JP7034284B2 - ムスカリン性ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換アザ環 - Google Patents

ムスカリン性ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての置換アザ環 Download PDF

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Description

本発明は、ムスカリン性M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1 PAM)としての、式(I)の化合物、又はそれらの同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。本発明は、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、組合せ及びそれらの使用についても記述する。
Gタンパク質共役受容体(GPCR)のクラスAファミリーに属するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、体中に広範に発現される。内因性神経伝達物質アセチルコリン(ACh)に応答する、M1からM5と称される5つのサブタイプが現在までに同定されている。これらは、認知機能を含む中枢及び末梢神経系の多くの重要な機能の活性を調節する際に重大な役割を果たす。M1、M3及びM5はGqと共役し、一方、M2及びM4は、Gi/oを介して下流シグナリング経路及び関連エフェクター系と共役する(Critical Reviews in Neurobiology、1996、10、69～99; Pharmacology&Therapeutics、2008、117、232～243)。M2及びM3は、末梢において高度に発現され、消化管(GI)運動性及び唾液分泌等の副交感神経の応答に関与することが公知である(Life Sciences、1993、52、441～448)。M1ムスカリン性受容体は、皮質、海馬及び扁桃体等の認知に関与する脳領域において主として発現され、従って、M1受容体の選択的活性化は、認知能力を強化することが期待されるであろう(Annals of Neurology、2003、54、144～146)。
キサノメリンは、M1及びM4サブタイプに対する合理的な選択性を持つムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストであり、臨床アルツハイマー病(AD)試験において認知に対する有意な効果を生成した(Alzheimer Disease and Associated Disorders、1998、12(4)、304～312)が、消化管への副作用が臨床試験における高い脱落率につながった。ムスカリン性受容体サブタイプ間の保存度はそれらのオルソステリックアセチルコリンリガンド結合部位において高く、これが、M1選択的アゴニストを同定することを困難にしている。
この選択性及び安全性の問題を回避するために、代替アプローチは、あまり保存されていないアロステリック結合部位で作用するM1 PAMを開発することからなる。Merck社は、M1 PAM、PQCA(1-{[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸)の開発を報告した。この化合物は、他のムスカリン性受容体サブタイプよりもM1に対して高度に選択的であり、認知の幾つかの前臨床モデルにおいて効果的となり(Psychopharmacology、2013、225(1)、21～30)、認知を改善するために必要とされる最小有効用量から5倍差以下の用量では消化管への副作用がないことが分かっている。前臨床研究において、M1活性化は、脳における神経伝達物質アセチルコリン濃度を増大させることが実証された。その上、M1活性化は、非アミロイド形成α-セクレターゼ経路に向けてAPPプロセシングを変化させること及びタウ過剰リン酸化を減少させることの両方によって、ADのための疾患修飾療法としての潜在性を有する。M1受容体におけるポジティブアロステリックモジュレーターは、sAPPαの発生をインビトロで増大させることが実証されている(The Journal of Neuroscience、2009、29、14271～14286)。したがって、M1 PAMは、AD及び統合失調症における認知欠損の症候性及び疾患修飾治療の両方を標的とするアプローチを提供する。
PCT特許出願公開、WO2015163485、WO2012158475及びWO2012003147が、M1 PAM化合物を開示してきた。論文、J. Med. Chem. 2017、60、6649～6663及びJ. Med. Chem.、2016、59 (13)、6313～6328も、M1 PAM化合物を開示している。現在までに幾つかのM1 PAMが文献において開示されてきたが、M1 PAMとして作用する薬物は市場において発売されていない。
CNS療法用の化合物のADME特性を最適化するための近代的アプローチは、化合物のタンパク質非結合画分を、血漿及び脳に重要なパラメーターとして組み込む。非結合又は遊離薬物濃度の有効性は、脳内における薬理学的及び毒物学的標的との相互作用のために重要であるというのが、一般に認められている仮説である。この仮説は、薬物動態における遊離薬物仮説と称される(Expert Opinion on Drug Discovery、2007、2、51～64; Pharmaceutical Research、2008、25、1737～1750; Current Drug Metabolism、2008、9、46～59; Journal of Pharmaceutical Sciences、2010、99、1107～1122)。
WO2015163485 WO2012158475 WO2012003147
Critical Reviews in Neurobiology、1996、10、69～99 Pharmacology&Therapeutics、2008、117、232～243 Life Sciences、1993、52、441～448 Annals of Neurology、2003、54、144～146 Alzheimer Disease and Associated Disorders、1998、12(4)、304～312 Psychopharmacology、2013、225(1)、21～30 The Journal of Neuroscience、2009、29、14271～14286 J. Med. Chem. 2017、60、6649～6663 J. Med. Chem.、2016、59 (13)、6313～6328 Expert Opinion on Drug Discovery、2007、2、51～64 Pharmaceutical Research、2008、25、1737～1750 Current Drug Metabolism、2008、9、46～59 Journal of Pharmaceutical Sciences、2010、99、1107～1122 Ennaceur, A.、Delacour, J.、1988、A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data、Behav. Brain Res.、31、47～59
先行技術は、CNS関連疾患の治療において有用なM1 PAM化合物を開示しているが、乏しい薬物遊離画分、並びに唾液分泌過多、下痢及び嘔吐のようなコリン作動性の副作用等の問題が存在する。したがって、CNS関連障害の治療における無視できる程度のコリン作動性の副作用に加えて、良好な薬物遊離画分による十分な脳浸透を伴う新たなM1 PAMを発見及び開発する、満たされていない必要性及び余地がある。本発明のM1 PAM化合物は、乏しい遊離画分の問題に有効に対処し、それにより、ヒトにおいて有効用量をより正確に見積もる可能性を増強する。
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物のM1 PAM
Figure 0007034284000001
[式中、
R1は、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN、-CONH2、-CONH-(C1～6)-アルキル及びR1aから選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
R1aは、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-(C1～6)-アルキル及び-(C3～6)-シクロアルキルからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
A1は、CH2又はCHFであり;
R2は、-(C1～6)-アルキルであり;
X1は、N又はCR3であり;
X1がCR3である場合;R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有する非芳香族5から6員環を形成し;ここで、前記環は、非置換であるか、又はハロゲン、(C1～6)-アルキル及びハロ(C1～6)-アルキルから選択される1個若しくは複数の基で置換されており;
nは、1又は2であり;mは、0又は1であり;
Y1は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
Y2は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
Zは、H、OH又はFである]
又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を調製するための方法に関する。
更に別の態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤又は担体とを含む、医薬組成物に関する。
更に別の態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストから選択される1つ又は複数の他の治療剤と組み合わせた、式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、ムスカリン性M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして使用するための、式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、認知、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、認知症、レビー小体による認知症、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、ムスカリン性M1受容体に関係する疾患又は障害の治療のための方法に関する。
更に別の態様において、本発明は、ムスカリン性M1受容体に関係する疾患又は障害の治療用医薬の製造のための、式(I)の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
更に別の態様において、本発明は、ムスカリン性M1受容体のポジティブアロステリックモジュレーションにおいて使用するための、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
ドネペジルと組み合わせた試験化合物(実施例38)の、海馬シータ振動に対する効果を示す図である。
別段の記載がない限り、本明細書及び請求項において使用される下記の用語は、以下に記す意味を有する。
用語「-(C1～6)-アルキル」は、本明細書において使用される場合、1から6個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖脂肪族炭化水素を指す。-(C1～6)-アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含む。好ましくは、-(C1～6)-アルキルは、メチル、エチル又はイソプロピルである。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましくは、ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。より好ましくは、ハロゲンは、フッ素又は塩素である。
用語「ハロ(C1～6)-アルキル」は、本明細書において使用される場合、同じ又は異なる炭素原子の1個又は複数の水素が同じ又は異なるハロゲンで置換されている、上記で定義された通りの-(C1～6)-アルキルを指す。ハロ(C1～6)-アルキルの例は、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル等を含む。
用語「-(C3～6)-シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、3から6個までの炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素環を指す。-(C3～6)-シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
用語「-(C6～10)-アリール」は、本明細書において使用される場合、6から10個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素環を指す。-(C6～10)-アリール基の例は、フェニル又はナフチルを含む。
用語「-(C5～10)-ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、5から10個の原子を含有する芳香族単環式又は芳香族二環式ヘテロ環環系を指す。-(C5～10)-ヘテロアリール基の例は、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、及びそれらのN-オキシドを含む。
用語「-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、3から14個の原子を含有する非芳香族単環式又は非芳香族二環式ヘテロ環環系を指す。-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリル基の例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン及びテトラヒドロイソキノリンを含むがこれらに限定されない。
語句「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を排除する、(iii)本明細書において記述される特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物の量として定義される。
用語「同位体形態」は、本明細書において使用される場合、式(I)の化合物の1個又は複数の原子が、それらのそれぞれの同位体によって置換されている、式(I)の化合物を指す。例えば、水素の同位体は、2H(重水素)及び3H(三重水素)を含む。
用語「立体異性体」は、本明細書において使用される場合、空間におけるそれらの原子の配置が異なる式(I)の化合物の異性体を指す。本明細書において開示される化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体並びに/又は鏡像異性体及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在しうる。すべてのそのような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内であることが意図されている。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用される場合、活性化合物、すなわち式(I)の化合物の塩に関し、本明細書において記述される化合物において見られる特定の置換基に応じて、適切な酸又は酸誘導体との反応によって調製される。
用語「認知障害」は、本明細書において使用される場合、学習、記憶、知覚及び問題解決に主に影響を与え、記憶喪失、認知症及びせん妄を含む、メンタルヘルス障害の群を指す。認知障害は、疾患、障害、病気又は毒性により生じうる。好ましくは、認知障害は、認知症である。認知症の例は、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病における認知症、物質誘発性持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老年性認知症及び全身病状における認知症を含むがこれらに限定されない。
用語「患者」は、本明細書において使用される場合、動物を指す。好ましくは、用語「患者」は、哺乳動物を指す。哺乳動物という用語は、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、ハト、アフリカツメガエル(xenopus laevis)、ゼブラフィッシュ、モルモット及びヒト等の動物を含む。より好ましくは、患者は、ヒトである。
実施形態
本発明は、式(I)の化合物によって記述されるすべての化合物を無制限に包括するが、本発明の好ましい態様及び要素を、下記の実施形態の形態で、本明細書において論じる。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物に由来する、式(Ia)の化合物
Figure 0007034284000002
[式中、
R1は、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN及びR1aから選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
R1aは、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-(C1～6)-アルキル及び-(C3～6)-シクロアルキルからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
A1は、CH2又はCHFであり;
R2は、-(C1～6)-アルキルであり;
nは、1又は2であり;mは、0又は1であり;
Y1は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
Y2は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
Zは、H、OH又はFである]
又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物に由来する、式(Ib)の化合物
Figure 0007034284000003
[式中、
R1は、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN及びR1aから選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
R1aは、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-(C1～6)-アルキル及び-(C3～6)-シクロアルキルからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
A1は、CH2又はCHFであり;
R3及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合により含有する非芳香族5から6員環を形成し;ここで、前記環は、非置換であるか、又はハロゲン、-(C1～6)-アルキル及びハロ(C1～6)-アルキルから選択される1個若しくは複数の基で置換されており;
nは、1又は2であり;mは、0又は1であり;
Y1は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
Y2は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
Zは、H、OH又はFである]
又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、ハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN及びR1aから選択される1個又は複数の置換基で場合により置換されており;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、-(C6～10)-アリール又は-(C5～10)-ヘテロアリールであり;そのそれぞれは、ハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN及びR1aから選択される1個又は複数の置換基で場合により置換されており;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN及びR1aから選択される1個又は複数の置換基で場合により置換されている-(C6～10)-アリールであり;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN及びR1aから選択される1個又は複数の置換基で場合により置換されている-(C5～10)-ヘテロアリールであり;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN及びR1aから選択される1個又は複数の置換基で場合により置換されている-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、1個又は複数のR1aで置換されている-(C6～10)-アリールであり;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、1個又は複数のR1aで置換されている-(C5～10)-ヘテロアリールであり;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が、1個又は複数のR1aで置換されている-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;ここで、R1aは、第1の態様において定義されている通りである、式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
更に別の実施形態において、本発明は、
R3及びR2が、一緒になって、
Figure 0007034284000004
からなる群から選択される環を形成し;
Raが、水素又は-(C1～6)-アルキルであり;
Rbが、水素又は-(C1～6)-アルキルであり;
pが、0又は1であり;qが、0又は1であり;rが、0又は1である、
式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
更に別の実施形態において、本発明の代表的な化合物は、
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イルメチル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-チアゾール-4-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2,3-ジフルオロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-メチル-3-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イルメチル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-メチル-3-[4-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-ベンジル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-チアゾール-4-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-クロロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3,4-ジフルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2,3-ジフルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-クロロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[4-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-ベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[4-クロロベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(6-メトキシピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-クロロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-[4-メトキシベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(6-フルオロピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-2-メチル-3-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イルメチル]-4-ピリジル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
6-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-フルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(3-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン-Cis異性体(第1の溶出異性体、ピークI);
6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン-Cis,Cis異性体(第2の溶出異性体、ピークII);
6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-フルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(3-フルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;及び
6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(2,3-ジフルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
又は薬学的に許容されるその塩を含むがこれらに限定されない。
更に別の実施形態において、本発明の薬学的に許容される塩の代表的な化合物は、
1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イルメチル]-4-ピリジル-ピペリジン-4-カルボニトリルL-(+)-酒石酸塩;
1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリルL-(+)-酒石酸塩;及び
6-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン塩酸塩
を含むがこれらに限定されない。
実験手順:
スキーム-1は、式(I)の化合物[式中、Tは、-(C1～6)-アルキルであり、A1は、CH2であり;R1、R2、X1、Y1、Y2、n、m及びZは、上記で定義された通りである]の調製のための一般的なプロセスを描写するものである。
Figure 0007034284000005
工程-1:式2の化合物の調製
式2の化合物は、アルコールを使用し、酸性条件下、-5℃から5℃の範囲内の温度で、17から25時間にわたる、式1の化合物のエステル化によって取得する。
工程-2:式3の化合物の調製
式3の化合物は、式2の化合物を、フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン化剤と、酸性条件下、室温で1から3時間にわたって反応させることによって取得する。
工程-3:式4の化合物の調製
式4の化合物は、式3の化合物を、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)と、水素化ナトリウム、水素化リチウム又は水素化カリウムから選択される塩基及びDMF又はDCMから選択される溶媒の存在下、室温で15から20時間にわたって反応させることによって調製する。
工程-4:式5の化合物の調製
式5の化合物は、式4の化合物を、トリブチルビニルスズ、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)と、塩化パラジウム、塩化リチウム及びDMF等の溶媒の存在下、90℃から110℃の範囲内の温度で1から5時間にわたって、窒素雰囲気下で反応させることによって取得する。
工程-5:式6の化合物の調製
式6の化合物は、酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤を使用し、アセトン、アセトニトリル及び水から選択される溶媒混合物の存在下、室温で1から5時間にわたって式5の化合物を酸化させることによって取得する。
工程-6:式7の化合物の調製
式7の化合物は、式6の化合物を、アミン
Figure 0007034284000006
又はその遊離塩基と、
カップリング試薬、HATU、DCC又はEDC、及び塩基、DIPEAの存在下、DMF、THF、ジクロロメタン又は1,4-ジオキサンから選択される溶媒中、室温で35から50時間にわたって反応させることによって調製する。
工程-7:式8の化合物の調製
式8の化合物は、化合物7を、ビス(ピナコラート)ジボロンと、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)錯体、ジクロロメタン、酢酸カリウム、及び1,4-ジオキサン等の溶媒の存在下、油浴温度で1から5時間にわたって反応させることによって調製する。
工程-8:式9の化合物の調製
式9の化合物は、化合物5を、アミン
Figure 0007034284000007
又はその遊離塩基と、
メタノールのようなアルコール系溶媒の存在下、還流温度で8から20時間にわたって反応させることによって調製する。
工程-9:式8の化合物の調製
式8の化合物(n=1)は、工程-7の手順と同様に調製する。
工程-10:式(I)の化合物の調製
式8の化合物を、式Aの化合物
R1-A1-Cl
A
と、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド並びに炭酸カリウム、炭酸セシウム及び炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下、水、THF及び1,4-ジオキサン等の溶媒の混合物中、還流下で3から7時間にわたって反応させて、式(I)の化合物を取得する。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の調製
式(I)の化合物は、適切な酸又は酸誘導体との反応によって、その薬学的に許容される塩に場合により変換されうる。好適な薬学的に許容される塩は、当業者には明らかであろう。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と形成される。
式(I)の化合物の立体異性体の調製
式(I)の化合物の立体異性体は、以下に提示される1つ又は複数の従来の手法によって調製してよい:
a. 試薬の1つ又は複数を、それらの光学的に活性な形態で使用してよい。
b. 立体異性体の混合物を、キラル酸若しくはキラルアミン若しくはキラルアミノアルコール又はキラルアミノ酸とジアステレオマー塩を形成する等の従来の方法によって分割してよい。次いで、得られたジアステレオマーの混合物を、分別結晶、クロマトグラフィー等の方法によって分離してよく、これに続いて、分割された材料/塩から光学的に活性な生成物を単離する追加の工程を行う。
c. 立体異性体の混合物を、キラル酸又はキラル塩基と形成されたジアステレオマー塩を分割する微生物分割等の従来の方法によって分割してよい。用いることができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等であってよい。用いることができるキラル塩基は、シンコナアルカロイド、ブルシン、又はリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸等であってよい。
別の実施形態において、好適な薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩を含む。
本発明の別の態様において、式(I)の化合物は、ムスカリン性M1ポジティブアロステリック(alloseteric)モジュレーターである。
別の態様において、本発明は、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療の方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、軽度のアルツハイマー病、中等度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病又は中等度から重度のアルツハイマー病を含むアルツハイマー病の治療の方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法に関する。
更に別の態様において、本発明は、認知障害、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、式(I)の化合物に関する。
更に別の態様において、本発明は、認知障害、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の治療用医薬の製造における、式(I)の化合物の使用に関する。
更に別の態様において、本発明は、認知障害から選択される疾患又は障害の治療用医薬の製造における、式(I)の化合物の使用に関する。
更に別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療用医薬の製造における、式(I)の化合物の使用に関する。
更に別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト等の1つ又は複数の他の治療剤との組合せに関する。
別の実施形態において、本発明の式(I)の化合物は、本発明の式(I)の化合物が有用性を有する疾患又は障害の治療において、1つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて使用されてよい。本発明の化合物の組合せの例は、アルツハイマー病の治療のための治療剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;並びにメマンチン等のNMDA受容体アンタゴニストとの組合せを含む。
更に別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン及びメマンチンから選択される少なくとも1つの治療剤との組合せに関する。
更に別の実施形態において、本発明は、認知障害、統合失調症、疼痛及び睡眠障害の治療において使用するための、式(I)の化合物の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト等の1つ又は複数の他の治療剤との組合せに関する。
更に別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための、式(I)の化合物の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニスト等の1つ又は複数の他の治療剤との組合せに関する。
更に別の態様において、本発明は、式(I)の化合物の医薬組成物に関する。式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容されるその塩を療法において使用するためには、これらを、標準的な医薬実務に従って、通常は医薬組成物に製剤化することになる。
本発明の医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を使用して、従来の様式で製剤化されてよい。薬学的に許容される添加剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、酸化防止剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。添加剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ若しくはその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、タルク、コロイド状二酸化ケイ素(silicone)、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸若しくは水素化植物油、アラビア(arabica)ゴム、マグネシア、グルコース、油脂、ワックス、天然若しくは硬化油、水、生理的塩化ナトリウム溶液又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール若しくはグリセロール、糖溶液、例を挙げるとグルコース溶液若しくはマンニトール溶液等、又は種々の添加剤の混合物から選択される。
更に別の態様において、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、パッチ剤、移植片、フィルム剤、液体剤、半固体剤、ゲル剤、エアロゾル剤、乳剤、エリキシル剤等の形態で製剤化されてよい。そのような医薬組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当技術分野において周知である。
更に別の態様において、本発明の医薬組成物は、質量で1から90%、5から75%及び10から60%の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。医薬組成物中における活性化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mgから約500mgまで又は約5mgから約400mgまで又は約5mgから約250mgまで又は約7mgから約150mgまでの範囲、或いは1mgから500mgのより広い範囲内にある任意の範囲内でありうる。
活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重症度、並びにそのような他の要因等の要因に応じて変動しうる。したがって、一般式(I)の化合物、その立体異性体及び薬学的に許容される塩の薬理学的有効量に関するあらゆる参照は、前述の要因を指す。
本明細書において、下記の略語が使用される:
AMP : アデノシン一リン酸
AUC : 曲線下面積
Cmax : 最大濃度
DCM : ジクロロメタン
DCC : N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA : N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
EC50 : 半数効果濃度
EDC : 二塩化エチレン
Fu : タンパク質に結合していない化合物の画分
g : グラム
h : 時間
HATU : 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl : 塩酸
LC-MS/MS : 液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
Na2SO4 : 硫酸ナトリウム
RT : 室温(25℃から30℃)
ROA : 投与経路
p.o : 経口の
THF : テトラヒドロフラン
T1/2 : 半減期
本発明の化合物は、下記の実験手順に従い、適切な材料及び条件を使用して調製した。下記の実施例は、例証としてのみ提供され、本発明の範囲を限定するためのものではない。
中間体の調製:
中間体1:1-(4-ブロモメチルフェニル)-1H-ピラゾール(I-1)
Figure 0007034284000008
工程-1:N2下、25℃のDMF20mL中の4-ブロモベンズアルデヒド(2.0g、0.010モル)の溶液に、1H-ピラゾール(0.668g、0.0098モル)、ヨウ化銅(0.185g、0.0009モル)、L-プロリン(0.224g、0.0019モル)及び炭酸セシウム(6.4g、0.0196モル)を添加した。反応混合物を120℃に20時間にわたって加熱し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、酢酸エチル:n-ヘキサン(20:80)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、4-(ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒドを取得した。
収量: 1.0 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.01 - 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 質量(m/z): 173.1 (M+H)+.
工程-2:N2下、メタノール(20mL)中の4-(ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒド(3.0g、0.017モル)の冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.79g、0.02モル)を小分けにして添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水(75mL)に溶解し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を取得し、これを、酢酸エチル:n-ヘキサン(40:60)を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製して、1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1H-ピラゾールを得た。
収量: 2.4 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.52 - 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 - 5.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.77 - 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 質量(m/z): 175.1 (M+H)+.
工程-3:N2下、0℃のDCM(25mL)中の1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1H-ピラゾール(1.0g、0.005モル)の溶液に、三臭化リン(0.64mL、0.0068モル)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間にわたって撹拌した。反応混合物をDCM(75mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で処理した。有機層を、水(30mL)、ブライン溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を取得した。
収量: 1.25 g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.76 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.56 - 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 質量(m/z): 236.9 (M+H)+, 239 (M+H)+.
(実施例1)
6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
Figure 0007034284000009
工程1:メチル2-ヒドロキシ-6-メチルニコチネート
メタノール(100mL)中の2-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸(10.0g、0.0653モル)の溶液に、硫酸(3.5mL)を0℃で滴下添加し、混合物を還流下で21時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、氷冷下、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、混合物をクロロホルム中5%メタノール(200mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
収量: 7.0 g, 64.1%; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.23 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.09 - 6.11 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.98 - 8.00 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 12.10 (s, 1H); 質量(m/z): 168.1 (M+H)+.
工程2:メチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メチルニコチネート
酢酸(100mL)中のメチル2-ヒドロキシ-6-メチルニコチネート(7.0g、0.0419モル)の溶液に、臭素(3.30mL、0.062モル)を室温で滴下添加し、混合物を3時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し;残留物を、氷冷下、アンモニア溶液でpH8に中和し、クロロホルム中5%メタノール(300mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
収量: 10.0 g, 96.99%; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 12.30 (s, 1H); 質量(m/z): 246 (M+H)+, 248 (M+H)+.
工程3:メチル5-ブロモ-6-メチル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシニコチネート
DMF(100mL)中のメチル5-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メチルニコチネート(6.0g、0.0243モル)の溶液に、水素化ナトリウム(1.74g、0.0365モル)及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(9.58g、0.0268モル)を氷冷下で添加し、混合物を室温で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を300mLの酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を300mLの水及び飽和ブライン90mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して、粗化合物を生じさせた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。
収量: 4.60 g, 50.0 %; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.64 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 8.67 (s, 1H); 質量(m/z): 378 (M+H)+, 380 (M+H)+.
工程4:メチル5-ブロモ-6-メチル-2-ビニルニコチネート
DMF(20mL)中のメチル5-ブロモ-6-メチル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシニコチネート(3.0g、0.00793モル)の溶液に、トリブチルビニルスズ(2.31mL、0.00793モル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.278g、0.000396モル)及び塩化リチウム(2.66g、0.0634モル)を添加し、混合物を、窒素雰囲気下、90℃で2時間にわたって撹拌した。反応混合物に、フッ化カリウム水溶液を添加し、セライトに通して濾過した。濾液を300mLの酢酸エチルで希釈し、混合物を水及び飽和ブライン90mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して、粗化合物を生じさせた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。
収量: 1.58 g, 79 %; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.64 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.59 - 5.62 (dd, J = 2.11 Hz, 10.57 Hz, 1H), 6.43 - 6.48 (dd, J = 2.02 Hz, 16.89 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (dd, J = 11.66 Hz, 17.90 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H); 質量(m/z): 256.1 (M+H)+, 258 (M+H)+.
工程5:メチル5-ブロモ-2-ホルミル-6-メチルニコチネート
アセトン(20mL)、アセトニトリル(20mL)、水(20mL)の予め混合した溶媒中のメチル5-ブロモ-6-メチル-2-ビニルニコチネート(1.55g、0.00605モル)の溶液に、酸化オスミウム(0.76g、0.00302モル)及び過ヨウ素酸ナトリウム(6.47g、0.0302モル)を添加し、混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を120mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和ブライン30mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
収率:1.35g、86.53%;質量(m/z):258(M+H)+、260(M+H)+。
工程6:3-ブロモ-6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
THF(40mL)中の、メチル5-ブロモ-2-ホルミル-6-メチルニコチネート(1.35g、0.00523モル)、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.793g、0.00523モル、CAS番号[13374-30-6])、トリエチルアミン(2.14mL、0.01569モル)の溶液を、室温で3時間にわたって撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.32g、0.01569モル)を反応混合物に添加し、これを室温で41時間にわたって撹拌し、反応混合物を濃縮し、60mLの氷冷水を添加し、アンモニアで中和し、120mLのクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和ブライン30mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して、粗化合物を生じさせた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0～2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物を得た。
収率:0.96g、56.47%;質量(m/z):325(M+H)+、327(M+H)+。
工程7:6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.075g、0.000092モル)を、1,4-ジオキサン(20mL)中の、3-ブロモ-6-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(0.3g、0.00092モル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.35g、0.00138モル)及び酢酸カリウム(0.54g、0.00553モル)の撹拌混合物に添加し、混合物を110℃(油浴温度)で3時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の粗製塊を取得した。
収率:0.60g;質量(m/z):373.2(M+H)+。
工程8:6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン
ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(0.006g、0.0000088モル)を、THF(10mL)及び水(1mL)中の、6-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(0.033g、0.000088モル)、1-(4-ブロモメチル-フェニル)-1H-ピラゾール(0.021g、0.000088モル)及び炭酸セシウム(0.086g、0.000265モル)の撹拌混合物に添加し、混合物を5時間にわたって還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の粗製塊を取得した。
収率:0.003g、10%;質量(m/z):403.1(M+H)+。
下記の実施例2から実施例51は、適切な中間体を、幾つかの重要ではない変化を加えて使用し、実施例1の調製において記述された通りの実験手順に準拠することによって、合成した。
Figure 0007034284000010
Figure 0007034284000011
Figure 0007034284000012
Figure 0007034284000013
Figure 0007034284000014
Figure 0007034284000015
Figure 0007034284000016
Figure 0007034284000017
Figure 0007034284000018
Figure 0007034284000019
Figure 0007034284000020
Figure 0007034284000021
Figure 0007034284000022
Figure 0007034284000023
Figure 0007034284000024
Figure 0007034284000025
Figure 0007034284000026
Figure 0007034284000027
Figure 0007034284000028
(実施例52)
ムスカリン性M1受容体についてのアロステリック効力EC50値の決定
組換えヒトムスカリン性M1受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現している安定なCHO細胞株を、細胞ベースのアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRとの結合を決定するための非放射活性ベースのアプローチを提供する。この特異的アッセイにおいて、受容体の活性化又は阻害によって変調される細胞内サイクリックAMPのレベルを測定する。組換え細胞は、cAMP応答要素の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を抱える。
上記の細胞を、96ウェル透明底白色プレート内、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するHams F12培地中で成長させた。化合物又は標準的なアゴニストの添加前に、細胞を終夜血清飢餓させた。漸増濃度の試験化合物を、OptiMEM培地中EC20のアセチルコリンと共に細胞に添加した。インキュベーションを、CO2インキュベーター内、37℃で4時間にわたって続けた。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。グラフパッドソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC50値は、EC20のアセチルコリンの存在下で、ルシフェラーゼ活性を50%刺激する際に必要とされる濃度と定義した。
Figure 0007034284000029
(実施例53)
げっ歯類薬物動態学的研究
雄ウィスターラット(260±50グラム)を実験動物として使用した。動物をポリプロピレン製ケージに個々に収容した。研究の2日前に、雄ウィスターラットに、頸静脈カテーテルの外科的配置のためにイソフルランで麻酔をかけた。ラットを経口(3mg/kg)及び静脈内(i.v)(1mg/kg)投薬(n=3/群)に無作為に分け、経口投薬(p.o.)の前に終夜絶食させた。しかしながら、静脈内(i.v.)投薬に割り当てられたラットには、食物及び水を自由に提供した。
所定の時点で、頸静脈を介して血液を収集し、等体積の生理食塩水を補充した。収集した血液を、抗凝固剤として10μLのヘパリンを含有するラベル付きエッペンドルフチューブに移した。典型的には、血液試料は下記の時点で収集した:投薬後0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間。血液を4000rpmで10分間にわたって遠心分離した。血漿を分離し、分析まで-80℃で冷凍貯蔵した。試験化合物の濃度を、血漿中、好適な抽出技術を使用する適格なLC-MS/MS法によって定量化した。試験化合物は、血漿中1～1000ng/mL前後の較正範囲で定量化された。バッチ内の較正試料及びバッチに散在する品質管理試料を使用して、研究試料を分析した。
薬物動態パラメーターCmax、AUCt、T1/2、クリアランス及びバイオアベイラビリティー(F)を、標準的な非コンパートメントモデルを使用する非コンパートメントモデルにより、Phoenix社ウィンノンリン6.0.2又は6.0.3バージョンソフトウェアパッケージを使用することによって算出し、結果を以下で表にする。
Figure 0007034284000030
(実施例54)
げっ歯類脳浸透研究
雄ウィスターラット(260±40グラム)を実験動物として使用した。3匹の動物を各ケージに収容した。動物には、実験全体を通して水及び食物を自由に与え、12時間の明/暗サイクルに維持した。
脳浸透を、ラットにおいて離散的な様式で決定した。投薬日の1日前に、雄ウィスターラットを馴化させ、それらの体重に従って無作為に群分けした。各時点(0.5、1及び2時間)において、n=3の動物を使用した。
試験化合物を好適には予め製剤化し、(遊離塩基当量)3mg/kgで経口的に投与した。イソフルラン麻酔を使用することにより、心臓穿刺を介して血液試料を除去した。動物を屠殺して、脳組織を収集した。血漿を分離し、脳試料をホモジナイズし、分析まで-20℃で冷凍貯蔵した。血漿及び脳における試験化合物の濃度を、LC-MS/MS法を使用して決定した。
試験化合物を、血漿及び脳ホモジネート中、好適な抽出技術を使用する適格なLC-MS/MS法によって定量化した。試験化合物は、血漿及び脳ホモジネート中1～500ng/mLの較正範囲で定量化された。バッチ内の較正試料及びバッチに散在する品質管理試料を使用して、研究試料を分析した。脳-血漿比の程度を算出し(Cb/Cp)、結果を以下で表にする。
Figure 0007034284000031
(実施例55)
タンパク質結合アッセイ
血漿、脳ホモジネート及び肝ミクロソームにおける試験化合物の非結合画分を、高スループット透析(HT透析)を使用して決定した。簡潔に述べると、透析膜を、脱イオン水中に20分間にわたって、次いで、30%エタノールを加えた脱イオン水中に15分間にわたって、及び最後にリン酸緩衝液中に使用まで浸漬した。膜をリン酸緩衝液中ですすいだ後、集合させた。膜を透析アセンブリのテフロン（登録商標）棒間で層状にした。試験化合物/比較用化合物のストック溶液をDMSO中10mMで調製し、アセトニトリル中1mMに希釈し、水及びアセトニトリル(1:1 v/v)の混合物中100μMに更に希釈した。4000rpmにて4℃で10分間にわたって遠心分離することによって、ヒト血漿(3のプール)をヒト血液(3人のドナー)から調製した。ラット及びイヌの血液を研究日に取得し、遠心分離して、血漿を取得した。ラットの脳を単離し、清浄化し、2体積の緩衝液(3倍希釈)でホモジナイズした。肝ミクロソームを、リン酸緩衝液(100mM、pH7.4)中0.5mg/mLで調製した。透析チャンバーに、150μLの100mMリン酸緩衝液(pH7.4)を三連でロードした。マトリックスチャンバーに、1μMの最終濃度の試験化合物/比較用化合物を混ぜた150μLの血漿又は脳ホモジネート又はミクロソーム懸濁液をロードした。50μLの試料を両方のチャンバーから0時間で除去した。プレートを密封し、100rpmにて37℃で6時間にわたってインキュベートした。6時間後、50μLの試料を両方のチャンバーから除去した。等しい体積の緩衝液又はヒト血漿/ミクロソーム懸濁液を血漿/ミクロソーム及び緩衝液試料にそれぞれ添加して、分析のために同一の試料マトリックスを作成した。内部標準としてフルオキセチンを含有する150μLのアセトニトリルで試料を沈殿させた。すべての試料を、10000rpmにて4℃で10分間にわたって遠心分離した。上清をLC-MS/MSによって分析し、結果を以下で表にする。
Figure 0007034284000032
(実施例56)
物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知増強特性は、このモデルを使用することによって推定した。
雄ウィスターラット(8～10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。実験の前日から、動物を20%摂食妨害に保った。実験全体を通して、水を自由に提供した。動物を、温湿度制御室内で12時間の明/暗サイクルに維持した。実験は、アクリル製のサーキュラー内で行った。1日目、ラットを、いかなる物体も存在しない個々の活動領域に最大1時間にわたって慣れさせた。
12匹のラットの1群にビヒクルを受けさせ、別のセットの動物に式(I)の化合物を受けさせた後、馴化(T1)及び選択(T2)試行を行った。馴化フェーズ(T1)の間、2つの同一物体(a1及びa2)が壁から10cm離して位置付けられた活動領域に、ラットを3分間にわたって個々に入れた。T1の24時間後、長期記憶試験のための試行を実施した。同じラットを、T1試行で入れたのと同じ活動領域に入れた。選択フェーズ(T2)の間、ラットに、馴化物体の複製(a3)及び1つの新規物体(b)の存在下、活動領域を3分間にわたって探索させた。T1及びT2試行の間、各物体の探索(匂いを嗅ぎ、舐め、噛み、又は鼻毛を動かしながら鼻を1cm未満の距離で物体に向けることと定義される)を、ストップウォッチを使用して記録した。
T1は、馴化物体(a1+a2)を探索するのに費やした合計時間である。
T2は、馴化物体及び新規物体(a3+b)を探索するのに費やした合計時間である。
物体認識試験は、Ennaceur, A.、Delacour, J.、1988、A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data、Behav. Brain Res.、31、47～59によって記述されている通りに実施した。
Figure 0007034284000033
(実施例57)
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジルと組み合わせた、麻酔雄ウィスターラットの背側海馬におけるシータ変調の評価
ドネペジルと組み合わせたM1 PAM化合物(実施例38)の薬力学的評価項目としての脳活性に対する効果を評価する。
左大腿静脈へのカテーテルの移植のために、ウレタン(1.2から1.5g/kg)の腹腔内投与によって雄ウィスターラット(240～320g)に麻酔をかけた。電極(ステンレス鋼線、Plastics One社)を背側海馬(AP:-3.8mm;ML:+2.2mm;DV:-2.5mm;Paxinos及びWatson、2004)に移植するための定位フレームに、動物を入れた。双極刺激電極(ねじられていないステンレス鋼線、先端で0.75～1.0mmだけ分離されている、Plastics One社)を吻側橋核(Nucleus Pontis Oralis)(NPO;AP:-7.8mm;ML:1.8mm;DV:-6.0mm;Paxinos及びWatson、2004)に移植した。加えて、1つの電極を、参照としての役割を果たす小脳に移植した。グラスS88刺激装置及びPSIU6刺激単離ユニット(Grass Medical Instruments社、Quincy、MA)を用いて0.01トレイン/秒の速度でNPOに送達した6秒の電気刺激トレイン(20～160μA、0.3ミリ秒のパルス持続時間、250Hz)を介して、海馬θリズムを惹起した。ポネマー(Ponemah)(バージョン5.2)ソフトウェアを使用して1000Hzの速度でEEGを記録し、ニューロスコア(バージョン3.0)を使用するオフライン分析のために保存した。対照条件下、θリズムを最大振幅の50%まで導出するために必要とされる電流を使用することによって、ベースライン振幅レベルを達成した。1時間の安定化期間後、ベースライン記録を30分間にわたって行い、続いて、ビヒクル又は実施例32(1mg/kg、静脈内)の処置を行った。ドネペジル(0.3mg/kg、静脈内)を実施例32の処置の30分後に投与し、更に1時間にわたって記録を続けた。
統計的分析:
30分間のベースライン期間中の刺激期間におけるθリズム周波数の出力を算出し、処置後のこれらの測定における%変化を算出した。実施例38及びドネペジルの組合せ後の相対シータ出力におけるパーセント変化を、二元配置分散分析(時間及び処置)、続いてボンフェローニポスト検定を使用して、ドネペジルと比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値とみなした。
(参考文献)
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
結果:
ドネペジルによる処置は、海馬θ出力における中等度の増大を生成した。ドネペジルと組み合わせた実施例38は、θ出力レベルにおける有意な増大を生成した。組合せ治療における効果は、ドネペジル単独よりも有意に高いことが認められた(図1)。

Claims (13)

  1. 式(I)の化合物
    Figure 0007034284000034
     [式中、
    R1は、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1～6)-アルキル、-(C3～6)-シクロアルキル、ハロ(C1～6)-アルキル、-NH2、-CN、-CONH2、-CONH-(C1～6)-アルキル及びR1aから選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
    R1aは、-(C6～10)-アリール、-(C5～10)-ヘテロアリール又は-(C3～14)-非芳香族ヘテロシクリルであり;そのそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1～6)-アルキル、-S-(C1～6)-アルキル、-(C1～6)-アルキル及び-(C3～6)-シクロアルキルからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基で置換されており;
    A1は、CH2又はCHFであり;
    R2は、-(C1～6)-アルキルであり;
    X1は、Nであり;
    nは、1又は2であり;mは、0又は1であり;
    Y1は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
    Y2は、CH2、O、NH又はNCH3であり;
    Zは、H、OH又はFである]
    又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  2. 6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イルメチル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-チアゾール-4-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2,3-ジフルオロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-フルオロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-3-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-メチル-3-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イルメチル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-メチル-3-[4-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-ベンジル]-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-チアゾール-4-イルベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-クロロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3,4-ジフルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2,3-ジフルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-クロロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[4-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-ベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-[4-クロロベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(6-メトキシピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4-クロロベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-[4-メトキシベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(6-フルオロピリジン-3-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-2-メチル-3-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルメチル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
    1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イルメチル]-4-ピリジル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
    1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル;
    6-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-3-(3-フルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-チアゾール-4-イル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(3-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン-Cis異性体(第1の溶出異性体、ピークI);
    6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン-Cis,Cis異性体(第2の溶出異性体、ピークII);
    6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;
    6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2-メチル-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(4-フルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;
    6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(3-フルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン;及び
    6-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-2-メチル-3-(2,3-ジフルオロベンジル)-7,8-ジヒドロ-6H-[1,6]ナフチリジン-5-オン
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  3. 前記薬学的に許容される塩が、
    1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イルメチル]-4-ピリジル-ピペリジン-4-カルボニトリルL-(+)-酒石酸塩;
    1-[6-(1S,2S-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリルL-(+)-酒石酸塩;及び
    6-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-3-(4-メトキシベンジル)-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン塩酸塩
    からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
  5. 認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害から選択される、ムスカリン性M1受容体によって媒介される疾患又は障害の治療において使用するための、請求項4に記載の医薬組成物。
  6. 認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害から選択される、ムスカリン性M1受容体によって媒介される疾患又は障害の治療において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. 前記認知障害が、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病における認知症、物質誘発性持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老年性認知症及び全身病状における認知症からなる群から選択される、請求項6に記載の使用のための化合物。
  8. 認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
  9. 認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の治療用医薬の製造のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
  10. 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストから選択される1つ又は複数の治療剤とともに含む、医薬組成物。
  11. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン及びガランタミン又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 前記NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
  13. 患者における認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療において使用するための、請求項10から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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