JP6592791B1 - 医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
項1. 少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備える、医薬製剤。
項2. 前記ヒアルロン酸の分子量が、1×105ダルトン以上である、項1に記載の医薬製剤。
項3. 前記ヒアルロン酸の分子量が、3×105ダルトン以上である、項1または2に記載の医薬製剤。
項4. 下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、3dL/g以上である、項1〜3のいずれかに記載の医薬製剤。
(極限粘度の測定法)
ヒアルロン酸50mgを量り、0.2mol/L塩化ナトリウム溶液に溶かして100mLとした液、並びに、この液10mL、15mL、及び20mLを量り、それぞれに0.2mol/L塩化ナトリウム溶液を加えて25mLとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と0.2mol/L塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方 第17局の「一般試験法の2.53 粘度測定法の1. 第1法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により30.0±0.1℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度(g/100mL)を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度=(試料溶液の流下秒数÷0.2mol/L塩化ナトリウム溶液の流下秒速)−1
還元粘度=比粘度÷ヒアルロン酸の濃度(g/100mL)
項5. 上記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、8dL/g以上である、項4に記載の医薬製剤。
項6. 前記アレルゲンタンパク質が、花粉アレルゲンタンパク質及びダニアレルゲンタンパク質の少なくとも一方を含む、項1〜5のいずれかに記載の医薬製剤。
項7. 基材と、前記基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、項1〜6のいずれかに記載の医薬製剤。
項8. 前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なるポリマーを含んでいる、項1〜7のいずれかに記載の医薬製剤。
項9. 前記凍結乾燥体が、糖、多価アルコール、及び糖脂肪酸のいずれか少なくとも1種類をさらに含んでいる、項1〜8のいずれかに記載の医薬製剤。
項10. 舌下投与に用いられる、項1〜9のいずれかに記載の医薬製剤。
項11. 経皮投与に用いられる、項1〜9のいずれかに記載の医薬製剤。
項12. 項1〜11のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法であって、
少なくともアレルゲンタンパク質、ヒアルロン酸、及び水を含む組成物を用意する工程と、
前記組成物を凍結乾燥する工程と、
を備える、医薬製剤の製造方法。
ヒアルロン酸50mgを量り、0.2mol/L塩化ナトリウム溶液に溶かして100mLとした液、並びに、この液10mL、15mL、及び20mLを量り、それぞれに0.2mol/L塩化ナトリウム溶液を加えて25mLとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と0.2mol/L塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方 第17局の「一般試験法の2.53 粘度測定法の1. 第1法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により30.0±0.1℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度(g/100mL)を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。なお、原料として使用されるヒアルロン酸には、通常、水分が数%程度含まれているが、上記式での「ヒアルロン酸の濃度」とは、乾燥ヒアルロン酸に換算した濃度を意味している。ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度=(試料溶液の流下秒数÷0.2mol/L塩化ナトリウム溶液の流下秒速)−1
還元粘度=比粘度÷ヒアルロン酸の濃度(g/100mL)
・ヒアルロン酸(230万):ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「HYALURONSAN HA−LQSH」(製品表示:分子量160万〜290万、平均分子量230万、極限粘度25.0〜40.0dL/g)
・ヒアルロン酸(120万):ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンHA−LQ」(製品表記:分子量85〜160万;平均分子量120万、極限粘度15.0〜25.0dL/g)
・ヒアルロン酸(35万):ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロン酸HA−LF−P」(製品表示:分子量20万〜50万、平均分子量35万)(実施例に使用した試薬の極限粘度8.7dL/g)
・ヒアルロン酸(10万):ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸 FCH−SU」(製品表示:平均分子量5万〜11万)
・ヒアルロン酸(5万以下):ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンHA−LF5−A」(製品表示:分子量5万以下、平均分子量3.5万)
・ヒアルロン酸(2000):ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアロナノ」(製品表示:平均分子量2000)
・カルボキシメチルセルロース:カルボキシセルロースナトリウム、第一工業製薬株式会社製の商品名「セロゲンF−BSH−12」
・ヒドロキシプロピルセルロース:日本曹達株式会社製の商品名「ヒドロキシプロピルセルロースH」
・ポリビニルピロリドン:和光純薬工業株式会社製の商品名「ポリビニルピロリドンK90(分子生物学用)」
・プルラン:和光純薬工業株式会社製のプルラン(生化学用)
・ソルビトール:和光純薬工業株式会社製のD(+)−ソルビトール(一級)
・トレハロース:和光純薬工業株式会社製のトレハロース二水和物(特級)
・マンニトール:和光純薬工業株式会社製のD(−)−マンニトール(特級)
・スクロース;和光純薬工業株式会社製のスクロース(特級)
・グリセリン:和光純薬工業株式会社製のグリセリン(特級)
・ポリエチレングリコール1000:和光純薬工業株式会社製のポリエチレングリコール1000(塊状)
・スギ花粉抽出物:ITEA株式会社製の「スギ花粉抽出物」(スギ花粉アレルゲンCry j1濃度 10μg/mL)
・ダニ抽出物:株式会社エル・エス・エル製の「Mite Extract−Df」(コヒョウダニアレルゲン濃度 Der f1 23μg/mL、Der f2 87μg/mL)
・卵白アルブミン;SIGMA社製のAlbumin From Chicken Egg White, Grade V
・水酸化ナトリウム;和光純薬工業株式会社製の水酸化ナトリウム(特級)
(医薬製剤の製造)
それぞれ、表1に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液(少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物)を調製した。具体的には、まず、表1に記載の各分子量を有するヒアルロン酸、コヒョウダニアレルゲン(コヒョウダニアレルゲンDer f1とDerf2の凍結乾燥総量)を精製水(水の全量が表に記載の精製水量)に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。
実施例1〜21で得られた医薬製剤の性状を以下の基準により評価した。また、厚みを測定した。結果を表2に示す。
A:綿状の乾燥体で、ふんわりとして腰がない。また、25℃で2時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。
B:綿状の乾燥体で、ふんわりとしているが腰がある。また、25℃で2時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。
C:綿状の乾燥体で、柔軟性はあまりなく腰があるが、脆さはない。また、25℃で2時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。
D:高密度のスポンジ状乾燥体で、柔軟性はあまりないが、脆さはない。また、25℃で2時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。
実施例1〜21で得られた医薬製剤を、第17改正日本薬局方の一般試験法「溶出試験」の装置を用いて、容器(容積は1L,高さ160〜210mm,内径は98〜106mm)に生理食塩水を800mL入れ、この容器を恒温水槽に設置して試験中の容器内温度が37±0.5℃となるように調整した。上記で得られた各医薬製剤をこの容器の水面に静かに投入して、医薬製剤が完全に溶解する時間を以下の基準により評価した。結果を表2に示す。
A:10秒以内
B:1分以内
C:5分以内
D:10分以内
E:20分以内
F:20分超
実施例1〜21で得られた医薬製剤をアルミパウチに密封して、40℃で1週間保管後のダニアレルゲン活性を測定した。また、40℃で1週間保管後の医薬製剤の性状と溶解性について、前記の方法に従って評価した。それぞれの結果を表2に示す。
ダニアレルゲン(Der f1)測定キット(ニチニチ製薬株式会社製)を用い、ダニの主要アレルゲンの1つであるDer f1のアレルゲン活性を測定した。キット付属の希釈液(緩衝液)に医薬製剤を入れ、完全に溶解させた。医薬製剤中のアレルゲンが全く失活していないと仮定して、得られた溶液中のDer f1濃度が10ng/mLとなるように希釈し、測定用サンプルとして調製した。次に、抗体コーティングプレートに標準溶液(32ng/mL、16ng/mL、8ng/mL、4ng/mL)又は前記測定用サンプル50μLを添加し、更に、二次抗体液50μLを添加し、37℃で2時間反応を行った。次に酵素溶液100μLを加え、37℃で1時間反応を行った。次に、基質液100μLを加えて37℃で5分間反応を行って発色させ、最後に反応停止溶液100μLを加えた。その後、450nmの紫外吸収強度を測定した。各Der f1濃度の標準溶液における吸収強度を基に検量線を求め、これに従い各測定サンプルのDer f1アレルゲン活性(ng/mL)を測定し、医薬製剤をアルミパウチに密封して−32℃で1週間保管したサンプルのアレルゲン活性を100%としたときの、40℃で1週間保管したサンプルのアレルゲン活性を以下の基準により評価した。
A:90%以上105%未満
B:70%以上90%未満
C:50%以上70%未満
D:30%以上50%未満
E:30%未満
(医薬製剤の製造)
それぞれ、表3に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液(少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物)を調製した。具体的には、まず、表3に記載のヒアルロン酸(分子量10万)、他のポリマー(ヒアルロン酸とは異なるポリマー)、および、コヒョウダニアレルゲン(コヒョウダニアレルゲンDer f1とDer f2の凍結乾燥総量)を精製水(水の全量が表に記載の精製水量)に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例1〜21と同様にして、各医薬製剤の40℃保存安定性試験(アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価)を行った。結果を表4に示す。
(医薬製剤の製造)
それぞれ、表5に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液(少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物)を調製した。具体的には、まず、表5に記載のヒアルロン酸(分子量10万)、糖/多価アルコール、および、コヒョウダニアレルゲン(コヒョウダニアレルゲンDer f1とDer f2の凍結乾燥総量)を精製水(水の全量が表に記載の精製水量)に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例1〜21と同様にして、各医薬製剤の40℃保存安定性試験(アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価)を行った。結果を表6に示す。
(医薬製剤の製造)
それぞれ、表7に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液(少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物)を調製した。具体的には、まず、表7に記載の各分子量を有するヒアルロン酸、スギ花粉アレルゲン(Cry j1の凍結乾燥量)を精製水(水の全量が表に記載の精製水量)に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例1〜21と同様にして、各医薬製剤の40℃保存安定性試験(アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価)を行った。なお、スギ花粉アレルゲン活性は、後述の方法に従って評価した。結果を表8に示す。
スギ花粉アレルゲン(Cry j1)測定キット(株式会社シバヤギ製)を用い、スギの主要アレルゲンの1つであるCry j1のアレルゲン活性を測定した。キット付属の緩衝液にアレルゲン含有状製剤を入れ、完全に溶解させた。製剤中のアレルゲンが全く失活していないと仮定して、得られた溶液中のCry j1濃度が5ng/mLとなるように希釈し、測定用サンプルとして調製した。次に、抗体コーティングプレートに標準溶液(10ng/mL、5ng/mL、2.5ng/mL、1.25ng/mL)又は前記測定用サンプル100μLを添加し、室温で1時間反応を行った。次に、HRP結合抗Cry j1抗体液100μLを添加し、室温で1時間反応を行った。次に発色液100μLを加え、室温で20分間反応を行って発色させ、最後に反応停止溶液10 0μLを加えた。その後、450nmの紫外吸収強度を測定した。各Cry j1濃度の標準溶液における吸収強度を基に検量線を求め、これに従い各測定サンプルのCry j1アレルゲン活性(ng/mL)を測定し、医薬製剤をアルミパウチに密封して−32℃で1週間保管したサンプルのアレルゲン活性を100%としたときの、40℃で1週間保管したサンプルのアレルゲン活性を以下の基準により評価した。
A:90%以上105%未満
B:70%以上90%未満
C:50%以上70%未満
D:30%以上50%未満
E:30%未満
(医薬製剤の製造)
それぞれ、表9に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液(少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物)を調製した。具体的には、まず、表9に記載のヒアルロン酸(分子量10万)、他のポリマー(ヒアルロン酸とは異なるポリマー)、および、スギ花粉アレルゲン(Cry j1の凍結乾燥量)を精製水(水の全量が表に記載の精製水量)に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例34〜54と同様にして、各医薬製剤の40℃保存安定性試験(アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価)を行った。結果を表10に示す。
(医薬製剤の製造)
それぞれ、表11に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液(少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物)を調製した。具体的には、まず、表11に記載のヒアルロン酸(分子量10万)、糖/多価アルコール、および、スギ花粉アレルゲン(Cry j1の凍結乾燥量)を精製水(水の全量が表に記載の精製水量)に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例34〜54と同様にして、各医薬製剤の性状、溶解性、および、40℃保存安定を評価した。結果を表12に示す。
(プラセボ製剤の製造)
表13に記載の各分子量を有するヒアルロン酸を精製水(水の全量が表に記載の精製水量)に均一に溶解して、アレルゲンを含有しないヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体をプラセボ製剤とした。
参考例1〜参考例6で作製したプラセボ製剤を、100mlの蒸留水で口腔内をすすいで清潔にしたヒトボランティアの舌下にそれぞれ適用した。そのまま10分放置後を以下の基準により評価した。結果を表14に示す。
A:舌下に適用後、プラセボ製剤は10秒以内に溶解した。
B:舌下に適用後、粘膜に付着し、プラセボ製剤は1分以内に溶解した。
C:舌下に適用後、粘膜に付着し、プラセボ製剤は10分以内に溶解した。
D:舌下に適用後、粘膜に付着し、プラセボ製剤は10分後も舌下に残存した。
(医薬製剤の製造)
それぞれ、表15に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液(少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物)を調製した。具体的には、まず、表15に記載のヒアルロン酸を表に記載の半量の精製水量に均一に溶解し、適量の1%水酸化ナトリウムを均一に溶解した後、水の全量が表に記載の精製水量となるように精製水を添加してpH6.3のヒアルロン酸水溶液を得た。このpHは株式会社堀場製作所製のTwinpH(B−212)を用いて測定した。このヒアルロン酸水溶液に卵白アルブミン、及びトレハロースを均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、2×2.5cm(5cm2)のプラスチックトレーに入れ、−82℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力10Pa以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥(24時間)させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例1〜21と同様にして、各医薬製剤の40℃保存安定性試験(性状、及び溶解性の評価)を行った。結果を表16に示す。
ウレタン溶液(1.6g/kg)の腹腔内投与による麻酔下、8週齢のWistar系雄性ラットの腹部を除毛し、その除毛した部位をニチバン株式会社製の白色布絆創膏(ニチバンH25)を用いて完全に角質除去後、その除去した部位に実施例68で作製した医薬製剤を適用し、直ちに HYPERLINK "http://www.mmm.co.jp/corporate/group/japan.html" スリーエム ジャパン株式会社製の3M テガダーム トランスペアレント ドレッシングで医薬製剤を被覆した。その結果、医薬製剤は、皮膚に適用後1分以内に完全に溶解した。
2 基材
10 医薬製剤
10a 口腔粘膜との接着面
Claims (11)
- 少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備え、舌下投与に用いられる、医薬製剤。
- 少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備え、経皮投与に用いられる、医薬製剤。
- 前記ヒアルロン酸の分子量が、1×105ダルトン以上である、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 前記ヒアルロン酸の分子量が、3×105ダルトン以上である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬製剤。
- 下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、3dL/g以上である、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬製剤。
(極限粘度の測定法)
ヒアルロン酸50mgを量り、0.2mol/L塩化ナトリウム溶液に溶かして100mLとした液、並びに、この液10mL、15mL、及び20mLを量り、それぞれに0.2mol/L塩化ナトリウム溶液を加えて25mLとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と0.2mol/L塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方 第17局の「一般試験法の2.53 粘度測定法の1. 第1法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により30.0±0.1℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度(g/100mL)を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度=(試料溶液の流下秒数÷0.2mol/L塩化ナトリウム溶液の流下秒速)−1
還元粘度=比粘度÷ヒアルロン酸の濃度(g/100mL) - 上記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、8dL/g以上である、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記アレルゲンタンパク質が、花粉アレルゲンタンパク質及びダニアレルゲンタンパク質の少なくとも一方を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬製剤。
- 基材と、前記基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なるポリマーを含んでいる、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記凍結乾燥体が、糖、多価アルコール、及び糖脂肪酸のいずれか少なくとも1種類をさらに含んでいる、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬製剤。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法であって、
少なくともアレルゲンタンパク質、ヒアルロン酸、及び水を含む組成物を用意する工程と、
前記組成物を凍結乾燥する工程と、
を備える、医薬製剤の製造方法。
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