JP6545766B2 - Gipおよびglp−1コアゴニスト化合物 - Google Patents
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Description
スリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)
の両方に対する受容体を刺激し、2型糖尿病(T2D)を治療するのに有用であり得る二
重インクレチンペプチド模倣化合物に関する。
Dはインスリン抵抗性によって引き起こされる高血糖値を特徴とする。T2Dに対する現
在の標準的な治療は利用可能な経口および注射可能なグルコース低下薬と共にダイエット
および運動を含む。それにも関わらず、T2Dを有する多くの患者は依然として不十分に
制御されているままである。現在市販されているインクレチン模倣薬またはジペプチジル
ペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤のみが、血糖管理についての作用の単一の確立
された機構を利用している。T2Dのための化合物は作用の二重機構を利用することを必
要とする。
ータ細胞を保護することによってグルコース恒常性において生理的役割を果たす42アミ
ノ酸胃腸調節ペプチドである。GLP−1は、インスリン分泌を刺激し、膵臓ベータ細胞
を保護し、グルカゴン分泌、胃内容排出および食物摂取を阻害する37アミノ酸ペプチド
であり、これにより体重減少がもたらされる。GIPおよびGLP−1はインクレチンと
して知られており、インクレチン受容体シグナル伝達はグルコース恒常性に重要である生
理的に関連する作用を及ぼす。正常な生理において、GIPおよびGLP−1は食後の胃
腸から分泌され、これらのインクレチンは、満腹の感覚、インスリン分泌および栄養分処
理を含む食物に対する生理反応を向上させる。T2D患者は正常に機能しないインクレチ
ン反応を有する。
出されており、結果として、投与は、多くの場合、血糖管理および体重減少に対する十分
な効果を達成できない。GIP単独では、2型糖尿病のヒトにおいて非常に低い程度のグ
ルコース低下能力を有する。天然のGIPおよびGLP−1の両方は、遍在するプロテア
ーゼ、DPP IVによって急速に不活性化されるので、短期間の代謝調節のために使用
されるだけであり得る。
と結合すると、血糖の増加を導くグルコースを放出するように肝臓にシグナル伝達する。
プログルカゴンのプロセシングから産生されるGLP−1と同様のペプチドであるGLP
−2は胃腸内の細胞増殖に関連することが知られている。したがって、グルカゴンおよび
GLP−2受容体の刺激は、グルコース低下を最大化し、潜在的な長期間の発がんリスク
を減少させるために、T2D患者の長期間の処置の間、最小化されなければならない。
びGLP−1活性の両方を示すと記載されている。
の非天然アミノ酸の組み込みは任意の所与のペプチドのタンパク質分解安定性を増加させ
ることができる。非天然アミノ酸の使用はDPP IVタンパク質分解および分解の他の
形態に対するペプチドの安定性に役立ち得るが、非天然アミノ酸がGIPとGLP−1と
の間のアゴニスト活性の平衡に対して予期しない効果を有し得ることが本発明の一部とし
て出願人によって発見された。非天然アミノ酸はまた、ペプチドが外来とみなされ得、ヒ
ト免疫原性および注射部位反応などの望ましくない免疫反応を引き起こす可能性を増加さ
せる。
てペプチドの薬物動態を改善できる。脂肪酸の使用はペプチド半減期を改善できるが、脂
肪酸鎖およびペプチドと脂肪酸鎖との間のリンカーの長さ、組成および配置が、GIPお
よびGLP−1アゴニスト活性の平衡化に対して予期しない効果を有し得ることが本発明
の一部として出願人によって発見された。
成するGLP−1類似体の用量を抑えることが見出されている。GLP−1類似体が原因
である最も一般的な副作用は吐き気および嘔吐であるが、いくつかの化合物はまた、心拍
にも影響を及ぼし得る。HPA軸は生理的ストレス反応の一部であり、GLP−1はラッ
トにおいてHPA軸を刺激し、増加した心拍などの副作用に関連する可能性を示す、増加
したコルチコステロンレベルを生じることが見出されている。本発明の一部として、出願
人は予想外に、本発明の化合物が、ラットモデルにおいてセマグルチドで見られたように
向上したコルチコステロンレベルを生じなかったので、GLP−1R選択的薬剤より高い
有効性レベルで投与できる可能性があることを見出した。
ゴンおよびGLP−2受容体に対して選択的である化合物を提供する必要性が依然として
存在している。また、動物モデルにおいて見出される体重減少の所与の活性を与え得るG
IPおよびGLP−1受容体の平衡化されたコアゴニスト活性を有する化合物を提供する
必要性が依然として存在している。さらに、DPP IVおよび分解の他の形態に対して
適切な安定性を送達するGIPおよびGLP−1受容体の平衡化されたコアゴニスト活性
を有するが、低い免疫原性の可能性を依然として維持している化合物を提供する必要性が
依然として存在している。また、ヒトにおいて1週間に1回の投与の可能性を支持するG
IPおよびGLP−1受容体の平衡化されたコアゴニスト活性を有する化合物を提供する
必要性が依然として存在している。
アゴニスト化合物より、免疫原性および注射部位反応に対して低い可能性を有する。本発
明の特定の化合物は、動物エネルギー消費データに基づいて患者において体重減少を生じ
る可能性を有する。さらに、本発明の特定の化合物は、GIPおよびGLP−1受容体に
対して平衡化されたコアゴニスト活性ならびにグルカゴンおよびGLP−2受容体の両方
に対する選択性、低い免疫原性の可能性、ならびにヒトにおいて1週間に1回の投与を支
持する薬物動態(PK)特性を有する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−C
O2H(式中、aは1〜2であり、bは10〜20である)によるK側鎖のε−アミノ基
との結合によって化学的に修飾され、X3はPheまたは1−Nalであり、C末端アミ
ノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号11)の化合物また
はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
0位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGl
u)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは1〜2であり、bは10〜18であ
る)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3がPheであ
り、C末端アミノ酸が任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される、式Iの化合物ま
たはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
0位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGl
u)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは1〜2であり、bは10〜18であ
る)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nal
であり、C末端アミノ酸が任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される、式Iの化合
物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
0位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGl
u)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは1〜2であり、bは14〜18であ
る)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3はPheまた
は1−Nalであり、C末端アミノ酸が任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される
、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらなる実施形態において
、本発明は、bが16〜18である化合物を提供する。さらに、本発明は、bが18であ
る化合物を提供する。
0位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGl
u)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは1であり、bは10〜18である)
によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3はPheまたは1
−Nalであり、C末端アミノ酸が任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される、式
Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
0位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGl
u)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは2であり、bは10〜18である)
によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3はPheまたは1
−Nalであり、C末端アミノ酸が任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される、式
Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
0位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGl
u)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは1〜2であり、bは10〜18であ
る)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3はPheまた
は1−Nalであり、C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される、式I
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPP
S
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号3)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号4
)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPP
S
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号5)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPP
S
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号6)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPP
S
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号7)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号8
)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号9
)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号1
0)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
または賦形剤とを含む組成物を提供する。
の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。さらなる実
施形態において、本発明は、2型糖尿病を治療する方法であって、メトホルミン、チアゾ
リジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグ
ルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて同時、別々また
は連続して投与することをさらに含む、方法を提供する。
方法であって、ダイエットおよび運動の補助として有効量の本発明の化合物を、それを必
要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、本発明は、
開始肥満度指数≧27および2型糖尿病を有する成人における長期間の体重管理のための
方法であって、低カロリーダイエットおよび増強させた身体活動の補助として有効量の本
発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供す
る。さらなる実施形態において、本発明は、インスリン抵抗性および糖尿病に関連した脂
質異常症、肥満および/または脂肪肝を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物
を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。さらに、本発明は、
フレイルを治療するかまたは骨強度を増加させる方法であって、有効量の本発明の化合物
を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
らなる実施形態において、本発明は、2型糖尿病の治療に使用するための本発明の化合物
を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、2型糖尿病の治療に使用するための
、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻
害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤と同時、別々ま
たは連続して組み合わせた本発明の化合物を提供する。
る成人における血糖管理に使用するための本発明の化合物を提供する。一実施形態におい
て、本発明は、低カロリーダイエットおよび増強させた身体活動の補助として、開始肥満
度指数≧27および2型糖尿病を有する成人における長期間の体重管理に使用するための
本発明の化合物を提供する。
発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、2型糖尿病を治
療するための医薬を製造するための、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿
素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択さ
れる1種以上の薬剤と同時、別々または連続して組み合わせた本発明の化合物の使用を提
供する。
で使用される場合、GIPおよびGLP−1に対して平衡化した活性とは、1:1に近い
モル比、例えば1:1のGLP−1/GIP、2:1のGLP−1/GIP、3:2のG
LP−1/GIP、1:2のGLP−1/GIPまたは2:3のGLP−1/GIPでイ
ンビトロ結合アッセイにおいてGIP受容体およびGLP−1受容体に対する親和性を有
する化合物を指す。
−1受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。グルカゴン活性と比較してGIPお
よびGLP−1活性を参照して本明細書に使用される場合、「選択性」または「に対して
選択的」という用語は、データをそれぞれのインビトロ結合アッセイから正規化した場合
、グルカゴンより、GIPおよびGLP−1に対して1000倍、500倍または約10
0倍高い有効性を示す化合物を指す。GLP−2活性と比較してGIPおよびGLP−1
活性を参照して本明細書に使用される場合、「選択性」または「に対して選択的」という
用語は、データをそれぞれのインビトロ機能アッセイから正規化した場合、GLP−2よ
り、GIPおよびGLP−1に対して250倍、200倍、100倍または約50倍高い
有効性を示す化合物を指す。
またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを
含む、方法を提供する。本発明はまた、患者における2型糖尿病を治療する方法であって
、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、このような治療を必要と
する患者に投与することを含み、投与が皮下である、方法を提供する。本発明はまた、患
者における2型糖尿病を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学
的に許容可能な塩と、同時、別々または連続して有効量の1種以上の他の有効成分とを、
そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態に
おいて、他の有効成分(複数も含む)は、米国糖尿病学会などの業界のガイドラインによ
って決定される、標準的な治療を施す前に考慮される薬物のクラスからの現在利用可能な
経口グルコース低下薬である。
脂肪酸はリンカーを介してリジン側鎖のε−アミノ基と結合する。リンカーは、[2−(
2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a(式中、aは1〜
2である)を含む。脂肪酸およびリンカーにおけるγ−グルタミン酸はアルブミン結合剤
として作用し、長時間作用する化合物を生成する可能性を与える。本発明の化合物は、(
[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−
(CH2)b−CO2H(式中、aは1〜2であり、bは10〜20である)によるK側
鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾される20位のリジンを含む。実施例1
および2の化学構造に示されるように、[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−
アセチルの第1の単位はリジン側鎖のε−アミノ基に連結する。次いで[2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチルの第2の単位は、[2−(2−アミノ−エトキシ
)−エトキシ]−アセチルの第1の単位のアミノ基に結合する。次いで、γGluの第1
の単位は、側鎖のγ−カルボキシル基を介して[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキ
シ]−アセチルの第2の単位のアミノ基に結合する。a=2である場合、γGluの第2
の単位は、側鎖のγ−カルボキシル基を介してγGluの第1の単位のα−アミノ基に結
合する。最後に、対称脂肪酸が、γGluの第1(a=1である場合)または第2(a=
2である場合)の単位のα−アミノ基に結合する。
または経皮)によって投与される医薬組成物として製剤化される。このような医薬組成物
およびそれを調製するプロセスは当該分野において周知である(例えば、Remingt
on:The Science and Practice of Pharmacy(
D.B.Troy,Editor,21st Edition,Lippincott,
Williams & Wilkins,2006を参照のこと)。好ましい投与経路は
皮下である。
酸付加塩を形成できる。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製する一般的な方法は当
該分野において周知である。例えば、P.Stahl,et al. Handbook
of Pharmaceutical Salts:Properties,Sele
ction and Use,2nd Revised Edition(Wiley−
VCH,2011);S.M.Berge,et al.,「Pharmaceutic
al Salts」,Journal of Pharmaceutical Scie
nces,Vol.66,No.1,January 1977を参照のこと。本発明の
薬学的に許容可能な塩は、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩および酢酸塩を含む。
れると、診断または治療下の患者に所望の効果を与える本発明の化合物またはその薬学的
に許容可能な塩の量または用量を指す。有効量は、公知の技術の使用によって、および同
様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者としての担当診断医によって
容易に決定できる。患者にとっての有効量を決定する際に、限定されないが、哺乳動物の
種、その大きさ、年齢および全体的な健康、関与する特定の疾患または傷害、疾患または
傷害の関与の程度または重症度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与様式
、投与される製剤の生体利用特性、選択される投薬レジメン、併用薬の使用および他の関
連状況を含む、多くの要因が担当診断医によって考慮される。
の症状または傷害の進行または重症度を抑制、遅延、停止または反転することを含む。
8−2に見出されるもののペプチド骨格および化合物全体の構造を有する化学的に合成さ
れたGLP−1類似体を指す。
間に1回の投与の投薬量は約0.05〜約30mg/ヒト/週の範囲内であり得る。本発
明の特定の化合物は1日に1回投与されてもよい。さらに、本発明の特定の化合物は1週
間に1回投与されてもよい。
字コードを含む。さらに、「Aib」はαアミノイソ酪酸であり、「1−Nal」は1−
ナフチルアラニンである。
間体およびプロセスを包含する。本発明の中間体および化合物は当該分野において公知の
様々な手順によって調製され得る。特に、化学合成を使用するプロセスが以下の実施例に
例示される。記載される経路の各々についての特定の合成工程は本発明の化合物またはそ
の塩を調製するために異なる方法で組み合わされてもよい。試薬および出発物質は当業者
に容易に入手可能である。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを決して意図し
ていないことは理解される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号3)
トリフルオロ酢酸塩
上記の構造は、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、Aib13および
K20を除いて標準的な一文字アミノ酸コードを含む。
ら開始して、25℃にて90分間のジメチルホルムアミド(DMF)中のジイソプロピル
カルボジイミド(DIC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1:1:
1のモル比)で活性化した6当量のアミノ酸を使用するカップリングを用いたSymph
ony自動ペプチドシンセサイザー(PTI Protein Technologie
s Inc.)で実施されるFmoc/t−Buストラテジーを使用して固相ペプチド合
成によって生成される。
4、Glu3およびAib2について延長したカップリング(各々4時間)は粗ペプチド
の質を改善するために必要である。Fmoc−Lys(Alloc)−OH構成要素が、
合成プロセスにおいて後での脂肪酸部分の部位特異的結合を可能にするLys20カップ
リング(直交保護基)のために使用される。以下の条件が12位のFmoc−Ile−O
Hのカップリングのために使用される:25℃にて24時間、DMF中のFmoc−Il
e−OH(6当量)、PyBOP(6当量)およびDIEA(12当量)。N末端残基が
、上記のDIC−HOBtプロトコルを使用してBoc−Tyr(tBu)−OHとして
組み込まれる。
捉剤としてPhSiH3の存在下で触媒量のPd(PPh3)4を使用して取り除かれる
。Lys20側鎖を伸長するためにFmoc/t−Buストラテジーを使用したさらなる
カップリング/脱保護サイクルは、Fmoc−NH−PEG2−CH2COOH(Che
mPepカタログ番号280102)、Fmoc−Glu(OH)−OtBu(Chem
Pepカタログ番号100703)およびHOOC−(CH2)18−COOtBuを含
んだ。全てのカップリングにおいて、3当量の構成要素が、25℃にて4時間、DMF中
のPyBOP(3当量)およびDIEA(6当量)と共に使用される。
:2(v/v)のトリフルオロ酢酸(TFA):トリイソプロピルシラン:1,2−エタ
ンジチオール:水:チオアニソールを含有する溶液中で実施され、続いて冷エタノールで
沈殿が起こる。粗ペプチドを、C18カラムでの水/アセトニトリル(0.05%v/v
のTFAを含有する)勾配による逆相HPLCクロマトグラフィーによって99%超の純
度(15〜20%の精製した収率)に精製し、適切な画分をプールし、凍結乾燥する。
よって調べ、LC/MSを使用して識別を確認した(観測値:M+3H+/3=1605
.2;計算値M+3H+/3=1605.5;観測値:M+4H+/4=1204.3;
計算値:M+4H+/4=1204.4)。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号4
)
トリフルオロ酢酸塩
上記の構造は、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、Aib13、K2
0および1−Nal22を除いて標準的な一文字アミノ酸コードを含む。
れる。以下の条件が22位のFmoc−1Nal−OHのカップリングのために使用され
る:25℃にて4時間、DMF中のFmoc−1Nal−OH(6当量)、PyBOP(
6当量)およびDIEA(12当量)。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号5)
トリフルオロ酢酸塩
る。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号6)
トリフルオロ酢酸塩
る。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号7)
トリフルオロ酢酸塩
る。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号8
)
トリフルオロ酢酸塩
。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号9
)
トリフルオロ酢酸塩
。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号1
0)
トリフルオロ酢酸塩
れる。
いくつかのアッセイ:インビトロ機能および選択性、免疫原性プロファイリング、薬物
動態およびインビボ2型糖尿病モデルにおける実施例についての条件およびデータが以下
に提供される。
ヒトGLP−1およびGIP受容体に対するインビトロ結合効力
ヒトGLP1R cDNAまたはヒトGIP−R cDNAのいずれかを過剰発現する
クローン細胞株から得た粗細胞膜を使用してKiとして結合親和性を測定することによっ
てヒトGIPおよびGLP−1受容体に対する本発明の化合物のインビトロ結合効力を評
価する。
NA3.1(Promega)−NeoRプラスミド内にクローニングしたhGIP−R
(Usdin,T.B.,Gruber,C.,Modi,W.およびBonner,T
.I.,GenBank:AAA84418.1)を使用する。hGIP−R−pcDN
A3.1/Neoプラスミドを、懸濁培養のためのチャイニーズハムスター卵巣細胞、C
HO−S内にトランスフェクトし、500μg/mLのジェネティシン(Invitro
gen)の存在下で選択する。
mMのTris HCl、pH7.5、1mMのMgCl2、DNAsel、20μ/m
LのRoche Complete(商標)阻害剤を含有する低張緩衝液中で、氷上で溶
解する。細胞懸濁液を、25ストロークでTeflon(登録商標)乳棒を使用してガラ
スダウンス型ホモジナイザーで均質化する。ホモジネートを、4℃、1800×gにて1
5分間、遠心分離する。上清を回収し、ペレットを低張緩衝液に再懸濁し、再均質化する
。混合物を1800×gにて15分間、遠心分離する。2番目の上清を最初の上清と合わ
せる。合わせた上清を1800×gにて15分間、再遠心分離して清澄化する。清澄化し
た上清を高速チューブに移し、4℃、25,000×gにて30分間、遠心分離する。膜
ペレットを均質化緩衝液中に再懸濁し、使用するまで、−80℃のフリーザーにて凍結ア
リコートとして保存する。
,Biochem.J.113:299(1969))によって放射性ヨウ化し、逆相H
PLC(Perkin−Elmer Life and Analytical Sci
ences NEX−402)によって精製する。比放射能は2200Ci/mmolで
ある。飽和結合の代わりに冷hGIPを使用した同種競合によってKD測定を実施する。
1%脂肪酸不含BSA(Gibco、7.5%BSA)で以前に遮断したコムギ胚芽凝集
素(WGA)ビーズ(Perkin Elmer Life and Analytic
al Sciences)を用いたシンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して
受容体結合アッセイを実施する。結合緩衝液は、EDTAを有さず、25mMのHEPE
S、pH7.4、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%の脂肪酸不含
BSA、0.003%のTween20およびRoche Complete(商標)阻
害剤を含有する。hGIPおよび本発明の化合物を100%のDMSOに溶解し、−20
℃で保存する。化合物を結合緩衝液中に連続希釈する。次に、10μLの希釈した化合物
または100%のDMSOを、40μLのアッセイ結合緩衝液または冷GIP(0.1μ
M最終にてNSB)を含有するCorning(登録商標)3632透明底アッセイプレ
ート内に移す。次いで、90μLの膜(3μg/ウェル)、50μLの[125I]GI
P(反応物中に0.15nM最終にてPerkin Elmer Life and A
nalytical Sciences)、および50μLのWGAビーズ(150μg
/ウェル)を加え、密封し、プレートシェーカー上で1分間混合する。室温にて12時間
の設定時間後にMicroBeta(登録商標)シンチレーションカウンタでプレートを
読み取る。
IC50濃度を、加えた化合物の濃度に対するI−125−GIPの特異的結合パーセン
トの非線形回帰によって導く。Cheng−Prusoff式を使用してIC50濃度を
Kiに変換する。
グルカゴン様ペプチド1受容体(hGLP−1R)(Graziano MP,Hey
PJ,Borkowski D,Chicchi GG,Strader CD,Bio
chem Biophys Res Commun.196(1):141−6,199
3)を使用する。hGLP−1R cDNAを、発現プラスミドphD(十分にガンマ−
カルボキシ化された組換えヒトタンパク質Cのトランス−活性化発現、抗血栓因子)内に
サブクローニングする。Grinnell,B.W.,Berg.D.T.,Walls
,J. and Yan,S.B.Bio/Technology 5:1189−11
92,1987)。このプラスミドDNAを293HEK細胞内にトランスフェクトし、
200μg/mLのハイグロマイシンで選択する。
5mMのTris HCl、pH7.5、1mMのMgCl2、DNAsel、20μ/
mLおよびRoche Complete(商標)阻害剤を含有する低張緩衝液中で、氷
上で溶解する。細胞懸濁液を、25ストロークでTeflon(登録商標)乳棒を使用し
てガラスダウンス型ホモジナイザーで均質化する。ホモジネートを、4℃、1800×g
にて15分間、遠心分離する。上清を回収し、ペレットを低張緩衝液に再懸濁し、再均質
化する。混合物を1800×gにて15分間、遠心分離する。2番目の上清を最初の上清
と合わせる。合わせた上清を1800×gにて15分間、再遠心分離して清澄化する。清
澄化した上清を高速チューブに移し、4℃、25000×gにて30分間、遠心分離する
。膜ペレットを均質化緩衝液中に再懸濁し、使用するまで、−80℃のフリーザーにて凍
結アリコートとして保存する。
よって放射性ヨウ化し、Perkin−Elmer Life and Analyti
cal Sciences(NEX308)での逆相HPLCによって精製する。比放射
能は2200Ci/mmolである。I−125GLP−1物質中の高プロパノール含有
量に起因して飽和結合の代わりに同種競合によってKD測定を実施する。KDは0.32
9nMであると推定し、試験した全ての化合物についてのKi値を算出するために使用す
る。
ーズを用いたシンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して受容体結合アッセイを
実施する。結合緩衝液は、EDTAを有さず、25mMのHEPES、pH7.4、2.
5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%の脂肪酸不含BSA、0.003%
のTween20およびRoche Complete(商標)阻害剤を含有する。グル
カゴン様ペプチド1を1mg/mLにて100%のDMSOに溶解し、30μLのアリコ
ート中で−20℃にて凍結保存する。グルカゴン様ペプチド1アリコートを希釈し、1時
間以内に結合アッセイに使用する。ペプチド類似体を100%のDMSOに溶解し、10
0%のDMSO中で連続希釈する。次に、10μLの希釈した本発明の化合物または10
0%のDMSOを、40μLのアッセイ結合緩衝液または冷グルカゴン(1μM最終にて
NSB)を含有するCorning(登録商標)3632透明底アッセイプレート内に移
す。次いで、90μLの膜(0.5μg/ウェル)、50μLのI−125グルカゴン様
ペプチド1(反応物中に0.15nM最終)、および50μLのWGAビーズ(150μ
g/ウェル)を加え、密封し、プレートシェーカー上で1分間混合する。室温にて12時
間の設定時間後にPerkinElmer Life and Analytical
Sciences Trilux MicroBeta(登録商標)シンチレーションカ
ウンタでプレートを読み取る。
を算出する。化合物の絶対IC50濃度を、加えた化合物の濃度に対するI−125−グ
ルカゴン様ペプチド1の特異的結合パーセントの非線形回帰によって導く。Cheng−
Prusoff式を使用してIC50濃度をKiに変換する。
の化合物は約0.5〜4.0のhGLP−1R/hGIPR比を示す(表1)。結合分子
比を、天然GIPおよびGLP−1の混合物の対応する分子比に正規化する。この正規化
因子は、GIP(Ki=0.175nM)およびGLP−1(Ki=0.793nM)に
ついての結合データに基づいて4.53である。1.48の値は実施例1の平衡化したコ
アゴニスト活性を実証する。
。修飾子(>)は、データが50%阻害に到達しなかったことを示し、Kiは、アッセイ
において試験した最も高い濃度を使用して算出する。
本発明の化合物についてのヒトGIP、GLP−1およびグルカゴン受容体に対するイ
ンビトロ機能活性を、これらの受容体を発現するHEK−293クローン細胞株において
決定する。各々の受容体を過剰発現する細胞株を、40μlアッセイ体積中の1×Glu
taMAX(商標)(Gibco カタログ番号35050)、0.25%のFBS、0
.05%の画分V BSA、250μMのIBMXおよび20mMのHEPESを補足し
たDMEM(Gibcoカタログ番号31053)中の本発明の化合物で処理する。室温
にて60分のインキュベーション後、生じた細胞内cAMPの増加を、CisBio c
AMP Dynamic 2 HTRFアッセイキット(Bedford、MA)を使用
して定量的に決定する。簡潔に述べると、細胞溶解緩衝液(20μl)中のcAMP−d
2結合体、続いてまた細胞溶解緩衝液(20μl)中の抗体抗cAMP−Eu3+−クリ
プテートを加えることによって細胞内のcAMPレベルを検出する。得られた競合アッセ
イを、室温にて少なくとも60分間、インキュベートし、次いで320nmの励起ならび
に665nmおよび620nmの発光を用いてPerkinElmer Envisio
n(登録商標)機器を使用して検出する。想定単位(665nm/620nm*10,0
00の発光)は、存在するcAMPの量に反比例し、cAMP標準曲線を使用してウェル
ごとにnM cAMPに変換する。各ウェルにおける生成したcAMPの量(nM)を、
ヒトGIP(1−42)NH2、ヒトGLP−1(7−36)NH2またはヒトグルカゴ
ン対照のいずれかで観察された最大反応のパーセントに変換する。相対EC50値および
最大パーセント(Emax)を、4パラメーターロジスティック式に適合した、本発明の
化合物の濃度に対する最大反応パーセントを使用して非線形回帰分析によって導く。
の化合物はヒトGIPおよびGLP−1受容体に対する活性を実証し、一方でグルカゴン
受容体に対する選択性も実証する。表2において、受容体に対する機能的効力が、天然h
GIP(1−42)NH2、hGLP−1(7−36)NH2およびhグルカゴン対照な
らびに本発明の特定の化合物について示される。
n)を丸括弧で示す。Emaxについての平均は算術平均+/−標準誤差として表す。N
Dはアゴニスト活性が検出されなかったことを示す。修飾子(>)は、EC50が決定で
きなかったことを示す。示される全ての値は有効数字3桁である。
機能的活性化
本発明の化合物についてのhGIP−Rの機能的活性化は、プログルカゴン遺伝子を発
現し、調節された様式でグルカゴン様ペプチドを分泌する安定な不死化された比較的分化
したマウス腸内分泌細胞株である、GLUTag細胞において細胞内cAMPを生成する
化合物の能力によって実証される。細胞を、5.5mMのグルコース、10%のFBSお
よび2mMのグルタミンを補足したDMEM培地中で37℃、5%CO2、95%湿度に
て維持する。アッセイの前に、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、20,000細
胞/ウェルの密度で96ウェル組織培養アッセイプレート内に播種する。細胞を付着させ
、37℃、5%CO2にて48時間インキュベートする。アッセイの日に、培地を細胞か
らデカントし、種々の化合物濃度(0.001〜3μM)を含有する50μlのEBSS
緩衝液(0.1%のBSA、2mMのグルコースおよび0.25mMのIBMX)を細胞
に加える。プレートを37℃にて1時間インキュベートし、Cisbio Dynami
c 2 cAMP HTRFキット(Bedford、MA)を使用してcAMPレベル
を決定する。25μlの抗cAMPクリプテートおよび25μlのcAMP d2を各ウ
ェルに加え、プレートを室温にて1時間インキュベートする。プレートをTecan G
enios Proにおいて620nmおよび665nmで読み取る。結果を665nm
/620nm比に10000を掛けて算出し、cAMP標準曲線を使用してウェルごとに
nM cAMPに変換する。4−パラメーター非線形ロジスティックアルゴリズムを使用
してGraphPadによりデータを分析する。
の化合物はGLUTag細胞の用量依存性の向上したcAMP蓄積を示す(表3)。天然
GLP−1対照は、試験した全ての濃度にてcAMPにおいて変化を誘導できず、この細
胞系はGIP受容体のみを発現することを示し、したがって本発明の特定の化合物はGI
P受容体を介して効果を発揮することが示され得る。
測定
本発明の化合物の存在下でのhGLP−2Rの機能活性はHEK293細胞において細
胞内cAMPを測定することによって実証される。これらの細胞を完全培地中で継代し、
Promega Fugene6試薬およびpcDNA3.1発現ベクター内のヒト完全
長GLP−2R cDNAを含む懸濁液中でトランスフェクトし、加湿した37℃、5%
CO2環境において組織培養フラスコに付着させる。約48時間の増殖後、細胞を持ち上
げ、染色し、制御した冷凍速度で、抗凍結剤として10%のDMSOで凍結保存する。そ
の後のアッセイにおいて、同じ凍結細胞からの単回のアッセイの準備をしたバイアルを解
凍してアッセイ間変動を最小化する。細胞アッセイの日に、凍結培地を、0.5%のFB
Sを含有するInvitrogen 31053 DMEMと交換する。
合物をDMSO中で溶解し、0.1%の画分V BSAおよび非特異的ホスホジエステラ
ーゼ阻害剤、IBMXを含有するDMEM培地中ですぐに希釈する。処理時間は37℃に
て30分である。最終DMSO濃度は1.1%を超えず、最終IBMX濃度は250μM
である。均質時間分解蛍光技術(Cisbio Bioassays、Bedford、
MA)を用いた動的2アッセイを使用して環状AMPを測定する。それぞれのcAMP濃
度を計算の比率法および外部標準から推定する。4パラメーターロジスティック式を使用
して試験化合物のシグモイド型の用量反応を調べ、天然C18アシル化リガンドと比較す
る。
化ヒトGLP−2対照は1.71nMの受容体活性化についてのEC50値を有するのに
対して、本発明の特定の化合物は約100倍〜1000倍高いEC50値を有する。本発
明の特定の化合物についてのEC50値はGLP−2受容体に対する選択性を実証する。
生理的GLP−1RおよびGIP−R発現レベルインスリン分泌を表すシステムにおい
て本発明の化合物の作用を評価するために、野生型齧歯動物膵島からのインスリン分泌に
対する効果についての化合物を試験する。
eyラット(約250g)における総胆管カニューレ挿入の後、膵臓を、2%のBSAお
よび0.75mg/mlのClzymeコラゲナーゼ(VitaCyte)を含有するハ
ンクス緩衝液(Hank’s buffer)(マウスに対して3mlまたはラットに対
して10ml)で膨張させる。続いて、組織を37℃にて11〜13分(マウス)または
ラット膵臓に対して14〜16分間、ハンクス緩衝液内で消化する。精製した膵島(Hi
stopaque−1100勾配[Sigma−Aldrich]、750×重力にて1
8分)を、10%のFBS、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのスト
レプトマイシンを含有するRPMI−1640培地(Invitrogen)中で一晩培
養し、0.1%のBSAおよび2.8mMのグルコースを補足したアール平衡塩緩衝液(
Earle’s Balanced Salt Solution(EBSS))中で飢
餓によって前処理する。続いて、膵島を、0.1%のBSA、2.8〜11.2mMのグ
ルコースを補足したEBSS(Invitrogen)中でインキュベートし、化合物の
レベルを増加させる(1つの条件当たり4つの膵島の6バッチ)。GLP−1(7−36
)アミド(30nM)を陽性対照として使用する。MSDインスリンアッセイ(Meso
Scale、Gaithersburg、MD)を使用して上清中でインスリンを90
分にわたって測定する。
インスリン分泌を用量依存的に増加させる。
本発明の化合物についての免疫原性の危険性を、インシリコ(in silico)予
測プログラム、例えばEpivaxインシリコ分析を使用して評価する。本発明の化合物
についての免疫原性の危険性もまた、本発明の化合物の存在下で培養T細胞反応(3H−
チミジン取り込みおよびIL−2サイトカイン分泌)を測定するエキソビボ法によって評
価する。
tool)を用いて、投与後の免疫反応を予測するために本発明の化合物についてイン
シリコ評価を実施する。この分析は、所与のヒト白血球抗原(HLA)対立遺伝子に結合
する9量体フレームの可能性および次いでこれらのEpi−Barsの検出を利用する。
実施例1について、約+1.13のEpiMatrixスコアは、+15.4のEpiM
atrixスコアである天然GIPペプチド骨格と比較して免疫反応を誘導するかなり低
い可能性を示す。国際公開第2011/119657号からのGIP/GLP−1コアゴ
ニストの実施例は+29.5のスコアを有する。
人の健常なドナーのコホートにおいてCD4+T細胞増殖およびIL−2サイトカイン分
泌の特性付けを使用することによって本発明の化合物について調べる。本発明の特定の化
合物は、曝露後のT細胞刺激およびIL−2分泌の程度が、公知または陽性の免疫原性化
合物に関連する閾値を超えないことを実証し、臨床的免疫原性を生じる低い危険性を示す
。
カニクイザルにおける薬物動態
カニクイザルを使用して本発明の化合物についてのインビボ薬物動態特性を実証する。
化合物は、0.21ml/kgの体積にて20mMのクエン酸緩衝液(pH7.0)中で
単回の静脈内または皮下投与(0.2mg/kg)によって投与する。投与後2、4、8
、12、24、48、72、96、120、144、168、204、240および31
2時間にて血液を各動物から回収する。本発明の化合物の血漿濃度をLC/MS法によっ
て決定する。簡潔に述べると、本発明の化合物は、1×PBS(150μl)で希釈し、
N−ブタノール(400μl)と混合した100%のサル血漿試料(50μl)から抽出
される。3つの異なる液体層が上層に位置する化合物と共に形成される。200μlの体
積をv底96ウェルプレートに移し、加熱した窒素ガスを使用してドライダウンし、10
0μlの30%アセトニトリル/0.1%ギ酸で再構成する。20μlの再構成した試料
を、Supelco Analytical Discovery bio wide
C5 3μmカラム上に注入する。カラム流出物を、検出および定量のためにTherm
o Q−Exactive質量分析計に誘導する。
、皮下投与の約8時間後、平均最大血漿濃度に到達した。平均半減期は55時間であり、
平均クリアランスは0.73mL/hr/kgである。生物学的利用能は約83%である
。このデータは、実施例1について1週間に1回の投薬の可能性を支持する。本発明の他
の化合物についてのデータを表6にまとめる。
ラットにおける経静脈的グルコース耐性試験(ivGTT)を使用して、セマグルチド
と比較した本発明の化合物の相対的有効性を推定する。0.1〜10nmol/kgの各
化合物の単回皮下(SC)用量をラットに投与し、投与の16時間後、ivGTTを各ラ
ットに投与する。曝露をivGTTのときに測定し、曝露反応モデリングについて、iv
GTTに対して反応するインスリンAUCを主要エンドポイントとして使用する。
と比較する。このアッセイについて本質的に記載されるように実施される実験において、
曝露は、用量レベルに関して実施例1およびセマグルチドについて本質的に同様であり、
アッセイの定量の限界を上回る薬物レベルを有した。両方のデータセットを同時に適合し
、E0およびEmax値は両方の化合物について同様であるように制限する。ED50値
のみ、化合物について別々に適合する。セマグルチドについてのED50値は0.6+/
−0.2nmol/kgと推定する。実施例1の有効性はセマグルチドに対して相対的に
有効と推定され、セマグルチドの有効性の1.7+/−0.6倍である。サルにおける2
つの分子間のCL/F(見かけのクリアランス)差およびまた、分子量の差について調節
して、1mgのセマグルチドに対する予測平均ヒト等価用量は実施例1について約1.3
mg/週である。
経静脈グルコース(IVGTT)後のラットのインビボでのインスリン分泌
オスのWistarラット(Harlan Labs、Indianapolis、I
N)を体重により無作為化し、グルコース投与の16時間前に1.5ml/kg s.c
.投与し、次いで絶食させた。投与はビヒクル、0.1、0.3、1、3および10nm
ol/kgである。動物の体重を量り、次いでペントバルビタールナトリウム(ネムブタ
ルナトリウム溶液、Ovation Pharmaceuticals)をi.p.投与
(65mg/kg、30mg/ml)して麻酔する。0時の血液試料をEDTAチューブ
内に回収し、その後、グルコースを投与する(0.5mg/kg、5ml/kg)。血液
試料をグルコース後、2、4、6、10、20および30分に回収する。Hitachi
分析器(Roche)を使用して血漿グルコース値を決定し、MSDインスリンアッセイ
(Meso Scale、Gaithersburg、MD)によって血漿インスリンを
測定する。
ン分泌を用量依存的に増加させる。インスリンについてのED50およびインスリン分泌
の最大増加(インスリン曲線下面積として測定した)を表7に与える。
本発明の化合物についてDIOマウスにおける体重減少、身体組成および脂肪肝に対す
る効果を、C57/BL6 DIOマウスにおいて評価する。糖尿病ではないが、これら
の動物は、12週間の高脂肪(脂肪から60%Kcal)食餌を受けた後、インスリン抵
抗性、脂質異常症および脂肪肝を示し、これらは全てメタボリックシンドロームの特徴で
ある。
マウスを使用し、各々は41〜49gの体重であり、10.5〜17.5gの範囲の開始
脂肪質量を有する。動物を12時間の明/暗サイクル(22:00に点灯)で温度制御さ
れた(24℃)施設内に個々に収容し、食餌および水を自由に取らせる。2週間施設に馴
化した後、マウスを体重に基づいて処置群(n=5/群)に無作為化したので、各群は同
様の開始平均体重を有する。
ヒクル(pH7.0にて20mMのクエン酸緩衝液)に溶解した長時間作用するGLP1
類似体セマグルチド(30nmol/kg)をSC注射により投与し、15日の間、3日
ごとに暗サイクルの開始前に30〜90分、DIOマウスに自由に食餌を取らせる。SC
注射を1、4、7、10および13日に行う。研究の間を通して毎日の体重および食餌摂
取を測定する。化合物の最初の注射前に同じ動物の体重を差し引くことによって体重の絶
対的変化を算出する。0および14日目に、Echo Medical System(
Houston、TX)機器を使用して核磁気共鳴(NMR)によって全脂肪質量を測定
する。
ら血糖を測定し、次いで動物を屠殺でき、肝臓を取り除き、凍結する。屠殺時に回収した
肝臓のホモジネートから決定した肝臓トリグリセリド、および血漿コレステロールをHi
tachi Modular P臨床分析器で測定する。一元配置分散分析(one−w
ay ANOVA)、続いてダネット多重比較検定を使用して群間の統計比較を行う。体
重減少低下についてのED50を、非線形適合ツールを使用してGraphPad Pr
ismにおいて決定する。
の化合物は体重および脂肪質量を用量依存的に減少させ(表8〜13)、セマグルチドと
比較して、体重低下の有効性が3〜5倍高くなり得る。体重減少パーセントにおける実施
例1のED50は5.422nmol/kgである(95%信頼区間レベル[nmol/
kg]=2.2〜13.6)。減少した体重は脂肪質量の減少に起因して一次的であると
見られる。
本発明の化合物についてのDIOマウスにおけるエネルギー代謝に対する効果を、43
〜50gの体重の26週齢のC57/Bl6 DIOオスマウスにおいて評価する。マウ
スを、12時間の明/暗サイクル(22:00に点灯)で温度制御された(24℃)施設
に個々に収容し、食餌TD95217(Teklad)および水を自由に取らせる。2週
間施設に馴化した後、マウスを体重に基づいて処置群(n=6/群)に無作為化したので
、各群は同様の開始平均体重を有する。動物を馴化の3日間、PhenoMaster/
LabMaster熱量計(TSE Systems、Chesterfield、MO
)に置く。ビヒクル対照(pH7.0の20mMのクエン酸緩衝液、10ml/kg)、
本発明の化合物または長時間作用するGLP1類似体、セマグルチド(30nmol/k
g)を皮下投与して、22日の間、3日ごとに暗サイクルの開始の30〜90分前にDI
Oマウスに自由に食餌を取らせた。開回路熱量測定システムを使用して記載されるように
間接熱量測定法によって熱量および呼吸商(RER)を測定する。RERは、生成したC
O2の体積(Vco2)対消費したO2の体積(VO2)の比である。熱量は以下を考慮
して完全な体重で計算する:
VO2=FlowML*(V1+V2)/N2Ref*動物の体重*100)
VCO2=FlowML*dCO2/動物の体重*100)
熱量=(CVO2*VO2+CVCO2*VCO2)/1000
(式中、CVO2=3.941;CVCO2=1.106)
置したマウスは、対照群と比較して、2週から開始してそれらの代謝率を10〜15%有
意に増加させ、処置期間全体にわたって効果を維持した。しかしながら、セマグルチドは
代謝率に対する効果を有さなかった。実施例1についての代謝率の増加は、セマグルチド
処置と比較して実施例1の処置で観察されたさらなる体重減少の部分的な原因である。
本発明の化合物についてのDIOマウスにおける胃内容排出に対する効果を、23週齢
の食餌性肥満(DIO)オスマウス(Harlan)において評価する。マウスを16〜
17週間絶食させる。絶食期間の開始の間、マウスにビヒクル対照(pH7.0の20m
Mのクエン酸緩衝液)を皮下投与し、本発明の化合物(3、10、30および100nm
ol/kg)または長時間作用するGLP1類似体、セマグルチド(30nmol/kg
)の用量を増加させる。翌日、0.5ml(0.5グラム)の新たに調製した半液体食餌
(2分間隔)をマウスに強制経口により投与する。この時に投与した食餌の希釈を防ぐた
めに水を取り除く。食餌投与から2時間後、マウスを2分間隔のCO2ガスにより安楽死
させる。心臓および幽門の両方を開きながら固定している間に胃を取り除き、次いでクラ
ンプを取り除き、完全な胃を秤量ボートで秤量する。次いで胃を切開し、内容物を取り除
く。胃を洗浄し、乾燥させ、再秤量して、胃内の食餌内容物を評価する。胃内容排出%は
100×(1−(胃内に残存している食餌/経口投与した食餌))に等しい。
餌の胃内容排出速度を用量依存的に遅延させた。胃内容排出の最大阻害は10nmol/
kg+/−用量で観察した(表14)。
特定の公開された研究において示唆されているように、増加した血漿コルチコステロン
レベルはGIPおよびGLP−1類似体についての起こり得る減少した耐容性の指標であ
る。操作前に約220gの体重で、少なくとも72時間馴化させたSprague Da
wleyラット(Harlan、Indianapolis)を使用して血漿コルチコス
テロンレベルを評価する。次いで用量群あたり8匹のラットで、3、10または30nm
ol/kg s.c.にて、ビヒクル(20mMのクエン酸緩衝液、pH7)、セマグル
チド(10nmol/kg)または本発明の化合物をラットに投与する。16時間後にラ
ットの頭部を除去する。血液を氷上のEDTAチューブ内に回収し、次いで8000RP
MにてEppendorf 5402卓上遠心分離器において5分間遠心分離する。分析
するまで血漿を−80℃にて保存する。
を、HPLCグレードのメタノール、H2O中での連続希釈によって調製し、5%活性炭
処理済(charcoal stripped)ラット血清(Bioreclamati
on、RATSRM−STRPD−HEV)を添加する。ラット血漿試料をPBSで希釈
し、冷メタノールで沈殿させ、−20℃にて20分間インキュベートし、次いで4℃にて
Eppendorf 5417Rを用いて14,000RPMにて遠心分離する。上清を
抽出し、N2ガスのストリーム下で蒸発させ、MeOH/H2O(1:1)溶液中で再構
成する。XSelectCSH C18 3.5μm HPLCカラム(2.1mm×3
0mm)(Waters#186005254)を備えたLC/MSで試料を分析する。
試験した用量のいずれにおいても血漿コルチコステロンレベルの増加が実証されなかった
が、セマグルチドは対照より約4倍増加した。
配列番号1(ヒトGIP)
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN
ITQ
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPP
PS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ
酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAP
PPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミ
ノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−
CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−N
alであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、aは1〜2であり、bは10〜20であり、X3はPheまたは1−Nalであり、C末端アミノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式:
YX 1 EGTFTSDYSIX 2 LDKIAQKAX 3 VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、
X 1 はAibであり、
X 2 はAibであり、
20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 H(式中、aは1〜2であり、bは10〜20である)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X 3 はPheまたは1−Nalであり、
C末端アミノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号11)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[2]
X 3 がPheである、[1]に記載の化合物。
[3]
X 3 が1−Nalである、[1]に記載の化合物。
[4]
bが14〜18である、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]
bが16〜18である、[4]に記載の化合物。
[6]
bが18である、[5]に記載の化合物。
[7]
aが1である、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[8]
aが2である、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[9]
前記C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される、[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物。
[10]
X 1 がAibであり、
X 2 がAibであり、
20位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) 1 −CO−(CH 2 ) 18 −CO 2 HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X 3 がPheであり、
C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される(配列番号3)、
[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[11]
X 1 がAibであり、
X 2 がAibであり、
20位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) 2 −CO−(CH 2 ) 18 −CO 2 HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X 3 が1−Nalであり、
C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される(配列番号4)、
[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[12]
前記式が、
[13]
前記式が、
[14]
[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[15]
2型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
[16]
メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて同時、別々または連続して投与することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
[17]
療法に使用するための[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[18]
2型糖尿病の治療に使用するための[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[19]
メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤との同時、別々または連続した組み合わせにおける[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
Claims (8)
- 下記式
の化合物を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて、同時、別々または連続して投与される、医薬組成物。 - 前記1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて同時に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて別々に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて連続して投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の薬剤がメトホルミンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の薬剤がナトリウムグルコース共輸送体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 注射によって投与されるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病の治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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