JP6605121B2 - ヤヌスキナーゼ１選択的阻害剤及びその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明は、ヤヌスキナーゼ阻害剤に係り、さらに具体的には、ヤヌスキナーゼ１（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ １）阻害剤に対する選択性が高い化合物、及びその医薬用途に関するものである。

Ｔ細胞は、細胞表面のＴ細胞受容体（ＴＣＲ：Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を介して、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）から伝達された信号を、ヤヌスキナーゼのような細胞内の多様なタンパク質キナーゼの活性化により、下位効果器（ｅｆｆｅｃｔｏｒ）に伝達する役割を行う。このとき、Ｔ細胞は、さまざまなインターロイキン（ＩＬ：ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ）やインターフェロン−γ（ＩＦＮ：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）を分泌し、多様な白血球を活性化させることはもとより、Ｂ細胞を活性化させる。Ｔ細胞において信号伝逹に関与するタンパク質キナーゼとしては、代表的なものとして、４種のヤヌスキナーゼアイソザイム、すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２）がある。以下では、「ヤヌスキナーゼ」を「ＪＡＫ」と略称する。

ＪＡＫは、自己免疫及び／または炎症性疾患の標的として広く研究され、ＪＡＫ阻害剤は、リウマチ関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、狼瘡、多発性硬化症、１型糖尿病及び糖尿病合併症、喘息、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、白血病、及び臓器移植拒絶反応または異種移植拒絶反応のような自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患、及び癌を含んだ諸症状の治療に有用であると報告されている（Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， ２００８， ２２３ （１）， １３２−１４２； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９９５， ９２ （１９）， ８７２４−８７２８； Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９５， ２７０ （５２３７）， ８００−８０２； Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２００４， ２５ （１１）， ５５８−５６２）。

多くの製薬会社は、ＪＡＫのうちでも、ＪＡＫ３の選択的阻害活性により、リウマチ性関節炎（ＲＡ：ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）のような自己免疫疾患治療剤を開発することができると期待し、競争するように、ＪＡＫ３阻害剤開発研究を進め、その結果、最近、Ｐｆｉｚｅｒ社のＸｅｌｊａｎｚ(R)（成分名：トファシチニブ）が、リウマチ性関節炎治療剤として、ＦＤＡによって承認されるに至った。しかし、開発初期、ＪＡＫ３選択的阻害活性を有すると知られたトファシチニブは、その後、ＪＡＫファミリー（ＪＡＫ ｆａｍｉｌｙ）に対する全般的な阻害活性を有するｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤であるということが明らかにされ、従って、リウマチ性関節炎治療剤としての効能に、いかなるＪＡＫアイソザイムの阻害活性が最も重要な要素であるかということについての議論が続いている。

また、最近の一連研究結果を総合すれば（Ｃｅｌｌ， １９９８， ９３ （３）， ３７３−３８３； Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２０００， １３ （４）， ５６１−５７１； Ｃｅｌｌ， １９９８， ９３ （３）， ３８５−３９５； Ｌａｎｃｅｔ， ２００８， ３７１ （９６１７）， ９８７−９９７； Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， ２０１１， １８ （３）， ３１４−３２３）、Ｔ細胞受容体によるシグナル伝逹過程において、核心的な役割を行うＪＡＫは、ＪＡＫ１であり、ＪＡＫ３は非常に補助的な役割以外には担っていないと確認された。従って、自己免疫疾患及び／または炎症性疾患治療剤分野において、ＪＡＫ阻害剤開発は、ＪＡＫ３ではないＪＡＫ１に集中しており、最近、ＪＡＫ１選択的な活性を有する物質が次々に発表されている（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２， ５５ （１２）， ５９０１−５９２１； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２， ５５ （１３）， ６１７６−６１９３）。

前記ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤として明らかにされたトファシチニブは、頭痛、吐き気、下痢、免疫力低下による感染、高脂血症、鼻咽頭炎、ＡＬＴ（ａｌａｎｉｎｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）及びＡＳＴ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）の増加、深刻な貧血症、好中球減少などの副作用を有すると報告された（Ｍｏｄ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．， ２０１３， ２３ （３）， ４１５−４２４）。これに対し、フィルゴチニブ（ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）は、ＪＡＫ１選択的阻害剤であり、前記トファシチニブが有する副作用を有さないと報告された（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．， ２０１２， ６４ （Ｓｕｐｐｌ． １０）， ２４８９）。また、ＪＡＫ阻害剤として公知されたさまざまな薬物に対する臨床試験の結果、ＪＡＫ１選択的阻害剤に該当するフィルゴチニブ及びＩＮＣＢ−０３９１１０が、他のＪＡＫアイソザイム阻害剤あるいはＪＡＫアイソザイム非選択的阻害剤に比べ、治療限界が顕著に高いと報告された（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ， ２０１４， ２３ （８）， １０６７−１０７７）。

ＪＡＫ１に対する選択的阻害剤は、リウマチ関節炎治療に効果があり、ＪＡＫ２は、赤血球形成に必須なＥＰＯシグナル伝逹経路（ＥＰＯ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）で必須な役割を行うので、ＪＡＫ２の不活性化は、動物モデルで貧血を誘発する。従って、ＪＡＫ２に対するＪＡＫ１の酵素阻害の比率が高い化合物が、ＪＡＫ２依存貧血に対する相対的な治療係数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）を広げることができる。従って、ＪＡＫ２に対するＪＡＫ１の選択的阻害剤が、リウマチ関節炎、及び他の免疫疾患において、効果的でありながら、副作用が低い治療剤として可能性がある（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２， ５５ （１３）， ６１７６−６１９３）。

特許文献１は、ＪＡＫ阻害剤として、下記化学式を有する非常に広範囲な化合物を開示している：

前記特許文献１は、ＪＡＫ１，２及び３に対する阻害活性アッセイ方法に係わる記載はあるが、前記化学式を有するいかなる化合物についても、具体的なデータを提示していないだけではなく、ＪＡＫ１の選択的阻害活性については、言及さえしていない。

また、特許文献２は、下記化学式を有する化合物が、ＪＡＫ３に対する阻害活性があることを記載しており、ＪＡＫ３に対する阻害活性アッセイ方法に係わる記載はあるが、下記化学式を有するいかなる化合物についても、具体的なデータを提示していないだけではなく、ＪＡＫ１の選択的阻害活性については、言及さえしてない。

前記特許文献２は、前述のＦＤＡ承認薬物であるトファシチニブに該当する３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピオニトリルを開示している。

ＷＯ２００６／０６９０８０ ＵＳ６，９５６，０４１

本開示は、化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を提供する。

本開示は、化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。

本開示は、化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を利用したＪＡＫの活性を阻害する方法を提供する。

本開示は、化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を個体に投与し、個体において疾病を治療する方法を提供する。

本開示は、化学式１または２の化合物を製造する方法を提供する。

本発明による化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体は、ＪＡＫ阻害活性を有するので、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患または癌のようなＪＡＫと関連した疾病の治療にも使用される。さらに、前記本発明による化合物は、従来ＦＤＡ許可薬物であるトファシチニブに比べ、ＪＡＫ２に対するＪＡＫ１の選択的阻害活性が高いので、ＪＡＫ２の阻害によって発生可能な副作用を回避することができるという長所がある。また、前記本発明による化合物は、従来ＦＤＡ許可薬物であるトファシチニブに比べ、薬物半減期が顕著に長いので、投与間隔を長くすることができ、患者の服薬順応度を上昇させることができるという長所がある。

本発明の一実施例による化合物に対するクロトン油誘発炎症モデルでの抗炎症試験結果を、浮腫抑制率として示したグラフである。 本発明の一実施例による化合物に対するクロトン油誘発炎症モデルでの抗炎症試験結果を、浮腫抑制率として示したグラフである。

本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野において、当業者が一般的に理解しているような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されているが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。

本発明の一様相は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を提供する：
（化学式１）

前記化学式１で、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ^２は、２−シアノアセチル、２−シアノエチル、ブチル、２−アジドアセチル、３−メチルブタノイル、イソブトキシカルボニル、アニリノカルボニル、メチルスルホニル、（トリフルオロメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル、フェニルスルホニル、（２−フルオロフェニル）スルホニル、（３−フルオロフェニル）スルホニル、（４−フルオロフェニル）スルホニル、（２−シアノフェニル）スルホニル、（３−シアノフェニル）スルホニル、（４−シアノフェニル）スルホニル、（２−ニトロフェニル）スルホニル、（３−ニトロフェニル）スルホニル、（４−ニトロフェニル）スルホニル、ｍ−トリルスルホニル、トシル、（４−メトキシフェニル）スルホニル、（（４−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル、ナフタレン−２−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホニルである。

前記化学式１の化合物の一具体例は、下記列挙された化合物で構成された群のうちから選択された化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体である：
（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ブチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−２−アジド−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン；
（Ｒ）−３−メチル−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
イソブチル（Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（プロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（イソプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−２−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ｍ−トリルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−トシルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（モルホリノスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（Ｓ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；及び
（Ｒ）−３−（（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル。

本発明の他の一様相は、下記化学式２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を提供する：
（化学式２）
前記化学式２で、
Ｘは、窒素または酸素であり、
−−−は、前記Ｘが窒素である場合、単一結合であり、前記Ｘが酸素である場合存在せず、
Ｒ^１は、メチルであり、
Ｒ^２は、１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル、１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル、１−（３−シアノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル、１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル、１−（３−シアノフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル、１−（３−シアノフェニルスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル、１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジメチルピロリジン−４−イル、［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル］メチルまたは［１−（３−シアノフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル］メチルであり、
または、Ｒ^１及びＲ^２がＸと共に、６−（２−シアノアセチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３、４−ｂ］ピリジン−１−イルを形成する。

前記化学式２の化合物の一具体例は、下記列挙された化合物で構成された群のうちから選択された化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体である：
３−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
３−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
３−（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
３−（（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル；
３−（（４ａＲ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル；または
３−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル。

以下では、前記化学式１の化合物、前記化学式２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体をいずれも包括し、「本発明の化合物」と称する。

本発明の化合物は、検出可能な標識に置換されたものでもある。前記検出可能な標識は、光学的標識、電気的標識、磁気的標識または間接標識でもある。該光学的標識は、検出可能な光学的信号を発生させる物質として、放射性物質、または蛍光物質のような発色物質でもある。該間接標識は、基質を発色物質に転換させる酵素、またはその基質、抗体または抗原のように、特定物質と結合した結果、検出可能な標識を発生させることができる物質を示す。前記光学的標識は、本発明の化合物を構成する元素の同位元素でもある。従って、本発明の化合物は、それを構成する元素のうち１以上が、その同位元素、例えば、放射性同位元素に置換されたものでもある。前記同位元素の例は、^２Ｈ（重水素を意味するＤと示すことができる）、^３Ｈ（三重水素を意味するＴと示すことができる）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉなどを含む。検出可能な標識で置換された本発明の化学式１，２の化合物は、細胞内または個体中のＪＡＫ位置確認にも使用される。それにより、ＪＡＫ活性上昇に係わる疾病部位を確認して治療するところにも使用される。

本発明の化合物は、その薬剤学的に許容可能な塩の形態でもある。前記塩は、ＪＡＫ阻害剤分野で使用される通常の酸付加塩、例えば、塩酸、ブロム酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導された塩を含む。また、前記塩は、一般的な金属塩形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのような金属から誘導された塩を含む。前記酸付加塩または金属塩は、有機化学分野に公知されている一般的な方法によっても製造される。

本発明の化合物は、またその溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）の形態でもある。

用語「溶媒和物」とは、１以上の溶質分子、すなわち、化学式１または２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び１以上の溶媒分子によって形成される複合体または集合体を意味する。該溶媒和物は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸と形成された複合体または集合体でもある。

本発明の化合物は、またその立体異性体の形態でもある。前記立体異性体は、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）及び部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）のような全ての立体異性体を含む。前記化合物は、立体異性体の純粋形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｆｏｒｍ）、または１以上の立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物でもある。特定立体異性体の分離は、当該分野に公知された一般的な方法のうち一つによっても行われる。

本発明のさらに他の一様相は、治療学的有効量の化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を含む薬学的組成物を提供する。

前記化学式１または２の化合物は、ＪＡＫアイソザイムのうち１または２以上の活性を阻害する効果を示すことができる。ここで、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」は、１または２以上のＪＡＫアイソザイム活性を低下させることを含む。

本発明で使用された「ＪＡＫ」は、ヤヌスキナーゼ系の酵素をいずれも含む。本発明の一部具体例の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の活性を阻害することができる。本発明の一部具体例の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の活性を阻害することができる。本発明の一部具体例の化合物は、ＪＡＫ１のみ主に阻害することができる。かような本発明化合物のＪＡＫ阻害効果は、試験例１によって立証された。また、本発明の化合物は、クロトン油誘発炎症動物モデルにおいて、実際の抗炎症効果を示した。

前記ＪＡＫ阻害効果は、前記化合物の存在下、ＪＡＫがＡＤＰをＡＴＰに転換することを阻害する程度を測定したものであり、測定される吸光度値が標準吸光度曲線より低く測定される場合、阻害効果が負値を有するが、それは、ネガティブコントロール値より低く測定されたものであり、阻害効能を全く示されない０％と実質的に同一である。

前記薬学的組成物が含む化学式１または２の化合物は、ＪＡＫ阻害活性を有するので（試験例１参照）、ＪＡＫ阻害活性によって治療することができると公知された任意の疾病（以下、「ＪＡＫと関連した疾病」とする）治療のためにも使用される（Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， ２００８， ２２３ （１）， １３２−１４２； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．， １９９５， ９２ （１９）， ８７２４−８７２８； Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９５， ２７０ （５２３７）， ８００−８０２； Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２００４， ２５ （１１）， ５５８−５６２）。前記ＪＡＫと関連した疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、ＩＬ−６経路と関連した疾病、免疫反応、異常増殖症、または癌を含む。前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、小児関節炎、１型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病または自己免疫甲状腺疾患を含み、前記免疫機能障害は、同種移植拒否、移植片対宿主病、同種移植拒否反応または移植片対宿主反応を含み、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）疾患を含み、前記癌は、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頚癌、膠芽腫、白血病、リンパ腫または多発性骨髄種を含むが、それらに限定されるものではない。
前記免疫反応は、下痢、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触過敏反応を含み、前記アレルギー疾患は、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎または鼻炎を含み、前記ＩＬ−６経路と関連した疾病は、キャッスルマン病及びカポシ肉腫を含むが、それらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、ＪＡＫ２に対してＪＡＫ１を選択的に阻害することができる（試験例１参照）。ここで、「選択的に（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）」という用語は、ある化合物が少なくとも１以上のＪＡＫに比べ、特定ＪＡＫにさらに高い阻害活性を示す場合をいう。本発明の化合物は、ＪＡＫ２に対してＪＡＫ１を、選択的に少なくとも１倍以上、１．１倍、１．２倍、５倍、１０倍、２０倍、４０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１，０００倍以上または無限大（∞）に阻害することができる。前述の、ＪＡＫ２に対してＪＡＫ１を選択的に「無限大」に阻害するということは、ＪＡＫ２は、実質的に全く阻害せず、ＪＡＫ１を阻害するということを意味する。

本発明の化合物は、ＪＡＫ２に対してＪＡＫ１を選択的に阻害するので、ＪＡＫ２の阻害によって発生しうる任意の副作用を軽減したり回避したりしながら、前記ＪＡＫと関連した疾病治療にも使用される。前記ＪＡＫ２の阻害によって発生しうる副作用は、例えば、頭痛、吐き気、下痢、免疫力低下による感染、高脂血症、鼻咽頭炎、ＡＬＴ（ａｌａｎｉｎｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）及びＡＳＴ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）の増加、深刻な貧血症、好中球減少などを含むが、それらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、従来ＦＤＡ許可ＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブに比べ、薬物半減期が顕著に長いので、薬物の投与間隔を拡大させることができる（試験例３参照）。従って、本発明の化合物を含む薬学組成物は、薬物の投与回数を減らすことができるので、患者の順応度を上昇させることができるという長所がある。

前記本発明の薬学組成物は、治療学的有効量の化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を含んでもよい。

前記薬学組成物において、「治療学的有効量」は、治療を必要とする個体に投与される場合、治療効果を示すに十分な量を意味する。

前記用語「治療」は、個体、例えば、ヒトを含んだ哺乳類において、疾患または医学的症状、例えば、ＪＡＫと関連した疾病の治療を意味し、それは、次を含む：（ａ）疾患または医学的症状の発生を予防、すなわち、患者の予防的治療；（ｂ）疾患または医学的症状の緩和、すなわち、患者において、疾患または医学的症状の除去または回復引き起こし；（ｃ）疾患または医学的症状の抑制、すなわち、個体において、疾患または医学的症状の進行を遅延させたり停止させること；または（ｄ）個体において、疾患または医学的症状を軽減させること、を指す。

前記用語「有効量」は、当業者が適切に選択することができる。前記「有効量」は、０．０１ｍｇないし１０，０００ｍｇ、０．１ｍｇないし１，０００ｍｇ、１ｍｇないし１００ｍｇ、０．０１ｍｇないし１，０００ｍｇ、０．０１ｍｇないし１００ｍｇ、０．０１ｍｇないし１０ｍｇ、または０．０１ｍｇないし１ｍｇでもある。

本発明の薬学組成物において、前記化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体については、前述の通りである。

前記薬学組成物は、鼠、マウス、家畜、ヒトなどを含んだ各種哺乳動物に多様な経路によっても投与され、例えば、経口、直腸・静脈・筋肉・皮下・子宮内硬膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によっても投与される。それにより、前記薬学組成物は、当該技術分野に公知されている一般的な薬剤学的剤形に製剤化される。前記薬学組成物は、経口投与製剤、注射剤、坐剤、経皮投与製剤及び経鼻投与製剤を含むが、それらに限定されるものではない任意の剤形によっても製剤化されて投与されるが、望ましくは、液剤、懸濁液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、乳剤、シロップ剤、エアゾールまたはエキス剤のような経口投与用剤形にも製剤化される。

前記それぞれの剤形に製剤化するとき、それぞれの剤形の製造に必要な薬剤学的に許容可能な添加剤を付加して製造することができる。代表的なものとして、経口投与用剤形に製剤化するとき、前記添加剤として、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、安定剤及び防腐剤のうち１種以上を選択して使用することができ、選択的には、香料、ビタミン類及び抗酸化剤のうち１種以上を選択して使用することができる。

前記添加剤は、薬剤学的に許容可能なものであるならば、いずれも可能であり、具体的には、希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、とうもろこし澱粉、大豆油、微晶質セルロース、ソルビトール、キシリトールまたはマンニトール、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク、結合剤としては、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースが望ましい。また、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウムまたはクロスポビドン、甘味剤としては、白糖、果糖、ソルビトールまたはアスパルテーム、安定剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベータ−シクロデキストリン、蜜蝋またはキサンタンガム、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸カリウムが望ましい。

また、前記成分以外にも、公知の添加剤として味覚を高めるために、梅実香・レモン香・パイナップル香・ハーブ香などの天然香料、天然果汁、クロロフィリン・フラボノイドなどの天然色素、果糖・蜂蜜・糖アルコール・砂糖のような甘味成分、またはクエン酸・クエン酸ナトリウムのような酸味剤を混合して使用することもできる。

前記製剤のうち、非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤及び坐剤などがある。非水性溶剤、懸濁剤の製造のためには、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用される。該坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン６１、カカオ油、ラウリン脂またはグリセロゼラチンなどが使用される。

本発明の薬学的組成物は、ＪＡＫに係る疾患を治療するための１以上の他の治療剤と共に組み合わされる。他の治療剤は、前記ＪＡＫに係わる疾患の種類によっても異なり、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗癌剤、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されるものではない。特に、多発性骨髄腫に対する治療剤との併用は、さらなる毒性問題なしに、ＪＡＫ阻害剤の単独処方より、さらに治療反応を増大させることができる。多発性骨髄腫に対する治療において、併用治療のための薬剤の例は、メルファラン、メルファランとプレドニゾンとの複合剤、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ベルケードなどがある。併用治療は、相乗効果を発生させることができる。その上、本発明化合物の処方は、多発性骨髄腫治療において、デキサメタゾンが示すような薬剤に対する抵抗問題を解決することができる。併用治療のための薬剤は、ＪＡＫ阻害剤と、単回投与形態、または連続的な投与形態によって併用したり、あるいは同時または順次に、分離された投与形態として投与したりすることができる。

本発明のさらに他の一様相は、ＪＡＫと関連した疾病の治療における、前述のところで定義された化学式１，２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体の用途を提供する。

本発明のさらに他の一様相は、前記ＪＡＫと関連した疾病の治療に使用するための、前述のところで定義された化学式１，２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体の用途を提供する。

本発明のさらに他の一様相は、前述のところで定義された化学式１，２の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体をＪＡＫと接触させ、ＪＡＫの活性を阻害する段階を含むＪＡＫの活性を阻害する方法を提供する。

前記方法において、前記接触は、インビトロまたはインビボで行われる。前記方法において、前記ＪＡＫは、細胞内に存在するものでもある。前記ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２でもある。

前記ＪＡＫ活性の阻害は、ＪＡＫ活性を低下させるものでもある。前記ＪＡＫ活性の阻害は、他のＪＡＫタイプに比べ、特定ＪＡＫタイプの活性をさらに高い程度に阻害させるものでもある。例えば、前記阻害は、ＪＡＫ１と、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のうちＪＡＫ１の選択的阻害のものとを含む。

一具体例において、前記ＪＡＫの活性を阻害する方法は、ＪＡＫ１の活性を、ＪＡＫ２の活性に対して選択的に阻害する方法である。ここで、「選択的に」という用語は、ある化合物が少なくとも１以上のＪＡＫアイソザイムに比べ、特定ＪＡＫによって高い阻害活性を示す場合をいう。本発明の化合物は、ＪＡＫ２に対し、ＪＡＫ１を選択的に、少なくとも１倍超過、１．１倍、１．２倍、５倍、１０倍、２０倍、４０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１，０００倍以上または無限大（∞）に阻害することができる。

本発明の他の様相は、治療学的に有効量の化学式１，２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を個体に投与する段階を含む、個体において疾病を治療する方法を提供する。

前記方法において、当業者は、投与時、投与経路を、患者の状態によって適切に選択することができる。前記投与は、経口投与、非経口投与または局所投与でもある。

前記方法において、治療学的有効量は、前述のように、個体の人種、民族、性別、年齢、体重、薬物感受性、具体的な疾病種類、疾病の症状程度、併用薬物などを含んだ多様な因子により、専門医師が適切に加減することができる。該治療学的有効量は、体外実験または動物モデル試験で得られた用量反応曲線から推定することができる。投与される組成物に存在する本発明化合物の比率及び濃度は、化学的特性、投与経路、治療的投与量などによって決定される。前記治療学的有効量は、個体に対して、１日当たり約１μｇ／ｋｇないし約１ｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５００ｍｇ／ｋｇでもある。

前記疾病は、ＪＡＫと関連した疾病でもある。前記ＪＡＫと関連した疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、ＩＬ−６経路と関連した疾病、免疫反応、異常増殖症、または癌を含む。それらについては、前述の通りである。また、本発明の治療学的に有効量の化学式１または２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体は、ＪＡＫに係わる疾患を治療するための１以上の他の治療剤と共に組み合わせされても投与される。他の治療剤については、前述の通りである。

本発明の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体は、下記反応式１による製造方法によっても製造される：
（反応式１）

反応式１で、化学式３，４，５，６，７及び８で、Ｌ^１とＬ^２は、それぞれ脱離基を示し、Ｐｒ^１とＰｒ^２は、アミノ−保護基を示し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ^１及びＲ^２は、前記化学式１で定義された通りである。

前記方法は、（ａ）化学式３の化合物またはその塩を、Ｒ^１−Ｘ^１の化合物と反応させ、化学式４の化合物を生成する段階、化学式４の化合物と６−ハロ−７−デアザプリンとを反応させ、化学式６の化合物を生成する段階、あるいは（ｂ）化学式３の化合物またはその塩を、６−ハロ−７−デアザプリンと反応させ、化学式５の化合物を生成する段階、化学式５の化合物と、Ｒ^１−Ｘ^１の化合物とを反応させ、化学式６の化合物を生成する段階；（ｃ）化学式６の化合物のピロリジン環の窒素を脱保護させ、化学式７の化合物を生成する段階；（ｄ）化学式７の化合物をＲ^４−Ｘ^２と反応させ、化学式８の化合物を生成する段階；（ｅ）化学式８の化合物を脱保護させ、化学式１の化合物を製造する段階；を含む化学式１の化合物を製造する方法を提供する。

前記方法で、（ａ）段階の「化学式３の化合物またはその塩を、Ｒ^１−Ｘ^１の化合物と反応させ、化学式４の化合物を生成する段階」、及び「化学式５の化合物と、Ｒ^１−Ｘ^１の化合物とを反応させ、化学式６の化合物を生成する段階」は、アルキル化（例えば、メチル化）、アルケニル化またはアルキニル化を含む。

前記方法で、（ａ）段階の「化学式４の化合物と６−ハロ−７−デアザプリンとを反応させ、化学式６の化合物を生成する段階」及び「化学式３の化合物またはその塩を、６−ハロ−７−デアザプリンと反応させ、化学式５の化合物を生成する段階」は、適切な溶媒下で加熱しながら、あるいは還流条件で遂行される。前記６−ハロ−７−デアザプリンは、商業的に購入することができる。前記ハロは、例えば、クロロでもある。

前記方法で、（ｃ）「化学式６の化合物のピロリジン環の窒素を脱保護させ、化学式７の化合物を生成する段階」、及び（ｅ）「化学式８の化合物を脱保護させ、化学式１の化合物を製造する段階」は、任意の公知脱保護方法によっても遂行される。

また、前記方法で、（ｄ）「化学式７の化合物をＲ^４−Ｘ^２と反応させ、化学式８の化合物を生成する段階」は、ＮによるＸ^２の置換によっても遂行される。

前記方法で、用語「脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、置換反応、例えば、親核性置換反応において、他の機能的基または原子によって交替される機能的基または原子を意味する。例えば、代表的な脱離基は、クロロ基、ブロモ基及びヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、トシレート、ブロシレート及びノシレートなど、並びにアルキルオキシ基、例えば、アセトオキシ及びトリフルオロアセトオキシなどを含む。

用語「保護された（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」は、化合物の１以上の機能基が、保護基または遮断基を利用し、所望しない反応から保護されることを意味する。保護される機能基は、例えば、アミノ基のための代表的な保護基であるカルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含む。

用語「アミノー保護基」は、アミノ基において、所望しない反応を防止するのに適する保護基を意味する。代表的なアミノ−保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などを含む。

本発明の化学式２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体は、前記反応式１の製造方法において、化学式３のピロリジン構造の化合物を、ピペリジン構造の化合物に変更するような前記製造方法の適切な変更により、有機化学分野での一般的な技術者が適切に製造することができる。

前記方法において、本発明の化合物は、一般的な方法及び過程を利用したり、当業者が容易に入手することができる他の情報を利用し、容易に入手したりすることができる出発物質からも製造される。

前記本発明化合物の製造方法の詳細は、下記実施例を参照する。

化合物の塩及び水和物を含んだ溶媒和物を含む、本発明の化合物は、一般的に周知の有機合成技法を使用しても製造され、多数の可能な合成経路のうち一つによっても合成される。

本発明の化合物を合成するための反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒でなされる。該適切な溶媒は、反応がなされるときの温度、すなわち、溶媒の氷結点から溶媒の沸点までの範囲の温度において、出発物質または反応物、中間体または反応結果物と大体のところ非反応性である。与えられた反応は、１つの溶媒または２以上の溶媒の混合物内で行われる。特定反応段階により、特定反応段階に適する溶媒が選択される。

本発明化合物の合成は、多様な化学作用基の保護及び脱保護を含んでもよい。該保護及び該脱保護の必要性と、適切な保護基の選択は、当該分野の当業者によって容易に決定されるであろう。

該反応は、当業界に公知された任意の適する方法によって追跡観察することができる。例えば、反応結果物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度測定法（例えば、紫外−可視）及び質量分析法などの分光学的方法や、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィを利用して追跡観察することができる。本発明の化合物は、文献で周知されている数多くの合成経路によっても合成される。

以下、本発明について、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例に限定されるものではない。

本発明の実施例において、取り立てて言及がなければ、試薬、出発物質及び溶媒は、商業的供給者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａ、Ａｃｒｏｓ、Ｄａｅｊｕｎｇ化金、ＴＣＩなど）から購入し、追加精製なしに使用した。合成過程で使用された精製は、Ｍｅｒｃｋ社のＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィを介して進めた。

１．中間体製造例
下記実施例で製造された化合物は、一部下記中間体を使用して合成された。
（１．１）中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバーメート

５００ｍＬ丸底フラスコに、５．０００ｇの（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノ−ピロリジン塩酸塩（Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｔａｃｏｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を入れ、１１７．５ｍＬの蒸留水（ｄｅｉｏｎｉｚｅｄ ｗａｔｅｒ）と１１７．５ｍＬのアセトニトリルとを入れた。その後、５．９２４ｇの炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）を入れた。そして、６．２１８ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を入れた。反応混合物を一晩激しく撹拌させた。反応混合物のうちから有機層を分離した。そして、水溶液層を、５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で２回抽出した。集められた有機層を減圧蒸留した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、４．２３５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバーメートを６５．２％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ）、４．８６（ｂｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｂｓ，１Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）

（１．２）中間体２：（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン

１００ｍＬ丸底フラスコに、３．２０４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバーメートを入れ、５８．０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、２．６３９ｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を入れた。反応混合物を一晩還流させた。０℃に冷却させた。冷却させながら、２．７ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、２．７ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れた。さらに５分間撹拌後、８．１ｍＬの蒸溜水を入れて反応を終了させた。反応混合物を、濾過剤であるセルライト５４５（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） ５４５）（Ｄａｅｊｕｎｇ化金）層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＮＨ_４ＯＨ＝５：９０：５）。その結果、２．１７４ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを９８．６％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｂｓ，１Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ）

（１．３）中間体３：（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５０ｍＬ丸底フラスコに、４１９．５ｍｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを入れ、１１．０ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、３７２．４ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリン（Ａｃｒｏｓ）を入れた。反応混合物に６０９．４ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を２４時間還流させた。２４時間後、常温に冷却させた。反応混合物を、２０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、５０６．９ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７４．８％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６２．５，１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）

（１．４）中間体４：（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

１００ｍＬ丸底フラスコに、６３８．１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、２０．８ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、６３８．１ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（Ａｃｒｏｓ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５）層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３２４．６ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７２．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．１６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２−５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｂｓ，１Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｔｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１．（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１０ｍＬ丸底フラスコに、１０３ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、４．７０ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．５０５ｍＬのシアノ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０３６０ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、２４時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１０１ｍｇの（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを７４．８％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６−２．１１（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）２８５．２（計算値），２８５．２（実測値）。

実施例２．（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、６０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０２４０ｍＬの３−ブロモプロピオニトリル（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０７２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を約５時間常温で撹拌した。減圧濃縮後残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５５．３ｍｇの（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリルを７４．７％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５−５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_６＋Ｈ^＋）２７１．２（計算値）、２７１．１（実測値）

実施例３．（Ｒ）−Ｎ−（１−ブチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、８０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４２０ｍＬの１−ブロモブタンを入れた。そして、反応混合物を、０．０９６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。この混合物に、２０滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れた。反応混合物を約５時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ブチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８３．３％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，４Ｈ）、１．４８−１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_５＋Ｈ^＋）２７４．２（計算値）、２７４．２（実測値）

実施例４．（Ｒ）−２−アジド−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン

２５ｍＬ丸底フラスコに、２４７ｍｇの２−アジド酢酸を、８．００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶かした。そして、５０３ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと０．８５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを入れた。反応混合物を１５分間撹拌した。他の２５ｍＬ丸底フラスコに、２６５ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れた。２−アジド酢酸混合物を他の２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。この混合物を一晩還流させた。常温に冷却させた後、セライト５４５層を介してフィルタリングした。得られた分液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１９．３ｍｇの（Ｒ）−２−アジド−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを５．２７％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８１−５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_８Ｏ＋Ｈ^＋）３０１．２（計算値）、３０１．１（実測値）

実施例５．（Ｒ）−３−メチル−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０３９０ｍＬのイソバレリルクロリド（ｉｓｏｖａｌｅｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、６６．７ｍｇの（Ｒ）−３−メチル−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オンを６８．７％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．８７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．７８−５．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，５Ｈ）、１．０３−０．９９（ｍ，６Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ＋Ｈ^＋）３０２．２（計算値）、３０２．２（実測値）

実施例６．イソブチル（Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４２０ｍＬのクロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を入れた。そして、反応混合物を０．０５６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、４１．０ｍｇのイソブチル（Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを４０．２％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．７３−５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．９５（ｍ，６Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２＋Ｈ^＋）３１８．２（計算値）、３１８．２（実測値）

実施例７．（Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０３５０ｍＬのイソシアン酸フェニルを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を約５時間常温で撹拌した。減圧濃縮後残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、８１．５ｍｇの（Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミドを７５．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．８３−５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｑ，Ｊ＝８．４，１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）３３７．２（計算値），３３７．２（実測値）

実施例８．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０２５０ｍＬのメタンスルホニルクロリド（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、４０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを４２．１％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．８５−５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３０（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）２９６．１（計算値），２９６．１（実測値）

実施例９．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０３４０ｍＬのトリフルオロメタンスルホニルクロリド（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、７２．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを６４．３％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．９３−５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１２Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３５０．１（計算値）、３５０．１（実測値）

実施例１０．（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０３１０ｍＬのエタンスルホニルクロリド（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５３．４ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを５３．６％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．８３−５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３１０．１（計算値）、３１０．１（実測値）

実施例１１．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（プロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５ｍＬ丸底フラスコに、６０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、０．６００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０３２０ｍＬの１−プロパンスルホニルクロリド（１−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０７２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）で処理した。反応混合物を５時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、４９．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（プロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを５４．９％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８３−５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３２４．１（計算値），３２４．１（実測値）

実施例１２．（Ｒ）−Ｎ−（１−（イソプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０３６０ｍＬの２−プロパンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３６．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（イソプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを３４．６％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．９０−５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３２４．２（計算値），３２４．１（実測値）

実施例１３．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、５０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、３９．７ｍｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０３７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１７．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを２２．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３６２．１（計算値）、３６２．１（実測値）

実施例１４．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４１０ｍＬのベンゼンスルホニルクロリド（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１０１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８４．２％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．６５−５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．０２（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３５８．１（計算値）、３５８．１（実測値）

実施例１５．（Ｒ）−Ｎ−（１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４５０ｍＬの２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９６．８ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８０．６％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６−５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） （Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３７６．１（計算値）、３７６．１（実測値）

実施例１６．（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４５０ｍＬの３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１０１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８４．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３７６．１（計算値）、３７６．１（実測値）

実施例１７．（Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ２）で溶かした。この溶液に、６６．２ｍｇの４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９３．５ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７７．８％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７−５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０６（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３７６．１（計算値）、３７６．１（実測値）

実施例１８．（Ｒ）−２−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、６８．６ｍｇの２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、６８．８ｍｇの（Ｒ）−２−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを５６．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２−５．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３８３．１（計算値），３８３．１（実測値）

実施例１９．（Ｒ）−３−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、６８．６ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、８８．６ｍｇの（Ｒ）−３−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを７２．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３８３．１（計算値），３８３．１（実測値）

実施例２０．（Ｒ）−４−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、６８．６ｍｇの４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、８０．５ｍｇの（Ｒ）−４−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを６５．８％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６−５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．０９（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３８３．１（計算値），３８３．１（実測値）

実施例２１．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、７５．４ｍｇの２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１０１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７８．１％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．８２−５．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_４Ｓ＋Ｈ^＋）４０３．１（計算値），４０３．１（実測値）

実施例２２．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、７５．４ｍｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１０４ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８１．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７−５．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_４Ｓ＋Ｈ^＋）４０３．１（計算値）、４０３．１（実測値）

実施例２３．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、７５．４ｍｇの４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９５．３ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７４．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５−５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_４Ｓ＋Ｈ^＋）４０３．１（計算値），４０３．０（実測値）

実施例２４．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ｍ−トリルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、２．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４７０ｍＬの３−トルエンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１０１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ｍ−トリルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８４．９％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．０２（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３７２．２（計算値），３７２．１（実測値）

実施例２５．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−トシルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、６４．８ｍｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、８７．４ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−トシルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７３．５％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６−５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．０２（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３７２．２（計算値）、３７２．１（実測値）

実施例２６．（Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、７０．３ｍｇの４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１０７ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８６．２％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．６６−５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０４（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓ＋Ｈ^＋）３８８．１（計算値）、３８８．１（実測値）

実施例２７．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ２）で溶かした。この溶液に、８３．２ｍｇの４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９９．２ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７２．９％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６−５．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）４２６．１（計算値）、４２６．１（実測値）

実施例２８．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、２．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、７３．０ｍｇの２−ナフタレンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１１２ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８４．７％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．４９−６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．５９−５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）４０８．２（計算値）、４０８．１（実測値）

実施例２９．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４５０ｍＬのピペリジン−１−スルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９１．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７７．８％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．８７−５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，６Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３６５．２（計算値）、３６５．２（実測値）

実施例３０．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（モルホリノスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５０ｍＬ丸底フラスコに、１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を入れて氷低温槽で冷却させた。０．３００ｍＬの塩化スルフリル（ＳＯ_２Ｃｌ_２）を入れた。氷低温槽で冷却しながら、３．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）に、２１３ｍｇのモルホリンを溶かした溶液を徐々に入れた。反応混合物を、５２０ｍｇのトリエチルアミンで処理した。２時間撹拌した。反応物を２０．０ｍＬのクロロホルムに溶かし、２０．０ｍＬの氷水で洗浄した。クロロホルム層を分離し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させてフィルタリングした。フィルタリングされた溶液を減圧蒸溜した。その結果、１６０ｍｇのモルホリン−４−スルホニルクロリドを２３．３％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０３９０ｍＬのモルホリン−４−スルホニルクロリド（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０５９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、４７．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（モルホリノスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを４０．２％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８４−５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．２９（ｍ，９Ｈ）、２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ＋Ｈ_＋）３６７．２（計算値）、３６７．１（実測値）

実施例３１．（Ｓ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１００ｍＬ丸底フラスコに、７２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバメートを入れ、１１．５ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、６２３ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を入れた。反応混合物を４時間還流させた。０℃で冷却させた。冷却させながら１．１６ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、１．１６ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れた。さらに５分間撹拌後、３．８０ｍＬの蒸溜水を入れて反応を終了させた。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＮＨ_４ＯＨ＝５：９０：５）。その結果、４４０ｍｇの（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを８９．９％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、４４０ｍｇの（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを入れ、９．００ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、３７３ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリン（６−ｃｈｌｏｒｏ−７−ｄｅａｚａｐｕｒｉｎｅ）を入れた。反応混合物に、６３９ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を３６時間還流させた。３６時間後、常温に冷却させた。反応混合物を、４０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、５４４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７６．６％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、５３４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、５．００ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、５３４ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、２５０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを６６．１％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、１５０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、２．２５ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．０７３０ｍＬのシアノ酢酸エチルを入れた。そして、反応混合物を、０．０５２０ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、２４時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１４０ｍｇの（Ｓ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを７１．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．８９−５．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０−２．１３（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）２８５．２（計算値）、２８５．１（実測値）

実施例３２．（Ｒ）−３−（（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

２５ｍＬ丸底フラスコに、３００ｍｇの（３Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノ−ピロリジンを入れ、６．００ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、２７４ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に４７０ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を２４時間還流させた。２４時間後常温に冷却させた。反応混合物を１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、２９２ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを５８．５％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、２９４ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、４．００ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、２８０ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１９１ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを９４．８％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、６０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、５９．６ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０７７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、４２．０ｍｇの（Ｒ）−３−（（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを３８．２％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３６９．１（計算値）、３６９．１（実測値）

実施例３３．（Ｒ）−３−（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

５０ｍＬ丸底フラスコに、２．００ｇの（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミンを入れ、１４．７ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、１．０７ｍＬの無水酢酸を入れて一晩常温で撹拌した。精製過程なしに分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、２．１２ｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アセトアミドを８５．０％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、２．１１ｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アセトアミドを入れ、４７．６ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、１．６１ｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を入れた。反応混合物を一晩還流させた。０℃で冷却させた。冷却させながら、２．００ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、１．５０ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れた。さらに５分間撹拌後、３．８０ｍＬの蒸溜水を入れて反応を終了させた。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、１．８５ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンを９４．０％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、１．８５ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンを入れ、４６．０ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、１．４６ｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に１．５６ｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を１８時間還流させた。１８時間後、常温に冷却させた。反応混合物を１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。その結果、２９６ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを１０．０％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、２９６ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、９．２０ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、３３０ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１８９ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８８．８％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、１１７ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、２．１０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０６１０ｍＬのクロロアセチルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．２２３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９６．０ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−１−（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを６１．０％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、９６．０ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−１−（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを入れ、２．００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶かした。この溶液に、４０．４ｍｇの青酸カリウムを入れた。そして、反応混合物を１時間３０〜４０℃で撹拌した。減圧濃縮後、残留物に、１０．０ｍＬの蒸溜水と１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）とを入れて５分間撹拌した。有機層を分離して減圧濃縮させた後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５０．９ｍｇの（Ｒ）−３−（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを５５．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５−５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）２９９．２（計算値）、２９９．１（実測値）

実施例３４．（Ｒ）−３−（（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、６７．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．４５ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、６０．５ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０５００ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、８４．３ｍｇの（Ｒ）−３−（（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを７３．３％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２−５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２７−２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３９７．１（計算値）、３９７．１（実測値）

実施例３５．（Ｒ）−３−（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１００ｍＬ丸底フラスコに、２．００ｇの（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミンを入れ、５４．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．８９０ｍＬのシクロプロパンカルボニルクロリドを入れて１時間常温で撹拌した。精製過程なしに分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３．０２ｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを定量的な収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、２．７７ｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを入れ、５７．０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、１．９０ｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を入れた。反応混合物を一晩還流させた。０℃で冷却させた。冷却させながら、１０．０ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、２．００ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れた。さらに５分間撹拌後、１０．０ｍＬの蒸溜水を入れて反応を終了させた。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、１．６８ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−アミンを６４．０％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、１．６８ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−３−アミンを入れ、４０．０ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、１．１７ｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に、１．２６ｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を１８時間還流させた。１８時間後、常温に冷却させた。反応混合物を４０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。その結果、３１３ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを１２．４％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、３１０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、８．９０ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、３１０ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、１６２ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７０．７％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、１００ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．６０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４７０ｍＬのクロロアセチルクロリド（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れた。そして、反応混合物を、０．０１７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）で処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、７２．６ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−１−（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを５６．０％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、７２．０ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−１−（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを入れ、１．５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶かした。この溶液に、２８．７ｍｇの青酸カリウムを入れた。そして、反応混合物を１時間３０〜４０℃で撹拌した。減圧濃縮後、残留物に、１０．０ｍＬの蒸溜水と１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）とを入れて５分間撹拌した。有機層を分離して減圧濃縮させた後、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３８．４ｍｇの（Ｒ）−３−（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを５４．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）３２５．２（計算値）、 ３２５．２（実測値）

実施例３６．（Ｒ）−３−（（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、６２．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．２０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、５０．４ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０４２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、６２．２ｍｇの（Ｒ）−３−（（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを６１．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０−５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．３８−０．３５（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）４２３．２（計算値）、 ４２３．１（実測値）

実施例３７．３−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１００ｍＬ丸底フラスコに、２．００ｇの４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを入れ、２０．０ｍＬの蒸溜水と、２０．０ｍＬの飽和された炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）とを入れた。そして、２．４１ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を入れた。反応混合物を４時間激しく撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。そして、水溶液層を、２０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を、１５．０ｍＬの蒸溜水と、５．００ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とで洗浄した。有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、３．０４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバメートを９９．７％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、３．０４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバメートを入れ、４５．０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、２．５０ｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を入れた。反応混合物を４時間還流させた。４時間後、常温に冷却させた。冷却させながら、４．５０ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、４．５０ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れた。さらに５分間撹拌後、１３．５ｍＬの蒸溜水を入れて反応を終了させた。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、２．２２ｇの１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンを定量的な収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、１．００ｇの１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンを入れ、２０．０ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、７９０ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に１．３５ｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を２４時間還流させた。２４時間後、常温に冷却させた。反応混合物を１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、６０７ｍｇのＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを３８．７％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、３５０ｍｇのＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、７．００ｍＬのメタノールと１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）とで溶解させた。その後、３５０ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を２４時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、２２０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８７．７％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、１５０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．６９０ｍＬのシアノ酢酸エチルを入れた。そして、反応混合物を、０．０４８５ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、２４時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、６．２０ｍｇの３−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを３．２０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）２９９．２（計算値）、２９９．１（実測値）

実施例３８．Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、２．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４００ｍＬのベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０７８０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５０．０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを４５．５％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５０−５．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３７２．２（計算値）、３７２．１（実測値）

実施例３９．３−（（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、６１．０ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０７９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、２３．１ｍｇの３−（（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを１９．６％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３９７．１（計算値），３９７．１（実測値）

実施例４０．（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１００ｍＬ丸底フラスコに、５００ｍｇの（Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルピペリジンを入れ、５．００ｍＬの蒸溜水と、５．００ｍＬの飽和された炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）とを入れた。そして、６０２ｍｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を入れた。反応混合物を４時間激しく撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。そして、水溶液層を２０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を、１０．０ｍＬの蒸溜水と、１５．０ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とで洗浄した。有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、７３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）カルバメートを９５．７％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、７３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）カルバメートを入れ、１２．０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、６０１ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を入れた。反応混合物を４時間還流させた。４時間後、常温に冷却させた。冷却させながら、１．５ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、１．５ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れた。さらに５分間撹拌後、２．０ｍＬの蒸溜水を入れて反応を終了させた。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、５８０ｍｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミンを定量的な収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、５８０ｍｇの（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミンを入れ、１２．０ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、４５８ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリン）を入れた。反応混合物に、７８５ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を入れた。この混合物を２４時間還流させた。２４時間後、常温に冷却させた。反応混合物を１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、４４０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを４８．２％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、４３８ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、５．００ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、４００ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を２４時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３１０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを９８．４％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、９０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．７０ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．４１４ｍＬのシアノ酢酸エチルを入れた。そして、反応混合物を、０．０２９１ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、２４時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、４２．０ｍｇの（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを３６．２％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．４１（ｄ，Ｊ＝８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝１１．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．６９（ｍ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）２９９．２（計算値）、２９９．１（実測値）

実施例４１．（Ｒ）−３−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、６４．０ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０７９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、７０．０ｍｇの（Ｒ）−３−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを５９．３％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｑ，Ｊ＝２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｑ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）３９７．１（計算値）、３９７．１（実測値）

実施例４２．３−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

２５ｍＬ丸底フラスコに、５００ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミンジ塩酸塩を入れ、５．００ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、２７７ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に１．０８ｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を２４時間還流させた。２４時間後、常温に冷却させた。反応混合物を１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、２８２ｍｇのＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを４８．９％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、２８２ｍｇのＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、３．００ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、２８０ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を２４時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、２００ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを９７．１％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、５７．０ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０７５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、８５．９ｍｇの３−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを７３．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８６（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋Ｈ^＋）４１１．２（計算値）、４１１．１（実測値）

実施例４３．（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１００ｍＬ丸底フラスコに、６ｇのアセト酢酸エチルを入れ、６０ｍＬのトルエンで溶かした。この溶液に、４．７８ｍＬのベンジルアルコールを入れた。そして、反応混合物を１．２１ｇのトリフェニルホスフィンで処理した。その後、１２時間還流させた。還流を終えた後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物をカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、６．６９ｇのベンジル３−オキソブタノエートを７５．１％の収率で得た。

２５０ｍＬ丸底フラスコに、６．６９ｇの３−オキソブタノエートを入れ、６７．０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解させた。その後、３．４８ｇの水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）を０℃で入れた。反応混合物を常温で１時間撹拌させた。１時間後、６．４８ｍＬのヨードメタンを０℃で入れた。反応混合物を常温で１２時間撹拌させた。撹拌を終えた後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。その後、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１００ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）と、５０ｍＬの塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）とを入れて抽出した。有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：８）。その結果、６．９１ｇのベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソブタノエートを９０．１％の収率で得た。

２５０ｍＬ丸底フラスコに、９．６９ｇの２，２−ジメチル−３−オキソブタノエートを入れ、１９５ｍＬのベンゼンを入れた。その後、４．９０ｍＬのエチレングリコールを入れる。反応混合物に、０．４１ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を入れた。この混合物を、２４時間ディーン・スタークトラップを使用して、１２０℃で還流させた。還流を終えた後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。その後、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、２００ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）と、１００ｍＬの炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）飽和水溶液とを入れて抽出した。有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、９．４７ｇのベンジル２−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノエートを８１．６％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、９．４７ｇのベンジル−２−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノエートを入れ、９５．０ｍＬのメタノールで溶かした。この溶液に、９．４７ｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を２４時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５．９４ｇの２−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸を９５．２％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、５．９４ｇの２−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸を入れ、５３ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を入れた。その後、９．５１ｍＬのトリエチルアミンを−２０℃で入れた。反応混合物に、３．５９ｍＬのクロロギ酸エチルを入れ、−２０℃で４０分間撹拌した。その後、−２０℃で、４．７８ｍＬの（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを徐々に滴加した。反応混合物を常温で１２時間撹拌した。その後、５０ｍＬの水を入れて抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：８）。その結果、１．８９ｇの（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミドを２０．０％の収率で得た。

１００ｍＬ丸底フラスコに、１．８９ｇの（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミドを入れ、１８．０ｍＬのジエチルエーテルと、８．００ｍＬの１，４−ジオキサンとで溶解させた。その後、３０．０ｍＬの１，４−ジオキサンに、０．５９０ｍＬの臭素を溶解させた混合物を０℃で徐々に滴加する。反応混合物を１２時間常温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。その後、１８．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１８．０ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）と、１８．０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）飽和溶液を入れて抽出した。有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、２．２９ｇの（Ｒ）−２−（２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミドを９４．２％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２．２９ｇの（Ｒ）−２−（２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）プロパンアミドを入れ、２２．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶解させた。その後、０．４４０ｇの水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）を０℃で入れた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に、２００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、５００ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とを入れて抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：１００）。その結果、１．０７ｇの（Ｒ）−９，９−ジメチル−７−（１−フェニルエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−オンを６０．５％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、１．０７ｇの（Ｒ）−９，９−ジメチル−７−（１−フェニルエチル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−オンを入れ、１１．０ｍＬのアセトンを入れた。その後、４．６７ｍＬの１Ｎ塩酸溶液（１Ｎ ＨＣｌ）を常温で入れた。反応混合物を６０℃で１２時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮した。そして、反応混合物に、５０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、５０．０ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とを入れて抽出した。有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧濃縮した。その結果、０．８４０ｇの（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−２，４−ジオンを９３．２％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、０．８４０ｇの（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−２，４−ジオンを入れ、９．００ｍＬのエタノールを入れた。その後、３９５ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミン、０．７８２ｍＬのトリエチルアミンを入れた。反応混合物を常温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：３）。その結果、７３０ｍｇの（Ｒ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを９４．１％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、７３０ｍｇの（Ｒ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチル−１−（１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを入れ、３６．５ｍＬのメタノールを入れた。その後、１．５６ｍＬラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−ｎｉｃｋｅｌ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を１２時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、２６４ｍｇの（Ｒ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを３８．４％の収率で得たし、３００ｍｇの（Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを４３．７％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２６４ｍｇの（Ｒ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを入れ、１３．０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、１８９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を０℃で徐々に滴加した。反応混合物を１２時間還流させた。１２時間後、０℃で冷却させた。冷却させながら、１．１５ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後１．１５ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れて反応を終了させた。反応混合物を、濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。そして、反応混合物に１０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１０．０ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とを入れて抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧濃縮した。その結果、２４０ｍｇの（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを９６．８％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、２４０ｍｇの（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを入れ、２．４０ｍＬのテトラヒドロフランと、２．４０ｍＬの炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）飽和水溶液とを入れた。その後、２５２ｍｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を入れた。反応混合物を一晩激しく撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。そして、反応混合物に５．００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、５．００ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とを入れて抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧濃縮した。その結果、３３５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを９５．７％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、３３５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを入れ、５．０３ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、２５２ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を０℃で徐々に滴加した。反応混合物を１２時間還流させた。１２時間後、０℃で冷却させた。冷却させながら、１．００ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、１．００ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れて反応を終了させた。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧濃縮した。その結果、２３８ｍｇの（Ｒ）−Ｎ，４，４−トリメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを９７．９％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２３８ｍｇの（Ｒ）−Ｎ，４，４−トリメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを入れ、４．８０ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、１６５ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に２８４ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を２４時間還流させた。２４時間後、常温に冷却させた。反応混合物を、１０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、１０６ｍｇのＮ−（（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを３０．７％の収率で得た。

１０ｍＬ丸底フラスコに、１０６ｍｇのＮ−（（Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．０６ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、１０６ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。その結果、５８．２ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７９．１％の収率で得た。

１０ｍＬ丸底フラスコに、５７．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．１４ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．２４７ｍＬのシアノ酢酸エチルを入れた。そして、反応混合物に０．０１７４ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、２４時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、４１．４ｍｇの（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを５７．１％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｑ，Ｊ＝３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｑ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６−５．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）３１３．１（計算値）、３１３．２（実測値）

実施例４４．（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

５０ｍＬ丸底フラスコに、３００ｍｇの（Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（実施例４３の合成時に得られた中間体）を入れ、１５．０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、２１５ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を０℃で徐々に滴加した。反応混合物を１２時間還流させた。１２時間後、０℃で冷却させた。冷却させながら、１．５０ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、１．５０ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れて反応を終了させた。反応混合物を、濾過剤である層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。そして、反応混合物に、１０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１０．０ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とを入れて抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧濃縮した。その結果、２５４ｍｇの（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを９０．４％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２５０ｍｇの（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを入れ、２．５０ｍＬのテトラヒドロフランと、２．５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）飽和水溶液とを入れた。その後、２６２ｍｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を入れた。反応混合物を一晩激しく撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。そして、反応混合物に、３．００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、６．００ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とを入れて抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧濃縮した。その結果、３５４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを９６．７％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、３５４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを入れ、５．３０ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、２６５ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）を０℃で徐々に滴加した。反応混合物を１２時間還流させた。１２時間後、０℃で冷却させた。冷却させながら、１．００ｍＬの蒸溜水を徐々に入れた。５分間撹拌後、１．００ｍＬの１５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を入れて反応を終了させた。反応混合物を、濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。濾過された溶液を減圧濃縮した。その結果、２４７ｍｇの（Ｓ）−Ｎ，４，４−トリメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを９６．１％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２４７ｍｇの（Ｓ）−Ｎ，４，４−トリメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを入れ、４．９４ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、１７１ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に２９３ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を２４時間還流させた。２４時間後、常温に冷却させた。反応混合物を５ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、９７．０ｍｇのＮ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを２６．２％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、９６．８ｍｇのＮ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．００ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、９６．８ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。その結果、６３．０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを９２．６％の収率で得た。

１０ｍＬ丸底フラスコに、６３．０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．２６ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．２３７ｍＬのシアノ酢酸エチルを入れた。そして、反応混合物に０．０１９２ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、２４時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧蒸溜し、真空下で濃縮させた。その結果、２６．３ｍｇの（Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを３２．８％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｑ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｑ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６−５．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）３１３．１（計算値）、３１３．１（実測値）

実施例４５．３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１００ｍＬ丸底フラスコに、２．００ｇの４−ヒドロキシピペリジンを入れ、２０．０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）と、２０．０ｍＬの飽和された炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）とを入れた。そして、４．３２ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を入れた。反応混合物を１５時間激しく撹拌させた。反応混合物を減圧濃縮した。そして、水溶液層を、２０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を、１０．０ｍＬの蒸溜水と、１５．０ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とで洗浄した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、３．８７１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを９７．２％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、３００ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れ、３．７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れた。その後、８６．０ｍｇの水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）を０℃で入れた。反応混合物を常温で１５分間還流させた。１５分後０．４０３ｍＬの２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを入れて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。そして、反応混合物を、４．５０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、４．５０ｍＬの蒸溜水とで抽出した。有機層に、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、５３４ｍｇの４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを９６．６％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、４０８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを入れ、５．６０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を入れた。その後、６１．４ｍｇの水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）を０℃で入れた。反応混合物を常温で１．５時間還流させた。１．５時間後４．６０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された５７４ｍｇの４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを徐々に滴加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２時間後、常温に冷却した。そして、反応混合物を、１０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１０．０ｍＬの蒸溜水とで抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）。その結果、４５７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを６６．６％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、４５２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを入れ、５．００ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、２０．４ｍＬの１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液を入れた。反応混合物を常温で５時間還流させた。５時間後、常温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮した。そして、反応混合物を、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１００ｍＬの蒸溜水とで抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６）。その結果、３１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを９５．７％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、３１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを入れ、６．００ｍＬの１，４−ジオキサンを入れた。その後、１０．０ｍＬの４Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を入れた。反応混合物を常温で２時間撹拌させた。そして、反応混合物を、２０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を入れ、１０％アンモニア水で塩基化させた。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、２３０ｍｇの４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを定量的な収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、１７７ｍｇの４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、３．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０４８０ｍＬのクロロアセチルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．２１１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５６．０ｍｇの１−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロエタン−１−オンを２３．５％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、５５．６ｍｇの１−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロエタン−１−オンを入れ、１．００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶かした。この溶液に、２４．３ｍｇの青酸カリウムを入れて３０〜４０℃で一晩撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３５．４ｍｇの３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを４９．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｑ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８−５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２＋Ｈ^＋）２８６．１（計算値）、２８６．１（実測値）

実施例４６．３−（（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

２５ｍＬ丸底フラスコに、５０．０ｍｇの４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、４６．０ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０６００ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を一晩常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物をカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、２７．７ｍｇの３−（（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを３１．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｑ，Ｊ＝２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｑ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２−５．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ＋Ｈ^＋）３８４．１（計算値）、３８４．１（実測値）

実施例４７．３−（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル

１００ｍＬ丸底フラスコに、１．０５ｇの３−ピペリジンメタノールを入れ、１９．０ｍＬのテトラヒドロフランと、１９．０ｍＬの飽和された炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）とを入れた。そして、１．１９ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）を入れた。反応混合物を４８時間撹拌させた。そして、２４時間還流した。反応混合物に、２．５３ｍＬのトリエチルアミンを入れて１時間常温で撹拌した。そして、水溶液層を、２０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を、１０．０ｍＬの蒸溜水と、１５．０ｍＬの飽和塩水（ｂｒｉｎｅ）とで洗浄した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。その結果、９６４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを４９．０％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、３０７ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れ、４．００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れた。その後、１３２ｍｇの水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）を０℃で入れた。反応混合物を常温で２０分間撹拌させた。２０分後０．３７０ｍＬの２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを入れて常温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。そして、反応混合物を、５．００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、５．００ｍＬの蒸溜水とで抽出した。有機層に、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、２５２ｍｇの４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを４５．０％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、１９２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを入れ、２．５０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を入れた。その後、５３．４ｍｇの水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）を０℃で入れた。反応混合物を常温で１．５時間撹拌させた。１．５時間後、２．００ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された２５２ｍｇの４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを徐々に滴加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２時間後、常温に冷却した。そして、反応混合物を、１０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１０．０ｍＬの蒸溜水とで抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。その結果、２８２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを７１．０％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを入れ、３．００ｍＬのテトラヒドロフランを入れた。その後、２時間にわたり、６．２０ｍＬの１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液を入れた。反応混合物を常温で２４時間撹拌させた。２４時間後、反応混合物を減圧濃縮した。そして、反応混合物を、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と、１００ｍＬの蒸溜水とで抽出した。有機層に、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。その結果、１２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを５８．０％の収率で得た。

５０ｍＬ丸底フラスコに、２０３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを入れ、２．００ｍＬの１，４−ジオキサンを入れた。その後、４．００ｍＬの４Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を入れた。反応混合物を常温で２時間撹拌させた。２時間後、反応混合物を減圧蒸溜した。そして、１０．０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を入れ、１０．０ｍＬの１０％アンモニア水を入れて塩基化させた（ｐＨ＝１０）。有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）を入れてフィルタリングした。濾過された溶液を減圧蒸溜した。その結果、１４１ｍｇの４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを６１％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、１４０ｍｇの４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、２．５０ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、０．０７１０ｍＬのクロロアセチルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．２５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５４．９ｍｇの１−（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロエタン−１−オンを３０．０％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、５４．９ｍｇの１−（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−クロロエタン−１−オンを入れ、１．１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶かした。この溶液に、２２．４ｍｇの青酸カリウムを入れた。そして、反応混合物を、１時間３０〜４０℃で撹拌した。減圧濃縮後、残留物に、５．００ｍＬの蒸溜水と、５．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）とを入れて５分間撹拌した。有機層を分離して減圧濃縮させた後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３４．４ｍｇの３−（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを６４．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２＋Ｈ^＋）３００．２（計算値）、３００．１（実測値）

実施例４８．３−（（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル

２５ｍＬ丸底フラスコに、３２．４ｍｇの４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、１．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶かした。この溶液に、３０．２ｍｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを入れた。そして、反応混合物を、０．０２５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応混合物を１時間常温で撹拌した。減圧濃縮後、残留物を、カラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝０：１００→１：８０→１：５０）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３０．１ｍｇの３−（（３−（（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを５４．０％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３Ｓ＋Ｈ^＋）３９８．１（計算値）、３９８．１（実測値）

実施例４９．３−（（４ａＲ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル

２５ｍＬ丸底フラスコに、１００ｍｇの（Ｒ，Ｒ）−６−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩を入れ、２．００ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、５５．８ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に１９１ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を３６時間還流させた。３６時間後、常温に冷却させた。反応混合物を、３．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、９３．６ｍｇの４−（（４ａＲ，７ａＲ）−６−ベンジル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを８１．４％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、９３．６ｍｇの４−（（４ａＲ，７ａＲ）−６−ベンジル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、１．００ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、４０．０ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を２４時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、６０．１ｍｇの４−（（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを８８．４％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、６０．１ｍｇの４−（（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、１．５０ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．２３７ｍＬのシアノ酢酸エチルを入れた。そして、反応混合物を、０．０１６９ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、２４時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、５０．０ｍｇの３−（（４ａＲ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリルを６３．３％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ）、５．６５−５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）３１１．２（計算値）、３１１．１（実測値）

実施例５０．３−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル

２５ｍＬ丸底フラスコに、１００ｍｇの（Ｓ，Ｓ）−６−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩を入れ、２．００ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、５５．８ｍｇの６−クロロ−７−デアザプリンを入れた。反応混合物に１９１ｍｇの炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を入れた。この混合物を３６時間還流させた。３６時間後、常温に冷却させた。反応混合物を、３．００ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。その結果、１１４ｍｇの４−（（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを９９．１％の収率で得た。

２５ｍＬ丸底フラスコに、１１４ｍｇの４−（（４ａＳ，７Ｓ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、１．５０ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、２０．０ｍｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）を入れ、水素入り風船を反応フラスコの上に装着した。反応混合物を２４時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過剤であるセライト５４５層を介してフィルタリングした。フィルタリングした溶液を減圧濃縮した。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３７０ｍｇの４−（（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを６６．０％の収率で得た。

５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの４−（（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを入れ、１．５０ｍＬのｎ−ブタノールで溶かした。この溶液に、０．２４０ｍＬのシアノ酢酸エチルを入れた。そして、反応混合物を、０．０１７０ｍＬの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。その後、１２時間８０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した。残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３６．０ｍｇの３−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリルを５６．４％の収率で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ）、５．６６−５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ）

ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ＋Ｈ^＋）３１１．２（計算値），ｆｏｕｎｄ ３１１．１（実測値）

実施例５１．（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩（実施例１の塩酸塩製造）

５０ｍＬ丸底フラスコに、７５０ｍｇの（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（実施例１）を入れ、４８．０ｍＬの無水テトラヒドロフランを入れた。この混合物を、透明な溶液になるまで還流させた。この溶液に、２．７７ｍＬのジエチルエーテルに溶けた１Ｍ塩酸溶液（ＨＣｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を徐々に滴加した。５分間還流させながら撹拌した。５分後、常温に冷却させた後、１時間撹拌した。反応混合物をフィルタリングした後、得られた固体を真空下で乾燥させた。その結果、５９６ｍｇの（Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル塩酸塩を７０．７％の収率で得た。

前記実施例１ないし３６の各化合物を整理すれば、次の通りである。

試験例１：ＪＡＫ阻害効果
１．試験管的リン酸化酵素阻害実験法
（１）リン酸化酵素希釈
リン酸化酵素（ｋｉｎａｓｅ）は、ヒト由来のＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ドイツ）を使用し、以下に明示された各酵素別に適する緩衝液に希釈した後、反応試薬と混合した。

（１．１）ＪＡＫ１希釈緩衝液の組成
蒸溜水に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）と、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）とをそれぞれ２０ｍＭ及び０．２ｍＭになるように溶解させ、１００ｍＬ基準１００μＬ β−メルカプトエタノール、１０μＬ Ｂｒｉｊ−３５（登録商標）及び５ｍＬグリセロールを添加し、ＪＡＫ１希釈緩衝液を製造した。

（１．２）ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２希釈緩衝液の組成
蒸溜水に、３−モルホリノプロパン−１−スルホン酸（ＭＯＰＳ）とＥＤＴＡとをそれぞれ２０ｍＭ及び１ｍＭになるように溶解させ、１００ｍＬ基準１００μＬ β−メルカプトエタノール、１０μＬ Ｂｒｉｊ−３５、５ｍＬグリセロール及び１００ｍｇ ＢＳＡを添加し、ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２希釈緩衝液を製造した。

（２）化合物準備及び実験遂行方法
全ての化合物は、１００％ ＤＭＳＯ溶液に５０μＭ濃度で溶解させる。かように作った溶液を、９６ウェルプレートの各ウェルで反応試薬と反応させるが、最終濃度は、１μＭになるようにした。各リン酸化酵素別の詳細実験法は、下記の通りである。

（２．１）ＪＡＫ１
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表３の通りである。

γ−^３３Ｐ−ＡＴＰは、非放射能標識されたＡＴＰ（ｎｏｎ−ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｅｄ ＡＴＰ）「（Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ．ｎｏ．Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加して反応を停止させた。反応が終わった後、溶液１０μＬを、ＧＦ／Ｐ３０ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、１４５０−５２３）に滴下し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を行い、シンチレーションを測定した。メタノール乾燥とは、水性溶液内にメタノールを添加し、共沸（ａｚｅｏｔｒｏｐｅ）効果を利用して乾燥させることを示す。

（２．２）ＪＡＫ２
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表４の通りである。

γ−^３３Ｐ−ＡＴＰは、非放射能標識されたＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ．ｎｏ．Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加して反応を停止させた。反応が終わった後、溶液１０μＬをＧＦ／Ｐ３０ フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，１４５０−５２３）に滴下し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を行い、シンチレーションを測定した。

（２．３）ＪＡＫ３
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表５の通りである。

γ−^３３Ｐ−ＡＴＰは、非放射能標識されたＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ．ｎｏ．Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加して反応を停止させた。反応が終わった後、溶液１０μＬをＧＦ／Ｐ３０ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、１４５０−５２３）に点滴し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を行い、シンチレーションを測定した。

（２．４）ＴＹＫ２
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表６の通りである。

γ−^３３Ｐ−ＡＴＰは、非放射能標識されたＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ．ｎｏ．Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加して反応を停止させた。反応が終わった後、溶液１０μＬをＧＦ／Ｐ３０ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，１４５０−５２３）に点滴し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を行い、シンチレーションを測定した。

（２．５）ＩＣ_５０値の測定
実施例１ないし４８のうち一部化合物（例：実施例１及び３８）については、濃度を異にし、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２に対する阻害効果を、前述の方法によって測定し、ＩＣ_５０値を測定した。試験化合物のＩＣ_５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ法（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９７３， ２２ （２３）， ３０９９−３１０８）を使用し、化合物の各％阻害値から計算した。

（３）試験結果
表７及び表８は、実施例１ないし４８で合成された化合物が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のリン酸化活性を阻害する程度を、前記方法によって測定した結果を示す。表５及び表６において、実施例番号は、当該実施例で合成された化合物を示し、ＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２カラムの数値は、当該実施例で合成された化合物１μＭ濃度において、それら酵素のリン酸化活性に対する阻害レベルを百分率で表示したものである。表７及び表８において、負数値は、実質的に阻害効果がないということを示す。

前記阻害レベルは、前記化合物を含んでいない陰性対照群実験で得られたリン酸化活性対比において、当該実験群で測定されたリン酸化活性の低下した百分率を示す。
％阻害＝（試験物質非処理群のシンチレーション測定値−試験物質処理群のシンチレーション測定値）／（試験物質非処理群のシンチレーション測定値）ｘ１００

対照群として、トファシチニブクエン酸塩（Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｔａｃｏｎ社）１μＭを使用したときの、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２に対する阻害比率は、それぞれ９９％、９８％、９９％及び１００％であった。

下記表９は、実施例１及び３８の化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２に対するＩＣ_５０値を測定した結果を示したものである。

試験例２：クロトン油誘発炎症モデルに対する抗炎症試験
（１）動物
ＩＣＲマウス（６週齢、オス）を、日本ＳＬＣを介して入手し、１２時間昼／夜周期（０７：００〜１９：００）を守って照明を調整し、温度は、２２℃を維持し、飼料と飲み水とを自由に摂取できるようにした。飼料制限は、実験物質投与２時間前に実施した。

（２）クロトン油誘発炎症（耳浮腫（ｃｒｏｔｏｎ ｏｉｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅａｒ ｅｄｅｍａ））誘発法
浮腫誘発物質であるクロトン油（ｃｒｏｔｏｎ ｏｉｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．＃Ｃ６７１９）が、０．２（ｖ／ｖ）％になるようにアセトン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．＃６５０５０１）に希釈した。各群別実験動物個体体重による実験物質の投与量でもって、経口投与３０分後クロトン油を処理した。該処理は、クロトン油２０μｌを、実験動物右側耳の内側と外側とに等しく塗布した。

（３）実験計画
化合物の抗炎症効能確認のために、クロトン油誘発炎症誘発マウス動物モデルに対する試験を実施した。該マウスは、ランダムに各群当たり１０匹に分離した。試験薬物の抗炎症効能確認のために、（２）での言及のように、陰性対照群及び全薬物は、クロトン油処理３０分前に１回経口投与した。投与のために使用した添加剤は、蒸溜水に、０．４５（ｖ／ｖ）％カルボキシメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃａｔ．＃Ｃ５６７８、蒸溜水に０．５（ｖ／ｖ）％に製造後に使用）と、１０（ｖ／ｖ）％エタノールとが含まれた水溶液を使用した。陰性対照群は、前記添加剤のみを、体重１００ｇ当たり溶液１ｍＬ基準で投与し、陽性対照群は、前記添加剤にインドメタシン１００ｍｇ／１０ｍＬ含有溶液を、体重１００ｇ当たり溶液１ｍＬ基準で投与し、体重１ｋｇ当たり１００ｍｇ用量になるようにした。各試験薬物は、１００ｍｇ／１０ｍＬ濃度で準備し、それをそれぞれ体重１００ｇ当たり溶液１ｍＬ基準で投与し、体重１ｋｇ当たり１００ｍｇになるようにした。該インドメタシンは、ＮＳＡＩＤ（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ）系薬物であり、各種炎症、痛症に対する効能、及び解熱効能を示し、ＣＯＸ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）酵素阻害を介して抗炎症効能を示す。

（４）炎症（耳浮腫）モデル試験の評価
炎症発生程度は、実験動物耳の厚み測定を介して確認した。該厚みはデジタル外径測定器（Ｄｉｇｉｍａｔｉｃ ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ，ミツトヨ社、日本、Ｃａｔ．＃ＭＤＣ−２５ＳＢ）を使用した。クロトン油処理４時間後、測定を実施した。クロトン油を処理した右側耳と、アセトンだけ処理した左側耳との厚みを測定し、左側耳厚み対比で増加した量を％に換算した結果を図１及び図２に示した。

試験例３：薬物動力学的試験（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｔｅｓｔ）
実施例１の化合物の塩酸塩を、ラットに対して、経口及び静脈に投与し、投与後２４時間まで採血し、薬物動態プロファイル分析を行った。実施例４９（実施例１の塩酸塩）を使用し、トファシチニブクエン酸塩（ＥＭＡが承認したもの）を比較薬物として使用した。
投与用量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、単回経口及び静脈に投与し、採血時間当り３匹から頚静脈から採血し、投与後、０，０．２５（１５分），０．５（３０分），１，２，４，６，１２，２４時間でそれぞれ採血を実施し、薬物濃度を測定した。その結果、得られた薬物動力学的プロファイルを下記表１０に示した。

前記試験結果によれば、薬物半減期が長いほど、投与間隔が長くなるので、本発明による化合物は、従来のトファシチニブに比べ、投与間隔を顕著に広げることができ、薬物の服薬順応度を上昇させることができるという長所がある。

以上本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。従って、前述のところで開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならない。

Claims (12)

1. 化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体であり、
   
   前記化学式１で、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはシクロプロピルメチルであり、
   Ｒ^２は、２−シアノアセチル、２−シアノエチル、ブチル、２−アジドアセチル、３−メチルブタノイル、イソブトキシカルボニル、アニリノカルボニル、メチルスルホニル、（トリフルオロメチル）スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル、フェニルスルホニル、（２−フルオロフェニル）スルホニル、（３−フルオロフェニル）スルホニル、（４−フルオロフェニル）スルホニル、（２−シアノフェニル）スルホニル、（３−シアノフェニル）スルホニル、（４−シアノフェニル）スルホニル、（２−ニトロフェニル）スルホニル、（３−ニトロフェニル）スルホニル、（４−ニトロフェニル）スルホニル、ｍ−トリルスルホニル、トシル、（４−メトキシフェニル）スルホニル、（（４−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル、ナフタレン−２−イルスルホニル、ピペリジン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホニルである。
2. 前記化学式１の化合物は、
   （Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
   （Ｒ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル、
   （Ｒ）−Ｎ−（１−ブチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−２−アジド−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、
   （Ｒ）−３−メチル−１−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン、
   イソブチル（Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート、
   （Ｒ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルピロリジン−１−カルボキサミド、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（プロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−（１−（イソプロピルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−（１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−２−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
   （Ｒ）−３−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
   （Ｒ）−４−（（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ｍ−トリルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−トシルピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（モルホリノスルホニル）ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
   （Ｓ）−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
   ノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
   （Ｒ）−３−（（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
   （Ｒ）−３−（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
   （Ｒ）−３−（（３−（エチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
   （Ｒ）−３−（（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、または
   （Ｒ）−３−（（３−（（シクロプロピルメチル）（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルであることを特徴とする請求項１に記載の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体。
3. 化学式２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体であり、
   
   前記化学式２で、
   Ｘは、窒素または酸素であり、
   −−−は、前記Ｘが窒素である場合、単一結合であり、前記Ｘが酸素である場合、存在せず、
   Ｒ^１は、メチルであり、
   Ｒ^２は、１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジメチルピロリジン−４−イルであり、
   またはＲ^１及びＲ^２が、Ｘと共に、６−（２−シアノアセチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルを形成する。
4. 前記化学式２の化合物は、
   （Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
   （Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
   ３−（（４ａＲ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル、または
   ３−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリルであることを特徴とする請求項３に記載の化学式２の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体。
5. 請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）と関連した疾病治療用薬学的組成物。
6. 前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患または癌であることを特徴とする請求項５に記載の薬学的組成物。
7. 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、小児関節炎、１型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または自己免疫甲状腺疾患であり、前記免疫機能障害は、同種移植拒否、移植片対宿主病、同種移植拒否反応または移植片対宿主反応であり、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）疾患であり、前記癌は、前立腺癌、リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫であることを特徴とする請求項６に記載の薬学的組成物。
8. ヒトを除く哺乳動物において、請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその立体異性体をヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）と接触させる段階を含む、ＪＡＫ活性を阻害する方法。
9. ＪＡＫ１の活性をＪＡＫ２の活性に対して選択的に阻害することを特徴とする請求項８に記載のＪＡＫ活性を阻害する方法。
10. 請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩または溶媒和物または立体異性体を治療学的に有効な量で個体に投与する段階を含む、ヒトを除く個体においてヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）と関連した疾病を治療する方法。
11. 前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患または癌であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、小児関節炎、１型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または自己免疫甲状腺疾患であり、前記免疫機能障害は、同種移植拒否、移植片対宿主病、同種移植拒否反応または移植片対宿主反応であり、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）疾患であり、前記癌は、前立腺癌、リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。