KR20140019728A - 알레르겐 함유 시트 형상 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알레르겐의 저장 및 수송 시에 보관 안정성이 우수하게 되고, 감감작요법에 적절하게 사용할 수 있는 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐과, 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 겔화제와, 물을 포함하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제로서, 상기 물의 함유량이 10 내지 30중량％인 것을 특징으로 한다.

Description

알레르겐 함유 시트 형상 제제 및 그 제조 방법{ALLERGEN-CONTAINING SHEET-FORM PREPARATION AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 알레르기증의 예방 또는 치료제로서 유용한 알레르겐 함유 시트 형상 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 알레르겐의 안정성이 우수하고, 저장 및 취급 등의 편리성이 우수한 알레르겐 함유 시트 형상 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

꽃가루 알레르기 등의 알레르기성 질환에 대한 치료로서는, 현재, 항히스타민제를 사용하는 대처 요법이 그 대부분이지만, 최근 들어, 알레르기성 질환을 근치 가능한 치료 방법으로서 감감작요법이 주목을 모으고 있다.

현재, 특이적 감감작요법용 제제는, 피하 주사를 목적으로 한 주사제가 대부분이며, 또한, 일반적으로 2 내지 3년 정도의 장기간 투여가 필요하고, 당 관점에서 개호자 및 환자의 QOL(quality of life)을 보다 향상시키는 제형이 필요하다고 생각되고 있다.

또한, 피하 주사에 의한 특이적 감감작요법에서는, 아나필락시 쇼크의 위험성, 의료 종사자에 의한 투여의 필요성, 장기간에 걸친 빈번한 통원의 필요성, 주사에 의한 통증, 냉장 보관해야 하는 등의 문제점이 있었다.

이에 비해, 최근 들어, 구미에서는 설하 투여를 목적으로 한 액제 및 정제가 시판되고, 그 부작용의 적음과 간편함 때문에 주목을 모으고 있다.

그러나, 액제의 설하 투여에 의한 특이적 감감작요법에서는, 투여량의 부정확함, 냉장 보관이 필요하다는 등의 문제가 있었다.

또한, 정제의 설하 투여에 의한 특이적 감감작요법에서는, 오음, 투여량의 조정이 어려움, 휴대성이 나쁨, 잔사에 의한 구강 내에의 위화감 등의 문제가 있었다.

또한, 알레르겐의 제제화에 있어서는, 알레르겐을 안정적으로 보존시키는 것, 즉, 생물학적 활성의 손실을 최소한으로 억제하는 것이 필수적이다. 이러한 알레르겐의 제제화 기술로서, 안정화제나 부형제를 첨가한 동결 건조제를 사용하는 방법이 제안되어 있다.

예를 들어, 특허문헌 1에는, 안정화제로서, 젤라틴 및 만니톨 혹은 전분 및 만니톨을 포함하는 용액을 동결 건조함으로써, 티모시 잔디 꽃가루 알레르겐을 안정화시킨 의약 조성물이 제안되어 있다. 또한, 예를 들어 특허문헌 2에는, 안정화제로서 만니톨 및 pH 조절제로서 아세트산을 포함하는 용액을 동결 건조시킴으로써, 삼목 꽃가루 주요 알레르겐의 유전자 조작 단백질을 안정화시킨 의약 조성물도 제안되어 있다. 그 밖에, 예를 들어 특허문헌 3에는, 매크로 골 4000, 폴리솔베이트 80 및 수크로오스를 포함하는 용액을 동결 건조시킴으로써, 진드기 주요 알레르겐의 유전자 조작 단백질을 안정화시킨 의약 조성물이 제안되어 있다.

그러나, 알레르겐은 열 안정성이 나빠, 종래의 알레르겐의 제제화 기술에서는, 알레르겐을 안정적으로 저장 및 수송하는 것이 곤란하였다.

또한, 동결 건조 제제는, 케이크라고 불리는 다공질 구조를 갖고 있기 때문에, 부서지기 쉽고 단단하며, 소량의 수분으로 용이하게 열화되어 버리기 때문에, 알루미늄 등을 사용한 전용 개별 포장이 필요해진다. 또한, 동결 건조 제제는, 구강내에서 빠르게 용해되기 때문에, 알레르겐에의 감작 시간의 제어가 필요한 감감작요법에 사용하기 위해서는, 한층 더한 개량을 필요로 하는 것이었다.

일본 특허 공표 제2006-513269호 공보 일본 특허 제3932272호 일본 특허 공개 제2007-277094호 공보

본 발명은 상기 현 상황을 감안하여, 열 안정성이 나쁜 알레르겐이어도, 안정적으로 저장 및 수송시킬 수 있고, 감감작요법에 적절하게 사용할 수 있는 알레르겐 함유 시트 형상 제제, 및 그 시트 형상 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해서, 예의 검토한 결과, 알레르겐의 안정화에 기여하는 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 겔화제를 기제로서 사용하고, 수분 함유량을 특정한 범위로 한정한 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐을 안정적으로 저장 및 수송시킬 수 있고, 구강내 경유에서의 감감작요법에 적합하게 할 수 있는 것을 알아내고, 또한, 이러한 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 제조 시에 가열을 하지 않음으로써 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 알레르겐과, 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 겔화제를, 물을 포함하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제로서, 상기 물의 함유량이 10 내지 30중량％인 것을 특징으로 하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제이다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 또한, 글리세린을 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올, 말토덱스트린, 및 풀루란으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 안정화제를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 또한, 유기산염을 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 물에, 적어도 알레르겐과 겔화제를 용해시켜서 알레르겐 함유 용액을 제조하는 공정과, 상기 알레르겐 함유 용액을 저온 건조시키는 공정을 갖고, 상기 겔화제는, 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며, 상기 알레르겐 함유 용액을 저온 건조시키는 공정에 있어서, 물의 함유량을 10 내지 30중량％로 조정하는 것을 특징으로 하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제조 방법이기도 하다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐과, 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 겔화제와, 물을 포함하는 것이다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 있어서의 물의 함유량은, 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 전체 중량에 대하여 10 내지 30중량％이며, 바람직하게는 10 내지 25중량％이다. 10중량％ 미만이면, 알레르겐의 보관 안정성이 매우 나빠지고, 한편, 30중량％를 초과하면, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 상온에서의 물성면의 보관 안정성이 나빠질 우려가 있다.

즉, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 포함되는 특정량의 물분자가 알레르겐 단백질과 수소 결합을 형성하고, 알레르겐 함유 시트 형상 제제 중에서도 수중과 동일한 고차 구조를 유지 가능하게 되어, 결과적으로 알레르겐의 안정성에 유효하다고 추측된다.

본 발명에 사용되는 상기 알레르겐이란, 알레르기 질환을 갖고 있는 사람의 항체로서 특이적으로 반응하는 항원을 의미하며, 전형적으로는 단백질이다. 이러한 알레르겐으로서는, 구체적으로는, 수목류의 꽃가루에서 유래되는 알레르겐(아카시아, 오리나무, 미국물푸레, 미국너도밤나무, 백화나무, 단풍나무, 산삼목, 적삼목, 사시나무, 노송나무, 미국느릅나무, 참느릅나무, 일본미송, 고무나무, 유칼립투스나무, 팽나무, 히코리, 미국참피나무, 사탕단풍, 메스키트, 꾸지나무, 오크속, 올리브, 페칸나무, 후추나무, 소나무, 쥐똥나무(common privet), 러시아올리브, 미국플라타너스, 가죽나무, 흑호두나무, 흑버드나무 등), 초목류의 꽃가루에서 유래되는 알레르겐(목화, 우산잔디, 왕포아풀, 참새귀리, 옥수수, 넓은잎김의털, 존슨 그래스, 메귀리, 오리새, 외겨이삭, 다년생 라이그래스, 미(쌀), 향기풀, 티모시, 비름, 개비름, 도꼬마리(common cocklebur), 참소루쟁이, 미역취, 댑싸리, 명아주, 금잔화, 쐐기풀, 청피, 질경이, 단풍잎돼지풀, 돼지풀, 서양돼지풀, 러시아엉겅퀴, 산쑥, 금작화, 애기수영 등), 벌레 유래의 알레르겐(누에, 진드기, 꿀벌, 말벌, 개미, 바퀴 등), 균 유래의 알레르겐(알터나리아, 아스퍼질러스, 보트리티스, 칸디다, 세팔로스로륨, 커불라리아속, 에피코쿰균, 표피균, 푸사륨속, 헬민토스포륨속, 연쇄 클라도스포륨, 털곰팡이, 페니실륨, 포마속, 풀룰라리아 풀룰란스, 거미줄곰팡이 등), 동물의 체모 유래의 알레르겐(개, 고양이, 새 등), 집먼지 유래의 알레르겐 단백질, 음식물 유래의 알레르겐 등을 들 수 있고, 알레르기 질환을 갖고 있는 사람의 항체와 특이적으로 반응하는 항원이면 특별히 한정되지 않는다.

여기서, 현재, 환자가 많은 삼목 꽃가루 알레르기증의 감감작요법이 요망되고 있다. 이로 인해, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 있어서, 상기 알레르겐으로서는, 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질인 것이 바람직하다.

상기 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질이란, 삼목 꽃가루로부터 추출된 알레르기질환을 갖고 있는 사람의 항체와 특이적으로 반응하는 항원성을 갖는 단백질, 그 단백질과 아미노산 레벨로 상동성이 높은 단백질을 유효 성분으로 해서 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 들 수 있다.

상기 삼목 꽃가루로부터 추출된 항원성을 갖는 단백질로서는, 삼목 꽃가루 특이적 IgE 항체의 생산을 유도할 수 있는, 삼목 꽃가루 중에 포함되는 단백질을 들 수 있다. 이 삼목 꽃가루 중에 포함되는 단백질은, 메저 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질과 마이너 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질을 포함하여 이루어진다.

또한, 꽃가루에 포함되는 몇개의 삼목 꽃가루 엑기스 내에서, 대다수의 환자가 강하게 감작되어 있는 성분을 메저 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질이라고 하고, 일부의 환자만이 감작되어 있는 성분을 마이너 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질이라고 한다.

상기 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질은, 그들을 포함하는 액상이어도 되고, 고체이어도 된다. 여기서, 액상의 것을 삼목 꽃가루 엑기스라고 칭하고, 상기 삼목 꽃가루 엑기스로서는, 그 중에서도, 메저 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질인 Cryj1 및 Cryj2 및 그들의 혼합물이 삼목 꽃가루 엑기스로서 바람직하고, 그 Cryj1 및 Cryj2뿐만 아니라 마이너 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질도 포함한 삼목 꽃가루 추출액인 삼목 꽃가루 엑기스 그대로, 또는, 희석한 것, 또는, 동결 건조시킨 고형의 것도 바람직하다.

상기 알레르겐의 함유량으로서는, 그 성질 등에 따라서도 상이하지만, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 전체 중량에 대하여, 통상 1×10^-10 내지 60중량％인 것이 바람직하다. 1×10^-10중량％ 미만이면, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제가, 감감작요법에 적합하지 않은 것이 되는 일이 있고, 60중량％를 초과하면, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 강도가 현저하게 저하하여, 보형성에 문제가 발생할 가능성이 있다.

상기 겔화제로서 사용되는 젤라틴으로서는, 가식성 고분자이며, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 있어서, 기재로서 기능하는 재료이다. 이러한 젤라틴으로서는, 동물의 가죽이나 뼈에 포함되는 단백질을 효소에 의해 분해 추출한 것을 들 수 있고, 예를 들어 돼지, 소 혹은 물고기 유래의 것을 산 처리 또는 알칼리 처리한 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 또한, 최근의 BSE 문제의 관점에서, 상기 젤라틴으로서는, 물고기 유래 및 돼지 유래의 젤라틴이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 상기 젤라틴의 함유량은, 그 제조 과정에서 저온 건조를 행하기 직전의 후술하는 알레르겐 함유 용액의 전체 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1 내지 40중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20중량％이다. 0.1중량％ 미만이면, 저온 건조 후에 의약품으로서 충분한 제형이 형성되지 않을 가능성이 있고, 한편, 40중량％를 초과하면, 용액의 점성이 매우 높아져, 제조상 문제가 될 우려가 있다.

또한, 상기 겔화제로서 사용되는 펙틴으로서는, 일반적으로 감귤류 또는 사과로부터 물로 추출하여 얻어진 고분자 다당류이며, 갈락투론산 및 그 메틸에스테르로 구성되고, 통상, 평균 분자량이 3만 내지 10만 정도이다.

상기 펙틴은, 상기 메틸에스테르화의 비율에 의해 LM 펙틴과 HM 펙틴으로 나뉘어진다. 본 발명에 있어서는 어느쪽의 펙틴을 사용해도 되지만, LM 펙틴은 칼슘 이온(Ca2+)의 존재 하에서 열불가역성의 겔을 형성하기 때문에, 칼슘 이온을 포함하는 유기산염과의 병용은 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서의 상기 펙틴의 함유량은, 그 제조 과정에서 저온 건조를 행하기 직전의 후술하는 알레르겐 함유 용액의 전체 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1 내지 20중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10중량％이다. 0.1중량％ 미만이면, 저온 건조 후에 충분한 제형이 형성되지 않을 가능성이 있고, 한편, 20중량％를 초과하면, 용액의 점성이 매우 높아져, 제조상 문제가 될 우려가 있다.

또한, 상기 겔화제로서 사용되는 카라기난으로서는, 직쇄 황 함유 다당류의 1종으로서, 일반적으로는 콘도라스·클리패스(다홍색 해초류)로부터 알칼리 추출에 의해 얻어지고, D-갈락토오스, 3,6-안히드로-D-갈락토오스 및 황산기로 구성되는 음이온성 고분자 화합물이다. 이들 구성비에 의해 각각 κ-카라기난, ι-카라기난, λ-카라기난으로 나뉘어진다.

본 발명에 있어서는, 어떠한 카라기난을 사용해도 되지만, κ-카라기난, ι-카라기난은 칼륨 이온(K⁺) 또는 칼슘 이온(Ca²⁺)의 존재 하에서 겔화되기 때문에, 이들 칼륨 이온 또는 칼슘 이온을 포함하는 유기산염과의 병용은 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서의 상기 카라기난의 함유량은, 그 제조 과정에서 저온 건조를 행하기 직전의 후술하는 알레르겐 함유 용액의 전체 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1 내지 20중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10중량％이다. 0.1중량％ 미만이면, 동결 건조 후에 의약품으로서 충분한 제형이 형성되지 않을 가능성이 있고, 한편, 20중량％를 초과하면, 용액 중에 균일하게 분산 또는 용해되지 않아, 제조상 문제가 될 우려가 있다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 상기 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 겔화제 이외에, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위이면, 물에만 가용인 가식성 고분자 또는 물에도 유기 용매에도 용해되지 않는 가식성 고분자(이하, 이들을 통합해서, 그 밖의 가식성 고분자라고도 함)를 적당량 조합하여 사용할 수도 있다.

상기 그 밖의 가식성 고분자로서는, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨 등의 합성 고분자 화합물, 덱스트란, 카제인, 풀루란, 구아 검, 로커스트빈 검, 크산탄 검, 타마린드 검, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 전분 등의 천연물로부터 얻어지는 고분자 화합물 등을 들 수 있다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 포함되는 겔화제의 함유량은, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 전체 중량 100중량부에 대하여, 10 내지 90중량부가 바람직하고, 30 내지 80중량부가 보다 바람직하다. 겔화제의 함유량이 10 내지 90중량부인 경우, 유연하고 부드러운 시트 형상 제제가 얻어지고, 알레르겐 안정성도 우수하다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에는, 또한 글리세린을 포함하는 것이 바람직하다.

상기 글리세린의 함유량으로서는, 상기 겔화제의 함유량 1.0중량부에 대하여, 0.1 내지 2.0중량부가 바람직하고, 0.5 내지 1.0중량부가 보다 바람직하다. 글리세린의 함유량이 0.1 내지 2.0중량부인 경우, 유연하고 부드러운 시트 형상 제제가 적절하게 얻어지고, 알레르겐 안정성도 우수하다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐의 안정성을 향상시키는 안정화제인 당 및 이들의 당알코올, 말토덱스트린, 및 풀루란으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 더 포함해도 된다.

상기 당으로서는, 예를 들어 이하에 나타내는 바와 같은 단당, 2당, 3 내지 6당을 들 수 있다.

단당류로서는, 예를 들어 에리트로오스, 트레오스 등의 알도테트로오스, 리보오스, 릭소오스, 크실로오스, 아라비노오스 등의 알도펜토오스, 알로오스, 탈로오스, 굴로오스, 알트로오스, 갈락토오스, 이도오스 등의 알도헥소오스, 에리트룰로오스 등의 케토테트로오스, 크실룰로오스, 리불로오스 등의 케토펜토오스, 프시코오스, 프룩토오스, 소르보오스, 타가토오스 등의 케토헥소오스 등을 들 수 있다. 이당류로서는, 예를 들어 코지비오스, 니게로오스, 말토오스, 이소말토오스 등의 α-디글루코시드, 이소트레할로오스, 소포로오스, 라미나리비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스당의 β-디글루코시드, 네오트레할로오스 등의 α,β-디글루코시드 이외에, 이소말툴로오스(팔라티노오스) 등을 들 수 있다. 3 내지 6당으로서는, 예를 들어 라피노오스, 프룩토올리고당, 갈락토올리고당, 크실로올리고당, 이소말토올리고당, 키틴올리고당, 키토산올리고당, 올리고글루코사민, 시클로덱스트린 등의 환상 올리고당 등을 들 수 있다.

또한, 단당의 알코올로서는, 예를 들어 에리트리톨, D-트레이톨, L-트레이톨 등의 테트리톨, D-아라비니톨, 크실리톨 등의 펜티톨, D-이디톨, 갈락티톨(둘시톨), D-글루시톨(소르비톨), 만니톨 등의 헥시톨, 이노시톨 등의 시클리톨 등을 들 수 있다. 또한, 2당의 알코올로서는, 예를 들어 말티톨, 락티톨, 환원 팔라티노오스(이소말트) 등을 들 수 있고, 3 내지 6당의 알코올로서는, 예를 들어 펜타에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 등을 들 수 있다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 있어서, 상기 당 또는 당알코올은, 치환되어 있어도 되고, 또한, 1종으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.

상기 당 또는 당알코올은, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제가 구강내에서 용이하게 용해되는 관점, 또한, 제조 공정에 있어서 크게 용액의 점성을 변화시키지 않는다는 관점에서, 단당류 내지 3당류 또는 이들의 당알코올인 것이 바람직하다.

상기 말토덱스트린은, 일반적으로 옥수수 또는 감자 전분이 부분적으로 가수분해된 것이며, 글루코오스의 단량체, 이량체, 올리고머, 중합체를 포함하여 이루어지는 혼합물이다. 상기 각 성분의 비율은, 가수분해의 진행 상태에 따라서 다양하기 때문에, 본 발명에서는 덱스트로오스 당량이 1 내지 20인 부분 가수분해 전분을 말토덱스트린이라고 정의한다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 포함되는 상기 안정화제의 함유량은, 상기 겔화제의 함유량 1.0중량부에 대하여, 0.1 내지 2.0중량부가 바람직하고, 0.5 내지 2.0중량부가 보다 바람직하다. 안정화제의 함유량이 0.1 내지 2.0중량부인 경우, 알레르겐 안정성이 우수하고, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 저장할 때에 유리하다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제조 과정에서는, 저온 건조를 행하기 직전의 후술하는 알레르겐 함유 용액의 pH가 5.0 내지 9.0인 것이 바람직하다. pH가 상기 범위에 있음으로써, 알레르겐의 물리화학적 안정성이 현저하게 감소하는 것을 방지하여, 안전성을 확보할 수 있다. 보다 바람직하게는 pH가 6.0 내지 8.0이다.

상기 알레르겐 함유 용액의 pH를 조절하기 위해서, 본 발명에서는, 상기 알레르겐 함유 용액에 pH 조절제를 함유하는 것이 바람직하다.

상기 pH 조절제로서는 특별히 한정되지 않지만, 의약품 첨가제로서 실적이 있는, 아디프산, 암모니아수, 염산, 탄산나트륨, 묽은 염산, 시트르산수화물, 글리신, 글루코노-δ-락톤, 글루콘산, 결정 인산 2수소 나트륨, 숙신산, 아세트산, 아세트산 암모늄, 아세트산 나트륨 수화물, 디이소프로판올 아민, 타르타르산, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 트리이소프로판올 아민, 트리에탄올 아민, 이산화탄소, 락트산, 락트산 나트륨 액, 빙초산, 푸마르산, 푸마르산 1나트륨, 프로피온산 나트륨, 붕산, 붕산 암모늄, 붕사, 말레산, 무수 시트르산, 무수 인산 1수소 나트륨, 무수 인산 2수소 나트륨, 메글루민, 메탄 술폰산, 모노에탄올 아민, 황산, 황산알루미늄 칼륨 수화물, DL-말산, 인산, 인산 3나트륨, 인산 2칼륨, 인산 2수소 칼륨, 인산 2수소 나트륨 등을 들 수 있다.

이들 pH 조절제는, 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상이 병용되어도 된다. 또한, 상기 pH 조절제는, 예를 들어 유기산과, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨 등과의 조합과 같이, 후술하는 유기산염과 동등한 유기산염으로 되는 조합이 사용되어도 된다.

또한, 제조상의 관점에서, 상기 pH 조절제는, 소량으로 pH의 조절이 가능한 것이 바람직하다. 이러한 pH 조절제로서는, 예를 들어 염산 및 수산화나트륨 등을 들 수 있다.

또한, 상기 pH 조절제로서는, 단백질의 변성이나 응집을 억제하는 효과가 있는 유기산 및 유기산염도 적절하게 사용된다.

이러한 유기산으로서는, 예를 들어 시트르산수화물, 글리신, 글루코노-δ-락톤, 글루콘산, 숙신산, 아세트산, 아세트산 나트륨 수화물, 타르타르산, 락트산, 빙초산, 푸마르산, 푸마르산 1나트륨, 프로피온산 나트륨, 말레산, 무수 시트르산, 말산 등을 들 수 있다.

또한, 상기 유기산염은, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 알레르겐의 안정성을 향상시키는 작용도 있고, 예를 들어 아미노산염류, 아디프산염, 시트르산염, 말산염, 아세트산염, 숙신산염, 프로피온산염, 부티르산염, 말론산염, 글루타르산염, 말레산염, 글리콜산염, 락트산염, 글루콘산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 글리시리진산염, 피멜산염, 아스파라긴산염 등을 들 수 있다. 이들 유기산염은, 단독으로 사용되어도 되고, 임의의 조합의 2종 이상이 병용되어도 된다.

상기 유기산염으로서는, 그 중에서도, 의약품 첨가물로서 실적이 있고, 물에 용해시켰을 때에 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 최적 pH 영역(5.0 내지 9.0)을 일탈하지 않는 것이 바람직하다. 이러한 유기산염으로서는, 구체적으로는, 예를 들어 락트산 칼슘, 글리시리진산 2칼륨, 글리시리진산 2나트륨, 글리시리진산 3나트륨, 시트르산 나트륨, 글루콘산 칼슘, 글루콘산 나트륨, 글루콘산 마그네슘, 숙신산 2나트륨, DL-타르타르산 나트륨, L-타르타르산 나트륨, 타르타르산 나트륨 칼륨, 아스파라긴산 나트륨을 들 수 있다. 이들은, 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상을 병용하여 사용되어도 된다. 특히, 알레르겐의 안정화 효과의 관점에서, 락트산 칼슘, 글루콘산 나트륨, 글루콘산 칼슘, 시트르산 나트륨, 글리시리진산 2칼륨, 아스파라긴산 나트륨이 바람직하다. 단, 상술한 바와 같이, 펙틴에 칼슘 염, 카라기난에 칼륨염 또는 칼슘염을 조합하면 겔화의 원인이 되기 때문에, 제조상 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서의 상기 유기산염의 함유량은, 그 제조 과정에서 저온 건조를 행하기 직전의 후술하는 알레르겐 함유 용액의 전체 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1 내지 20중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10중량％이다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 포함되는 유기산염의 함유량은, 겔화제의 함유량 1중량부에 대하여, 0.01 내지 1중량부가 바람직하고, 0.05 내지 0.5중량부가 보다 바람직하다. 유기산염의 함유량이 0.01 내지 1중량부인 경우, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 알레르겐 안정성이 우수하여, 저장 할 때에 유리하다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 기재를 구성하는 성분으로서, 상술한 재료 이외에, 원한다면 향료, 교미제, 감미제, 착색제, 방부제, 항산화제, 다른 안정화제, 소포제, 계면 활성제 등을 적절히 사용해도 된다.

이들 재료로서는 특별히 한정되지 않고, 종래 공지된 것을 사용할 수 있다.

또한, 상기 소포제로서는, 예를 들어 소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 상기 소르비탄 지방산 에스테르로서는, 예를 들어 모노올레산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄, 세스퀴올레산 소르비탄, 야자유 지방산 소르비탄, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.

상기 자당 지방산 에스테르로서는, 예를 들어 자당 스테아르산 에스테르, 자당 올레산 에스테르, 자당 팔미트산 에스테르, 자당 미리스트산 에스테르, 자당 베헨산 에스테르, 자당 에루크산 에스테르, 자당 혼합 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 감작 시간의 제어가 필요한 구강내 감감작요법용으로 적절하게 사용되고, 특히 설하 감감작요법에 적합한 것이다. 또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 젤라틴과, 특정한 안정화제를 함유함으로써, 알레르겐, 특히 단백질이나 펩티드를 안정적으로 유지할 수 있다.

또한, 후술하는 바와 같이 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 저온 건조에 의해 얻어지는 것이기 때문에, 상온 내지 50℃ 정도에서는 물리적으로 안정된다.

또한, 주 기재가 수용성의 겔화제이기 때문에, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 구강내의 체온 정도의 온도와 수분량으로 용이하게 용해시킬 수 있고, 특정한 첨가제를 함유함으로써, 유의미하게 사용상의 물성을 향상시키는 것이 가능하다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐 단백질을, 특히 삼목 꽃가루 알레르겐 단백질을 안정적으로 유지할 수 있다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 물론 그대로의 상태로 삼켜도 되고, 구강내에서 바로 용해시켜서 삼켜도 된다. 또한, 구강 내에서의 용해 시간을 제어하고, 구강 점막이나 설하 점막으로부터의 흡수를 기대하는 것도 가능하다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 체온 정도의 온도로 모두 용해시킬 수 있기 때문에, 잔사감이 없다는 관점, 또한, 물리적으로 안정되고, 환자 및 개호자도 손가락으로 잡기 쉽다는 관점에서, 환자 및 개호자의 QOL을 대폭 향상시킬 수 있다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 물리적 강도에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 포장, 저장, 수송 및 환자에 의한 제제의 취급 시에, 깨짐 또는 이지러짐 등 물리적인 붕괴가 보이지 않을 정도가 바람직하다. 또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 손으로 잡은 경우, 체온 정도의 접촉으로는 제제의 용해, 성상 악화는 일절 보이지 않는다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 두께로서는 특별히 한정되지 않지만, 30 내지 5000㎛인 것이 바람직하다. 30㎛ 미만이면, 강도 및 제품의 취급성의 관점에서 문제가 될 가능성이 있고, 5000㎛을 초과하면, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 구강 중, 특히 설하에의 투여의 경우, 위화감을 기억할 우려가 있다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 크기로서는 특별히 한정되지 않지만, 평면 면적은, 0.5 내지 6.0㎠의 범위 내가 바람직하다. 0.5㎠ 미만이면, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 집어서 투여할 때에 취급이 어려워질 우려가 있고, 6.0㎠를 초과하면, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 구강 중, 특히 설하에 완전히 넣지 못할 우려가 있다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 평면 형상은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 직사각형, 정사각형 등의 사각형, 5각형 등의 다각형, 원형, 타원형 등, 임의의 형상을 들 수 있다. 여기에서 말하는 다각형은, 완전한 다각형 이외에, 약간 코너부에 R을 갖는 형상도 포함한다.

상술한 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 예를 들어 물에, 적어도 알레르겐과 겔화제를 용해시켜서 알레르겐 함유 용액을 제조하는 공정과, 상기 알레르겐 함유 용액을 저온 건조시키는 공정을 갖고, 상기 겔화제는, 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며, 상기 알레르겐 함유 용액을 저온 건조시키는 공정에 있어서, 물의 함유량을 10 내지 30중량％로 조정하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

이러한 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제조 방법도 또한, 본 발명의 하나이다.

상기 알레르겐 함유 용액을 제조하는 공정에 있어서, 얻어지는 알레르겐 함유 용액은, pH가 5.0 내지 9.0의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 상기 알레르겐 함유 용액의 pH가 상기 범위 내에 있음으로써, 알레르겐의 물리화학적 안정성이 현저하게 감소하는 것을 방지하여, 안전성을 확보할 수 있다.

또한, 상기 알레르겐 함유 용액에 있어서의 알레르겐 및 겔화제로서는, 상술한 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제로 설명한 것과 마찬가지의 것을 들 수 있다.

또한, 본 공정에서는, 필요에 따라, 그 밖의 성분, 예를 들어 상술한 pH 조절제나 첨가제 등을 첨가해도 된다.

또한, 상기 알레르겐 함유 용액을 저온 건조시키는 공정에서는, 예를 들어 상기 알레르겐 함유 용액의 소정량을, 28 내지 35℃의 온도 하에서 희망하는 크기의 블리스터 내에 분주하고, 분주 후, 바로 저온 건조시키는 것이 바람직하다(분주 방식). 또한, 본 발명에 있어서의 저온 건조란, 5 내지 25℃로 냉풍 건조 또는 냉각 감압 건조시키는 것을 의미한다. 상기 냉풍 건조 또는 냉각 감압 건조 방법으로서는, 공지된 방법을 들 수 있다.

또한, 상기 분주 방식 대신에 박리 필름 상에 적당량 전연하고, 냉각 고화시킴으로써 시트 형상 제제를 형성하고, 희망하는 크기로 재단함으로써 제조해도 된다.

또한, 본 공정에서는, 물의 함유량을 10 내지 30중량％로 되도록 조정하지만, 이 수분 함유량의 조정 후에, 냉풍 건조 공정 또는 냉각 감압 건조 공정을 행해도 된다. 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 필요에 따라 밀봉 포장하고, 제품으로 하는 것이 바람직하다.

이러한 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제조 방법은, 매우 열 안정성이 낮은 알레르겐에 대하여, 비가열 하에서, 구체적으로는 35℃ 이하의 온도에서 제조 가능하다는 점, 장기적인 안정성을 극적으로 향상시키는 점 등의 안정화에 대하여 매우 유용하다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐에 부가해서 특정한 겔화제를 포함하기 때문에, 상기 알레르겐의 저장 및 수송 시에 보관 안정성이 우수하게 된다.

또한, 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제조 방법에 의하면, 매우 열 안정성이 나쁘다고 알려진 알레르겐을, 제조 중에 있어서도 안정적으로 유지할 수 있고, 또한, 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 있어서도 보관 안정성이 우수하게 할 수 있다.

이하의 실시예에 의해, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제작>

[실시예 1]

85중량부의 정제수(일본 약국방 정제수, 겐에이제약사제)에, 돼지에서 유래된 저분자 젤라틴(돼지뼈 국물 젤라틴 AEP, 닛삐사제) 4중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린(와코 쥰야꾸 고교사제) 2중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말(LSL사제) 0.2중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. pH 조정제인 수산화나트륨을 사용하여, pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 또한, pH의 조정은, pH 측정기(호리바 세이사꾸쇼사제, pH미터)를 사용하여, 25±2℃의 온도 하에서 측정하였다.

얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스(클리오몰드(각형) 3호, 사쿠라 파인 테크사제)에, 표 1에 나타낸 양을 분주하고, 분자체(MS:molecular sieve)를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 2 내지 7]

실시예 1과 마찬가지의 수순으로, 표 1에 나타낸 배합량으로 알레르겐 함유 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 실시예 2에서는 수용성 젤라틴(물고기)(수용성 젤라틴 CSF, 닛삐사제), 실시예 3에서는 LM 펙틴(GENU PECTIN Type LM-102AS-J, CP Kelco사제), 실시예 4에서는 HM 펙틴(GENU PECTIN Type USP-H, CP Kelco사제), 실시예 5에서는 λ-카라기난(GENUVISCO carrageenan type CSM-2, CP Kelco사제), 실시예 6에서는 ι-카라기난(시피검 FA, DSP 고쿄 푸드 & 케미컬사제), 실시예 7에서는 κ-카라기난(GENUGEL JPE-126, CP Kelco사제)을 사용하였다.

(비교예 1)

99.8중량부의 정제수(일본 약국방 정제수, 겐에이제약사제)에, 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말(LSL사제) 0.2중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 얻어진 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스(클리오몰드(각형) 3호, 사쿠라 파인 테크사제)에 1.0g을 분주하고, 분자체(MS)를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

(비교예 2)

97.8중량부의 정제수(일본 약국방 정제수, 겐에이제약사제)에, 글리세린(와코 쥰야꾸 고교사제) 2중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말(LSL사제) 0.2중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 얻어진 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스(클리오몰드(각형) 3호, 사쿠라 파인 테크사제)에 1.0g을 분주하고, 분자체(MS)를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

(비교예 3 내지 4)

실시예 1과 마찬가지의 수순으로, 표 1에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 비교예 3에서는 알긴산 나트륨(키미카 알긴 IL-6, 키미카사제), 비교예 4에서는 탈아실형 젤란 검(켈코겔, CP Kelco사제)을 사용하였다.

실시예 1 내지 7, 비교예 1 내지 4에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 대해서, 25±2℃에서, 14일, 30일, 60일 보관 후의 알레르겐 활성과, 수분 함유량을, 후술하는 방법에 따라서 측정하였다. 결과를 표 2에 나타냈다.

(알레르겐 활성 평가 방법)

삼목 꽃가루 항원 ELISA「Cryj1」(생화학 바이오 비즈니스사제)를 사용하여, 삼목 꽃가루의 주요 알레르겐의 1개인 Cryj1의 알레르겐 활성을 측정하였다. 당해 측정 키트는 일본 삼목(Cryptomeria japonica) 꽃가루 항원의 1개인 Cryj1에 특이적인 모노크로날 항체(013, 053)를 이용한 샌드위치 ELISA법을 원리로 하고 있고, Cryj1을 특이적으로 측정하는 것이 가능하다.

우선, 키트 부속의 반응 완충액에 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 넣고, 완전히 용해시켰다. 제제 중의 Cryj1이 전혀 실활되지 않았다고 가정하여, 얻어진 용액 중의 Cryj1 농도가 10ng/mL로 되도록 희석하고, 이것을 샘플로 하였다. 이어서, 새롭게 반응 완충액 100μL에 표준 용액 또는 상기 샘플 20μL을 첨가하고, 상온에서 60분간 일시 반응을 행한 후, HRP 표지 항체 용액 100μL을 첨가하고 60분간 2차 반응을 행하였다. 여기에 효소 기질 용액 100μL을 첨가하고, 상온 차광 하에서 30분간 반응을 행하고, 마지막으로 반응 정지 용액 100μL을 첨가하였다. 그 후, 450nm의 자외 흡수 강도를 측정하였다. 각 Cryj1 농도의 표준 용액에 있어서의 흡수 강도를 바탕으로 검량선을 구하고, 이에 따라 각 샘플의 Cryj1 알레르겐 활성(ng/mL)을 측정하였다.

보관 안정성 시험의 샘플링 후의 Cryj1 알레르겐 활성(％)을 구하였다. 당해 Cryj1 알레르겐 활성(％)을 하기와 같이 스코어화함으로써 평가를 행하였다.

5: 90％ 이상 내지 105％ 미만

4: 75％ 이상 내지 90％ 미만

3: 60％ 이상 내지 75％ 미만

2: 45％ 이상 내지 60％ 미만

1: 30％ 이상 내지 45％ 미만

0: 30％ 미만

(수분 함유량의 측정 방법)

가열 건조식 수분계 MX-50(에이앤드디사제)을 사용하여 알레르겐 함유 시트 형상 제제 중의 수분 함유량을 측정하였다.

표 2에 나타낸 바와 같이, 겔화제로서, 실시예 1 내지 7에 나타낸 젤라틴, 펙틴 및 카라기난이 유효하다는 것이 나타났다. 한편, 카라기난과는 상이한 해초 유래의 알긴산 나트륨이나 미생물 유래의 젤란 검은 부적합하다는 것을 알았다.

<필름 제제 중의 잔존 수분량의 검토>

[실시예 8 내지 10]

85중량부의 정제수에, 돼지뼈 국물 젤라틴 5중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 2.5중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1양부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여, pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하여 알레르겐 함유수 용액을 얻었다.

얻어진 알레르겐 함유수 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 3에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체(MS)를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량의 설정값이 실시예 8에서는 10중량％, 실시예 9에서는 20중량％, 실시예 10에서는 30중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 11 내지 16]

실시예 8과 마찬가지의 수순으로, 표 3에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량의 설정값이 실시예 11 및 14에서는 10중량％, 실시예 12 및 15에서는 20중량％, 실시예 13 및 16에서는 30중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 실시예 11 내지 13에서는 LM 펙틴, 실시예 14 내지 16에서는 λ-카라기난을 사용하였다.

(비교예 5 내지 13)

실시예 8과 마찬가지의 수순으로, 표 4에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량의 설정값이 비교예 5, 8 및 11에서는 5중량％, 비교예 6, 9 및 12에서는 40중량％, 비교예 7, 10 및 13에서는 80중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 비교예 5 내지 7에서는 돼지뼈 국물 젤라틴, 비교예 8 내지 10에서는 LM 펙틴, 비교예 11 내지 13에서는 λ-카라기난을 사용하였다.

실시예 8 내지 16, 비교예 5 내지 13에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 대해서, 40±2℃에서, 14일, 30일 보관 후의 알레르겐 활성을, 전술한 알레르겐 활성 평가 방법에 따라서 측정하였다. 30일 보관 후의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 외관을, 후술하는 외관 평가 방법에 따라서 판정하였다.

또한, 상술한 수분 함유량의 측정 방법에 따라, 실시예 8 내지 16, 비교예 5 내지 13에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 수분 함유량을 측정하였다.

결과를 표 5에 나타냈다.

(외관 평가 방법)

알레르겐 함유 시트 형상 제제의 외관을, 이하의 기준으로 평가하였다.

5: 제제의 용해 등의 이상이 전혀 보이지 않는다.

0: 제제의 일부 또는 전부에 용해 등의 이상이 보인다.

표 5에 나타낸 바와 같이, 알레르겐 함유 시트 형상 제제 중의 수분 함유량으로서 10 내지 30중량％가 유효하다는 것이 나타났다. 한편, 수분량이 5중량％에서는 알레르겐의 안정화가 손상되고, 수분량이 40중량％, 80중량％인 경우에는 알레르겐의 실활과 함께 40℃ 정도의 보관 조건에서는 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 용해 등의 이상이 보이는 것을 알았다.

<가소제의 검토>

[실시예 17 내지 21]

85중량부의 정제수에, 돼지뼈 국물 젤라틴 5중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린을 표 6에 나타낸 양씩 첨가하고(단, 실시예 17은 글리세린을 첨가하지 않았음), 또한 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여, pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다.

얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 6에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체(MS)를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 22 내지 31]

실시예 17 내지 21과 마찬가지의 수순으로, 표 6에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 실시예 22 내지 26에서는 LM 펙틴, 실시예 27 내지 31에서는 λ-카라기난을 사용하고, 실시예 22, 27에서는 글리세린을 첨가하지 않았다.

실시예 17 내지 31에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 대해서, 40±2℃에서, 14일, 30일 보관 후의 알레르겐 활성을, 전술한 알레르겐 활성 평가 방법에 따라 측정하였다. 30일 보관 후의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 외관을, 전술한 외관 평가 방법에 따라 판정하였다. 또한, 실시예 17 내지 31에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 대해서, 제작 직후와, 40±2℃에서 30일 보관 후의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 유연성을, 후술하는 유연성 평가 방법에 따라서 판정하였다.

(유연성 평가 방법)

알레르겐 함유 시트 형상 제제의 유연성을, 이하의 기준으로 평가하였다.

5: 유연성이 있고, 절곡해도 파손되지 않는다.

3: 강하게 절곡하면 파손된다.

1: 구부리면 파손된다.

0: 가볍게 접촉하면 파손된다.

표 7에 나타낸 바와 같이, 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 전체 중량에 대한 글리세린 함유량으로서, 10 내지 60중량％가 유효하며, 특히 10 내지 50중량％가 유효하다는 것이 나타났다.

<알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제조 방법의 검토>

[실시예 32 내지 37]

실시예 18, 23, 28과 마찬가지의 수순으로, 표 8에 나타낸 배합량으로 알레르겐 함유 용액을 제조하였다. 얻어진 수용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에 2.0g씩 분주하고, 분자체(MS)를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 표 8에 나타낸 온도로 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

(비교예 14 내지 19)

실시예 18, 23, 28과 마찬가지의 수순으로, 표 8에 나타낸 배합량으로 알레르겐 함유 용액을 제조하였다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 2.0g씩 분주하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 표 8에 나타낸 온도로 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

실시예 32 내지 37, 비교예 14 내지 19에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 대해서, 40±2℃에서, 14일, 30일 보관 후의 알레르겐 활성을, 전술한 알레르겐 활성 평가 방법에 따라 측정하였다. 30일 보관 후의 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 대해서, 후술하는 필름 형성능의 평가 방법에 따라서 판정하였다.

또한, 상술한 수분 함유량의 측정 방법에 따라, 실시예 32 내지 37, 비교예 14 내지 19에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 수분 함유량을 측정하였다.

결과를 표 9에 나타냈다.

(필름 형성능의 평가 방법)

알레르겐 함유 시트 형상 제제의 필름 형성능을, 이하의 기준으로 평가하였다.

5: 매끄러운 필름 형상을 형성하고 있다.

0: 필름 형상을 형성하지 않고 있다.

표 9에 나타낸 바와 같이, 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 건조 조건으로서, 5 내지 25℃의 저온 건조가 유효하다는 것이 나타났다.

<구강 내에 있어서의 용해 시간의 제어>

[실시예 38 내지 40]

75중량부의 정제수에, 돼지뼈 국물 젤라틴 10중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 7중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여, pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다.

얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 10에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 41 내지 43]

85중량부의 정제수에, LM 펙틴 5중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 3.5중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여, pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 10에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 44 내지 46]

85중량부의 정제수에, λ-카라기난 5중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 3.5중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 염산을 사용하여, pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 10에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

(비교예 20 내지 25)

실시예 18, 23, 28과 마찬가지의 수순으로, 표 10에 나타낸 배합량으로 알레르겐 함유 용액을 제조하였다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 동결 건조용 바이얼에, 표 10에 나타낸 양씩 분주하고, 액체 질소에 바이얼병째 담그고, 알레르겐 함유 용액을 동결시켰다. 동결 건조기(DC400, 야마토 과학사제)로 빠르게 이동하여, 감압 하에서 24시간 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

실시예 38 내지 46, 비교예 20 내지 25에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 대해서, 후술하는 구강내 용해성 시험에 따라, 구강내 용해 시간을 측정하였다.

또한, 상술한 수분 함유량의 측정 방법에 따라, 실시예 35 내지 43, 비교예 23 내지 28에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 수분 함유량을 측정하였다. 결과를 표 11에 나타냈다.

(구강내 용해성 시험)

제15 개정 일본 약국방에 기재된 붕괴 시험법에 준하여 시험을 행하였다. 1000mL의 시험기에 900mL의 증류수를 넣고, 37±2℃의 온도 하에서, 1분간에 29 내지 32 왕복, 진폭 53 내지 57㎜로 시험기를 상하로 흔드는 조건 하에서 시험을 행하였다. 증류수가 들어간 시험기 중에 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 넣고, 전술한 조건 하에서 시험을 개시하고, 시험 개시부터 알레르겐 함유 시트 형상 제제가 완전하게 용해되고, 시험기 내에서 소실된 시간을 구강내 용해 시간으로 하였다.

표 11에 나타낸 바와 같이, 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 구강내 용해 시간은, 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 중량, 즉 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 두께(본 시험에서는 동일한 블리스터를 사용하고 있기 때문에)를 조절함으로써 수십초 내지 수분 정도의 범위에서 용이하게 제어 가능하다는 것이 나타났다. 동결 건조에 의해 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 경우, 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 중량이나 크기를 조절해도, 1분 정도면 용해되어 버리기 때문에, 실시예에 따른 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐에의 감작 시간의 제어가 필요한 감감작요법에 적합하다는 것이 나타났다. 또한, 동결 건조법으로 제조한 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 중량에 관계없이, 30초 이내에 빠르게 붕괴되는 것이 나타났다.

<안정화제의 배합에 의한 알레르겐 안정성에 관한 검토>

알레르겐 함유 시트 형상 제제에 안정화제를 조합하여, 알레르겐 안정성에 관한 검토를 행하였다. 이하에 나타내는 실시예는 어디까지나 하나의 참고예이며, 이것이 본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 조성 결정을 나타내는 것은 아니다.

[실시예 47]

70중량부의 정제수에, 돼지뼈 국물 젤라틴 10중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 5중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 12에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 48]

70중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨(로켓사제) 5중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 돼지뼈 국물 젤라틴 10중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 5중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하여 알레르겐 함유수 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유수 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 12에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 49 내지 51]

실시예 47과 마찬가지의 수순으로, 표 12에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 실시예 49에서는, 라피노오스(와코 쥰야꾸 고교사제), 실시예 50에서는, 말토덱스트린(아미콜 10, 니치덴 가가꾸사(NIPPON STARCH CHEMICAL CO.,LTD.)제), 실시예 51에서는, 풀루란(하야시바라 쇼지사제)을 사용하였다.

[실시예 52]

70중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 5중량부 및 유기산염인 락트산 칼슘(다이헤이화학산업) 1중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 돼지뼈 국물 젤라틴 10중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 5중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 12에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 53 내지 57]

실시예 52와 마찬가지의 수순으로, 표 12에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 유기산염으로서, 실시예 53에서는 글루콘산 칼슘(도미타제약사제), 실시예 54에서는 시트르산 나트륨(와코 쥰야꾸 고교사제), 실시예 55에서는 글루콘산 나트륨(헬셔스A, 후소 가가꾸 고교사제), 실시예 56에서는 아스파라긴산 나트륨(교와학꼬 바이오사제), 실시예 57에서는 글리시리진산 2칼륨(와코 쥰야꾸 고교사제)을 사용하였다.

[실시예 58 내지 63]

실시예 52와 마찬가지의 수순으로, 표 12에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 당류로서는 라피노오스를 사용하고, 또한, 유기산염으로서, 실시예 58에서는 락트산 칼슘, 실시예 59에서는 글루콘산 칼슘, 실시예 60에서는 시트르산 나트륨, 실시예 61에서는 글루콘산 나트륨, 실시예 62에서는 아스파라긴산 나트륨, 실시예 63에서는 글리시리진산 2칼륨을 사용하였다.

[실시예 64]

75중량부의 정제수에, LM 펙틴 8중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 4중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 13에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 65]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 5중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 필름 기재인 LM 펙틴8중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 4중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 13에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃ 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 66 내지 68]

실시예 65와 마찬가지의 수순으로, 표 13에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 안정화제로서, 실시예 66에서는 라피노오스(와코 쥰야꾸 고교사제), 실시예 67에서는 말토덱스트린(아미콜 10, 니치덴 가가꾸사제), 실시예 68에서는 풀루란(하야시바라 쇼샤사제)을 사용하였다.

[실시예 69]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 5중량부 및 유기산염인 시트르산 나트륨 1중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 LM 펙틴 8중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 4중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 13에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 70 내지 72]

실시예 69와 마찬가지의 수순으로, 표 13에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 유기산염으로서, 실시예 70에서는 글루콘산 나트륨, 실시예 71에서는 아스파라긴산 나트륨, 실시예 72에서는 글리시리진산 2칼륨을 사용하였다.

[실시예 73 내지 76]

실시예 69와 마찬가지의 수순으로, 표 13에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 당류로서는 라피노오스를 사용하고, 또한, 유기산염으로서, 실시예 73에서는 시트르산 나트륨, 실시예 74에서는, 글루콘산 나트륨, 실시예 75에서는 아스파라긴산 나트륨, 실시예 76에서는 글리시리진산 2칼륨을 사용하였다.

[실시예 77]

75중량부의 정제수에, λ-카라기난 8중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 4중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 14에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 78]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 5중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 λ-카라기난 8중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 4중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 14에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 79 내지 81]

실시예 78과 마찬가지의 수순으로, 표 14에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 안정화제로서, 실시예 79에서는 라피노오스, 실시예 80에서는 말토덱스트린, 실시예 81에서는 풀루란을 사용하였다.

[실시예 82]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 5중량부 및 유기산염인 락트산 칼슘 1중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 λ-카라기난 8중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 4중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 14에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 83 내지 86]

실시예 82와 마찬가지의 수순으로, 표 14에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 유기산염으로서, 실시예 83에서는 글루콘산 칼슘, 실시예 84에서는 시트르산 나트륨, 실시예 85에서는 글루콘산 나트륨, 실시예 86에서는 아스파라긴산 나트륨을 사용하였다.

[실시예 87 내지 91]

실시예 82와 마찬가지의 수순으로, 표 14에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 당류로서는 라피노오스를 사용하고, 또한, 유기산염으로서, 실시예 87에서는 락트산 칼슘, 실시예 88에서는 글루콘산 칼슘, 실시예 89에서는 시트르산 나트륨, 실시예 90에서는 글루콘산 나트륨, 실시예 91에서는 아스파라긴산 나트륨을 사용하였다.

[실시예 92]

75중량부의 정제수에, ι-카라기난 6중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 3중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 15에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 93]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 4중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 ι-카라기난 6중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 3중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 15에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 94 내지 96]

실시예 93과 마찬가지의 수순으로, 표 15에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 안정화제로서, 실시예 94에서는 라피노오스, 실시예 95에서는 말토덱스트린, 실시예 96에서는, 풀루란을 사용하였다.

[실시예 97]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 4중량부 및 유기산염인 시트르산 나트륨 0.6중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 ι-카라기난 6중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 3중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 15에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 98 내지 100]

실시예 97과 마찬가지의 수순으로, 표 15에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 유기산염으로서, 실시예 98에서는 글루콘산 나트륨, 실시예 99에서는 아스파라긴산 나트륨, 실시예 100에서는 글리시리진산 2칼륨을 사용하였다.

[실시예 101 내지 104]

실시예 97과 마찬가지의 수순으로, 표 15에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 당류로서는 라피노오스를 사용하고, 또한, 유기산염으로서, 실시예 101에서는 시트르산 나트륨, 실시예 102에서는, 글루콘산 나트륨, 실시예 103에서는 아스파라긴산 나트륨, 실시예 104에서는 글리시리진산 2칼륨을 사용하였다.

[실시예 105]

75중량부의 정제수에, κ-카라기난 4중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 2중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 16에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 106]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 2중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 κ-카라기난 4중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 2중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 16에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 107 내지 109]

실시예 106과 마찬가지의 수순으로, 표 16에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 안정화제로서, 실시예 107에서는 라피노오스, 실시예 108에서는 말토덱스트린, 실시예 109에서는 풀루란을 사용하였다.

[실시예 110]

75중량부의 정제수에, 안정화제인 소르비톨 2중량부 및 유기산염인 락트산 칼슘 0.4중량부를 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 거기에 κ-카라기난 4중량부를 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 35℃ 이하로 될 때까지 방냉하고, 글리세린 2중량부 및 삼목 꽃가루 추출물 동결 건조 분말 0.1중량부를 첨가하고, 충분히 혼합하여, 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH=6.5로 조정하고, 또한 정제수를 첨가하여 전량을 100중량부로 하고 알레르겐 함유 용액을 얻었다. 얻어진 알레르겐 함유 용액을 플라스틱제 블리스터 케이스에, 표 16에 나타낸 양씩 분주하고, 분자체를 깐 데시케이터 내에 배열하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조시켜, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다.

[실시예 111 내지 114]

실시예 110과 마찬가지의 수순으로, 표 16에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 유기산염으로서, 실시예 111에서는 글루콘산 칼슘, 실시예 112에서는 시트르산 나트륨, 실시예 113에서는 글루콘산 나트륨, 실시예 114에서는 아스파라긴산 나트륨을 사용하였다.

[실시예 115 내지 119]

실시예 110과 마찬가지의 수순으로, 표 16에 나타낸 배합량으로 용액을 제조하고, 수분 함유량(설정값)이 15중량％로 되도록 5℃에서 저온 건조를 행하여, 알레르겐 함유 시트 형상 제제를 얻었다. 또한, 당류로서는 라피노오스를 사용하고, 또한, 유기산염으로서, 실시예 115에서는 락트산 칼슘, 실시예 116에서는 글루콘산 칼슘, 실시예 117에서는 시트르산 나트륨, 실시예 118에서는 글루콘산 나트륨, 실시예 119에서는 아스파라긴산 나트륨을 사용하였다.

실시예 47 내지 119에서 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 보관 안정성 시험으로서, 40±2℃에서 90일간 보관하고, 30일 경과 후, 60일 경과 후 및 90일 경과 후의 알레르겐 활성을, 전술한 알레르겐 활성 평가 방법에 따라서 측정하였다. 또한, 90일 경과 후의 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 외관을 관찰하고, 상술한 기준으로 평가하였다. 결과를, 표 17에 나타냈다.

표 17에 나타낸 바와 같이, 실시예에 따른 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 안정화제인 당류나 유기산염을 배합함으로써, 알레르겐의 안정화 효과를 대폭 향상할 수 있다는 것이 나타났다.

본 발명의 알레르겐 함유 시트 형상 제제는, 알레르겐에 부가해서 특정한 겔화제를 포함함과 함께, 특정량의 물을 함유하기 때문에, 상기 알레르겐의 저장 및 수송 시에 보관 안정성이 우수하게 되어, 감감작요법에 적절하게 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 매우 열 안정성이 나쁘다고 알려진 알레르겐 제조 중에 있어서도 안정적으로 유지할 수 있고, 또한, 얻어진 알레르겐 함유 시트 형상 제제에 있어서도 보관 안정성이 우수하게 할 수 있다.

Claims (5)

1. 알레르겐과, 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 겔화제와, 물을 포함하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제로서,
   상기 물의 함유량이 10 내지 30중량％인 것을 특징으로 하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제.
2. 제1항에 있어서,
   글리세린을 더 포함하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올, 말토덱스트린, 및 풀루란으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 안정화제를 더 포함하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   유기산염을 더 포함하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제.
5. 물에, 적어도 알레르겐과 겔화제를 용해시켜서 알레르겐 함유 용액을 제조하는 공정과,
   상기 알레르겐 함유 용액을 저온 건조시키는 공정을 갖고,
   상기 겔화제는, 젤라틴, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며,
   상기 알레르겐 함유 용액을 저온 건조시키는 공정에 있어서, 물의 함유량을 10 내지 30중량％로 조정하는 것을 특징으로 하는 알레르겐 함유 시트 형상 제제의 제조 방법.