JP5192389B2 - キノロンm1レセプター陽性アロステリックモジュレータ - Google Patents
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Description
本発明は、あるクラスのキノロン化合物、その塩、それらを含む医薬組成物、及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、ムスカリン性M1レセプター陽性アロステリックモジュレータである、あるクラスのキノロン化合物に関し、従って、アルツハイマー病及びこのムスカリン性M1レセプターによって媒介される他の疾患の治療において有用である。
アルツハイマー病は、高齢者に影響を与える一般的な神経変性疾患であり、その結果として、進行性の記憶障害、言葉及び視空間技能の喪失、並びに行動欠陥を生じる。この疾患の特徴としては、大脳皮質、海馬、前脳基底部及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド(Aβ)の蓄積が挙げられる。Aβは、βアミロイドタンパク質切断酵素(「βセクレターゼ(beta secretase)」すなわち「BACE」)及びγセレクターゼによるβアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングによって脳で生成される39〜43個のアミノ酸である。このプロセシングは、脳でのAβの蓄積をもたらす。
本発明は、M1レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害について患者(好ましくはヒト)を治療する方法であって、該患者に対して、M1レセプター陽性アロステリックモジュレーターとして有用である一般式(I):
一実施態様では、本発明は、M1レセプターが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、疼痛障害、及び睡眠障害について患者(好ましくはヒト)を治療する方法であって、該患者に対して、一般式(I):
R1は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−7シクロアルキル、
(4)−CH2−C3−7シクロアルキル、
(5)−CH2−アリール、及び
(6)−CH2−ヘテロアリール、
からなる群より選択され、ここで、該R1のアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)−R6、
(d)−O−R6、
(e)−S(O)n−R7、又は
(f)−OH;で置換されてもよく;
R2、R3、R4及びR5は各々独立して、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−7シクロアルキル、
(4)ハロゲン、
(5)シアノ、
(6)−O−R6、及び
(7)−S(O)n−R7、
からなる群より選択され、ここで、該アルキル又はシクロアルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく;
R6及びR7は、
(1)−C1−6アルキル、及び
(2)−(CH2)m−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R6のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
R8は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mが1、2又は3であり;かつ
nが、0、1又は2である]
の化合物及びその薬学的に許容される塩を投与することによる、前記方法に関する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシル、及び
(6)シアノ、からなる群より選択され、ここで、該R9a又はR9bのアルキル基が、1個以上のハロゲンで置換されてもよい。]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することによる、前記方法に関する。
R2及びR5は各々ハロゲンであり;
R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7、及び
(7)−OH、
からなる群より選択され、ここで、R6及びR7は、
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル又はアリール基は、1個以上のアリールで置換されてもよく;
R8は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mは1、2又は3であり;及び
nは0、1又は2である]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
式(II)の化合物の当該属の一実施態様では、R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシル、及び
(6)シアノ、からなる群より独立して選択され、ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい。
1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−1−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2−シアノベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(3,5−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−ベンジル−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム、及びカリウムの塩が挙げられる。
R5はハロゲンであり;
R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7、及び
(7)−OH、
からなる群より選択され、ここで、R6及びR7が、
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル又はアリール基は、1個以上のアリールで置換されてもよく;
R8は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリールからなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mは、1、2又は3であり;及び
nは、0、1又は2である。
式(III)の化合物の当該属の一実施態様では、R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシル、及び
(6)シアノ、からなる群より選択され、ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
8−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(3,5−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−ベンジル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2,3−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2,5−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
8−フルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2−シアノベンジル)−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(3,4−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7及び
(7)−OH、からなる群より選択され、ここで、R6及びR7は、
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリールからなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル又はアリール基は、1個以上のアリールで置換されてもよく;
R8は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリール、からなる群より置換され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mは1、2又は3であり;及び
nは、0、1又は2であり;
ただし、(i)R9、R10、R11、R12及びR13のうちの少なくとも1つが水素ではなく、かつ(ii)R11が、メトキシであるとき、R4、R10、R12及びR13が全てが水素ではない]
の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシル、及び
(6)シアノ、
からなる群より選択され、ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい。
1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
4−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−メトキシベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(4−ヒドロキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−(4−フルオロベンジル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
4−オキソ−1−[4−(2−フェニルエチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
R3及びR4は、各々がハロゲンであり;
R9、R10、R11、R12及びR13は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7、及び
(7)−OH、
からなる群より選択され、ここで、R6及びR7は
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル又はアリール基は、1個以上のアリールで置換されてもよく;
R8は、 (1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリールからなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mは1、2又は3であり;及び
nは、0、1又は2であり;
ただし、
(i)R9、R10、R11、R12及びR13のうちの少なくとも1つが水素ではなく、
(ii)R9及びR13がハロゲンであるとき、R10、R11及びR12が全てが水素ではなく、
(iii)R10及びR11がハロゲンであるとき、R9、R12及びR13が全てが水素ではなく、
(iv)R11及びR12がハロゲンであるとき、R9、R10及びR13が全てが水素ではなく、
(v)R11及びR13がハロゲンであるとき、R9、R10及びR12が全てが水素ではなく、
(vi)R9及びR13がハロゲンであるとき、R10、R11及びR12が全てが水素ではなく、
(vii)R10がメトキシ又はハロゲンであるとき、R9、R10、R11及びR12が全てが水素ではなく、
(viii)R12がメトキシ又はハロゲンであるとき、R9、R10、R11及びR13が全てが水素ではなく、
(ix)R9がハロゲンであるとき、R10、R11、R12及びR13が全てが水素ではなく、
(x)R13がハロゲンであるとき、R9、R10、R11及びR12が全てが水素ではなく、かつ
(xi)R11がハロゲン、メチル、トリフルオロメチル又はニトロであるとき、R10、R11、R12及びR13が全てが水素ではない]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
式(V)の化合物の一実施態様では、R9、R10、R11、R12及びR13が独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、及び
(5)シアノ、
からなる群より選択され、ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい。
7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
R4がハロゲンであり;
R9、R10、R11、R12及びR13が独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7、及び
(7)−OH、からなる群より選択され、ここで、R6及びR7が、
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル又はアリール基は、1個以上のアリールで置換されてもよく;
R8は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mは1、2又は3であり;及び
nは、0、1又は2であり;
ただし、(i)R9、R10、R11、R12及びR13のうちの少なくとも1つが水素ではなく、かつ(ii)R4がクロロでありかつR11がフルオロであるとき、R9、R10、R12及びR13が全てが水素ではない]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
式(VI)の化合物の当該属の一実施態様では、R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、及び
(5)シアノ
からなる群より選択され、ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい。
式(V)の化合物の当該属では、例示的な化合物は、
7−クロロ−1−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
7−クロロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
7−クロロ−1−(2−シアノベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−7−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
R3はハロゲンであり;
R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7、及び
(7)−OH、からなる群より選択され、ここで、R6及びR7が、
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル又はアリール基が、1個以上のアリールで置換されてもよく;
R8が
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基が、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルが、1個以上のハロで置換されてもよく;
mが1、2又は3であり;及び
nが、0、1又は2であり、
ただし、R9、R10、R11、R12及びR13のうち少なくとも1つが水素でない]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、及び
(5)シアノ、からなる群より選択され、ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい。
6−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
R2はハロゲンであり;
R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7、及び
(7)−OH、からなる群より選択され、ここで、R6及びR7は
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリールからなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル又はアリール基は、1個以上のアリールで置換されてもよく;
R8は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリールからなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mが1、2又は3であり;及び
nが、0、1又は2である]
の新規な化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにそのエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
式(VIII)の化合物の当該属において、一実施態様では、R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、及び
(5)シアノ、からなる群より選択され、ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい。
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5−フルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5−フルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5−フルオロ−4−オキソ−1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5−フルオロ−4−オキソ−1−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−5−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;及びその薬学的に許容される塩である。これらの例示的な化合物の適切な塩としては、リチウム、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びカリウムの塩が挙げられる。
式(I)〜(VIII)のいずれかにおいて、又はその置換基において、変数が2回以上生じる場合、その変数の個々の出現は、他に明示がない限り、お互いに独立している。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を有する疾患又は状態の治療における1個以上の他の薬物と組み合わせであって、この薬物の一緒の当該組み合わせが、いずれかの薬物単独よりも安全か又は有効であるもので用いられてもよい。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性のリスクを治療するか、予防するか、制御するか、寛解させるか又は軽減する1種以上の他の薬物と組み合わせて用いてもよい。このような他の薬物は、そのために通常用いられる経路によって、及び量において、本発明の化合物と同時に又は連続して投与してもよい。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物に加えて、1個以上の他の活性成分を含む組成物が挙げられる。この組み合わせは、単位剤形併用生成物の一部として、又はキット若しくは治療プロトコールとして投与してもよく、ここでは1種以上のさらなる薬物が治療レジメンの一部として別の剤形で投与される。
化合物「の投与(administration of)」又は化合物「を投与する(administering a)」という用語は、本発明の化合物を、治療の必要な個体に対して、個々の身体へ導入され得る形態で、治療上有用な形態でかつ治療上有用な量で提供することを意味するように理解されるべきであり、この形態としては以下が挙げられるがこれに限定されない:経口剤形、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など;注射用剤形、例えば、IV、IM又はIPなど;クリーム、ゼリー、粉末又はパッチを含む経皮剤形;口腔剤形(buccal dosage forms);吸入粉末、スプレー、懸濁液など;及び直腸坐剤。
化合物を調製して、4mmのプレインキュベーション期間に供した。その後、アセチルコリンの単一のEC20濃度を、各々のウェル(最終3nM)に添加する。各々のサンプルの細胞内Ca2+レベルを測定してアセチルコリンコントロールと比較して、任意の調節活性を決定する。
スクリーニングプレート:化合物を、96−ウェルプレート(カラム2〜11)中で、100%のDMSOで滴定して、15mM(150×のストック濃度)の濃度で開始して、Genesis Freedom200 Systemを用いて3倍階段希釈する。4つの96−ウェルプレートを、各々のウェルへ1ulの連続希釈した化合物を移すことによって、Mosquito Nanolitre Pipetting Systemを用いて384ウェルのプレートに合わせ、そして1mMのアセチルコリン(100×のストック濃度)をコントロールとして添加した。Temoを用いて、49μlのアッセイ緩衝液を、アッセイ前に、384−ウェルのプレートの各々のウェルに添加する。
本発明の代表的な例示的化合物についての上述のアッセイからのEC50値(本明細書に記載される場合)は、下の表1に示される:
アニリン1−1(1.07g、0.835mL、8.3mmol)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(2.7g、2.5mL、12.5mmol)を5mLのバイアル中で混合した。その混合物をBiotage Initiatorマイクロ波中で180℃で20分間照射した。室温への冷却後、付加物1−2をこの混合物から沈殿させた。この固体を濾過によって収集して、ヘキサンで洗浄して、1.83g(73%)の1−2を結晶白色固体として得た。エナミン1−2は、ヘキサンにわずかに可溶性であって、そのため最小容積の溶媒(約10mL)を洗浄のために用いた。この物質をさらなる精製なしの次の工程に用いた。1H NMR(CDCl3,300MHz):11.07(br d,J=12.3Hz,1H)、8.39(d,J=13.5Hz,1H)、7.11(m,1H)、7.02(m,1H)、6.78(m,1H)、4.33(q,2H)、4.27(q,2H)、1.38(t,3H)、1.32(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 300.2(MH+)。
エナミン1−2(0.46g,1.54mmol)を、5mLのバイアルに入れて、2.5mLのジフェニルエーテルに溶解した。この混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波中で250℃で6時間照射した。室温への冷却後、環化生成物1−3をこの混合物から沈殿させた。その固体を遠心分離によって収集し、ヘキサンで洗浄して、115mg(30%)の1−3を結晶性白色固体として得た。キノロン1−3はヘキサンに不溶性であって、そのため大容積の溶媒(約100mL)を洗浄のために用いた。高純度で回収したエナミン1−2を再度加熱に付して、さらに1−3を生成することができた。1H NMR(CDCl3,300MHz):9.14(s,1H)、7.44(m,1H)、7.15(m,1H)、4.53(q,2H)、1.49(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 254.1(MH+)。
キノロン1−3(3.0g,11.7mmol)を、125mLの無水DMFに溶解して、炭酸カリウム(3.0g,21.7mmol)、ヨウ化カリウム(約20mg)、及び4−(トリフルオロメチル)ベンジルクロライド(3.46g,2.63mL,17.8mmol)で処理した。室温で60時間後、その溶媒を減圧下で除去して、1−4を白色固体として得て、これを精製なしに次の工程で用いた。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.41(s,1H)、7.62(d,J=7.8Hz,2H)、7.24(d,J=7.8Hz,2H)、7.24(m,1H)、6.99(m,1H)、5.55(d,J=3.0Hz,2H)、4.40(q,2H)、1.41(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 412.2(MH+)。
エチルエステル1−4(4.8g,11.7mmol)を、100mLの1:1のジオキサン/水の混合物に溶解して、過剰のLiOH(1.0g、42mmol)で処理した。90分後、反応物を分液漏斗に注いで、20mLの6NのHCl水溶液で酸性にした。その混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、濃縮した。粗黄色固体を逆相HPLCによって精製して、2.80g(2工程にわたり62%超)のカルボン酸1−5を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):14.32(br s,1H)、8.79(s,1H)、7.61(d,J=4.5Hz,2H)、7.42(m,1H)、7.24(d,J=4.5Hz,2H)、7.16(m,1H)、5.69(d,J=3.0Hz,2H);MS(エレクトロスプレー):m/z 384.1(MH+)。
95%の水素化ナトリウム(31.2mg,1.24mmol)を、4mLの乾燥THFに懸濁し、そしてシリンジを介して、6mL乾燥CH2Cl2中のカルボン酸1−5(500mg,1.3mmol)の懸濁液に添加した。30分間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去して、ナトリウム塩1−6を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.40(s,1H)、7.63(d,J=8.1Hz,2H)、7.37(d,J=8.1Hz,2H)、7.36(m,1H)、7.00(m,1H)、5.68(d,J=3.3Hz,2H);MS(エレクトロスプレー):m/z 384.1(MH+)。
キノロン1−3(136mg,0.54mmol)を、3mLの無水DMFに溶解して、炭酸カリウム(145mg,1.05mmol)、ヨウ化カリウム(12.7mg)、及び3−メトキシベンジルクロライド(169mg,0.84mmol)で処理した。室温で16時間後、その溶媒を減圧で除去して、粗生成物を淡黄色の固体として得た。その粗物質を、溶出液として0〜10%の勾配のメタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、55mg(27%)の2−1を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.72(s,1H)、7.46(ddd,J=4.4,9.1,14.0Hz,1H)、7.25(dd,J=7.8,8.2Hz,1H)、7.12(ddd,J=3.4,9.1,11.0Hz,1H)、6.86(dd,2.4,8.2Hz,1H)、6.72(s,1H)、6.68(d,J=7.8Hz,1H)、5.65(d,J=3.5Hz,2H)、4.32(q,2H)、3.74(s,3H)、1.35(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 374.5(MH+)。
エチルエステル2−1(55mg,0.15mmol)を、1mLのジオキサンに溶解し、そして過剰の飽和LiOH水溶液(0.5mL)で処理した。90分後、その反応物を、分液漏斗に注ぎ、3mLの1NのHCl水溶液で酸性にした。その混合物を、EtOAc(3×1mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、濃縮し、カルボン酸2−2を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.98(s,1H)、7.60(ddd,J=4.5,9.0,13.8Hz,1H)、7.30−7.23(m,2H)、6.87(m,1H)、6.75(s,1H)、6.68(d,J=7.5Hz,1H)、5.77(d,J=3.3Hz,2H)、3.75(s,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 346.2(MH+)。
キノロン1−3(190mg,0.75mmol)を、3mLの無水DMFに溶解して、炭酸カリウム(196mg,1.42mmol)、ヨウ化カリウム(11mg,0.07mmol)、及び2−(トリフルオロメチル)ベンジルクロライド(270mg,1.13mmol)で処理した。室温で16時間後、その溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として粗生成物を得た。その粗物質を、溶出液として0〜10%の勾配のメタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、145mg(47%)の3−1を淡黄色固体として得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.71(s,1H)、7.82(d,J=7.5Hz,1H)、7.56−7.37(m,3H)、7.13(ddd,J=3.3,9.0,12.4Hz,1H)、6.93(d,J=7.2Hz,1H)、5.91(d,J=3.6Hz,2H)、4.31(q,2H)、1.34(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 412.1(MH+)。
エチルエステル3−1(145mg,0.35mmol)を、5mLのジオキサンに溶解して、過剰な飽和LiOH水溶液(0.5mL,飽和)で処理した。90分後、その反応物を分液漏斗に注ぎ、3mLの1NのHCl水溶液で酸性にした。その混合物を、EtOAc(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、濃縮し、カルボン酸3−2を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.98(s,1H)、7.82(m,1H)、7.61−7.46(m,3H)、7.28(ddd,J=3.0,9.0,12.0Hz,1H)、6.91(m,1H)、6.03(d,J=3.9Hz,2H);MS(エレクトロスプレー):m/z 384.1(MH+)。
キノロン1−3(5.19g,20.5mmol)を、50mLの無水DMFに溶解して、炭酸カリウム(8.2g,59.3mmol)、ヨウ化カリウム(11mg,0.07mmol)、及び2,6−ジフルオロベンジルクロライド(5.0g,30.8mmol)で処理した。室温で16時間後、この反応物をCeliteを通じて濾過し、その濾液を乾燥するまで濃縮した。エチルエステル4−1(10.27gの粗物質)を次の反応へと進めた。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.40(s,1H)、7.30(m,2H)、6.96(m,3H)、5.62(s,2H)、4.35(q,2H)、1.37(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 380.1(MH+)。
4−2:1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
市販のキノロン5−1(200mg,0.85mmol)(Acros Organics)を、2mLの無水DMFに溶解して、炭酸カリウム(353mg,2.55mmol)、ヨウ化カリウム(約10mg)、及び4−メトキシベンジルクロライド(136mg,0.867mmol)で処理した。室温で18時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(約5mL)、続いて過剰の水を添加した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。固体5−2を精製なしに次の工程に用いた。1H NMR(CDCl3,300MHz):8.52(s,1H)、8.35(m,1H)、7.32(m,2H)、7.10(d,J=8.4Hz,2H)、6.88(d,J=8.4Hz,2H)、5.48(s,2H)、4.40(q,2H)、3.75(s,3H)、1.41(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 356.0(MH+)。
エチルエステル5−2(148mg,0.42mmol)を3mLのジオキサンに溶解して、過剰の飽和LiOH水溶液(0.42mL,2.2mmol)で処理した。その混合物を50℃で30分間撹拌した。その反応物を分液漏斗に注ぎ、そして1mLの6NのHCl水溶液で酸性にした。その混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、濃縮し、カルボン酸5−3を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):14.60(br s,1H)、8.83(s,1H)、8.37(m,1H)、7.55−7.45(m,2H)、7.11(d,8.4Hz,2H)、6.87(d,J=8.4Hz,2H)、5.61(s,2H)、3.78(s,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 328.0(MH+)。
市販のキノロン5−1(200mg,0.85mmol)(Acros Organics)を、2mLの無水DMFに溶解して、炭酸カリウム(353mg,2.55mmol)、ヨウ化カリウム(約10mg)、及び2,4−ジフルオロベンジルクロライド(141mg,mL,0.87mmol)で処理した。室温で18時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(約5mL)、続いて過剰の水を添加した。この沈殿物を濾過して、水で洗浄した。固体6−2を、精製なしに次の工程に用いた。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.71(s,1H)、8.13(d,J=8.1Hz,1H)、7.60−7.40(m,2H)、7.07−6.90(m,3H)、5.77(s,2H)、4.30(q,2H)、1.39(t,3H);MS(エレクトロスプレー):m/z 362.0(MH+)。
エチルエステル6−2(168mg,0.47mmol)を、3mLのジオキサンに溶解して、過剰の飽和LiOH水溶液(0.47mL,2.5mmol)で処理した。その混合物を50℃で30分間撹拌した。その反応物を、分液漏斗に注いで、1mLの6NのHCl水溶液で酸性にした。その混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、濃縮し、カルボン酸6−3を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):14.80(br s,1H)、8.73(s,1H)、7.97(d,J=8.4Hz,1H)、7.40−7.20(m,2H)、7.08−6.85(m,3H)、5.87(s,2H);MS(エレクトロスプレー):m/z 334.0(MH+)。
Me:メチル
Et:エチル
t−Bu:tert−ブチル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Ac:アセチル
aq:水性
h:時間(hour)
min:分(minute)
MOH:金属水酸化物
MH:金属水素化物
MWI:マイクロ波照射(microwave irradiation)
rt:室温
HPLC:高速液体クロマトグラフィー(high performance liquid chromatography)
Claims (14)
- 式(II):
R2及びR5が各々ハロゲンであり;
R9、R10、R11、R12及びR13が独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)−R6、
(5)−O−R6、
(6)−S(O)n−R7、及び
(7)−OH、
からなる群より選択され、ここで、R6及びR7は、
(a)−C1−6アルキル、及び
(b)−(CH2)m−アリールからなる群より選択され、ここで、該R6及びR7のアルキル基は、1個以上のアリール基またはハロゲンで置換されてもよく、該R 6 及びR 7 のアリール基は、1個以上のアリール基で置換されてもよく;
R8は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリール、からなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mは1、2又は3であり;及び
nは0、1又は2である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R9、R10、R11、R12及びR13が独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシル、及び
(6)シアノ、からなる群より選択され、
ここで、該R9〜R13のアルキル基は、1個以上のハロゲンで置換されてもよい、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R8が水素である、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR5が独立して、クロロ及びフルオロから選択される、請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR5が両方ともフルオロである、請求項4の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R9、R10、R11、R12及びR13のうちの1個以上がハロゲンである、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R9、R10、R11、R12及びR13のうちの2個以上がハロゲンである、請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R9及びR13がハロゲンである、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- R10、R11及びR12が水素である、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−1−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;1−(3,4−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;1−(2−シアノベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−(3,5−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
5,8−ジフルオロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;
1−ベンジル−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−1−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;1−(2,6−ジフルオロベンジル)−5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸;5,8−ジフルオロ−4−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、からなる群より選択される請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- その塩が、リチウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びカリウム塩からなる群より選択される、請求項10又は11に記載の塩型の化合物。
- アルツハイマー病、疼痛障害又は睡眠障害を治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量の式(I):
R1が、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−7シクロアルキル、
(4)−CH2−C3−7シクロアルキル、
(5)−CH2−アリール、及び
(6)−CH2−ヘテロアリール、からなる群より選択され、ここで、該R1のアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)−R6、
(d)−O−R6、又は
(e)−S(O)n−R7で置換されてもよく;
R2、R3、R4及びR5は各々独立して、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−7シクロアルキル、
(4)ハロゲン、
(5)シアノ、
(6)−O−R6、及び
(7)−S(O)n−R7、
からなる群より選択され、ここで、該アルキル又はシクロアルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく;
R6及びR7が、
(1)−C1−6アルキル、及び
(2)−(CH2)m−アリールからなる群より選択され、ここで、該R6のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換されてもよく、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
R8は
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、及び
(3)−CH2−アリールからなる群より選択され、ここで、該R8のアルキル又はアリール基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、又は
(c)−O−C1−6アルキルで置換され、ここで、該アルキルは、1個以上のハロで置換されてもよく;
mが1、2又は3であり;及び
nが、0、1又は2である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いはそのエナンチオマー又はジアステレオマー、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする前記医薬組成物。 - 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬
組成物。
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