ES2942419T3 - Dosis y pauta para un inhibidor de la interacción HDM2-p53 en tumores hemáticos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con los inhibidores de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201), o una derivado no covalente farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de pacientes con tumores hematológicos, en el que el fármaco se administra mediante un régimen de dosificación de dosis baja extendida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Dosis y pauta para un inhibidor de la interacción HDM2-p53 en tumores hemáticos
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere al inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos, en donde el fármaco se administra siguiendo una pauta prolongada de dosis bajas como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes de la invención
[0002] p53 es inducida y activada por varios procesos potencialmente tumorogénicos, incluidas señales de crecimiento aberrantes, daño del a Dn , luz ultravioleta e inhibidores de las proteínas- cinasas (Millard M, et al. Curr Pharm Design 2011;17:536-559), y regula genes que controlan la detención del crecimiento celular, la reparación del ADN, la apoptosis y la angiogénesis (Bullock AN y Fersht AR. Nat Rev Cáncer 2001;1:68-76; Vogelstein B, et al. Nature Education 2010;3(9):6).
[0003] Doble Minuto Humano 2 (HDM2) es uno de los reguladores más importantes de p53. Se une directamente a p53, inhibe su transactivación y posteriormente la dirige hacia la degradación citoplásmica (Zhang Y, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554).
[0004] p53 es una de las proteínas inactivadas con más frecuencia en el cáncer humano, ya sea a través de la mutación directa del gen TP53 (que se encuentra en aproximadamente un 50 % de todos los cánceres humanos) (Vogelstein, B et al. Nature 2000;408:307-310) o mediante mecanismos supresores tales como la sobreexpresión de HDM2 (Zhao Y, et al. BioDiscovery 2013;8:4).
[0005] Se ha mostrado que inhibidores potentes y selectivos de la interacción HDM2-p53 (a los que también se alude como inhibidores de HDM2 o inhibidores de MDM2), p. ej., NVP-HDM201, restablecen la función de p53 en modelos celulares preclínicos e in vivo (Holzer P, et al. Póster presentado en AACR 2016, Resumen n.° 4855).
[0006] Se describieron diferentes pautas posológicas de inhibidores de HDM2 y se estudiaron en estudios clínicos. P. ej., el documento US2013/0245089 divulga un método para tratar un paciente que padece cáncer mediante la administración al paciente de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidin-2-carbonil]amino}-3-metoxibenzoico en una cantidad de aproximadamente 800 a aproximadamente 3000 mg/día durante un período de administración de hasta aproximadamente 7 días, en los días 1-7, de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido de un período de descanso de aproximadamente 21 a aproximadamente 23 días.
[0007] Un artículo en Clinical Cancer Research por B. Higgins et al. (mayo de 2014) divulga un programa de un ciclo de 28 días, donde se administra RG7388 una vez a la semana tres veces, seguido de 13 días de descanso (programa de un ciclo de 28 días), o donde se administra el fármaco durante 5 días consecutivos de un programa de 28 días.
[0008] Se divulgan más pautas posológicas de inhibidores de HDM2 en el documento WO 2015/198266.
[0009] KOJIMA KENSUKE ET AL: "Pharmacological activation of wild-type p53 in the therapy of leukemia", EXPERIMENTAL HEMATOLOGY, ELSEVIER INC, US, vol. 44, n.° 9, 18 de junio de 2016 (2016-06-18), páginas 791-798, XP029690907, ISSN: 0301-472X, DOI: 10.1016/J.EXPHEM.2016.05.014 analiza la activación farmacológica de p53 no modificado en el tratamiento de la leucemia.
[0010] El documento WO 2015/198266 A1 divulga inhibidores de mdm2 para su uso en programas posológicos específicos.
[0011] El documento WO 2017/037579 A1 divulga una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de Mdm2 y (b)(i) un inhibidor de MEK y/o (b)(ii) un inhibidor de Bcl2, particularmente para su uso en el tratamiento de un cáncer.
[0012] D M Hyman ET AL: "Dose- and Regimen-finding Phase I Study of NVPHDM201 in Patients With TP53 Wild-type Advanced Tumors discusses a dose- and regimen-finding phase I study of NVP-HDM201 in patents (pts) with TP53 wildtype (wt) advanced tumors.
[0013] Anónimo: "Archive History for NCT02143635 - Study to Determine and Evaluate a Safe and Tolerated Dose of HDM201 in Patients With Selected Advanced Tumors That Are TP53wt", 2 de febrero de 2017 (02-02-2017), XP055486683 analiza un estudio para determinar y evaluar una dosis segura y tolerada de HDM201 en pacientes con tumores avanzados seleccionados que son TP53wt.
[0014] El inhibidor de HDM2 HDM201, es decir, (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, y los métodos sobre cómo prepararlo se divulgaron, por ejemplo, en el documento WO2013/111105.
Sumario de la invención
[0015] Uno de los objetivos en el desarrollo de un fármaco inhibidor de HDM2 es encontrar una pauta posológica que permita la administración de una dosis que garantice la eficacia pero que, al mismo tiempo, reduzca el riesgo de aparición de eventos adversos.
[0016] Sorprendentemente, se ha observado que un tipo de pauta posológica es particularmente útil para el tratamiento de tumores hemáticos con el inhibidor de HDM2 HDM201.
[0017] Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes aspectos, características ventajosas y realizaciones específicas, respectivamente, solos o en combinación, tal como se enumera en los siguientes puntos:
1. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) o un derivado no covalente farmacéuticamente aceptable (incluida sal, solvato, hidrato, complejo, cocristal) de este
para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos,
en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 6 a 8 días de un ciclo de tratamiento de 28 días,
en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 90 mg.
2. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con el punto 1, en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 60 mg.
3. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con el punto 1, en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 50 mg.
4. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con el punto 1, en donde la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
5. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con el punto 1, en donde el fármaco se administra una vez al día en cada uno de los primeros 7 días (primera semana) de un ciclo de tratamiento de 28 días (4 semanas) y la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
6. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-5, en donde el fármaco está presente como un cocristal, preferentemente presente como cocristal con ácido succínico.
7. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-5, en donde el fármaco está presente como solvato, preferentemente está presente como hidrato.
8. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-5, en donde el fármaco está presente como un derivado no covalente, preferentemente presente como un derivado no covalente que comprende ácido succínico o agua, más preferentemente presente como un derivado no covalente que comprende ácido succínico.
9. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-8, en donde el tumor hemático es una leucemia.
10. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-9, en donde el tumor hemático se selecciona entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
11. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-10, en donde el tumor hemático es un tumor hemático con TP53 no modificado.
12. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-11, en donde el tumor hemático es un tumor hemático en recidiva/refractario.
13. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1-8, en donde el tumor hemático es un tumor hemático con TP53 no modificado en recidiva/refractario seleccionado entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
[0018] Los siguientes puntos son realizaciones particularmente preferidas de la presente invención:
14. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) como cocristal con ácido succínico
para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos con TP53 no modificados en recidiva/refractarios seleccionados entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA),
en donde el fármaco se administra una vez al día en cada uno de los primeros 7 días de un ciclo de tratamiento de 28 días,
en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y en donde la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
15. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) como cocristal con ácido succínico
para su uso en el tratamiento de leucemia mieloide aguda (LMA) con TP53 no modificado en recidiva/refractaria, en donde el fármaco se administra una vez al día en cada uno de los primeros 7 días de un ciclo de tratamiento de 28 días,
en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y en donde la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
[0019] Las pautas posológicas de la presente invención como se han descrito anteriormente proporcionan un índice terapéutico muy favorable, baja incidencia de trombocitopenia de grado 3/4, a la vez que se logran exposiciones terapéuticamente relevantes, activación de la vía de p53 (aumento regulado de GDF-15) y actividad clínica.
Descripción breve de los dibujos
[0020] A continuación se describe la presente invención detalladamente haciendo referencia a las figuras adjuntas, en las que:
La Figura 1 ilustra el mejor cambio porcentual en el porcentaje de blastos en el aspirado de médula ósea (MO) en pacientes con LMA (pacientes con aspirado de médula ósea disponible).
* Tratamiento en curso; # el mejor cambio porcentual es >100; TF: fracaso del tratamiento; CR: respuesta completa; CRi: CR morfológica con recuperación incompleta del recuento sanguíneo. Dosis diarias: Pauta 1A: 250, 350 o 400 mg. Pauta 1B: 150 mg. Pauta 2A: 20, 30 mg. Pauta 2C: 45 mg.
La Figura 2 muestra la concentración promedio individual durante el primer ciclo de tratamiento frente a la dosis por pauta para pacientes con tumores hemáticos.
Línea a 120 ng/mL = 95 % de regresión tumoral de rata con xenoinjerto de SJSA-1 humano. Línea a 41 ng/mL = concentración promedio para la estasis tumoral derivada del modelo PK/PD de TGI en rata con xenoinjerto de SJSA-1 (osteosarcoma) humano. Línea a 19 ng/mL = concentración promedio para la estasis tumoral derivada del modelo PK/PD de TGI en rata con PDX de HSAX2655 li osarcoma humano. Cálculo del nivel de dosis romedio m /día :
Las Figuras 3 - 5 ilustran el mejor cambio porcentual en el porcentaje de blastos en el aspirado de médula ósea (MO) en pacientes con LMA (fecha de corte 15 de enero de 2018).
* Tratamiento en curso; # el mejor cambio porcentual es >100; TF: fracaso del tratamiento; CR: respuesta completa; CRi: CR morfológica con recuperación incompleta del recuento sanguíneo.
Dosis diarias: Figura 3: Pauta 1A a 250 mg. Figura 4: Pauta 1B a 120 mg. Figura 5: Pauta 2C a 45 mg. Las pautas posológicas 1A, 1B y 2A son ejemplos de referencia.
Descripción detallada de la invención
[0021] A continuación, la presente invención se describe más detalladamente y se ejemplifica.
[0022] En un aspecto, la invención proporciona:
El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) o un derivado no covalente farmacéuticamente aceptable (incluida sal, solvato, hidrato, complejo, cocristal) de este
para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos,
en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 6 a 8 días, preferentemente 7 días, de un ciclo de tratamiento de 28 días,
en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 90 mg, preferentemente de 45 mg.
[0023] La expresión "inhibidor de la interacción HDM2-p53" o, de manera abreviada, "inhibidor de HDM2" que también se denomina "HDM2i", "Hdm2i", "inhibidor de MDM2", "MDM2i", "Mdm2i", denota en el presente documento cualquier compuesto que inhiba la interacción HDM-2/p53 o HDM-4/p53 con una CI50 inferior a 10 pM, preferentemente inferior a 1 pM, preferentemente en el rango de nM, medido mediante un ensayo de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET, por sus siglas en inglés). La inhibición de las interacciones p53-Hdm2 y p53-Hdm4 se mide mediante la transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La transferencia de energía de fluorescencia (o transferencia de energía por resonancia de Foerster) describe una transferencia de energía entre moléculas fluorescentes 5 donantes y aceptoras. Para este ensayo, se utilizan la proteína MDM2 (aminoácidos 2-188) y la proteína MDM4 (aminoácidos 2-185), marcadas con un resto de biotina C-terminal, en combinación con una estreptavidina marcada con Europio (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, EE. UU.) que sirve de fluoróforo donante. El péptido Cy5-TFSDLWKLL (aa18-26 de p53) marcado con Cy5 y derivado de p53 es el aceptor de energía. Tras la excitación de la molécula 10 donante a 340 nm, la interacción de unión entre MDM2 o MDM4 y el péptido de p53 induce una transferencia de energía y una respuesta intensificada a la longitud de onda de emisión del aceptor a 665 nm. La alteración de la formación del complejo p53-MDM2 o p53-MDM4 debido a la unión de una molécula de inhibidor al sitio de unión a p53 de MDM2 o MDM4 da como resultado una mayor emisión de donante a 615 nm. La lectura ratiométrica del ensayo FRET se calcula a partir de los datos no procesados 15 de las dos señales de fluorescencia diferentes medidas en un modo de resolución temporal (velocidad de recuento a 665 nm/velocidad de recuento a 615 nm x 1000). El ensayo se puede realizar de acuerdo con el siguiente procedimiento: La prueba se realiza en placas de microvaloración blancas de 1536 pocillos (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Alemania) en un volumen total de 3,1 pL combinando 100 nL de compuestos diluidos en 90 % de DMSO/10 % de H2O (concentración final en DMSO de un 3,2 %) con 2pL de estreptavidina marcada con Europio 20 (concentración final de 2,5 nM) en tampón de reacción (PBS, NaCl 125 mM, 0,001 % de Novexin (consiste en polímeros de carbohidratos (polímeros Novexin), diseñados para incrementar la solubilidad y estabilidad de proteínas; Novexin Ltd., Cambridgeshire, Reino Unido), Gelatina al 0,01 %, Pluronic al 0,2 % (copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, BASF, Ludwigshafen, Alemania), DTT 1 mM), tras lo cual se añaden 0,5 pL de MDM2-Bio o MDM4-Bio diluidos en tampón de ensayo (concentración final de 10 nM). Se deja que la disolución se preincube durante 15 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual se añaden 0,5 pL de péptido Cy5-p53 en tampón de ensayo (concentración final de 20 nM). Se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de leer la placa. Para medir las muestras, se utiliza un lector de microplacas multimodal Analyst GT (Molecular Devices) con los siguientes ajustes 30: Espejo dicroico 380 nm, Excitación 330 nm, Emisión del donante 615 nm y Emisión del aceptor 665 nm. Los valores de CI50 se calculan mediante un ajuste de la curva utilizando XLfit. Si no se especifica, los reactivos se adquirieron en Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, EE. UU.
[0024] El inhibidor de HDM2 de acuerdo con esta invención es HDM201, es decir, (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona.
[0025] HDM201 puede estar presente como una molécula libre o en cualquier otro derivado no covalente, incluida la sal, solvato, hidrato, complejo, cocristal o mezclas de estos. HDM201 puede estar presente como derivado de ácido. El derivado de ácido puede ser una sal formada a partir de HDM201 con el ácido, o un complejo de ácido con HDM201, o como cocristal con ácido de HDM201. Preferiblemente, HDM201 está presente como cocristal. Preferiblemente, el ácido es ácido succínico. De la manera más preferente, HDM201 está presente como cocristal con ácido succínico. Los derivados no covalentes de HDM201 se describen en el documento WO2013/111105.
[0026] Cuando se hace referencia a una cantidad de dosis de HDM201 en el presente documento, p. ej., en mg (miligramo), se entiende que es la cantidad de HDM201 como base libre, a diferencia de la sal, solvato, complejo o cocristal.
[0027] La expresión "tumor hemático" se refiere en el presente documento a un cáncer que comienza en el tejido hematopoyético, tal como la médula ósea, o en las células del sistema inmunitario. Son ejemplos de tumores hemáticos la leucemia, linfoma y mieloma múltiple. También se les conoce como cáncer de la sangre.
[0028] Los tumores hemáticos preferidos de la presente invención son las leucemias. Más preferentemente, los tumores hemáticos se seleccionan entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA). Aún más preferentemente, los tumores hemáticos son una leucemia aguda, preferentemente seleccionada entre leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA). Aún más preferentemente, el tumor hemático es LMA.
[0029] Un tumor hemático particularmente preferido de la presente invención es un tumor hemático con TP53 no modificado. Más preferentemente, los tumores hemáticos con TP53 no modificado de la presente invención son leucemias
con TP53 no modificado. Aún más preferentemente, los tumores hemáticos con TP53 no modificado se seleccionan entre leucemia mieloide aguda (LMA) con TP53 no modificado, síndrome mielodisplásico (SMD) con TP53 no modificado y leucemia linfoblástica aguda (LLA) con TP53 no modificado. Aún más preferentemente, los tumores hemáticos con TP53 no modificado son una leucemia aguda con TP53 no modificado, preferentemente seleccionada entre leucemia mieloide aguda (LMA) con TP53 no modificado y leucemia linfoblástica aguda (LLA) con TP53 no modificado. Aún más preferentemente, el tumor hemático con TP53 no modificado es LMA con TP53 no modificado.
[0030] De acuerdo con la presente invención, el fármaco HDM201 se administra en cada uno de los primeros 6 a 8 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, preferentemente en los primeros siete días (primera semana) de un ciclo de tratamiento de 28 días (4 semanas).
[0031] "En los primeros siete días de un ciclo de tratamiento de 28 días" significa que HDM se administra al paciente en el día 1 (d1), d2, d3, d4, d5, d6 y d7 seguido de un período sin administración de fármaco (también denominado período de interrupción de tratamiento o período de descanso) desde el día 8 hasta el día 28. El día 29 comienza el siguiente ciclo de tratamiento que será el d1 de este siguiente ciclo de tratamiento.
[0032] Esta pauta posológica también se conoce como "1 semana sí/3 semanas no" o "cd durante la primera semana de un ciclo de 4 semanas".
[0033] Preferiblemente, el fármaco se administra aproximadamente a la misma hora de cada día de administración (es decir, d1-d7 de un ciclo de 28 días). Preferentemente, el fármaco se administra una vez al día (cd) en cada día de administración. Más preferentemente, el fármaco se administra por la mañana.
[0034] Preferentemente, el fármaco se administra en ayunas, es decir, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.
[0035] Preferentemente, el fármaco se toma con un vaso de agua y sin masticar las cápsulas o comprimidos.
[0036] Si al paciente se le asigna un nivel de dosis en el que se deben tomar múltiples cápsulas/comprimidos, las cápsulas/comprimidos deben tomarse consecutivamente, dentro del intervalo más breve posible, p. ej., en un intervalo de 5 min.
[0037] Preferentemente, la administración del fármaco se realiza mediante suministro oral, es decir, administración oral, por vía oral (v.o.).
[0038] Preferentemente, el fármaco se proporciona en forma de una forma farmacéutica oral, más preferentemente en forma de una forma farmacéutica oral sólida, p. ej., una cápsula o un comprimido.
[0039] Cuando se proporcionan en el presente documento intervalos de dosis, p. ej., "la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 90 mg", se pretende que se divulgue en el presente documento cualquier número de mg completo de los extremos y entre esos extremos, p. ej., 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, ... 88 mg, 89 mg, 90 mg.
[0040] Como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona:
Una combinación del fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenilo )-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) o un derivado no covalente farmacéuticamente aceptable (incluida la sal, solvato, hidrato, complejo, cocristal) de este con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos,
en donde el fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 se administra en cada uno de los primeros 6 a 8 días de un ciclo de tratamiento de 28 días,
en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 90 mg.
[0041] El otro agente activo puede administrarse el mismo día o días que HDM201 o en días en los que no se administre ninguna dosis de HDM201.
[0042] El otro agente terapéuticamente activo es preferentemente un agente anticanceroso, más preferentemente dicho agente anticanceroso se puede seleccionar entre:
inhibidores de FLT3 (p. ej., gilterinib, quizartinib, midostaurina),
inhibidores de BCL2 (p. ej., navitoclax, venetoclax),
otros inhibidores de HDM2 (p. ej., idasanutlina, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041),
agentes hipometilantes (HMA) (p. ej., Vidaza [azacitidina, 5-azacitidina], Dacogen [decitabina], guadecitabina), antraciclinas (p. ej., idarrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina);
anticuerpos anti-CD33 (p. ej., Mylotarg [gemtuzumab], vadastuximab)
y otros agentes (p. ej., AraC [citarabina, aracitina]).
Preferentemente, el otro agente activo terapéutico se selecciona entre midostaurina, azacitidina, citarabina. Las combinaciones preferidas son HDM201 con midostaurina, HDM201 con citarabina, HDM201 con azacitidina.
Ejemplos
Ejemplo 1: Comportamiento clínico de HDM201 administrado en la pauta posológica 2C
[0043] Este ejemplo proporciona un resumen de los datos clínicos del ensayo de fase 1 CHDM201X2101 (fecha de corte de datos 7 de diciembre de 2016) que demuestra que la dosis diaria de 45 mg del agente único HDM201 con la pauta de dosis baja prolongada "2C", es decir, la pauta de 1 semana sí/3 semanas no, para pacientes con tumores hemáticos tratados de acuerdo con (HDM201 administrado 1 semana sí/3 semanas no) es la dosis/pauta más eficaz y segura en comparación con otras pautas prolongadas con dosis bajas u otras pautas intermitentes con dosis altas. Que la pauta posológica de 45 mg de HMD201 2C es la pauta posológica más eficaz, ha sido confirmado por los datos de eficacia en la fecha de corte del 15 de enero de 2018.
[0044] En el presente documento, se divulgan los datos de este estudio de fase I, el primero en el ser humano, multicéntrico, abierto, de HDM201 en pacientes con leucemias avanzadas con TP53 no modificado (WT, por sus siglas en inglés).
[0045] El diseño del estudio clínico permitió la exploración paralela de la seguridad, tolerabilidad y actividad clínica (eficacia) de dos estrategias posológicas amplias para HDM201 durante el aumento escalonado de la dosis: pautas intermitentes con dosis altas (Pautas 1A y 1B) y pautas prolongadas con dosis bajas (Pautas 2A y 2C). La Tabla 1 resume las pautas posológicas en cada categoría que se evaluaron en pacientes con tumores hemáticos. Las pautas posológicas 1A, 1B y 2A son ejemplos de referencia.
Tabla 1 Pautas osoló icas de HDM201 niveles de dosis evaluados en neo lasias mali nas hemáticas
[0046] En el momento del corte de datos, un total de 37 pacientes (35 LMA y 2 LLA) habían sido tratados con HDM201 en las 4 pautas posológicas evaluadas (remítase a la Tabla 1). En la pauta 2C, 8 pacientes (7 LMA y 1 LLA) se han tratado con HDM201 en el nivel de dosis única de 45 mg.
[0047] La Tabla 2 proporciona las características de esos pacientes.
Tabla 2 Características de los pacientes
[0048] La población de pacientes se caracteriza, además, por los siguientes criterios de inclusión:
Paciente (hombre o mujer) > 18 años de edad.
[0049] Estado funcional ECOG 0-2.
[0050] LMA en recidiva/refractaria (LMA tanto de novo como secundaria) esperada para leucemia promielocítica aguda (LPA) con t (15; 17), o pacientes no tratados previamente que se consideran candidatos inapropiados para la terapia de inducción estándar.
[0051] Solo en el aumento escalonado de la dosis, SMD de riesgo alto y muy alto de acuerdo con el Sistema Internacional de Puntuación del Pronóstico Revisado (IPSS-R, por sus siglas en inglés) que han fallado en terapias anteriores, tales como azacitidina y decitabina (pacientes con puntuación IPSS-R de> 4,5).
[0052] Solo en el aumento escalonado de la dosis, leucemia linfoblástica aguda en recidiva/refractaria (LLA-B o LLA-T), incluida LLA Ph+, o pacientes no tratados previamente que se consideran candidatos inapropiados para la terapia de inducción estándar. Pacientes con LLA Ph+ que muestran marcadores tempranos de recidiva en la vigilancia de la MRD pueden considerarse para su inclusión siempre que se agoten o no se puedan administrar otras terapias tales como TKI.
[0053] El tumor del paciente es TP53wt caracterizado por, como mínimo, ausencia de mutaciones en los exones 5, 6, 7 y 8, y el estado de p53 se obtuvo de una muestra de médula ósea, recogida no más de 3 meses antes de la firma de la ICF principal.
Perfil de seguridad y tolerabilidad de la pauta 2C
[0054] En la Pauta 2C, los AE relacionados con el tratamiento más frecuentes (todos los grados) fueron trombocitopenia y anemia (5 pacientes cada uno, 62,5 %), neutropenia y menor apetito (4 pacientes cada uno, 50,0 %), neutropenia febril y náuseas (3 pacientes cada uno, 37,5 % ). Cinco pacientes (62,5 %) experimentaron al menos un AE de grado 3/4 según CTCAE relacionado con el fármaco del estudio. Los cuatro AE de grado 3/4 según CTCAE más frecuentes relacionados con el fármaco del estudio fueron: trombocitopenia (5 pacientes, 62,5 %), anemia, neutropenia y neutropenia febril (3 pacientes cada uno, 37,5 %).
[0055] Se observó una DLT en un paciente (12,5 %) que presentaba síndrome de lisis tumoral G4 (Tabla 3).
[0056] Este estudio clínico utilizó un modelo de regresión logística bayesiano (BLRM, por sus siglas en inglés) para respaldar el aumento escalonado de la dosis y estimar la MTD para HDM201. El BLRM permite la incorporación de información previa disponible y actualiza los parámetros del modelo en función de las DLT observadas en el estudio clínico con diferentes dosis en pacientes evaluables. La selección de dosis para la siguiente cohorte se basa en el principio EWOC que permite solo las dosis en las que la probabilidad de exceder la toxicidad por sobredosis es igual o inferior a un 25 %. Los resultados del BLRM basados en 1 DLT observada en 8 pacientes evaluables en el ciclo 1 que recibieron la Pauta 2C con 45 mg permitieron el aumento escalonado hasta 90 mg.
[0057] Sin embargo, basándose en todos los datos observados de todos los ciclos, incluida la seguridad, las tasas de respuesta, PK, PK/PD, se observó que la dosis de 45 mg para la Pauta 2C era la más preferible para la fase de expansión del estudio clínico.
Tabla 4 Todos los grados y eventos adversos de grado 3/4, que se sospecha que están relacionados con el fármaco del i r rmin r f ri - m r h m i
[0058] Los datos de seguridad actualizados para las pautas posológicas 1A (a una dosis diaria de 250 mg), 1B (a una dosis diaria de 120 mg) y 2C (a una dosis diaria de 45 mg) con una fecha de corte del 15 de enero de 2018 se proporcionan en la Tabla 4A.
Tabla 4A. Eventos adversos de todos los grados y de grado 3/4 (>10 %), que se sospecha que están relacionados con el fármaco del estudio, en pacientes con tumores hematicos
Actividad/eficacia antitumoral de la pauta 2C
[0059] De los 8 pacientes tratados con la dosis de 45 mg en la pauta 2C, 7 pacientes tuvieron al menos una evaluación de la eficacia posterior al inicio y la tasa de respuesta global fue de un 57,1 % (véase la Tabla 5). Un paciente logró una respuesta completa que duró 152 días y tres pacientes lograron CRi (CR morfológica con recuperación incompleta del recuento sanguíneo) que duró 40 días para uno de ellos. Para otro paciente, la CRi estaba en curso en el momento del corte de los datos (véase la Tabla 6). En comparación con las otras pautas intermitentes con dosis altas (1A y 1B) y las otras pautas prolongadas de dosis bajas (2A), la pauta 2C parece ser clínicamente más eficaz.
[0060] La pauta 2C también muestra una gran eficacia con respecto al mejor cambio porcentual en el porcentaje de blastos en el aspirado de médula ósea (MO) en pacientes con LMA (pacientes con aspirado de médula ósea disponible), véase la Figura 1.
[0061] Teniendo en cuenta que se evaluaron dosis de hasta 30 mg en la pauta 2A (2 semanas sí/2 semanas no) sin evidencia de actividad clínicamente significativa, parece que una dosis mucho más baja que 45 mg en la pauta 2C (1 semana sí/3 semanas no) se prefiere menos en relación con la eficacia.
[0062] Aunque no se observó toxicidad hemática que cumpliera con los criterios de DLT con la dosis de 45 mg, el paciente con CR tuvo un tiempo para la recuperación del recuento de 32 días y los otros 3 pacientes tuvieron CR con recuperación incompleta del recuento (véase la Tabla 6). Dado el mayor riesgo de tiempos prolongados para la recuperación del recuento, las dosis mucho más altas que 45 mg en la pauta 2C parecen preferirse menos en relación con la tolerabilidad.
Tabla 5 Actividad antitumoral
Tabla 6 Características de los pacientes con LMA con CR/CRi
[0063] Los datos de eficacia actualizados para las pautas posológicas 1A (a una dosis diaria de 250 mg), 1B (a una dosis diaria de 120 mg) y 2C (a una dosis diaria de 45 mg) para pacientes con tumores hemáticos con una fecha de corte del 15 de enero de 2018 se proporcionan en las Figuras 3-5 y la Tabla 7.
Tabla 7 Actividad antitumoral actualizada (punto de corte: 15 de enero de 2018)
PK clínica
[0064] Los datos farmacocinéticos se han evaluado durante el transcurso del estudio clínico. El análisis PK no compartimental mostró un tiempo mediano hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas que oscila entre 2,0 y 5,8 h en el intervalo de dosis (de 2 a 350 mg). Una evaluación preliminar de la proporcionalidad de la dosis mostró una PK aproximadamente proporcional a la dosis (AUCúltima y Cmáx) en el intervalo de dosis estudiado. Para la mayoría de las cohortes de dosis, la variabilidad entre pacientes (media geom de % de CV) para AUCúltima y Cmáx fue de baja a moderada (de 6 a 58,5 %). Además, se realizó un análisis integrado de todas las concentraciones de HDM201 disponibles utilizando un enfoque poblacional. La PK de HDM201 se describió mejor mediante un modelo PK de 1 compartimiento con un proceso de absorción de primer orden y cero retardado, y un aclaramiento lineal. El peso corporal se identificó como una covariable estadísticamente significativa en el volumen de distribución central aparente (Vc/F), en el que Vc/F aumentó con el aumento del peso corporal.
[0065] Para dar mayor respaldo a los 45 mg para HDM201, se utilizó un modelo PK compartimental para estimar la concentración promedio individual durante el ciclo 1 para pacientes con tumores hemáticos tratados con 45 mg en la pauta 2C (Figura 2). Para todos los pacientes con PK medida, las concentraciones de fármaco promedio estimadas durante el ciclo 1 estuvieron por encima de la concentración de estasis tumoral promedio más conservadora de aproximadamente 41 ng/mL por ciclo determinada a partir del modelado PKPD de datos preclínicos (modelo en rata de xenoinjerto con SJSA-1 humano).
Ejemplo 2: Producto farmacéutico
[0066] El producto farmacéutico consiste en la sustancia farmacéutica HDM201 con ácido succínico que se introduce directamente en cápsulas de gelatina dura (HGC, por sus siglas en inglés) y no contiene ningún otro excipiente. El producto farmacéutico se presenta en cuatro concentraciones: 1 mg, 2,5 mg, 10 mg y 100 mg (basándose en el peso de la forma libre), destinados para uso oral. La cápsula con una concentración de 1 mg es una HGC amarilla de "Tamaño 3", la cápsula con una concentración de 2,5 mg es una HGC naranja sueca de "Tamaño 3", la cápsula con una concentración de 10 mg es una HGC gris de "Tamaño 1" y la de 100 mg es una HGC naranja sueca de "Tamaño 0". El producto farmacéutico está empaquetado en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) sellados por inducción, a prueba de niños.
Claims (14)
1. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) o un derivado no covalente farmacéuticamente aceptable (incluida sal, solvato, hidrato, complejo, cocristal) de este
para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos,
en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 6 a 8 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y
en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 90 mg.
2. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 60 mg, por ejemplo, de 40 mg a 50 mg.
3. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
4. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco se administra una vez al día en cada uno de los primeros 7 días (primera semana) de un ciclo de tratamiento de 28 días (4 semanas) y la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
5. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fármaco está presente como un cocristal, preferentemente presente como un cocristal con ácido succínico.
6. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fármaco está presente como un solvato, preferentemente está presente como un hidrato.
7. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el fármaco está presente como un derivado no covalente, preferentemente presente como un derivado no covalente que comprende ácido succínico o agua, más preferentemente presente como un derivado no covalente que comprende ácido succínico.
8. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el tumor hemático es una leucemia.
9. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el tumor hemático se selecciona entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
10. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el tumor hemático es un tumor hemático con TP53 no modificado.
11. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el tumor hemático es un tumor hemático en recidiva/refractario.
12. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el tumor hemático es un tumor hemático con TP53 no modificado en recidiva/refractario seleccionado entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
13. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el HDM201 está presente como cocristal con ácido succínico,
en donde el tumor hemático es un tumor hemático con TP53 no modificado en recidiva/refractario seleccionado entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA), en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 7 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, y en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y en donde la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
14. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el HDM201 está presente como cocristal con ácido succínico,
en donde el tumor hemático es una leucemia mieloide aguda (LMA) con TP53 no modificado en recidiva/refractaria,
en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 7 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, y en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días, y en donde la dosis diaria del fármaco es de 45 mg.
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