JP6553811B2 - ムスカリンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしてのフルオロインドール誘導体 - Google Patents
ムスカリンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしてのフルオロインドール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6553811B2 JP6553811B2 JP2018512868A JP2018512868A JP6553811B2 JP 6553811 B2 JP6553811 B2 JP 6553811B2 JP 2018512868 A JP2018512868 A JP 2018512868A JP 2018512868 A JP2018512868 A JP 2018512868A JP 6553811 B2 JP6553811 B2 JP 6553811B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indole
- ylmethyl
- carboxamide
- fluoro
- hydroxycyclohexyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
R1は、
R2は、
但し、R1が、
*は、結合点を表し;
R3は、フッ素又は水素であり;
R4は、ハロゲン、-S-CH3又は水素であり;
R5は、-CH3、-CH2CH2F又は水素であり;
R6は、ハロゲン、-O-CH3又は水素であり;
aは、1又は2であり;
bは、1又は2である]の化合物;
又は、その同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の、ムスカリンM1受容体PAMに関する。
本発明は、それだけには限らないが、式(I)の化合物によって記載されたすべての化合物を包含するが、しかしながら、本発明の好ましい態様及び要素は、本明細書中で以下の実施形態の形態で論じられる。
[式中、
R1は、
R2は、
*は、結合点を表し;R6及びbは、第1の態様で定義された通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1は、
[R2は、
[式中、
R2は、
*は、結合点を表し;R6及びbは、第1の態様で定義された通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R2は、
*は、結合点を表し;R4、R5及びaは、第1の態様で定義された通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R2は、
*は、結合点を表し;R4及びaは、第1の態様で定義された通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R2は、
*は、結合点を表し;R5は、第1の態様において定義した通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1は、
R2は、
*は、結合点を表し;R4及びaは、第1の態様で定義された通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1は、
R2は、
*は、結合点を表し;R5は、第1の態様において定義した通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1は、
R2は、
*は、結合点を表し;R4及びaは、第1の態様で定義された通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1は、
R2は、
*は、結合点を表し;R4は、フッ素であり;aは、第1の態様において定義した通りである]の化合物;又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
R1は、
本化合物は、ラセミ混合物である。
[式中、
R1は、
C3及びC4原子のキラル中心の立体配置は、(3R,4R)、(3S,4S)、(4R,3S)又は(4S,3R)である]の化合物に関する。
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(3-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(5-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-ピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-ブロモチアゾール-5-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-II);
trans-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(5-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(ラセミ体);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I);及び
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-I)
又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
trans-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
trans-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(5-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(ラセミ体);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(carboxyamide)塩酸塩(異性体-II);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-メチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-メチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);及び
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I)
が含まれる。
式Aの化合物を、RTで2〜4時間DMFから選択される溶媒中で無水トリフルオロ酢酸と反応させて、式Bの化合物を得る。
工程1で得られた式Bの化合物を、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム又はカリウムtert-ブトキシドの存在下で、DMF、THF又はアセトニトリルから選択される溶媒中で、終夜RTで、R2CH2-ハロ又はR2CH2-O-SO2-CH3と反応させて、式Cの化合物を得る。
工程2で得られた式Cの化合物を、50〜70℃で16〜18時間水性の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムと反応させて、式Dの化合物を得る。
工程3で得られた式Dの化合物を、DMF、THF、ジクロロメタン又は1,4-ジオキサンから選択される溶媒中で、カップリング試薬、HATU、DCC、又はEDC及び塩基、DIPEAの存在下で、RTで終夜、アミンR1-NH2.HClと共役させて、式(I)の化合物を得る。
工程1で得られた式Bの化合物を、50〜70℃で16〜18時間水性の水酸化ナトリウムと反応させて、式Eの化合物を得る。
工程5で得られた式Eの化合物を、DMF、THFから選択される溶媒中で、カップリング試薬、HATU、DCC、又はEDC及び塩基、DIPEAの存在下で、RTで終夜、アミンR1-NH2.HClと共役させて、式Fの化合物を得る。
工程6で得られた式Fの化合物を、DMFから選択される溶媒中で、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で、終夜RTで、R2CH2-ハロ又はR2CH2-O-SO2-CH3と反応させて、式(I)の化合物を得る。
R4は、-S-CH3である)の化合物の調製
R4は、Fである)の化合物を、DMF又はTHFから選択される溶媒中で、55〜65℃の温度範囲で、2〜5時間ナトリウムチオメトキシドと反応させて、式(I)(式中、R2は、
R4は、-S-CH3である)の化合物を得る。
式(I)の化合物は、適切な酸又は酸誘導体との反応により、その薬学的に許容される塩に、場合によっては変換することができる。
(スキーム1において得られる)式Dの化合物を、スキーム-1の工程4に記載されている手順に従うことにより、tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートと反応させて、式Gの化合物を得る。
(上記工程で得られた)式Gの化合物を、25〜30℃の温度範囲で2〜4時間、DCM等から選択される溶媒中で、エーテル性HClと反応させて、式(la)の化合物を得る。
(上記工程で得られた)式(Ia)の化合物を、5〜10℃の温度範囲で、水中の炭酸水素ナトリウムを用いて、pHを7〜8に調整して、式(Ib)の化合物を得る。
i)試薬の1種又は複数は、これらの光学活性の形態で用いることができる。
ii)金属触媒と共に光学的に純粋な触媒又はキラルリガンドは、還元プロセスで用いることができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等となりうる。キラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンとなりうる。(Principles of Asymmetric synthesis、J.E.Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁)。
iii)立体異性体の混合物は、キラル酸又はキラルアミン又はキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸で、ジアステレオマー塩を形成する等の従来の方法によって、分離することができる。次いで、ジアステレオマーの得られた混合物は、分別再結晶、クロマトグラフィー等の方法によって分離することができ、その後、この誘導体を加水分解することにより、光学活性生成物を単離する追加の工程が行われる。
iv)立体異性体の混合物は、キラル酸又はキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分離する、微生物の分解等の従来の方法によって分解することができる。
方法A:
カラム:CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm 5μm;溶媒A=MeOH 50.0%、B=ACN 49.9%、C=DEA 0.1%;アイソクラチックフロー(Isocratic Flow)=1.5mL/分 T=25℃。
方法B:
カラム:CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm 5μm;溶媒A=MeOH 99.9%、B=DEA 0.1%;アイソクラチックフロー=0.8mL/分 T=25℃。
ACN:アセトニトリル
CCl4:四塩化炭素
CDCl3:重水素化クロロホルム
DCM:ジクロロメタン
DCC:N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA:ジエチルアミン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:二塩化エチレン
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
K2CO3:炭酸カリウム
MeOH:メタノール
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
RT:室温(25〜30℃)
THF:テトラヒドロフラン
収率: 32.36 g (83 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.30 - 1.33 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.25 - 4.30 (q, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); 質量 (m/z): 155.0 (M+H)+.
収率: 14.66 g (62 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.98 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (s, 1H); 質量 (m/z): 113.1 (M+H)+.
収率: 12.77 g (99 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.76 - 4.79 (t, 1H), 4.88 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
収率: 35.2 g (27 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.71 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 - 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量 (m/z): 190.0 (M+H)+, 192.1 (M+H)+.
収率: 0.45 g (98 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.60 (s, 2H), 4.96 (bs, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 質量 (m/z): 145.9 (M+H)+.
収率: 0.23 g (37 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.68 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); 質量 (m/z): 208.1 (M+H)+, 210.1 (M+H)+.
収率:2.1g(100%);質量(m/z):172.0(M+H)+、174.0(M+H)+。
収率: 1.0 g (71 %); 1H - NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm: 2.29 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.20 - 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.32 - 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 質量 (m/z): 144.0 (M+H)+, 145.9 (M+H)+.
収率: 0.49 g (85 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.37 - 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 質量 (m/z): 205.9 (M+H)+, 208.0 (M+H)+.
収率:0.19g(70%);質量(m/z):128.1(M+H)+。
収率:0.12g(56%);質量(m/z):146.0(M+H)+、148.0(M+H)+。
収率:0.455g(100%);質量(m/z):145(M+H)+、47.0(M+H)+。
収率:0.16g(29%);質量(m/z):146.0(M+H)+。
収率:0.37g(68%)。
収率: 3.11 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.87 (s, 3H), 7.17 - 7.20 (m, 1H), 7.40 - 7.41 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).
収率: 2.95 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.69 - 4.71 (m, 2H), 6.85 - 6.88 (m, 1H), 6.96 - 6.97 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H).
収率: 3.03 g (78 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.82 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.85 - 6.88 (m, 1H), 6.94 - 6.98 (m, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H).
収率:15.2g(55%);
1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.96 - 1.99 (m, 1H), 2.79 - 2.91 (m, 3H), 3.78 - 3.81 (m, 1H), 3.88 - 3.91 (m, 2H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.36 - 4.39 (m, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 5H); 質量 (m/z): 309.2 (M+H)+.
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.44 - 1.68 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 2H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 3.76 - 3.77 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 5H); 質量 (m/z): 309.2 (M+H)+.
cis-鏡像異性体-I(工程-3において得られた通り、2.0g、0.06モル、上記工程で得られた)のメタノール中(50mL)溶液に、10% Pd/C(1.0g、0.5v)を、少しずつ添加し、H2ガス気泡を通じながら2時間撹拌した。反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を、真空下で濃縮して、cis-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(cis-異性体-I)を得た。
収率: 1.2 g (85 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.50 -1.54 (m, 2H), 1.69 - 1.70 (m, 2H); 2.76 - 2.80 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.45 - 4.63 (m, 1H); 質量 (m/z): 219.1 (M+H)+.
(工程3から得られた)cis-鏡像異性体-IIを、工程4に記載されている上記の手順に従うことにより、脱ベンジル化して(debenzylated)、cis-tertブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(cis-異性体II)を得た。
収率: 1.1 g (83.5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.42 -1.54 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H); 質量 (m/z): 219.1 (M+H)+.
(工程-3から得られた)trans-鏡像異性体-Iを、工程4に記載されている上記の手順に従うことにより脱ベンジル化して、trans-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(trans-異性体-I)を得た。
収率: 0.33 g (96 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.55 - 1.57 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.89 - 2.91 (m, 1H), 4.01 - 4.05 (m, 1H) , 4.13 - 4.14 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 1H); 質量 (m/z): 219.1 (M+H)+.
(工程-3から得られた)trans-鏡像異性体-IIを、工程4に記載されている上記の手順に従うことにより脱ベンジル化して、trans-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(trans-異性体-II)を得た。
収率: 0.31 g (95 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.52 - 1.57 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.75 - 2.80 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.98 - 4.04 (m, 1H), 4.11 - 4.16 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 1H); 質量 (m/z): 219.1 (M+H)+.
収率: 37.25 g (75 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ ppm: 7.03 - 7.07 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.91 (s, 1H); 質量 (m/z): 230 (M-H)+.
(実施例1)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド
収率: 17.23 g (92 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.88 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H); 質量 (m/z): 326.2 (M+H)+.
収率: 16.71 g (93 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.75 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H); 質量 (m/z): 274.3 (M+H)+.
DMF中(120mL)1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(16.70g、0.061モル)の溶液にHATU(29.21g、0.077モル)を加え、15分間撹拌し、その後、(1S,2S)2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(11.28g、0.074モル)及びDIPEA(49mL、0.28モル)をRTで15分の時間間隔で加えた。DIPEAの添加中、反応塊は、発熱する。添加の終了後、反応混合物を、終夜RTで撹拌した。反応塊を、水中(800mL)でゆっくりとクエンチし、1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、水(1000mL)で洗浄した。これらの固体を、酢酸エチル:メタノール(80:20)の混合物から抽出し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、固体を得た。これらの固体を、酢酸エチル(700mL)に溶解し、60℃で撹拌し、ろ過して、任意の不溶の粒子を除去した。ろ液を、真空下で濃縮して、表題生成物を得た。
収率: 17.64 g (78 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.17 - 1.24 (m, 4H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.86 - 1.88 (m, 1H), 1.96 - 1.98 (m, 1H), 3.59 - 3.61 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.70 - 4.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 7.18 -7.22 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.50 - 7.52 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); 質量 (m/z): 371.2 (M+H)+, [α]25 D = + 34.8°.
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド
収率: 5.43 g (38 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.84 - 6.89 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 12.05 (m, 1H); 質量 (m/z): 180.2 (M+H)+.
収率: 0.43 g (73 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.17 - 1.25 (m, 4H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.64 (m, 1H), 4.73 - 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (t, 1H), 7.91 - 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.88 (s, 1H); 質量 (m/z): 277.1 (M+H)+.
N2下で25℃でN-[(1S,2S )-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(0.24g、0.0008モル)のDMF中(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.37g、0.0026モル)、ヨウ化カリウム(0.014g、0.00008モル)、4-ブロモメチル-2-クロロピリジン(1-4、0.25g、0.0012)を加えた。反応混合物を、終夜RTで撹拌した。反応混合物を、氷水中(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機相を、真空下で濃縮して、粗製の残留物を得た、これを、メタノール:クロロホルム(02:98)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物を得た。
収率: 1.0 g (76 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.27 - 1.44 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.33 - 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 質量 (m/z): 402.2 (M+H)+.
実施例3から19の化合物を、いくつかの変形法を用いて、実施例1及び実施例2に記載されている実験手順に従うことにより、調製した。
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド
収率: 9.0 mg (16.5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 (m, 5H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.94 - 1.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.34 - 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.71 - 6.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 - 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量 (m/z): 432.2 (M+H)+.
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.18 - 1.23 (m, 4H), 1.33 - 1.35 (m, 1H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 1H), 1.97 - 1.99 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 4.70 - 4.71 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 - 8.35 (m, 1H); 質量 (m/z): 413.51 (M+H)+.
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I)
表題化合物を、1-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸及びcis-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体I)、(I-9a)を用いて、実施例1工程(2)に記載されている手順により合成した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール:DCM(1:99))により更に精製して、表題化合物を得た。
収率: 1.0 g (83 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.68 -1.74 (m, 2H), 2.81 - 3.25 (m, 2H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 4.75 -4.87 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.20 (m, 1H); 質量 (m/z): 507.2 (M+H)+.
N2下で、上記化合物(0.675g、1.328モル)のDCM中(10mL)0〜10℃冷却溶液に、エーテル性HCl(33%w/w、0.243g、6.64モル)をゆっくりと加えた。加えてから、反応塊を、25℃まで放置し、2時間撹拌した。反応塊を、真空下で濃縮した。反応塊を、ジエチルエーテル(5mL×2)で摩砕し、溶媒をデカントし、固体を、真空下で乾燥して、表題化合物を生成した。
収率: 0.650 g (96.5 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.88 - 2.01 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 5.01 - 5.13 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 2H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 1H); 質量 (m/z): 407.2 M+H)+.
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II)
表題化合物を、1-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸及びcis-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体-II)、(I-9b)を用いて、実施例1工程(2)に記載されている手順により合成した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール:DCM(1:99))により更に精製して、表題化合物を得た。
収率: 0.092 g (85 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.86 -1.88 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 7.36 - 7.51 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量 (m/z): 507.2 (M+H)+.
表題化合物を、tert-ブチル4-{[4,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体-II)を用いて、実施例22、工程2に記載されている手順により合成した。
収率: 0.039 gm (97.2 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.87 - 2.04 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 5.01 - 5.13 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m,2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 2H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 1H); 質量 (m/z): 407.2 (M+H)+.
trans-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I)
表題化合物を、1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸及びtrans-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(異性体-I)、(I-9c)を用いて、実施例1、工程(2)に記載されている手順により合成した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール:DCM(1:99)により更に精製して、表題化合物を得た。
収率: 0.05 g (60 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.58 - 1.62 (m, 2H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 3.79 - 3.82 (m, 1H), 4.38 - 4.40 (m, 1H), 4.41 - 4.54 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.89 (m, 3H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量 (m/z): 507.3 (M+H).
表題化合物を、trans-tert-ブチル-4-{[4,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体-I)を用いて、実施例22、工程(2)に記載されている手順により合成した。
収率: 0.035 g (90 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.78 - 1.82 (m, 1H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 3.26 - 3.29 (m, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 1H), 4.33 - 4.34 (m, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.05 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H); 質量 (m/z): 407.2 (M+H)+.
trans-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II)
表題化合物を、1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸及びtrans-tert-ブチル4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体-II)、(I-9d)を用いて、実施例1、工程(2)に記載されている手順により合成した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール:DCM(1:99)により、更に精製して、表題化合物を得た。
収率: 0.05 g (90 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.86 - 1.88 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 7.36 - 7.51 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量 (m/z): 507.2 (M+H)+.
表題化合物を、trans-tert-ブチル4-{[4,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボニル]-アミノ}-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体-II)を用いて、実施例22、工程(2)に記載されている手順により合成した。
収率: 0.035 g (90 %). 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.78 - 1.82 (m, 1H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 4.33 - 4.34 (m, 1H), 4.78 - 4.92 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.05 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H); 質量 (m/z): 407.2 (M+H)+.
実施例26から46の化合物を、いくつかの重要でない変形法を用いて、実施例22〜25に記載されている実験手順に従うことにより、調製した。
cis-N-(3-フルオロピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド(異性体-II)
収率: 0.030 g (99.3 %); 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.62 - 1.68 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.67 - 2.81 (m, 2H), 2.93 - 2.96 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 4.60 - 4.72 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.87 - 7.91 (t, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 2H); 質量 (m/z): 407.2 (M+H)+.
実施例48から71の以下の化合物は、実施例47に記載されている実験手順に従うことにより、実施例22から46の塩酸塩化合物から調製することができる。
ムスカリンM1受容体についてのアロステリック能EC50値の決定:
組換え型ヒトムスカリンM1受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定性のCHO細胞株を、細胞ベースのアッセイのために用いた。アッセイは、化合物のGPCRへの結合を決定する非放射活性に基づいた手法を提供する。この特異的なアッセイでは、受容体の活性化又は阻害により調節される細胞内環式AMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。
タンパク質結合アッセイ
血漿、脳ホモジネート及び肝ミクロソーム中の新規化学物質の非結合性画分を、高処理透析(HT透析)を用いて決定した。簡単にいうと、透析膜を、脱イオン水に20分間浸漬し、次いで、30%エタノールを含む脱イオン水に15分間浸漬し、最後に、使用するまでリン酸緩衝液に浸漬した。膜を、アセンブルする前に、リン酸緩衝液ですすいだ。膜を、透析アセンブリのテフロン(登録商標)バー間で層にした。試験化合物の原液を、DMSO中の10mMで調製し、アセトニトリル中で1mMに希釈し、水及びアセトニトリルの混合物(1:1v/v)中で100μMに更に希釈した。ヒト血漿(3つのプール)を、4℃で10分間4000rpmで遠心することにより、ヒト血液(ドナー3名)から調製した。ラット及びイヌの血液を、試験当日に得、遠心して、血漿を得た。ラット脳を、単離し、浄化し、2体積の緩衝液(3倍希釈)でホモジナイズした。肝ミクロソームを、リン酸緩衝液(100mM、pH7.4)中で0.5mg/mLで調製した。透析液チャンバーに、100mMリン酸緩衝液(pH7.4)150μLを3回負荷した。マトリックスチャンバーに、最終濃度1μMの試験化合物をスパイクとして添加した血漿又は脳ホモジネート又はミクロソームの懸濁液150μLを負荷した。サンプル50μLを、0時間にチャンバー両方から除去した。プレートを密封し、100rpmで37℃で6時間インキュベートした。6時間後、サンプル50μLを、チャンバー両方から除去した。緩衝液又はヒト血漿/ミクロソームの懸濁液の等容量を、血漿/ミクロソーム及び緩衝液サンプルにそれぞれ加えて、分析用の同一のサンプルマトリックスを創出した。サンプルを、内部標準としてフルオキセチンを含有するアセトニトリル150μLで沈殿させた。すべてのサンプルを、10000rpmで4℃で10分間遠心した。上澄みを、LC-MS/MSにより分析し、結果を、table 2(表5)に示す。
げっ歯類の薬物動態学的試験
雄のウィスターラット(260±50グラム)を、実験動物として用いた。動物を、ポリプロピレン製のケージで個別に飼育した。試験の2日前、雄のウィスターラットを、頸静脈カテーテルの外科的留置のためにイソフルランで麻酔した。ラットを、経口(3mg/kg)及び静脈内(i.v.)(1mg/kg)投与(n=3/群)に無作為に分け、経口投与(p.o.)前に終夜絶食させた。しかしながら、静脈内投与に割り付けたラットには、食物及び水を自由に提供した。
げっ歯類の脳の透過試験
雄のウィスターラット(260±40グラム)を、実験動物として用いた。3匹の動物を、各ケージで飼育した。動物に、実験を通して自由に水及び食物を与え、明/暗周期を12時間で維持した。
物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知強化特性を、本モデルを用いることにより推定した。
T1は、精通した物体を探索するのに費やした全時間である(a1+a2)。
T2は、精通した物体及び新規物体を探索するのに費やした全時間である(a3+b)。
弁別的指数=新規物体で費やした時間/(新規物体及び精通した物体で費やした時間)。
物体認識タスクモデル-スコポラミンチャレンジ
本発明の化合物の認知強化特性を、本モデルを用いることにより推定した。
T1は、精通した物体を探索するのに費やした全時間である(a1+a2)。
T2は、精通した物体及び新規物体を探索するのに費やした全時間である(a3+b)。
弁別的指数=新規物体で費やした時間/(新規物体及び精通した物体で費やした時間)。
文脈的恐怖条件づけタスク
実験を2日間にわたって行った。1日目に、ラットを、オペラント行動チャンバーに入れ、放置して、2分間気候順応させた。ラットは、不可避なフットショック(無条件の刺激(US):0.5〜0.7mAの電気ショックを3秒)を受けた。1分間隔を置いた後、ショックを繰り返して、合計3回のUSを送達した。ラットに、トレーニング後ビヒクル又は試験化合物を投与した。スコポラミン(0.3mg/kg、s.c.)を、トレーニング後120分投与した。
ラット脳における皮質性sAPPαレベルの推定
実験手順:
雄のウィスターラット(250±45グラム)を、異なる治療群に無作為に分けた(1群当たりn=5)。ラットの対照群に、ビヒクル(実施例8及び22の場合0.25%ヒドロキシエチルセルロースHHX+0.25%tween 80の99.75%;実施例1の場合5%Pharmasolve+45%プロピレングリコール+50%ポリエチレングリコール-400)の腹腔内(i.p.)注射により投与した。治療群中のラットを、試験化合物の1用量に割り付け、試験化合物(用量容積(dose volume)2mL/kg)の単回の腹腔内注射により投与した。ラットを、治療後60分で頚椎脱臼により屠殺した。脳を、速やかに単離し、皮質を、-20℃で解剖した。皮質を、直ちにドライアイスに維持し、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いてsAPPαを定量するまで、-80℃で貯蔵する前に秤量した。
1.プロテアーゼ阻害薬カクテル錠剤(完全な小型、Make- Roche;1錠中8mL)を、組織プロセシング用の緩衝液を用いる前に、トリス緩衝食塩水(TBS)に加えた。
2.皮質組織を解凍し、5体積のTBSにホモジナイズし、溶液を、15,000rpmで4℃で90分間遠心分離した。
3.上澄みを捨て、5体積のTBSにホモジナイズした。サンプルを、15,000rpmで4℃で30分間遠心分離した。
4.上澄みを捨て、沈殿物を、6Mのグアニジン-HClを含有する10体積の50mMトリス緩衝液(pH:7.6)で超音波処理した。超音波処理を、毎回5秒継続して4回繰り返した。
5.得られた混合物を、室温で30分間インキュベートし、15,000rpmで4℃で30分間遠心分離した。上澄みを、予めコーティングされたELISAプレートに加える前にEIA緩衝液で100倍に希釈した。
sAPPαレベルにおける試験化合物の急性治療の役割を調査するために、このタンパク質の発現を、ELISAアッセイを用いることにより、治療されるラット及び未治療ラットの脳ホモジネートから得られたサンプルにおいて測定した。手順全体は、ELISAキットマニュアル(マウス/ラットsAPPα(感受性が高い)アッセイキット、カタログ番号:JP27419、Immuno-Biological Laboratories Co.Ltd社、Hamburg、Germany)に記載されている通りに従った。
統計解析を、Graph Pad Prism(バージョン4)を用いて行った。結果を、ビヒクルで処理したラットから得られた対照値の百分率として表したsAPPαの平均±標準誤差レベルとして表した。治療後の統計的有意性を、一元ANOVAを用いてアセスメントし、続いて、Dunnettの事後検定を用いてアセスメントし、有意レベルを、p値0.05未満を、以下に設定し、結果を、table 7(表10)で表にまとめる。
前頭皮質における大脳の血流のモジュレーション:
大脳の血流のモジュレーションに対する試験化合物の効果を、ラットを用いて評価した。
実施例1は、図2に示す通り、大脳の血流を有意に増加した。
Claims (10)
- 式(I)、
R1は、
R2は、
* は、結合点を表し;
R3は、フッ素又は水素であり;
R4は、ハロゲン、S-CH3又は水素であり;
R5は、-CH 3 、-CH 2 CH 2 F又は水素であり;
aは、1又は2である]のフルオロインドール化合物;
又はその同位体の形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - R1が、
R2が、
- R1が、
R2が、
- N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(3-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(5-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2,5-ジフルオロ-ピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-ピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-ブロモチアゾール-5-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イルメチル)-4,7-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;及び、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-(2-メチルスルファニル-ピリジン-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキサミド;
からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物;
又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加剤又は担体を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される、ムスカリンM1受容体を通して媒介される臨床状態の治療における使用のための、請求項5に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される、ムスカリンM1受容体に関連する障害の治療における使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- ムスカリンM1受容体に関連する障害の治療のための医薬の製造における、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ムスカリンM1受容体に関連する障害が、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される、請求項8に記載の使用。
- ムスカリンM1受容体のポジティブアロステリックモジュレーションにおける使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN4809/CHE/2015 | 2015-09-10 | ||
IN4809CH2015 | 2015-09-10 | ||
PCT/IB2016/054290 WO2017042643A1 (en) | 2015-09-10 | 2016-07-19 | Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018529680A JP2018529680A (ja) | 2018-10-11 |
JP6553811B2 true JP6553811B2 (ja) | 2019-07-31 |
Family
ID=56618200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018512868A Active JP6553811B2 (ja) | 2015-09-10 | 2016-07-19 | ムスカリンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしてのフルオロインドール誘導体 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10294217B2 (ja) |
EP (1) | EP3347349B1 (ja) |
JP (1) | JP6553811B2 (ja) |
KR (1) | KR102068237B1 (ja) |
CN (1) | CN108026073B (ja) |
AU (1) | AU2016320645B2 (ja) |
BR (1) | BR112018004719B1 (ja) |
CA (1) | CA2997956C (ja) |
CY (1) | CY1122321T1 (ja) |
DK (1) | DK3347349T3 (ja) |
EA (1) | EA033826B1 (ja) |
ES (1) | ES2750868T3 (ja) |
HK (1) | HK1247914A1 (ja) |
HR (1) | HRP20191869T1 (ja) |
HU (1) | HUE047056T2 (ja) |
IL (1) | IL257869A (ja) |
LT (1) | LT3347349T (ja) |
MA (1) | MA42769B1 (ja) |
MD (1) | MD3347349T2 (ja) |
ME (1) | ME03571B (ja) |
MX (1) | MX2018002821A (ja) |
NZ (1) | NZ740587A (ja) |
PL (1) | PL3347349T3 (ja) |
PT (1) | PT3347349T (ja) |
RS (1) | RS59473B1 (ja) |
SI (1) | SI3347349T1 (ja) |
WO (1) | WO2017042643A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201801463B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11234979B2 (en) * | 2017-10-18 | 2022-02-01 | Suven Life Sciences Limited | Heteroaryl compounds as muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators |
CA3078164C (en) * | 2017-10-27 | 2022-11-15 | Suven Life Sciences Limited | Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators |
AU2021215709A1 (en) | 2020-02-04 | 2022-09-01 | Mindset Pharma Inc. | 3-pyrrolidine-indole derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of CNS disorders |
WO2023114224A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Sage Therapeutics, Inc. | Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators |
CN115385849B (zh) * | 2022-09-14 | 2024-01-26 | 南通瑞合达医药科技有限公司 | 一种N-Boc-3-氟-4-哌啶酮提纯的方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60123485A (ja) | 1983-12-08 | 1985-07-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | インド−ル−3−カルボキサミド誘導体 |
CA2399791A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases |
JP5192389B2 (ja) | 2005-12-05 | 2013-05-08 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | キノロンm1レセプター陽性アロステリックモジュレータ |
CA2770480C (en) * | 2009-08-31 | 2014-11-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
DK2512243T3 (en) * | 2009-12-17 | 2016-07-25 | Merck Sharp & Dohme | POSITIVE ALLOSTERIC QUINOLINAMIDE M1 RECEPTOR MODULATORS |
EP2575454B1 (en) | 2010-05-28 | 2018-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators |
TW201512197A (zh) | 2013-08-30 | 2015-04-01 | Hoffmann La Roche | 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物 |
WO2015044072A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indol and indazol derivatives |
GB201317363D0 (en) | 2013-10-01 | 2013-11-13 | Eisai Ltd | Novel compounds |
US9708278B2 (en) | 2013-11-27 | 2017-07-18 | Vanderbilt University | Substituted 4-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[B][1,4]oxazine-2-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetycholine receptor M1 |
-
2016
- 2016-07-19 CA CA2997956A patent/CA2997956C/en active Active
- 2016-07-19 AU AU2016320645A patent/AU2016320645B2/en active Active
- 2016-07-19 ES ES16750259T patent/ES2750868T3/es active Active
- 2016-07-19 PT PT167502590T patent/PT3347349T/pt unknown
- 2016-07-19 KR KR1020187009938A patent/KR102068237B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-19 HU HUE16750259A patent/HUE047056T2/hu unknown
- 2016-07-19 PL PL16750259T patent/PL3347349T3/pl unknown
- 2016-07-19 US US15/758,313 patent/US10294217B2/en active Active
- 2016-07-19 WO PCT/IB2016/054290 patent/WO2017042643A1/en active Application Filing
- 2016-07-19 MA MA42769A patent/MA42769B1/fr unknown
- 2016-07-19 EP EP16750259.0A patent/EP3347349B1/en active Active
- 2016-07-19 NZ NZ740587A patent/NZ740587A/en unknown
- 2016-07-19 DK DK16750259T patent/DK3347349T3/da active
- 2016-07-19 LT LT16750259T patent/LT3347349T/lt unknown
- 2016-07-19 RS RS20191328A patent/RS59473B1/sr unknown
- 2016-07-19 ME MEP-2019-288A patent/ME03571B/me unknown
- 2016-07-19 CN CN201680052764.2A patent/CN108026073B/zh active Active
- 2016-07-19 SI SI201630447T patent/SI3347349T1/sl unknown
- 2016-07-19 JP JP2018512868A patent/JP6553811B2/ja active Active
- 2016-07-19 MX MX2018002821A patent/MX2018002821A/es unknown
- 2016-07-19 MD MDE20180689 patent/MD3347349T2/ro unknown
- 2016-07-19 EA EA201890684A patent/EA033826B1/ru unknown
- 2016-07-19 BR BR112018004719-8A patent/BR112018004719B1/pt active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-02 ZA ZA2018/01463A patent/ZA201801463B/en unknown
- 2018-03-05 IL IL257869A patent/IL257869A/en active IP Right Grant
- 2018-06-04 HK HK18107271.5A patent/HK1247914A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-15 HR HRP20191869TT patent/HRP20191869T1/hr unknown
- 2019-10-16 CY CY20191101086T patent/CY1122321T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6553811B2 (ja) | ムスカリンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしてのフルオロインドール誘導体 | |
EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US8791144B2 (en) | Substituted N-phenyl-1-(4-Pyridinyl)-1H-pyrazol-3-amines | |
DK2519514T3 (en) | Neuronal nicotinic alpha4beta2-acetylcholine receptor ligands | |
KR102052058B1 (ko) | 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 | |
JPH11501667A (ja) | タキキニンアンタゴニストとしての3―アゼチジニルアルキルピペリジンまたは―ピロリジン | |
EA017007B1 (ru) | Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht | |
CA2347506C (en) | Quinazolinone derivatives | |
US20070117847A1 (en) | N-(3-(4-Substituted-1-piperiding1)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists | |
JP2918508B2 (ja) | アゼチジン類 | |
JP3091844B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
JP7034284B2 (ja) | ムスカリン性m1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換アザ環 | |
CN110248925B (zh) | 苯基二氟甲基取代脯氨酰胺化合物 | |
KR20220162159A (ko) | Sstr4 작용제로서의 n-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체 | |
ES2364254T3 (es) | Piperidinilcarbonil pirrolidinas y su uso como agonistas de melanocortina. | |
EP2679585A1 (en) | Glycine transport inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190422 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190515 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190610 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190704 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6553811 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |