確立されており、多くの専門書及び刊行物、例えば、David Wildによ
り編集された「The Immunoassay Handbook」,2nd Edi
tion(Nature Publishing Group,2000)及びそこに引
用されている参考文献に記載されている。
対象、例えば、動物又はヒト対象に投与される。好適なアジュバントとしては、フロイン
トアジュバント、粉末水酸化アルミニウム(ミョウバン)、百日咳菌と組み合わせた水酸
化アルミニウム、及びモノホスホリルリピドA−合成トレハロースジコリノミコレート(
MPL−TDM)が挙げられるが、これらに限定されない。
の皮下注射又は腹腔内注射により、哺乳動物宿主に注入される。好ましくは、免疫化計画
は、少なくとも1週間かけて、より好ましくは、2週間以上かけて行う。このようにして
産生されたポリクローナル抗体は、当技術分野でよく知られている方法を利用して単離及
び精製することができる。
リドーマ法、例えば、Nature 256:495〜497(1975)により産生す
ることができる。ハイブリドーマ法は、典型的には、宿主又は宿主に由来するリンパ球を
免疫化することと、リンパ球を分泌するか又はリンパ球を分泌する能力を有するモノクロ
ーナル抗体を採取することと、不死化細胞にリンパ球を融合させることと、所望のモノク
ローナル抗体を分泌する細胞の選択することと、を含む。
ンパ球を惹起することができる。あるいは、リンパ球をインビトロで免疫化することもで
きる。ヒト細胞が望ましい場合、末梢血リンパ球を使用することができるが、他の哺乳動
物源に由来する脾臓細胞又はリンパ球が好ましい。
のプロセスは、融合剤、例えば、ポリエチレングリコールの使用により容易に行うことが
できる。例示として、トランスフォーメーションにより不死化された突然変異型の齧歯動
物、ウシ、又はヒトの骨髄腫細胞を使用することができる。非融合不死化細胞に対して実
質的に純粋なハイブリドーマ細胞集団が好ましい。したがって、融合後、例えば、酵素ヒ
ポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)が欠如している
突然変異骨髄腫細胞を使用することにより、非融合不死化細胞の増殖又は生存を阻害する
好適な培地中で、細胞を増殖させることができる。その場合、ヒポキサンチン、アミノプ
テリン、及びチミジンを、培地(HAT培地)に添加して、ハイブリドーマの増殖を可能
にした状態で、HGPRT欠損細胞の増殖を防止することができる。
り混合集団から単離することが可能であり、融合後、安定かつ高レベルの抗体発現を支持
する。好ましい不死化細胞系には、American Type Culture Co
llection,Manassas,VAから入手可能な骨髄腫細胞系が含まれる。
モノクローナル抗体の存在について培養培地をアッセイすることができる。免疫沈降アッ
セイ又はインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)又は酵素結
合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して、モノクローナル抗体の結合特異性を測定す
ることができる。
ンとして単離し、継代培養することができる。好適な培養培地としては、ダルベッコ変法
イーグル培地、RPMI−1640、及び無ポリペプチド培地、低ポリペプチド培地、又
は無血清培地、例えば、Biowhittaker,Walkersville,MDか
ら入手可能なUltra DOMA PF若しくはHL−1が挙げられるが、これらに限
定されない。あるいは、ハイブリドーマ細胞を腹水としてインビボで増殖させることもで
きる。
トクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、硫酸アンモニウム沈澱、及びアフィニティ
クロマトグラフィーが含まれるが、これらに限定されない、従来の免疫グロブリン(Ig
)精製手順により、培養培地又は腹水から単離及び/又は精製することができる。
換え法により産生することもできる。モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の
手順を使用して、例えば、マウス重鎖及び軽鎖抗体遺伝子に特異的に結合するオリゴヌク
レオチドプローブを使用して、好ましくは、抗精神病薬に特異的な抗体を分泌するモノク
ローナル抗体ハイブリドーマ細胞系から単離されたDNAをプローブするために、単離及
び配列決定することができる。
な断片としては、抗体分子のペプシン消化により産生され得るF(ab’)2断片、及び
F(ab’)2断片のジスルフィド架橋を還元することにより産生され得るFab断片が
挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Fab発現ライブラリーを構成して、
所望の特異性を有するモノクローナルFab断片の迅速かつ容易な特定を可能にし得る(
Huse et al.,Science 256:1270〜1281(1989))
。Fab、Fv、及びScFv抗体断片はすべて、大腸菌に発現し、それから分泌し得、
多量のこれらの断片の産生を可能にする。あるいは、Fab’−SH断片は、大腸菌から
直接回収され、化学的に結合して、F(ab’)2断片を形成し得る(Carter e
t al.,BioTechnology 10:163〜167(1992))。抗体
断片の産生のための他の技術は、当業者には既知である。また、単鎖Fv断片(scFv
)も構想される(米国特許第5,761,894号及び同第5,587,458号を参照
されたい)。Fv及びsFv断片は、定常領域を欠いている無傷混合部位を有する唯一の
種であり、そのため、非特異的結合の減少を示す可能性がある。例えば、抗体断片はまた
、例えば、米国特許第5,642,870号に記載されるような「直鎖抗体」であり得る
。そのような直鎖抗体断片は、単一特異的であっても、二重特異的であってもよい。
上述の抗体を含むアッセイキット(試薬キットとも称される)もまた、提供され得る。
代表的な試薬キットは、抗精神病薬、クエチアピンに結合する抗体、標識部分に結合され
る抗精神病薬の類似体若しくはその誘導体を含む複合体を含み得、任意に、既知の量の抗
精神病薬若しくは関連標準を含む1つ以上の較正器も含み得る。
を指す。試薬は、それらの交差反応性及び安定性に応じて、同一又は別箇の容器にて、液
体又は凍結乾燥形態で、パッケージ化された組み合わせで提供することができる。キット
で提供される試薬の量及び割合を、特定の用途に対する最適な結果をもたらすように選択
することができる。本発明の特徴を具現化するアッセイキットは、クエチアピンに結合す
る抗体を含む。キットは、クエチアピンの競合結合パートナー、並びに較正及び対照材料
を更に含み得る。
す。検体及び対応する較正材料を含有する疑いがある試料は、同様の条件下でアッセイさ
れる。検体の濃度は、未知の被検物について得られた結果と、標準について得られた結果
とを比較することによって計算される。これは、一般には、較正曲線を作成することによ
って行われる。
それらの利用についての取扱説明書と共に含まれ得る。抗体がキット内に供給される場合
、イムノアッセイの異なる成分は、別箇の容器内にパッケージ化され得るか、又は使用前
に混合され得る。成分のそのようなパッケージ化は、活性成分の機能を実質的に低下させ
ることなく、長期間保存を可能にし得る。更に、試薬は、不活性環境下で、例えば、窒素
ガス、アルゴンガス等の正圧下でパッケージ化することができ、これは、空気及び/又は
水分に敏感な試薬に特に好ましい。
持されるが、成分自体が容器の材料により実質的に吸着されたり改変されたりしないよう
に、すべての方式の容器内に供給することができる。好適な容器としては、アンプル、ボ
トル、試験管、バイアル、フラスコ、シリンジ、エンベロープ(例えば、ホイルでライニ
ングされた)等が挙げられるが、これらに限定されない。容器は、ガラス、有機ポリマー
(例えばポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン等)、セラミック、金属(例え
ばアルミニウム)、金属合金(例えばスチール)、コルク等が挙げられるが、これらに限
定されない任意の好適な材料で構成され得る。加えて、容器は、セプタムにより提供され
得るような、例えば、針によりアクセスするための1つ以上の滅菌アクセスポートを備え
得る。セプタムの好ましい材料には、ゴム及びDuPont(Wilmington,D
E)により商品名TEFLONとして販売されているタイプのポリテトラフルオロエチレ
ンが挙げられる。加えて、容器は、成分を混合できるように取り外すことができるパーテ
ィション又は膜により仕切られた2つ以上のコンパートメントを備え得る。
明書は、例えば、紙面上等に印刷されたもの及び/又は電子可読媒体として供給されたも
のであってもよい。あるいは、取扱説明書は、例えば、キットの製造業者又は販売業者に
より指定されたサイトインターネットウェブサイトにユーザーを案内することにより、及
び/又は電子メールを介して、提供され得る。
方流動アッセイ装置を含む。一般的な種類の使い捨て側方流動アッセイ装置は、液体試料
を受ける区画又は領域、複合体区画、及び反応区画を含む。これらのアッセイ装置は一般
に、側方流動試験ストリップとして既知である。これらは、毛管流を支持し得る、流体流
の経路を画定する多孔質材料、例えば、ニトロセルロースを利用する。実施例には、米国
特許第5,559,041号、同第5,714,389号、同第5,120,643号、
及び同第6,228,660号に示されるものが挙げられ、これらは本明細書において参
照によりその全体が組み込まれる。
ある。このようなアッセイ装置の例としては、PCT国際公開第2003/103835
号、同第2005/089082号、同第2005/118139号、及び同第2006
/137785号に開示される、開いた側方流動装置が挙げられ、これらは全て、本明細
書において参照によりその全体が組み込まれる。
加区画、少なくとも1つの複合体区画、少なくとも1つの反応区画、及び少なくとも1つ
の吸上区画を有する。区画は、試料添加区画から吸上区画まで試料が流れる流路を形成す
る。任意で装置に堆積される(例えば、コーティングにより)検体に結合することができ
る、反応区画内の抗体等の捕捉要素、及び複合体区画内で装置に堆積される検体の濃度の
判定を可能にする反応に関与することができる標識された複合体材料も含み、この場合、
標識された複合体材料は反応区画内の検出のための標識を有する。試料が複合体区画を通
って流れる際に、複合体材料は溶解して、反応区画へと下流に流れる溶解した標識された
複合体材料及び試料の複合体プルームを形成する。複合体プルームが反応区画へと流れる
と、複合体材料が、例えば複合体材料と検体の複合体を介して(「サンドイッチ」アッセ
イにおいて)、又は直接的に(「競合」アッセイにおいて)捕捉要素により捕捉される。
拘束されない溶解した複合体材料は、反応区画を通過して少なくとも1つの吸上区画へと
流される。そのような装置は、流路において、突起部又はマイクロ柱を含み得る。
A1号、並びに米国特許第7,416,700号、及び同第6,139,800号(これ
らは全て、本明細書において参照によりその全体が組み込まれる)は、反応区画内におい
て結合した複合体材料を検出することができる。一般的な標識としては、蛍光染料を励起
し、蛍光染料を感知することができる検出器を組み込む器具により検出され得る、蛍光染
料が挙げられる。
このようにして産生された抗体は、抗精神病薬を認識/結合するためにイムノアッセイ
に使用され、それにより、患者試料中の薬物の存在及び/又は量を検出することができる
。好ましくは、アッセイ形式は、競合的イムノアッセイ形式である。そのようなアッセイ
形式及び他のアッセイは、Hampton et al.(Serological M
ethods,A Laboratory Manual,APS Press,St.
Paul,MN 1990)及びMaddox et al.(J.Exp.中央値15
8:12111,1983)における他の箇所において記載されている。
きである。代表的な抗精神病薬検体としては、リスペリドン、パリペリドン、オランザピ
ン、アリピプラゾール、及びクエチアピンが挙げられるが、これらに限定されない。
る、競合的イムノアッセイに使用され得るような物質、又は物質の群を指す。代表的な競
合結合パートナーとしては、抗精神病薬誘導体等が挙げられるが、これに限定されない。
定質的方法、並びに一般に、検体、とりわけ、抗精神病薬を判定するためのすべての他の
方法を指す。例えば、試料中の抗精神病薬の存在又は非存在を単に検出する方法は本発明
の範囲内にあり、また、試料中の抗精神病薬の量又は濃度についてのデータを提供する方
法もある。用語「検出すること」、「判定すること」、及び「特定すること」等は、本明
細書で同意語として使用され、すべてが本発明の範囲内にある。
体、又は薬物若しくはその競合結合パートナーは、それぞれ、固体支持体(側方流動アッ
セイ装置内の反応区画等)、及び標識された薬物若しくはその競合結合パートナー、又は
標識された抗体に結合し、宿主由来の試料は、固体支持体の上を通過し、固体支持体に結
合した検出された標識の量は、試料中のある量の薬物に相関させることができる。
形態の方法に従って分析することができる。試料は、必要に応じて前処理することができ
、アッセイを妨げない任意の好都合な培地中に調製することができる。好ましくは、試料
は、宿主由来の体液、最も好ましくは、血漿又は血清等の水性培地を含む。
用するために企図され、これには、抗体が固相に結合されるアッセイ、及び抗体が液体培
地中にあるアッセイが含まれる。本発明の特徴を具現化する抗体を使用する検体を検出す
るために使用することができるイムノアッセイの方法としては、試料中の標識された検体
(検体類似体)及び検体が、抗体について競合する競合的(試薬を限定した)アッセイ、
及び抗体が検出される一部位イムノメトリックアッセイ等が挙げられるが、これらに限定
されない。
とにより本発明を単に例示するためだけに提供される。本発明のある特定の態様を示すが
、これらの例示は、開示される本発明の範囲を限定せず、又は制限しない。
の実施例が実施される。以下の実施例の常用の分子生物学技術は、Sambrook e
t al.,Molecular Cloning:A Laboratory Man
ual,2nd Ed.,Cold Spring Habor Laboratory
Press,Cold Spring Harbor,NY(1989)等の標準実験
室的なマニュアルに記載されるように、実施することができる。
理番号PRD3265USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮特許出願第
61/691,450号)、「Haptens of Olanzapine」(代理人
整理番号PRD3266USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮特許出願
第61/691,454号)、「Haptens of Paliperidone」(
代理人整理番号PRD3267USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮特
許出願第61/691,459号)、「Haptens of Quetiapine」
(代理人整理番号PRD3268USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮
特許出願第61/691,462号)、「Haptens of Risperidon
e and Paliperidone」(代理人整理番号PRD3269USPSP、
2012年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/691,469号)、「An
tibodies to Aripiprazole Haptens and Use
Thereof」(代理人整理番号CDS5128USPSP、2012年8月21日
に出願された米国仮特許出願第61/691,544号)、「Antibodies t
o Olanzapine Haptens and Use Thereof」(代理
人整理番号CDS5132USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮特許出
願第61/691,572号)、「Antibodies toPaliperidon
e Haptens and Use Thereof」(代理人整理番号CDS512
6USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/691,63
4号)、「Antibodies to Risperidone Haptens a
nd Use Thereof」(代理人整理番号CDS5130USPSP、2012
年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/691,615号)、「Antibo
dies to Aripiprazole and Use Thereof」(代理
人整理番号CDS5129USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮特許出
願第61/691,522号)、「Antibodies to Olanzapine
and Use Thereof」(代理人整理番号CDS5133USPSP、20
12年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/691,645号)、「Anti
bodies to Paliperidone and Use Thereof」(
代理人整理番号CDS5127USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮特
許出願第61/691,692号)、「Antibodies to Quetiapi
ne and Use Thereof」(代理人整理番号CDS5135USPSP、
2012年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/691,659号)、「An
tibodies to Risperidone and Use Thereof」
(代理人整理番号CDS5131USPSP、2012年8月21日に出願された米国仮
特許出願第61/691,675号)、及び「Antibodies to Rispe
ridone and Use Thereof」(代理人整理番号CDS5145US
PSP、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/790,880号)
はすべて、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
2−(2−(2−(アミノメチル)−4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
−11−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)エタノール
ピペラジン−2−カルボニトリル
撹拌した溶液を、2−クロロアクリロニトリル(105.0g)の液滴で2時間の期間に
わたって処理し、30℃で更に6時間撹拌した。反応混合物を20℃まで冷却し、沈殿物
が形成された。反応を濾過し、35%塩酸を添加することによって濾液のpHを4に調整
した。得られた沈殿物を濾過によって収集した。組み合わせた沈殿物を20%塩酸溶液中
に溶解させ、次いでTHF溶液中に注いで表題化合物を沈殿させ、それを減圧下により乾
燥させ、更に精製することなく次の反応において使用した。1H NMR:(D2O、40
0MHz):δ(ppm)5.00〜4.97(m、1H)、3.79(d、J=4.8
Hz、2H)、3.62〜3.44(m、4H)。
tert−ブチル3−シアノピペラジン−1−カルボン酸塩
液(90.6g、0.492mol)に、トリエチルアミン(206mL、1.476m
ol)及びBoc2O(117g、0.542mol)を添加した。反応混合物を室温で
一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、
表題化合物を得た。
3H)、3.28〜2.83(m、4H)、1.47(s、9H)。
tert−ブチル3−シアノ−4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラ
ジン−1−カルボン酸塩
−カルボン酸塩(10g、0.047mol)及び2−(2−ヒドロキシエトキシ)アセ
トアルデヒド(14.8g)のジクロロメタン中溶液(Bodin,A.,Contac
t Dermatitis,2001,44:207を参照されたい)をギ酸(12.7
g)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.
2g、0.118mol)を部分量に分けて添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し
、続いて水の添加及びジクロロメタンでの抽出を行った。有機層をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
によって精製して、生成物を得た。
.69〜3.63(m、4H)、3.58(d、J=4.4 Hz、2H)、3.47〜
3.44(m、4H)、2.61(d、J=5.2Hz、2H)、2.51〜2.48(
m、4H)、1.43(s、9H)。
tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチ
ル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩のメタノール(20m
L)中溶液(9.9g、33.1mmol)に、ラネーニッケル(15g)を添加した。
反応溶液を室温で一晩、窒素雰囲気下(344.7kPa(50psi))で撹拌した。
混合物を濾過及び濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく次の工程で使用し
た。
tert−ブチル4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−3−((2,2,
2−トリフルオロアセトアミド)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(8.8g
)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、トリエチルアミン(8.8g、87.0m
mol)及び無水トリフルオロ酢酸(6.1g、29.0mmol)を添加した。反応混
合物を室温で12時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを
カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
2,2,2−トリフルオロ−N−((1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)
ピペラジン−2−イル)メチル)アセトアミド
シエトキシ)エチル)−3−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)ピペ
ラジン−1−カルボン酸塩(8.6g、粗)のメタノール塩化水素(20mL)中溶液を
室温で1時間撹拌し、続いて濃縮を行って、表題化合物を得、それを更に精製することな
く使用した。
2−((2−ニトロフェニル)チオ)安息香酸
500mL)中溶液に、1−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(30.2g、0.214
mol)、水(100mL)、及び水酸化カリウム(31.1g、0.555mol)を
添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した
。水相を酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和塩化ナ
トリウム水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、濃
縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して
、表題化合物を得た。ESI−MS(M+1):276 C13H9NO4Sについての計算
値275。1H NMR:(CDCl3、400MHz):δ(ppm)8.12〜8.0
7(m、2H)、7.54〜7.43(m、2H)、7.42〜7.39(m、2H)、
7.35〜7.31(m、1H)、7.12〜7.09(m、1H)。
2−((2−アミノフェニル)チオ)安息香酸
酸(43.3g、0.157mol)の酢酸エチル(500mL)中溶液に、Pd/C(
8g)を添加した。反応溶液を室温で一晩、水素ガス雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過
及び濃縮して、表題化合物を得た。ESI−MS(M+1):246 C13H11NO2S
についての計算値245。1H NMR:(CDCl3、400MHz):δ(ppm)8
.20〜8.17(m、1H)、7.51〜7.48(m、1H)、7.36〜7.30
(m、2H)、7.21〜7.17(m、1H)、6.88〜6.80(m、3H)。
ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン
酸(30g、0.122mol)のジクロロメタン(300mL)中溶液に、EDCI(
35.2g、0.183mol)、トリエチルアミン(51mL、0.366mol)、
及びHOBT(24.7g、0.183mol)を添加した。反応混合物を室温で12時
間撹拌し、1M HCI水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、MgSO4により乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ESI−MS(M+1):228 C13
H9NOSについての計算値227。1H NMR:(CDCl3、400MHz):δ(
ppm)7.70〜7.67(m、1H)、7.58〜7.52(m、2H)、7.50
〜7.42(m、2H)、7.39〜7.35(m、1H)、7.24〜7.22(m、
1H)、7.17〜7.13(m、1H)。
11−クロロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
11(10H)−オン(14.6g、64mmol)のオキシ塩化リン(20mL)中溶
液を、2時間加熱還流させた。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを更に精製するこ
となく直接使用した。ESI−MS(M+1):246 C13H8ClNSについての計
算値245。
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−
(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2,2,2−ト
リフルオロアセトアミド
チアゼピン(2g、粗)のジオキサン(20mL)中溶液に、Pd2(dba)3(327
mg、0.357mmol)、BINAP(225mg、0.357mmol)、トリエ
チルアミン(6mL、42.9mmol)、及び工程Fに記載されるように調整された、
2,2,2−トリフルオロ−N−((1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピ
ペラジン−2−イル)メチル)アセトアミド(2.4g、粗)を添加した。得られた混合
物を窒素雰囲気下で一晩加熱還流させ、CELITE(商標)を通して濾過し、濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ESI−
MS(M+1):509 C24H27F3N4O3Sについての計算値508。
2−(2−(2−(アミノメチル)−4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
−11−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)エタノール
]チアゼピン−11−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジ
ン−2−イル)メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.0g)及び炭酸
カリウム水溶液(5%)(15mL)のメタノール(20mL)中混合物を室温で18時
間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムにより乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、それをカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、続いて分取HPLCを行って、黄色の固体として表題化合物を
得た。ESI−MS(M+1):413 C22H28N4O2Sについての計算値412。1
H NMR:(CDCl3、400MHz):δ(ppm)7.52〜7.50(m、1
H)、7.41〜7.31(m、4H)、7.17〜7.12(m、1H)、7.02〜
7.00(m、1H)、6.89〜6.84(m、1H)、3.66〜3.59(m、5
H)、3.54〜3.51(m、2H)、3.49〜3.38(m、1H)、3.19〜
3.12(m、1H)、3.03〜2.88(m、2H)、2.79〜2.53(m、5
H)。
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−
(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(2,5−
ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド
ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル)エトキ
シ)エタノール(7.8mg、19.0μmol)の、410μLのDMF及び8.9μ
Lのトリブチルアミン中溶液に、N−(α−マレイミドアセトキシ)スクシンイミドエス
テル(AMAS、10mg/mL、4.8mg、19.0μmol)の480μLのDM
F溶液を添加した。得られた溶液を20℃で60分間撹拌し、次いで、チオール活性化タ
ンパク質による抱合反応においてそのまま使用した。
2−{2−[4−(3−アミノメチル−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−1
1−イル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−エタノール
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−
カルボン酸
レフタル酸(1.54g、6.3mmol)、亜酸化銅(0.50g、3.5mmol)
、キノリン(6.3mL)、及びピリジン(0.63mL)の混合物を180℃の油浴中
、窒素下で20時間加熱し、次いで室温まで冷却した。濃縮塩酸(20mL)を、撹拌と
共に、冷水中で冷却しながら緩徐に添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾
燥させて、粗表題化合物(2g)を得た。LC−MS:m/z 270(M−1)。
11−クロロ−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−塩化カルボニル
ゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸(0.41g)のトルエン(6.5
mL)中懸濁液に、DMF(0.125mL)及び塩化チオニル(6.5mL)を添加し
た。混合物を80℃の油浴中、窒素下で一晩加熱した。得られた溶液を濃縮乾固。粗生成
物を次の工程に使用した。
11−クロロ−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸アミド
]チアゼピン−3−塩化カルボニル、(約1.5mmol)のジクロロメタン(10mL
)中溶液’を、アンモニアの1,4−ジオキサン溶液(0.5M、9mL)により氷浴下
で処理した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、この反応物を水(10mL)で反応
停止処理した。得られた沈殿物を濾過し、水及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させた。
濾液の有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、追加の灰白色の生成物にまで濃
縮し、それを更に精製することなく次の工程で使用した。LC−MS:m/z 289(
M+1)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ(ppm)8.19(br
、1H)、8.00〜7.96(m、2H)、7.90(d、1H)、7.64(br、
1H)、7.56(m、1H)、7.47(m、1H)、7.31(m、2H)。
11−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル
}−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸アミド
]チアゼピン−3−カルボン酸アミド(0.40g)のDMF(1.5mL)及びトルエ
ン(1.5mL)中溶液に、2−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−エタノール
(0.50g、2.9mmol)を添加した。溶液を110℃の油浴中、窒素下で5時間
加熱し、濃縮し、精製して(シリカゲル、アンモニア溶離剤を含有する2〜5%メタノー
ル−ジクロロメタン)、灰白色の固体として表題化合物を得た。LC−MS:m/z 4
27(M+1)。
2−{2−[4−(3−アミノメチル−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−1
1−イル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−エタノール
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−ピペラジン−1−イル]−エトキ
シ}−エタノール(0.24g、0.56mmol)のTHF(15mL)中溶液に、1
Mリチウムアルミニウム水素化物のTHF溶液(6mL、6mmol)を添加した。白色
の懸濁液を70℃の油浴中、窒素下で2時間加熱した。反応懸濁液を、飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液の緩徐な添加により氷浴下で反応停止処理した。溶液相を分離し、固体をTHF
(5×10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮及び精製して(シリカゲル、ア
ンモニア溶離剤を含有する2〜5%メタノール−ジクロロメタン)、灰白色の固体として
表題化合物を得た。LC−MS:m/z 413(M+1)。1H NMR(CDCl3、
400MHz)δ(ppm)7.47(s、1H)、7.38(m、1H)、7.26(
m、2H、溶媒と重複)、7.17(m、1H)、7.06(m、1H)、6.88(m
、1H)、3.85(s、2H)、3.76〜3.46(m、11H、交換可能な陽子を
含有)、2.66〜2.57(m、8H)。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
11−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ジベン
ゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−イル)メチル)アセトアミド
ンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−ピペラジン−1−イル]−エトキ
シ}−エタノール(5.6mg、13.6μmol)の、295μLのDMF及び6.4
μLのトリブチルアミン中溶液に、N−(α−マレイミドアセトキシ)スクシンイミドエ
ステル(AMAS、10mg/mL、3.4mg、13.6μmol)の340μLのD
MF溶液を添加した。得られた溶液を20℃で60分間撹拌し、次いで、チオール活性化
タンパク質による抱合反応においてそのまま使用した。
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−
(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(2,5−
ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド−ウシサイログ
ロブリン−複合体
SATAとのウシサイログロブリン(BTG)反応:
ウシサイログロブリン(BTG、20.0mg、0.03μmol)の、3.0mLの
100mMリン酸緩衝液(pH 7.5)中溶液に、N−スクシンイミジル−S−アセチ
ルチオ酢酸塩(SATA、25mg/mL、6.9mg、30.0μmol)の276.
0μLのDMF溶液を添加した。得られた溶液を、ローラーミキサー上で20℃で1時間
インキュベートした。この反応物をSephadex G−25カラム上で、pH 6.
0で100mMリン酸緩衝液、5mM EDTAを使用して精製した。6.0mLのBT
G−SATA(18.0mg、0.027μmol)に、600μLの2.5Mヒドロキ
シルアミン、50mM EDTA(pH 7.0)を添加した。得られた溶液を、ローラ
ーミキサー上で20℃で1時間インキュベートした。
前の工程に記載されるように調製された、BTG−SH溶液のアリコート(6.6mL
、0.027μmol)に、実施例2において調製された溶液のアリコート(898.9
μL、19.0μmol)を添加した。得られた混濁混合物を、ローラーミキサー上で2
0℃で3時間インキュベートした。この反応物を、0.45μmシリンジフィルター通し
て濾過し、次いでSephadex G−25カラム上で、pH 7.4で100mMリ
ン酸緩衝液、0.14M塩化ナトリウムを使用して精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
11−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ジベン
ゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−イル)メチル)アセトアミド−ウシサイログロ
ブリン−複合体
.4mL、0.014μmol)に、実施例4に記載されるように調製された、641.
4μLの2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N
−((11−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)
ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−イル)メチル)アセトアミド(13.6
μmol)を添加した。得られた混濁混合物を、ローラーミキサー上で20℃で3時間イ
ンキュベートした。この反応物をSephadex G−25カラム上で、pH 7.4
で100mMリン酸緩衝液、0.14M塩化ナトリウムを使用して精製した。
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−
(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(2,5−
ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド−キーホールリ
ンペットヘモシニアン−複合体
SATAとのキーホールリンペットヘモシニアン(KLH)反応
キーホールリンペットヘモシアニン(KLH、15.6mg、0.156μmol)の
、100mMリン酸緩衝液、0.46M塩化ナトリウム中の3.18mLの溶液に、pH
7.4で、72.1μLのN−スクシンイミジル−S−アセチルチオアセテオートのD
MF溶液(SATA、25mg/mL、1.8mg、7.80μmol)を添加した。得
られた溶液を、ローラーミキサー上で20℃で1時間インキュベートした。100mMリ
ン酸緩衝液、0.46M塩化ナトリウム、5mM EDTAを使用して、この反応物を、
pH 6.0で、Sephadex G−25カラム上で精製した。6.27mLの得ら
れたKLH−SATA溶液(13.3mg、0.133μmol)に、pH 7.0で6
27μLの2.5Mヒドロキシルアミン、50mM EDTAを添加した。得られた溶液
を、ローラーミキサー上で20℃で1時間インキュベートした。この反応物をマレイミド
活性化ハプテンによる抱合反応においてそのまま使用した。
前の工程に記載されるように調製された、KLH−SH溶液のアリコート(6.9mL
、0.133μmol)に、実施例2において調製された溶液のアリコート(624.3
μL、13.3μmol)を添加した。得られた混濁混合物を、ローラーミキサー上で2
0℃で3時間インキュベートした。この反応物を、0.45μmシリンジフィルターを通
して濾過し、次いでSephadex G−25カラム上で、pH 7.4で100mM
リン酸緩衝液、0.46M塩化ナトリウムを使用して精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((
11−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ジベン
ゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−イル)メチル)アセトアミド−キーホールリン
ペットヘモシニアン−複合体
.2mL、0.061μmol)に、実施例4において調製された溶液のアリコート(2
83.0μL、6.10μmol)を添加した。得られた混濁混合物を、ローラーミキサ
ー上で20℃で3時間インキュベートした。この反応物をSephadex G−25カ
ラム上で、pH 7.4で100mMリン酸緩衝液、0.46M塩化ナトリウムを使用し
て精製した。
クエチアピンに対する競合的イムノアッセイ、並びにアリピプラゾール、オランザピン
、クエチアピン、及びリスペリドン/パリペリドンに対する多重競合的イムノアッセイ
クエチアピン免疫原を用いた一連の免疫付与後、マウスの尾からの採血を、反応性につ
いて、ELISAを使用して試験した。ハイブリドーマ上清もまた試験し、下の表8及び
9に示されるELISAデータは、いくつかのハイブリドーマの反応性を示す(融合パー
トナーはNSO細胞であった)。
ったかどうかを判定した。図1及び2は、代表的なハイブリドーマからの結果を示す。デ
ータは、クエチアピンへの特異的反応性である。
置において、捕捉抗体であるクエチアピンクローンを、フルオロフォアに複合化されたク
エチアピンからなる検出複合体と共にチップ上に堆積させた。図3に示されるようなこの
競合的形式において、低レベルの検体(クエチアピン)は、高いシグナルを生じるが、一
方で、高レベルの検体(クエチアピン)は、低いシグナルを生じる。試料中のクエチアピ
ンの量は、薬物が存在しない対照試料と比較した蛍光の消失から計算することができる。
クエチアピンサブクローン89〜3、89〜13、及び89〜5により生成された典型的
な用量反応曲線が、図4に示される。
、試料を受容するための区画又は領域、複合体区画(所望の標識された競合結合パートナ
ー(複数を含む)を含む)、及び反応区画(反応区画内の8つの領域を示す、それぞれの
領域は、別々の所望の抗体を含むことができる)を含む。試料は、複合体区画を通って試
料区画から反応区画に流れる。
ピプラゾール競合結合パートナーにより生成された、アリピプラゾール陽性対照(アリピ
プラゾールを含有する試料)(図6)、反応区画4内に堆積された抗体4G9−1及び複
合体区画内の標識されたオランザピン競合結合パートナーにより生成された、オランザピ
ン陽性対照(オランザピンを含有する試料)(図7)、反応区画6内に堆積された抗体1
1及び複合体区画内の標識されたクエチアピン競合結合パートナーにより生成された、ク
エチアピン陽性対照(クエチアピンを含有する試料)(図8)、並びに反応区画8内に堆
積された抗体5−9及び複合体区画内の標識されたリスペリドン競合結合パートナーによ
り生成された、リスペリドン陽性対照(リスペリドンを含有する試料)(図9)について
の典型的な用量反応曲線を示す。複合体区画内の標識された競合結合パートナーは、抗体
への結合に対して、試料中に存在する薬物と競合する。標識の量を検出し、それは試料中
に存在する薬物の量の指標である(シグナルの量は試料中の薬物の量に反比例する−図3
を参照されたい)。
を確認するために、陰性対照は、薬物を含有しない試料を使用することにより行われた。
表10を参照すると、アリピプラゾールを含有しない試料は、試料区画内に堆積され、毛
管現象により複合体区画(この時、標識されたオランザピン、標識されたクエチアピン、
及び標識されたリスペリドンを含有するが、標識されたアリピプラゾールは含有しない)
を通って反応区画に移動する。反応区画は、反応区画2内にアリピプラゾール抗体(5C
7)を再度含有する。下の表10は、用量反応がなく、毛管現象により反応区画を通って
移動するオランザピン、クエチアピン、及びリスペリドンの複合体がアリピプラゾール抗
体に結合しないことを確認する、結果を示す。
現象により複合体区画(この時、標識されたアリピプラゾール、標識されたクエチアピン
、及び標識されたリスペリドンを含有するが、標識されたオランザピンは含有しない)を
通って反応区画に移動する。反応区画は、反応区画4内にオランザピン抗体(4G9−1
)を再度含有する。下の表11は、用量反応がなく、毛管現象により反応区画を通って移
動するアリピプラゾール、クエチアピン、及びリスペリドンの複合体がオランザピン抗体
に結合しないことを確認する、結果を示す。
現象により複合体区画(この時、標識されたアリピプラゾール、標識されたオランザピン
、及び標識されたリスペリドンを含有するが、標識されたクエチアピンは含有しない)を
通って反応区画に移動する。反応区画は、反応区画6内にクエチアピン抗体(11)を再
度含有する。下の表12は、用量反応がなく、毛管現象により反応区画を通って移動する
アリピプラゾール、オランザピン、及びリスペリドンの複合体がクエチアピン抗体に結合
しないことを確認する、結果を示す。
現象により複合体区画(この時、標識されたアリピプラゾール、標識されたオランザピン
、及び標識されたクエチアピンを含有するが、標識されたリスペリドンは含有しない)を
通って反応区画に移動する。反応区画は、反応区画8内にリスペリドン抗体(5−9)を
再度含有する。以下の表13は、用量反応がなく、毛管現象により反応区画を通って移動
するアリピプラゾール、オランザピン、及びクエチアピンの複合体がリスペリドン抗体に
結合しないことを確認する、結果を示す。
抗体にのみ結合することを確認するために、更なる陰性対照を薬物を含有しない試料を使
用することにより行った。表14を参照すると、アリピプラゾールを含有しない試料は、
試料区画内に堆積され、毛管現象により複合体区画(この時、標識されたアリピプラゾー
ルを含有する)を通って反応区画に移動する。反応区画は、反応区画2内にアリピプラゾ
ール抗体(5C7)、並びに反応区画4内にオランザピン抗体(4G9−1)、反応区画
6内にクエチアピン抗体(11)、及び反応区画8内にリスペリドン抗体(5−9)を再
度含有する。以下の表14は、アリピプラゾール抗体5C7(反応区画2内)を除いては
、用量反応がないことを確認する結果を示す。
現象により複合体区画(この時、標識されたオランザピンを含有する)を通って反応区画
に移動する。反応区画は、反応区画2内にアリピプラゾール抗体(5C7)、並びに反応
区画4内にオランザピン抗体(4G9−1)、反応区画6内にクエチアピン抗体(11)
、及び反応区画8内にリスペリドン抗体(5−9)を再度含有する。下の表15は、オラ
ンザピン抗体4G9−1(反応区画4内)を除いては、用量反応がないことを確認する結
果を示す。
現象により複合体区画(この時、標識されたクエチアピンを含有する)を通って反応区画
に移動する。反応区画は、反応区画2内にアリピプラゾール抗体(5C7)、並びに反応
区画4内にオランザピン抗体(4G9−1)、反応区画6内にクエチアピン抗体(11)
、及び反応区画8内にリスペリドン抗体(5−9)を再度含有する。下の表16は、クエ
チアピン抗体11(反応区画6内)を除いては、用量反応がないことを確認する結果を示
す。
現象により複合体区画(この時、標識されたリスペリドンを含有する)を通って反応区画
に移動する。反応区画は、反応区画2内にアリピプラゾール抗体(5C7)、並びに反応
区画4内にオランザピン抗体(4G9−1)、反応区画6内にクエチアピン抗体(11)
、及び反応区画8内にリスペリドン抗体(5−9)を再度含有する。下の表17は、リス
ペリドン抗体5−9(反応区画8内)を除いては、用量反応がないことを確認する結果を
示す。
それぞれの抗体にのみ結合することを確認する。
在下でのそれぞれの特定のアッセイについての、低/高濃度の用量反応の証拠を示す。図
10において、アリピプラゾールを含有する試料は、試料区画内に堆積され、毛管現象に
より複合体区画(今度は、標識されたアリピプラゾール、標識されたオランザピン、標識
されたクエチアピン、及び標識されたリスペリドンを含有する)を通って反応区画に移動
する。反応区画は、反応区画2内にアリピプラゾール抗体(5C7)を再度含有する。典
型的な用量反応曲線が、オランザピン、クエチアピン、又はリスペリドンについてではな
く、アリピプラゾールのみについて、図10に示されるように生成された。
より複合体区画(今度は、標識されたアリピプラゾール、標識されたオランザピン、標識
されたクエチアピン、及び標識されたリスペリドンを含有する)を通って反応区画に移動
する。反応区画は、反応区画4内にオランザピン抗体(4G9−1)を再度含有する。典
型的な用量反応曲線が、アリピプラゾール、クエチアピン、又はリスペリドンについてで
はなく、オランザピンのみについて、図11に示されるように生成された。
より複合体区画(今度は、標識されたアリピプラゾール、標識されたオランザピン、標識
されたクエチアピン、及び標識されたリスペリドンを含有する)を通って反応区画に移動
する。反応区画は、反応区画6内にクエチアピン抗体(11)を再度含有する。典型的な
用量反応曲線が、アリピプラゾール、オランザピン、又はリスペリドンについてではなく
、クエチアピンのみについて、図12に示されるように生成された。
より複合体区画(今度は、標識されたアリピプラゾール、標識されたオランザピン、標識
されたクエチアピン、及び標識されたリスペリドンを含有する)を通って反応区画に移動
する。反応区画は、反応区画8内にリスペリドン抗体(5−9)を再度含有する。典型的
な用量反応曲線が、アリピプラゾール、オランザピン、又はクエチアピンについてではな
く、リスペリドンのみについて、図13に示されるように生成された。
的な用量反応曲線を示す。図14において、アリピプラゾールを含有する試料は、試料区
画内に堆積され、毛管現象により複合体区画(再び、標識されたアリピプラゾール、標識
されたオランザピン、標識されたクエチアピン、及び標識されたリスペリドンを含有する
)を通って反応区画に移動する。反応区画は、反応区画2内にアリピプラゾール抗体(5
C7)、並びに反応区画4内にオランザピン抗体(4G9−1)、反応区画6内にクエチ
アピン抗体(11)、及び反応区画8内にリスペリドン抗体(5−9)を再度含有する。
図14に示されるように、アリピプラゾールについて典型的な用量反応曲線を生成した。
オランザピンを含有する試料をこのチップの試料区画内に堆積した場合、図15に示され
るように、オランザピンについて典型的な用量反応曲線を生成した。クエチアピンを含有
する試料をこのチップの試料区画内に堆積した場合、図16に示されるように、クエチア
ピンについて典型的な用量反応曲線を生成した。リスペリドンを含有する試料をこのチッ
プの試料区画内に堆積した場合、図17に示されるように、リスペリドンについて典型的
な用量反応曲線を生成した。
生成された用量反応曲線(図14〜17)との比較を示す。アリピプラゾールについての
比較を図18に、オランザピンについては図19に、クエチアピンについては図20に、
リスペリドンについては図21に示す。これらの図は、陽性対照曲線が多重曲線に類似し
ていることを示す。
ブケア装置において患者からの単一試料を使用して、複数の抗精神病薬を検出することが
できることを示す。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1] クエチアピンに結合し、
(i)式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成されるか、又は
(ii)式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成される抗体に
より結合されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその
結合断片であって、
式I:
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つが
Hでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであっ
てはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキ
ル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換
アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である、抗体又はその結合断片。
[2] 前記抗体が、式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成さ
れる、上記[1]に記載の抗体。
[3] 前記抗体断片が、Fv、F(ab’)、F(ab’)2、scFv、ミニボディ
、及びダイアボディ断片からなる断片の群から選択される、上記[1]に記載の抗体。
[4] 前記抗体が、モノクローナル抗体である、上記[1]に記載の抗体。
[5] 上記[1]に記載の抗体を含む、アッセイキット。
[6] 上記[1]に記載の抗体を含む、アッセイ装置。
[7] 前記装置は、側方流動アッセイ装置である、上記[6]に記載のアッセイ装置。
[8] クエチアピンに結合する抗体を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための宿主を選択することと、
(ii)前記宿主に式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと
、を含み、前記宿主が、クエチアピンに結合する抗体を産生し、
式I:
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つが
Hでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであっ
てはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキ
ル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換
アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である、方法。
[9] クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができるハイブリド
ーマ細胞株を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための宿主を選択することと、
(ii)前記宿主に式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと
、
(iii)前記接種された宿主からの細胞株を連続的に***している細胞と融合させて
、クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製す
ることと、
(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るために、前記融合細胞をクローニングすることと
、を含み、
式I:
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つが
Hでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであっ
てはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキ
ル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換
アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である、方法。
[10] サンプル中のクエチアピンを検出する方法であって、
(i)サンプルを検出可能なマーカーで標識された上記[1]に記載の抗体と接触させ
ることと、ここで、前記標識された抗体と前記サンプル中に存在するクエチアピンとが標
識された複合体を形成する、
(ii)前記サンプル中のクエチアピンを検出するために、前記標識された複合体を検
出することと、を含む、方法。
[11] サンプル中のクエチアピンを検出するための競合的イムノアッセイ方法であっ
て、
(i)サンプルを、上記[1]に記載の抗体と、及びクエチアピン又はクエチアピンの
競合結合パートナーと、接触させることと、ここで、前記抗体及び前記クエチアピン又は
その競合結合パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識され、サンプルのク
エチアピンが、前記抗体への結合に対して、前記クエチアピン又はその競合結合パートナ
ーと競合する、
(ii)サンプルのクエチアピンを検出するために、前記標識を検出することと、を含
む、方法。
[12] 前記クエチアピン又はその競合結合パートナーが、前記検出可能なマーカーで
標識される、上記[11]に記載の方法。
[13] 前記抗体が、検出可能なマーカーで標識される、上記[11]に記載の方法。
[14] 前記イムノアッセイが、側方流動アッセイ装置において行われ、前記サンプル
が、前記装置に適用される、上記[11]に記載の方法。
[15] クエチアピンに加えて1つ以上の検体の存在を検出することを更に含む、上記
[10]又は[11]に記載の方法。
[16] 前記1つ以上の検体が、クエチアピン以外の抗精神病薬である、上記[15]
に記載の方法。
[17] クエチアピン以外の前記抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、アリピ
プラゾール、オランザピン、及びそれらの代謝産物からなる群から選択される、上記[1
6]に記載の方法。
[18] クエチアピンの前記検出が、処方されたクエチアピン療法の患者の順守の指標
である、上記[10]又は[11]に記載の方法。
[19] クエチアピンの前記検出が、患者が経口クエチアピンのレジメンから、注入可
能な抗精神病薬のレジメンへと切り替えられるべきかどうかを判定するために使用される
、上記[10]又は11に記載の方法。
[20] クエチアピンの前記検出が、有効又は安全な薬物レベルの到達又は維持を確実
にするために、経口又は注入可能なクエチアピンの用量レベル又は投薬間隔を増加させる
べきか、それとも減少させるべきかを判定するために使用される、上記[10]又は[1
1]に記載の方法。
[21] クエチアピンの前記検出が、最小限のpKレベルの到達の証拠を提供すること
により、クエチアピン療法の開始時の一助になる、上記[10]又は[11]に記載の方
法。
[22] クエチアピンの前記検出が、複数の製剤中又は複数の源からのクエチアピンの
生物学的同等性を判定するために使用される、上記[10]又は[11]に記載の方法。
[23] クエチアピンの前記検出が、多剤投与及び潜在的な薬物−薬物相互作用の影響
を評価するために使用される、上記[10]又は[11]に記載の方法。
[24] クエチアピンの前記検出が、患者が臨床治験から除外されるべきか、又は含ま
れるべきかの指標であり、臨床治験の投薬必要条件の順守のその後のモニタリングの一助
になる、上記[10]又は[11]に記載の方法。
Claims (23)
- クエチアピンに特異的に結合し、
免疫原性担体と以下:
からなる群から選択される化合物とのコンジュゲートに応答して生成される、単離抗体又はその結合断片を含む組成物。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体結合断片が、Fv、F(ab’)、F(ab’)2、scFv、ミニボディ、及びダイアボディ断片からなる断片の群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫原性担体がタンパク質である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記タンパク質が、キーホールリンペットヘモシアニン、ウシチログロブリン、又はオボアルブミンである、請求項4に記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物を含む、アッセイキット。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物を含む、アッセイ装置。
- 前記装置は、側方流動アッセイ装置である、請求項7に記載のアッセイ装置。
- サンプル中のクエチアピンを検出する方法であって、
(i)サンプルを請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物と接触させることと、ここで、前記抗体又はその結合断片は検出可能なマーカーで標識されており、前記標識された抗体又はその結合断片と前記サンプル中に存在するクエチアピンとが標識された複合体を形成する、
(ii)前記サンプル中のクエチアピンを検出するために、前記標識された複合体を検出することと、を含む、方法。 - サンプル中のクエチアピンを検出するための競合的イムノアッセイ方法であって、
(i)サンプルを、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物と、クエチアピン又はクエチアピンの競合結合パートナーと、接触させることと、ここで、前記抗体又はその結合断片及び前記クエチアピン又はその競合結合パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識され、サンプルのクエチアピンが、前記抗体又はその結合断片への結合に対して、前記クエチアピン又はその競合結合パートナーと競合する、
(ii)サンプルのクエチアピンを検出するために、前記標識を検出することと、を含む、方法。 - 前記クエチアピン又はその競合結合パートナーが、前記検出可能なマーカーで標識される、請求項10に記載の方法。
- 前記抗体又はその結合断片が、検出可能なマーカーで標識される、請求項10に記載の方法。
- 前記イムノアッセイが、側方流動アッセイ装置において行われ、前記サンプルが、前記装置に適用される、請求項10に記載の方法。
- クエチアピンに加えて1つ以上の検体の存在を検出することを更に含む、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の検体が、クエチアピン以外の抗精神病薬である、請求項14に記載の方法。
- クエチアピン以外の前記抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、及びそれらの代謝産物からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、処方されたクエチアピン療法の患者の順守の指標である、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、患者が経口クエチアピンのレジメンから、注入可能な抗精神病薬のレジメンへと切り替えられるべきかどうかを判定するのを補助するために使用される、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、有効又は安全な薬物レベルの到達又は維持を確実にするために、経口又は注入可能なクエチアピンの用量レベル又は投薬間隔を増加させるべきか、それとも減少させるべきかを判定するのを補助するために使用される、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、最小限のpKレベルの到達の証拠を提供することにより、クエチアピン療法の開始時の一助になる、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、複数の製剤中又は複数の源からのクエチアピンの生物学的同等性を判定するのを補助するために使用される、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、多剤投与及び潜在的な薬物−薬物相互作用の影響を評価するのを補助するために使用される、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、患者が臨床治験から除外されるべきか、又は含まれるべきかの指標であり、臨床治験の投薬必要条件の順守のその後のモニタリングの一助になる、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
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