JP6514703B2 - キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体 - Google Patents
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-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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-
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- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Description
−通常、コルチステロイドに非感受性である、COPD患者から得た細胞および組織(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404);
-IBD患者からの生検試料(Docena, G. et al., J. of Trans.Immunol., 2010, 162:108-115);および
-インビボの動物モデル(Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902;Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167)。
p38mAPKの抑制と合わせると、これらは慢性的な呼吸器疾患を持つ患者の治療のための化合物が持つ特性として特に魅力的なものである。
実際に、あるキナーゼインヒビター(いわゆる「Olaharskyキナーゼ」)がインビトロにおいて小核形成の頻度を変えることがわかっている(Olaharsky, A. J. et al., PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7))。
WO 99/23091, WO 00/041698, WO 00/043384, WO 00/055139, WO 01/36403, WO 01/4115, WO 02/083628, WO 02/083642, WO 02/092576, WO 02/096876, WO 2003/005999, WO 2003/068223, WO 2003/068228, WO 2003/072569, WO 2004/014870, WO 2004/113352, WO 2005/005396, WO 2005/018624, WO 2005/023761, WO 2005/044825, WO 2006/015775, WO 2006/043090, WO 2007/004749, WO 2007/053394, WO 2013/050756, WO 2013/050757, WO 2014/027209, WO 2014/033446, WO 2014/033447, WO 2014/033448, WO 2014/033449, WO 2014/076484, WO 2014/140582, WO 2014/162126, WO 2014/162122,、およびWO 2014/162121。
さらに、以下の論文において他の化合物の例が掲載されていることがわかる:
-Curr. Opin. Drug Devel.(2004, 7(5), 600-616);
-J.med. Chem.(2007, 50, 4016-4026;2009, 52, 3881-3891;and 2010, 53, 5639-5655);
-Bioorg.med. Chem. Lett.(2007, 17, 354-357;2008, 18, 3251-3255;2009, 19, 2386-2391;and 2010, 20, 4819-4824);
-Curr. Top.med. Chem.(2008, 8, 1452-1467);
-Bioorg.med. Chem.(2010, 18, 5738-5748);
-Eur. J. Pharmacol.(2010, 632, 93-102)、および
-J. Chem.Inf.model.(2011, 51, 115-129)。
R1は、
−L1−C(O)N(R2a)R2b、
−L2a−S(O)0-1−R2c1、
−L2b−S(O)2−R2c2、
−L3−P(O)R2dR2e、
−CH2N(R2d1)−Q−R2f、
−O−S(O)2−N(R2g)R2h、
−N=S(O)(CH3)2、
−S(=O)(=NR2i)CH3、
−O−C(R2x)(R2y)(R2z)、または
−CH2−Het2を示し;
L1、L2a、L2bおよびL3は独立に結合−、[C(R3a)(R3b)]1-2−、または−OC(R3a)(R3b)−を示し、ここで−OC(R3a)(R3b)−にあるO原子はフェニル環に結合しており、またはL1、L2b、もしくはL3はOを示し;
R2aは−[C(R3a)(R3b)]−[C1-4アルキレン]−R3cを示し、またはL1が結合でないときにはR2aはHもしくはR4を示していてもよく;
R2bはHまたはC1-6アルキルを示し、
または、L1が結合でないときには、R2aおよびR2bはそれらが結合しているN原子と共に、完全飽和か、部分飽和である4〜7員環の複素環基を形成しており、その複素環基は(R2aおよびR2bが結合している原子である)1のN原子、および必要に応じてO、S、またはNから選ばれた1以上のヘテロ原子を含んでおり、さらに上記複素環基はハロ、OH、オキソ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよく;
R3cは−[O−CH2(CH2)0-1CH2]1-12−R5a、Het1またはHet2を示し;
R2c1またはR2c2は独立に、
1以上のハロ基で置換されていてもよいメチル、
Het1、
Het2、もしくは
C1-2アルキル、ハロ、OHおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキルを示し、
または、L2aが結合でないときには、R2c1はR2c3を示していてもよく、
または、L2bが結合でないときには、R2c2はR2c3を示していてもよく、
R2c3はC2-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニルまたはフェニルを示し、これらC2-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニルまたはフェニルはC1-2アルキル、ハロ、OHおよびC1-2アルコキシから選ばれた1以上の置換基で置換されていてもよく;
R2dはC1-4アルキルを示し;
R2eはC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシまたはOHを示し;
または、R2dおよびR2eは共に結合してC3-6アルキレンを形成し;
R2d1はHまたはR2dを示し;
QはC(O)またはS(O)2を示し;
R2fはR4を示すが、QがC(O)を示すときにはR2fはHを示してもいてもよく;
R2gおよびR2hは独立にHまたはR4を示し;
R2iはHまたはメチルを示し;
R2xは1以上のOH基で置換されたC1-6アルキルを示し;
R2yおよびR2zは独立に、HまたはOHで置換されていてもよいC1-4アルキルを示し;
R3aおよびR3bは、独立してそれぞれ、Hまたはメチルを示し;
R4は独立してそれぞれ、Het1、Het2、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらハロC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびフェニルは、C1-2アルキル、ハロ、オキソ、OH、C1-2アルコキシおよびN(R4a)R4bから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R5aはOR5bまたはN(R5c)R5dを示し;
R4a、R4bおよびR5bからR5dは独立にHまたは1以上のハロまたはOHである置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを示すか、R5cとR5d、またはR4aとR4bはそれらが結合しているN原子と共に、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜7員環の複素環基を形成し、その複素環基は(R5cおよびR5d、またはR4aおよびR4bが結合している)1のN原子および、必要に応じてO、SおよびNから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、OH、オキソ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R1AはH、OH、ハロ、シアノ、
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシを示し、これらC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシは、C1-2アルキル、ハロ、OH、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく、
または、R1AはHet1またはフェニルを示し、このフェニルは、ハロ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R1CおよびR1Eは独立にH、ハロ、シアノまたはメチルを示し;
R1Dはトリメチルシリル、Het1、Het2、C2-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらC2-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、およびフェニルはC1-2アルキル、ハロ、OHおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
Het1は独立してそれぞれ、全芳香族である5〜10員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はOH、ハロ、N(R4a)R4b、1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルおよび1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
Het2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である4〜8員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はOH、オキソ、N(R4a)R4b、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれらが結合している炭素原子とともに、縮合フェニル環またはピリジル環を形成し、これら縮合フェニル環またはピリジル環は、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく、
またはRaおよびRbの一方は、水素、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルを、他方は、独立にハロ、シアノ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルを示し;
またはRaおよびRbはともに結合してC3-5アルキレンまたはC3-5アルキニレンを形成し、これらC3-5アルキレンまたはC3-5アルキニレンは、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
X1はCHまたはNを示し;
EはN(G1)、OまたはSを示し;
Gは
1以上のY1で置換されていてもよいフェニル、
1以上のY2で置換されていてもよいHet3、
R6a、または
C(O)R6bを示し;
G1は水素またはC1-3アルキルを示し;
またはGおよびG1はともに結合して、
C3-6n−アルキレン、
2番目および3番目のC原子が、−O−、−S(O)0-2もしくは−N(Rc)−により隔てられたC4-5n−アルキレン、または
2番目および3番目のC原子、または3番目および4番目のC原子が、−O−、−S(O)0-2もしくは−N(Rc)−により隔てられたC6n−アルキレンを形成し、
いずれのn−アルキレン基も、ハロ、OH、オキソ、1以上のハロ原子またはOHで置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のハロ原子またはOHで置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
それぞれのY1は、
ハロ、OH、シアノ、SF5、CO2H、−OC(O)NH2、
P(O)R6cR6d、
E1−N(R6e)R6f、
E2−S(O)2R6g、
E3−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-8−R6h、
−C≡C−R6i、
−N=S(O)R6jR6k、
Heta、
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、−S(O)0-1−C1-6アルキル、−S(O)0-1−C3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、−S(O)0-1−C1-6アルキル、−S(O)0-1−C3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
それぞれのY2は、独立にオキソまたはY1を示し;
E1は、
直接結合、
−C(O)−、
−S(O)2−、
−[C(O)]p−C1-8アルキレン、
−C(O)−NR7a−CH2−[C1-7アルキレン]−、または
−Q1−CH2−[C1-5アルキレン]−を示し、
これら−[C(O)]p−C1-8アルキレン、−C(O)−NR7a−CH2−[C1-7アルキレン]−、および−Q1−CH2−[C1-5アルキレン]−のアルキレン部分は、ハロ、C1-3アルキル、およびOHから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
E2は、
直接結合、
−O−、
−NR7a−、
C1-6アルキレン、または
−Q2−CH2−[C1-5アルキレン]−を示し、
これらC1-6アルキレンおよび−Q2−CH2−[C1-5アルキレン]−のアルキレン部分はハロ、C1-3アルキルおよびOHから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
E3は−C(O)NR7a、−O−またはS(O)0-2を示し;
Q1およびQ2は独立にOまたはS(O)0-2を示し;
pは0または1を示し;
R6aはC1-8アルキルを示し、このアルキル基上の1または隣接しない2の炭素原子であって直接Eに結合しないものは、OおよびNから独立に選択されるヘテロ原子に置き換えられていてもよく、および/または上記アルキル基は1以上のR8置換基で置換され;
R6bはC1-8アルキルを示し、このアルキル基上の1の炭素原子、または隣接していない2の炭素原子はOおよびNから独立に選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、および/または、上記アルキル基は1以上のR8置換基で置換され;
R6cおよびR6dは独立してC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシを示し、またはR6cおよびR6dはともに結合してC4-6アルキレンを形成し;
R6eおよびR6fは独立して水素、Het4、C1-8アルキルを示し、これらHet4、C1-8アルキルはR7b、および/またはC1-2アルキル、ハロ、N(R7c)R7d、およびOHから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R6eおよびR6fはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜7員環の複素環基を形成し、その複素環基が(R6eおよびR6fが結合している)1のN原子、および、必要に応じて1またはそれ以上のO、SおよびNから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ハロ、オキソ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6gはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルは、ハロ、OH、Het5、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6h、R6i、R6jおよびR6kは独立に1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを示し、またはR6hおよびR6iは独立してHを示し;
Rc、R7a、R7cおよびR7dは独立してそれぞれ、HまたはC1-3アルキルを示し;
R7bはC1-4アルコキシ、−(S)0-2−C1-4アルキル、−S(O)1-2−C1-4アルキル、フェニル、Het6を示し、これらフェニル、Het6は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C1-3アルコキシ、OH、アミノおよびシアノから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R8は独立してそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキル、Het7およびフェニルを示し、これらC1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキル、Het7およびフェニルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、OH、アミノおよびシアノから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4、Het5、Het6およびHet7は独立して完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜10員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み;ならびに、
Hetaは完全飽和、部分飽和、または全芳香族である5員環または6員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、OH、オキソ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよい。
薬学的に許容可能な塩の例としては鉱酸および有機酸由来の酸付加塩ならびに金属由来の塩が含まれる。
(a)式Iの化合物は同位体を多く含んでおらず、化合物のいずれの原子についても同位体で標識されていない;
(b)式Iの化合物は同位体を多く含んでいるか、化合物の1以上の原子が同位体で標識されている。
Het7はモルホリニル(例えば、モルホリン−4−イル)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)およびピリジニル(例えば、ピリジン−2−イル)を含むことができる.
特に明記しない限り、「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、さらにフルオロ、クロロ、ブロモ、とりわけフルオロ、クロロが含まれる。
ここでR1が
−L1−C(O)N(R2a)R2b、
−L2a−S(O)0-1−R2c1、
−L2b−S(O)2−R2c2、
−L3−P(O)R2dR2e、
−CH2N(R2d1)−Q−R2f、
−O−S(O)2−N(R2g)R2h、
−N=S(O)(CH3)2、
−S(=O)(=NR2i)CH3、または
−O−C(R2x)(R2y)(R2z)を示し;
R6eおよびR6fはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜7員環の複素環基を形成し、その複素環基が(R6eおよびR6fが結合している)1のN原子、および、必要に応じて1またはそれ以上のO、SおよびNから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ハロ、OH、オキソ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6gはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルは、ハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
R7bはC1-4アルコキシ、−(S)0-2−C1-4アルキル、フェニル、Het6を示し、これらフェニル、Het6は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、OH、アミノおよびシアノから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
Het1は独立してそれぞれ、全芳香族である5〜10員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はOH、ハロ、1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルおよび1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシで置換されていてもよく;
Het2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である4〜8員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はOH、オキソ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよい。
(a)R1は、
−L1−C(O)N(R2a)R2b、
−L2a−S(O)0-1−R2c1、
−L2b−S(O)2−R2c2、
−L3−P(O)R2dR2e、
−CH2NH−Q−R2f;
−O−S(O)2−N(R2g)R2h、
−N=S(O)(CH3)2、または
−S(=O)(=NR2i)CH3、
を示し;
ここで、L1、L2a、L2b、L3、R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、およびQは上記で定義したものであり;
(b)R4は独立してそれぞれ、Het1、Het2、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルを示し、これらハロC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびフェニルは、C1-2アルキル、ハロ、オキソ、OH、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(c)R5bからR5dは独立にHまたは1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-4アルキルを示すか、R5cとR5dはそれらが結合しているN原子と共に、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜7員環の複素環基を形成し、その複素環基は(R5cおよびR5dが結合している)1のN原子および、必要に応じてO、SおよびNから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、OH、オキソ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(d)R1Aは、
H、ハロ、シアノ、
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシを示し、これらC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびC1-6アルコキシは、C1-2アルキル、ハロ、OH、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく、
または、R1AはHet1またはフェニルを示し、このフェニルは、ハロ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(e)Het1は独立してそれぞれ、全芳香族である5〜10員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はOH、ハロ、1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルおよび1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシで置換されていてもよく;および
(f)Het2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である4〜8員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はOH、オキソ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(g)Gは
1以上のY1で置換されていてもよいフェニル、
1以上のY2で置換されていてもよいHet3、
R6a、または
C(O)R6bを示し、
G1は水素またはC1-3アルキルを示し;
またはGおよびG1はともに結合して、
C3-6n−アルキレン、
2番目および3番目のC原子が、−O−、もしくは−N(Rc)−により隔てられたC4-5n−アルキレン、または
2番目および3番目のC原子、または3番目および4番目のC原子が、−O−、もしくは−N(Rc)−により隔てられたC6n−アルキレンを形成し、
いずれのn−アルキレン基も、ハロ、OH、オキソ、1以上のハロ原子またはOHで置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のハロ原子またはOHで置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
(h)それぞれのY1は、
ハロ、OH、シアノ、SF5、−OC(O)NH2、
P(O)R6cR6d、
E1−N(R6e)R6f、
E2−S(O)2R6g、
E3−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-8−R6h、
−C≡C−R6i、
−N=S(O)R6jR6k、
Heta、
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、−S(O)0-1−C1-6アルキル、および−S(O)0-1−C3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、−S(O)0-1−C1-6アルキル、−S(O)0-1−C3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(i)R6eおよびR6fは独立して水素、またはC1-8アルキルを示し、このC1-8アルキルはR7b、および/または、ハロ、およびOHから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R6eおよびR6fはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜7員環の複素環基を形成し、その複素環基が(R6eおよびR6fが結合している)1のN原子、および、必要に応じて1またはそれ以上のO、SおよびNから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基は、ハロ、OH、オキソ、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(j)R6gはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルは、ハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;さらに
(k)R7bはC1-4アルコキシ、S−C1-4アルキル、フェニル、Het6を示し、これらフェニル、Het6は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、OH、アミノおよびシアノから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく、さらにHet6はオキソで置換されていてもよい。
本発明の別の様態は上記で定義した式Iの化合物を含み、ここで以下の1以上のもの(例えば、以下の(a)、(b)、(e)から(i)および(l)のうち1以上)が規定される:
(a)R1は
−CH2N(R2d)−Q−R2f、
−O−C(R2x)(R2y)(R2z)、または
−CH2−Het2
(例えば、R1は−CH2N(R2d)−Q−R2f、または−O−C(R2x)(R2y)(R2z))を示し;
(b)R4はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキルまたはフェニルを示し、これらC1-6アルキル、C3-7シクロアルキルまたはフェニルはN(R4a)R4bで置換され、これらはさらにC1-2アルキル、ハロ、オキソ、OH、C1-2アルコキシ、およびN(R4a)R4bから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(c)Het1は独立してそれぞれ、全芳香族である5〜10員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はN(R4a)R4bで置換され、OH、ハロ、N(R4a)R4b、1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキル、および1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(d)Het2は独立してそれぞれ、完全飽和か部分飽和である4〜8員環の複素環基 を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はN(R4a)R4bで置換され、OH、オキソ、N(R4a)R4b、C1-2アルキル、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(e)R5b、またはR5c、および/またはR5dはOHで置換されており、また1以上のハロ、またはOHの置換基でさらに置換されていてもよいC1-4アルキルを示し;
(f)GおよびG1はともに結合して、
2番目および3番目のC原子が、−S(O)0-2により隔てられたC4-5n−アルキレン、または
2番目および3番目のC原子、または3番目および4番目のC原子が、−S(O)0-2により隔てられたC6n−アルキレンを形成し、
いずれのn−アルキレン基も、ハロ、OH、オキソ、1以上のハロ原子またはOHで置換されていてもよいC1-4アルキル、および1以上のハロ原子またはOHで置換されていてもよいC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
(g)少なくとも1の Y1はCO2H、他のY1基が存在する場合、それらは
ハロ、OH、シアノ、SF5、CO2H、−OC(O)NH2、
P(O)R6cR6d、
E1−N(R6e)R6f、
E2−S(O)2R6g、
E3−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-8−R6h、
−C≡C−R6i、
−N=S(O)R6jR6k、
Heta、
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、−S(O)0-1−C1-6アルキル、−S(O)0-1−C3-6シクロアルキルからなる群から独立に選択され、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、−S(O)0-1−C1-6アルキル、−S(O)0-1−C3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(h)R6eおよび/またはR6fは、R7b、および/またはC1-2アルキル、ハロ、N(R7c)R7d、およびOHから選択された1以上の置換基で置換されていてもよいHet4を示し;
(i)R6e、および/またはR6fC1-2アルキルまたはN(R7c)R7dで置換されているC1-8アルキルであり、該C1-8アルキルはR7b、および/またはC1-2アルキル、ハロ、N(R7c)R7d、およびOHから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(j)R6eおよびR6fはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜7員環の複素環基を形成し、その複素環基が(R6eおよびR6fが結合している)1のN原子、および、必要に応じて1またはそれ以上のO、SおよびNから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基はC3-7シクロアルキルで置換されており、上記複素環基はハロ、
(k)R6gはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルはHet5で置換されており、また、ハロ、OH、Het5、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(l)R7bは−(S)1-2−C1-4アルキル、フェニル、Het6を示し、これらフェニル、Het6は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルコキシ、OH、アミノおよびシアノから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく、さらにHet6はオキソで置換されていてもよく、
また、特に、R7bはC1-4アルキル、または−(S)2−C1-4アルキルを示す。
特定の別の様態は以下の定義の1以上を含むことができる。
(a)R1は−CH2−Het2を示し;
(b)Het1は独立してそれぞれ、全芳香族である5〜10員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はN(R4a)R4bで置換され、またOH、ハロ、N(R4a)R4b、1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキルおよび1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよく;
(c)Het2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である4〜8員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基はN(R4a)R4bで置換され、またOH、オキソ、N(R4a)R4b、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(d)R6eおよびR6fはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である4〜7員環の複素環基を形成し、その複素環基が(R6eおよびR6fが結合している)1のN原子、および、必要に応じて1またはそれ以上のO、SおよびNから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基はC3-7シクロアルキルで置換され、またハロ、OH、オキソ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキルおよびC1-4アルコキシから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(e)R6gはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルを示し、これらC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルは、Het5で置換され、またハロ、OH、Het5、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびC3-6シクロアルキルから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
(f)R7bは−S(O)1-2−C1-4アルキル、フェニル、Het6を示し、これらフェニル、Het6は、C3-7シクロアルキルで置換され、またハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルコキシ、OH、アミノおよびシアノから選択された1以上の置換基でさらに置換されていてもよく、さらにHet6はオキソで置換されていてもよい。
本発明の様態は以下の1以上が適用する式Iの化合物を含むことができる:
(i)R1は
−L1−C(O)N(R2a)R2b、
−L2a−S(O)−R2c1、
−L2b−S(O)2−R2c2、
−L3−P(O)R2dR2e、
−CH2N(R2d1)−Q−R2f、
−O−C(R2x)(R2y)(R2z)、または
−CH2−Het2
(例えば、R1は、−CH2N(R2d)−Q−R2f、−O−C(R2x)(R2y)(R2z)を示し、または特に、−L1−C(O)N(R2a)R2b、−L2a−S(O)−R2c1、−L2b−S(O)2−R2c2、−L3−P(O)R2dR2e、もしくは−CH2NH−Q−R2fを示す)を示し;
(ii)L1、L2a、L2bおよびL3は独立に結合−、−(CH2)1-2−、または−OCH2−を示し、ここでこのO原子はフェニル環に結合しており、またはL1、L2b、もしくはL3はOを示し;
(iii)R2aは−[C(R3a)(R3b)]−[C1-3アルキレン]−R3cを示し、またはL1が結合でないときにはR2aはHもしくはC1-4アルキルを示していてもよく、
または、L1が結合でないときには、R2aおよびR2bはそれらが結合しているN原子と共に、完全飽和か、部分飽和である4〜7員環の複素環基を形成しており、その複素環基は(R2aおよびR2bが結合している原子である)1のN原子、および必要に応じてO、S、またはNから選ばれた1または2のヘテロ原子を含んでおり、さらに上記複素環基はOH、オキソ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選ばれる1以上の置換基で置換されていてもよい。
を示し、またはL1が結合でないときには、R2aは代わりにH、またはC1-4アルキルを示していてもよい);
(iv)R2bはメチル、または特にHを示し;
(v)R3cは−[O−CH2CH2]2-6−R5a、Het1、またはHet2を示し;
(vi)R2c1またはR2c2は独立に、
1以上のハロ基で置換されていてもよいメチルを示し、
または、L2aが結合でないときには、R2c1はR2c3を示していてもよく、
または、L2bが結合でないときには、R2c2はR2c3を示していてもよく
(vii)R2c3はC2-7アルキル、またはフェニルを示し、これらC2-7アルキル、またはフェニルはC1-2アルキル、ハロ、OHおよびC1-2アルコキシから選ばれた1以上の置換基で置換されていてもよく;
(viii)R2dはC1-2アルキルを示し;
(ix)R2eはC1-2アルキル、C1-2アルコキシまたはOHを示し、
また、R2dおよびR2eは共に結合してC4-5アルキレンを形成し;
(x)R2fはC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、またはフェニルを示し、これら C1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、またはフェニルはC1-2アルキル、ハロ、OH、C1-2アルコキシ、およびN(R4a)R4bから選ばれた1以上の置換基(例えば、C1-2アルキル、ハロ、OHおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基)
で置換されていてもよく、
また、QがC(O)を示すとき、R2fは代わりにHを示してもよく;
(xi)R2xは1〜3のOH基で置換されたC1-5アルキルを示し、R2yおよびR2zは独立に、HまたはCH2OHを示し;
(xii)R5bはH、特に1以上のハロ原子で置換されていてもよいC1-2アルキル(メチルなど)を示し;
(xiii)R4a、R4b、R5bおよびR5dは独立にHまたはC1-2アルキルを示し、またはR5cとR5d、またはR4aとR4bはそれらが結合しているN原子と共に、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である5〜6員環の複素環基を形成し、その複素環基は(R5cおよびR5d、またはR4aおよびR4bが結合している)1のN原子および、必要に応じてO、SおよびNから選択された1〜3のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、OH、オキソ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xiv)R1AはOH、特にH、ハロ、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシを示し、これらC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシは1以上のフッ素原子で置換されていてもよく;
(xv)R1C、およびR1Eは独立にハロ、特にHを示し;
(xvi)R1Dはトリメチルシリル、C3-7アルキル、−C(C1-2アルキル)2−C≡CH、C3-5シクロアルキル、フェニルまたはHet2を示し、これらC3-5シクロアルキル、フェニルまたはHet2はC1-2アルキル、ハロ、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xvii)Het1は全芳香族である5〜6−員環の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1〜4のヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xviii)Het2は独立してそれぞれ、完全飽和、部分飽和である4〜6員環(例えば、5員環または6員環)の複素環基を示し、その複素環基はN、OおよびSから選択された1または2のヘテロ原子を含み、上記複素環基はOH、オキソ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xix)RaおよびRbはそれらが結合している炭素原子とともに、縮合フェニル環を形成し、またはR2およびR3は独立にハロ、C1-2アルキルを示し;
(xx)EはN(G1)を示し;
(xxi)G1はC1-2アルキル(メチルなど)、または特にHを示し;
(xxii)それぞれのY1は、
−CH2OH、−C(O)OH、または特に
ハロ、OH、シアノ、
P(O)R6cR6d、
E1−N(R6e)R6f、
E2−S(O)2R6g、
E3−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-6−R6h、
−C≡C−H、
−N=S(O)(CH3)2、および
C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシからなる群から独立に選択され、これらC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシは1以上のフッ素原子で置換されていてもよく;
(xxiii)それぞれのY2は、オキソまたはY1を示し(例えば、それぞれのY2は、オキソ、ハロ、OH、シアノ、−N(R6e)R6f、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルを示し、これらC1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルは1以上のフッ素原子で置換されていてもよい);
(xxiv)E1は、
C1-3アルキレン、
S(O)2−
−O−CH2−[C1-3アルキレン]−、または特に
直接結合、
−C(O)−、または
−C(O)−NR7a−CH2−[C1-3アルキレン]−を示し、
この−C(O)−NR7a−CH2−[C1-3アルキレン]−のアルキレン部分は、フルオロおよびC1-2アルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xxv)E2は
直接結合、特に−O−を示し;
(xxvi)E3は−C(O)NH、または−O−を示し;
(xxvii)R6aおよびR6bは独立にハロ、OH、C1-2アルコキシ、Het7、またはフェニルから選択された1以上の置換基で置換されたC1-4アルキルを示し、これらHet7またはフェニルは、ハロ、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xxviii)R6c、およびR6dは独立にC1-2アルキルを示し、またはともに結合してC4-5アルキレンを形成し;
(xxix)R6e、およびR6fは独立して、
H、
C1-2アルキルで置換されていてもよいHet4、または
1以上のOH基、またはハロ、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、またはHet6で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し(例えば、R6e、およびR6fは独立にHまたはC1-2アルキルを示し、このC1-2アルキルはハロ、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、またはHet6で置換されていてもよい)、
または、R6e、およびR6fはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である5〜6員環の複素環基を形成し、その複素環基が(R6eおよびR6fが結合している)1のN原子、および、必要に応じて1または2のO、SおよびNから選択されたヘテロ原子を含み、上記複素環基はハロ、OH、オキソ、C1-2アルキル、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xxx)R6gはC3-5シクロアルキル、特にC1-4アルキルまたはフェニルを示し、これらC1-4アルキルまたはフェニルは、ハロ、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xxxi)R6hはH、特にC1-2アルキルを示し;
(xxxii)R7c、およびR7dは独立にH、またはメチルを示し;
(xxxiii)Het3は独立に完全飽和、部分飽和、または全芳香族である5〜10員環の複素環基を示し、その複素環基が1〜4のN、OおよびSから選択されたヘテロ原子を含み;
(xxxiv)Het4、Het6、およびHet7は、独立して完全飽和、部分飽和、または全芳香族である5〜6員環の複素環基を示し、その複素環基が1〜3のN、OおよびSから選択されたヘテロ原子を含む。
本発明の態様は、式Iの化合物が、式Ia、Ib、またはIcの化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体であるものを含むことができる。
nは0、1、2、3または4を示し;さらに
R6はCH2−フェニル、特にC1-2アルキル、または−[C(O)]0-1−C1-4アルキレン−Het7を示し、Het7は上記で定義されたものであり、ハロ、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキル、およびC1-2アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)R1は、
−CH2−Het2、特に
−L1−C(O)N(R2a)R2b、
−L2a−S(O)−CH3、
−L2b−S(O)2−CH3、
−L3−P(O)R2dR2e、
−OCH2P(O)(CH3)2、
−O−S(O)2−C1-2アルキル、
−CH2N(R2d1)−Q−C1-3アルキル、
−CH2N(R2d1)−Q−(CH2)1-3−N(R4a)R4b、
−O−CH2CH2−OH、
−O−CH(CH2OH)2、または
−O−CH2C(CH2OH)3を示し
(例えば、R1は−L1−C(O)N(H)R2a、−L2a−S(O)−CH3、−L2b−S(O)2−CH3、−L3−P(O)R2dR2e、
−OCH2P(O)(CH3)2、−O−S(O)2−C1-2アルキル、−CH2NHC(O)CH3、または−CH2NHS(O)2CH3を示す);
(ii)L1、L2a、L2bおよびL3は独立して結合または−CH2−を示し;
(iii)R2aは−[C(R3a)(R3b)]−[C1-2アルキレン]−R3cを示し、
またはL1が−CH2を示すときには、R2aはHまたはC1-2アルキルを示してもよく、またはR2aおよびR2bはそれらが結合しているN原子と共に、完全飽和である5員環または6員環の複素環基を形成しており、その複素環基が(R2aおよびR2bが結合している原子である)1のN原子、および必要に応じて、O、SおよびNから選択されたもう一つのヘテロ原子を含み、さらにオキソおよびC1-2アルキルから選択された1〜3の置換基で必要に応じて置換されていてもよく、
またはR2bはメチル、特にHを示し;
(iv)R2d1はメチル、または特にHを示し;
(v)R3bおよびR3bは独立してメチル、特にHを示し;
(vi)R3cは、または特に−[O−CH2CH2]2-5−R5aまたはHet2を示し;
(vii)R2dはエチル、または特にメチルを示し;
(viii)R2eはエチル、または、特にメチルを示し、
またはR2dおよびR2eは共に結合して−(CH2)4-5−を形成し;
(ix)R5aはN(R5c)(R5d)、または特にO−C1-2アルキルを示し;
(x)R4a、R4b、R5cおよびR5dは独立してHまたはメチルを示し、またはR5cおよびR5dはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、もしくは全芳香族である5員環または6員環の複素環基を形成しており、その複素環基が(R5cおよびR5dが結合している原子である)1のN原子、および必要に応じてO、SおよびNから選択されたもう一つのヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はOH、オキソ、およびC1-2アルキルから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xi)R1AはH、C1-2アルコキシ、または1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシを示し;
(xii)R1CおよびR1EはともにHを示し;
(xiii)R1Dはトリメチルシリル、−C(CH3)2−C≡CH、または、メチルで置換されていてもよいC3-5シクロアルキルを示し、特にモルホリニル、tert−ブチルなどのC3-6アルキルを示す;
(xiv)Het1は全芳香族である5員環または6員環の複素環基を示し、その複素環基は1のN原子、および必要に応じてN、OおよびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はハロ、メチル、およびメトキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xv)Het2は完全飽和か、または部分飽和である4〜6員環(例えば5員環または6員環)の複素環基を示し、その複素環基がN、OおよびSから選択された1または2のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はオキソ、メチル、およびメトキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xvi)RaおよびRbはそれらが結合しているC原子とともに、縮合フェニル環を形成し、
(xvii)X1はN、特にCHを示し;
(xviii)G1はH、またはメチルを示し;
(xix)Y1aからY1eのすくなくとも2つがHであり、残りのY1aからY1eはH、ハロ、OH、シアノ、−CH2OH、−C(O)OH、−S(O)2R6g、−S(O)2N(R6e)R6f−O−CH2−[C1-2アルキレン]−N(R6e)R6f、−P(O)(CH3)2、E1−N(R6e)R6f、−C(O)N(R6e)R6f、−C(O)NH−CH2−[C1-2アルキレン]−N(R6e)R6f、−O−S(O)2−C1-4アルキル、E3−[CH2CH2−O]2-5−R6h、−C≡C−H、−N=S(O)(CH3)2、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、および1以上のフッ素原子で必要に応じて置換されたC1-2アルキルもしくはC1-2アルコキシから独立して選択され;
(例えば、残りのY1aからY1eは−S(O)2N(R6e)R6f
−O−CH2−[C1-2アルキレン]−N(R6e)R6f、特にH、ハロ、OH、シアノ、−P(O)(CH3)2、
−N(R6e)R6f、−C(O)N(H)R6e、−C(O)NH−CH2CH2−N(R6e)R6f、−O−S(O)2−C1-4アルキル、
E3−[CH2CH2−O]2-5−R6h、−C≡C−H、−N=S(O)(CH3)2、および1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-2アルキルまたは1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシから独立して選択される);
(xx)E1は直接結合またはC1-2アルキレンを示し(例えば、CH2);
(xxi)R6eおよびR6fは独立して、
H、
1〜3のOH基またはHet6で、置換されていてもよいC1-5アルキル(例えば、メチル、エチル、またはn-プロピル)、または
メチルで置換されていてもよいHet4を示し、
(例えば、R6eおよびR6fは独立して、HまたはC1-2アルキルを示す)、
または、R6eおよびR6fはそれらが結合しているN原子とともに、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である5員環または6員環の複素環基を形成しており、その複素環基が(R6eおよびR6fが結合している原子である)N原子、および必要に応じて1以上のO、SおよびNから選択されたヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基はOH、オキソ、メチル、およびメトキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xxii)E3は−O−または−C(O)NHを示し;
(xxiii)R6gはC1-2アルキル(例えばメチル)またはC3-5シクロアルキル(例えばシクロプロピル)を示し;
(xxiv)R6hはH、特にメチルを示し;
(xxv)Het3はN、OおよびSから選択された1〜4のヘテロ原子を含む、部分飽和もしくは全芳香族である5〜10員環の複素環基、または
N、OおよびSから選択された1または2のヘテロ原子を含む、完全飽和の5員環もしくは6員環の複素環基を示し;
(xxvi)それぞれのY1は、独立してオキソ、OH、−N(R6e)R6f、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-2アルコキシまたは1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-2アルキルを示し;
(xxvii)nは0、1または2を示し;
(xxviii)R6はC1-8アルキルまたは−[C(O)]0-1−(CH2)1-3−Het7を示し、このHet7はメチルおよびメトキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
(xxix)Het4、Het6、およびHet7はN、O、およびSから選択された1〜3のヘテロ原子を含む、完全飽和、部分飽和、または全芳香族である5員環または6員環の複素環基を示す。
本発明の特定の様態は、式I、Ia、Ib、またはIcの化合物が、式Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体であり、ここでR1、R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、Het3、Y1aからY1e、Y2、R6、およびG1が上記で定義したものであり:
X1a、およびX1bの一方がCHを示し、他方がCH、またはNを示すものを含むことができる。
(i)Y1aからY1eの全てはHであり;または
(ii)Y1aからY1eの3または4はHであり、残りのY1aからY1e(例えば、Y1b、およびY1c、特にY1b、および/またはY1d)はフルオロ、クロロ、シアノ、
−S(O)2N(R6e)R6f(例えば、−S(O)2NH2、−S(O)2N(CH3)2、または−S(O)2N(R6e)−(CH2)2-3−Het6)、
−S(O)2R6g(例えば、−S(O)2CH3または−S(O)2−シクロプロピル)、−C(O)OH、−C1-2アルキレン−N(R6e)R6f(例えば、−CH2−(1−メチルピペラジン−4−イル))、−C(O)N(R6e)R6f(例えば、−C(O)N(R6e)−(CH2)2-3−Het6、特に−C(O)NH2、−C(O)N(H)CH3、−C(O)N(H)CH2C(CH2OH)3、または−C(O)−(4−メチルピペラジン−1−イル))、−C(O)N(H)−CH2(CH2)1-2−N(R6e)R6f(例えば、−C(O)N(H)−CH2(CH2)1-2−N(CH3)2、または−C(O)N(H)−CH2(CH2)1-2−(1−メチルピペラジン−4−イル、特にモルホリン−4−イル、または1−オキソ−チオモルホリン−4−イル))、−C(O)N(H)−[CH2CH2−O]2-4−CH3、−O−S(O)2−CH3、
−O−CH2(CH2)1-2−N(R6e)R6f(例えば、−O−CH2(CH2)1-2−モルホリン−4−イル))、−O−[CH2CH2−O]2-4−CH3、−P(O)(CH3)2、−N=S(O)(CH3)2、−C≡C−H、−CH2OH、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、および1以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシから独立して選択される。
−S(O)2N(CH3)2、−C(O)N(H)−CH2CH2−N(R6e)R6f、−O−CH2CH2−N(R6e)R6f、特にフルオロ、クロロ、−P(O)(CH3)2、−C(O)NH2、−O−S(O)2−CH3、−O−[CH2CH2−O]2-4−CH3、
−C(O)N(H)−[CH2CH2−O]2-4−CH3、−C≡C−H、−N=S(O)(CH3)2、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、および1以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシから独立して選択される)。
本発明のさらなる特定の様態においては、式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物が以下の1つであるものを含むことができる:
(i)R1は−CH2−Het2、特に−C(O)N(H)−CH2CH2−R3c、−CH2−C(O)NH2、
−CH2−C(O)N(H)CH3、−CH2−C(O)N(CH3)2、−CH2−C(O)−(モルホリン−4−イル)−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、
−CH2−S(O)−CH3、−CH2−S(O)2−CH3、−O−S(O)2−CH3、−P(O)(CH3)2、−P(O)(CH2CH3)2、
−CH2P(O)(CH3)2、−OCH2P(O)(CH3)2、−CH2NHC(O)CH3、−CH2N(CH3)C(O)CH3、
−CH2NHC(O)CH2−N(CH3)2、−CH2NHS(O)2CH3、−O−CH2CH2−OH、−O−CH(CH2OH)2、または
−O−CH2C(CH2OH)3を示し(例えば、R1は−CH2NHC(O)CH2−N(CH3)2、特に−C(O)N(H)−CH2CH2−R3c、−CH2−C(O)NH2、−S(O)−CH3、−S(O)2−CH3、−CH2−S(O)−CH3、−CH2−S(O)2−CH3、
−O−S(O)2−CH3、−P(O)(CH3)2、−CH2P(O)(CH3)2、−OCH2P(O)(CH3)2、−CH2NHC(O)CH3、または
−CH2NHS(O)2CH3を示す);
(ii)R3cは−[O−CH2CH2]2-4−R5a、特にHet2を示し;
(iii)R1AはH、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシを示し;
(iv)R1CおよびR1Eは共にHを示し;
(v)R1Dはトリメチルシリル、−C(CH3)2−C≡CH、モルホリニル、またはC3-5アルキル、特に、tert−ブチルを示し;および/または
(vi)Het2は完全飽和である4員環、特に5員環、または6員環の複素環基を示し、その複素環基がN、OおよびSから選択された1または2のヘテロ原子を含み、さらに上記複素環基がオキソ、特に1以上のメチル基で置換されていてもよい。
式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1に該当されうる他の化合物は、以下で記載する実施例の化合物を含む。したがって本発明の実施形態において該当されうるものは、式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物が以下のリストに含まれるものから選択される化合物である実施形態を含む。
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−エチニル−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((6−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル メタンスルホネート;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)−ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−5−(ジメチルホスホリル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)−3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)−ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((4−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、4−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((7−メチル1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)−3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル メタンスルホネート;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2、3−ジヒドロベンゾ[b][1、4]ダイオキシン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−(ジメチルホスホリル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−((ジメチル(オキソ)−ラムダ−6−スルファニリデン)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−メチル2H−1、2、3−トリアゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2、2−ジオキシド−1、3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(イソオキサゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−((2S、6R)−2、6−ジメチルモルホリノ)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ジメチルアミノ)−ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−モリホルノエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメチル−フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−クロロ−5−メチルメチルエチルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−フルオロ−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)−ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
1−(4−((2−((2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メチルフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)メタンスルホンアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−メチル2H−1、2、3−トリアゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((1−メチル1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメチルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
1−(4−((2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)−N、N−ジメチルアセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((2−メトキシピリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(2、3−ジフルオロ−4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((1−メチル1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメチルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル メタンスルホネート;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(triフルオロメチル)−フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)−N−メチルアセトアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(ジメチルホスホリル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(2、3−ジクロロ−4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
3−((4−(4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−2、3−ジクロロフェンオキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−スルファモイルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(N、N−ジメチルスルファモイル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−((2−モリホルノエチル)カルバモイル)−フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2、2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−((2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−((2−モリホルノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3− カルバモイル−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(3−ヒドロキシ−2、2−ビス(ヒドロキシメチル)プロポキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(3−(1−オキシドチオモルホリノ)プロピル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2、2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2−メトキシベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((7−メチル1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−メチルN−(2−モリホルノエチル)ベンゼンスルホンアミド;
1−(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)−3−[4−[[2−[3−メトキシ4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシN−(1−メチル4−ピペリジル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メトキシベンズアミド;
1−(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)−3−[4−[[2−[3−メトキシ5−[メチル(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メトキシ3−メチルスルフィニル−フェニル)−3−[4−[[2−[3−シアノ−5−(3−モルホリノプロポキシ)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
3−[[4−[[4−[(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−メチル5−(2−モルホリノエトキシ)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチル5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−メチルN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−メチルN−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−メチル−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンゼン
スルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;および
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド、
を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体。
(a)上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、それらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体が、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤、または担体と混合したものを含む医薬製剤。
(b)(A)上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、それらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体;および
(B)その他の治療薬
を含み、(A)および(B)のそれぞれが、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合されて処方される組み合わせ製品。
(i)上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、それらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体を、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合したものを含む医薬製剤;および
(ii)その他の治療薬を、薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体と混合したものを含む医薬製剤
上記パーツキットは、構成要素(i)および(ii)のそれぞれが互いに組み合わされて投与されることに適している形態で提供されるパーツキットも含有する。
(c)上記(a)の態様における医薬製剤の調製方法であり、上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体と薬学的に許容し得る、アジュバント、希釈剤、または担体とを混合する工程を含む調整方法。
(d)医薬において(または薬剤もしくは医薬品として)使用する、上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体。
(e)炎症性疾患の治療または予防に使用する、上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、または本発明の(a)または(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品。
(f)上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または
本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品の使用であって、
炎症性疾患の治療および予防のための薬剤の調製のための使用。
(g)炎症性疾患の治療および予防の方法であり、
上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または
本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を、患者に有効量投与することを含む方法。
(h)患者をコルチステロイドの抗炎症性作用に感作させる方法であり、
上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、
またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または
本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を
患者に有効量投与することを含む方法。
(i)以前に炎症性疾患に対する治療を受けたことがある患者において再発の可能性を減らすために用いる、上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、同位体誘導体、または医薬製剤、または本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品(例えば上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を用いる治療)。
(j)上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、または
本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品の使用であって、
以前に炎症性疾患に対する治療を受けたことがある患者における再発の可能性を減らすための薬剤の調製のための使用(例えば上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、もしくは同位体誘導体、または医薬製剤または本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を用いる治療)。
(k)以前に炎症性疾患に対する治療を受けたことがある患者において再発の可能性を減らすための方法(例えば上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または医薬製剤、または本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を用いる治療)であって、前記方法が患者に上記で定義した式I、Ia、Ib、Ic、Ia1、Ib1、またはIc1の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体、または本発明の(a)もしくは(b)の態様に関連して定義された医薬製剤または組み合わせ製品を有効量投与することを含む方法。
製剤
上記(a)または(b)の態様に関し、希釈剤または担体は非経口投与、経口投与、局所投与、粘膜投与、および直腸投与に適したものを含んでいても良い。
肺への局所投与はエアロゾル製剤を用いて行っても良い。エアロゾル製剤は通常クロロフルオロカーボン(CFC)またはハイドロフルオロカーボン(HFC)などの適切な噴霧剤に懸濁または溶解した有効成分をふくむ。好適なCFC噴霧剤はトリクロロモノフルオロメタン(propellant 11)、ジクロロテトラフルオロメタン(propellant 114)、およびジクロロジフルオロメタン(propellant 12)を含む。好適な HFC噴霧剤はテトラフルオロエタン(HFC−134a)、およびヘプタフルオロプロパン(HFC−227)を含む。噴霧剤は通常、全吸入組成物の40%〜99.5%、例えば40〜90重量%を占める。製剤は共溶媒成分(エタノールなど)や界面活性剤(レシチン、ソルビタントリオレエートなど)の賦形剤を含んでいてもよい。他の賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどを含むと考えられる。エアロゾル製剤はキャニスターに封入され、適切な量が定量弁(例えばBespak、alois、または3M(Neotechnic Ltd)から販売されるものか、あるいはAptar、osterまたはVariから販売されるもの)によって投与される。
乾燥粉末製剤は通常乾燥粉末吸入器(DPI)を用いて投与される。乾燥粉末の投薬方法の例としてはSPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUSおよびCLICKHALERが挙げられる。乾燥粉末の投薬方法のさらなる例としてはECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X−CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL dry powderInhaler、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR、およびPROHALERが挙げられる.
1つの態様において、本発明の化合物は、例えばさらに好適なグレードのラクトースと、必要に応じてステアリン酸マグネシウムを含み、AEROLISERなどの単一用量投与用装置またはDISKUSなどの多剤投与装置に充填した微粒子化した乾燥粉末製剤を提供する。
-ステロイド類(例えば、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フロ酸フルチカゾン;さらにシクレソニドなど);
-β アゴニスト類、特にβ2 アゴニスト類(例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール;さらにビランテロール、オロダテロール、レプロテロール、およびフェノテロールなど);および
-キサンチン類(例えばテオフィリンなど)。
-例えば、呼吸器疾患(COPD、または喘息など)の治療では、上記他の治療薬は以下の記載に含まれる物質から選択される1以上のものである。
-ムスカリンアンタゴニスト類(例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウムとダロトロピウム、これらの例の臭化物塩など);および
-ホスホジエステラーゼインヒビター。
-5−アミノサリチル酸、またはそのプロドラッグ(スルファサラジン、オルサラジン、bisalazideなど);
−コルチステロイド類(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはブデソニドなど);
−免疫抑制薬(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、メトトレキセート、アザチオプリン、または6−メルカプトプリなどン);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、またはゴリムマブなど);
−抗IL12/IL23抗体(例えばウステキヌマブ)または小さい分子IL12/IL23インヒビター(例えばアピリモドなど);
−抗α4β7抗体(例えばベドリズマブなど);
−mAdCAM−1遮断薬(例えば、PF−00547659など);
−細胞接着分子α4−インテグリンに対する抗体(例えばナタリズマブなど);
−IL2受容器αサブユニットに対する抗体(例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブなど);
−JAK3インヒビター(例えば、トファシティニブまたはR348など);
−Sykインヒビターおよびそのプロドラッグ(例えば、フォスタマチニブおよびR−406など);
−ホスホジエステラーゼ4インヒビター(例えばテトミラストなど);
−HMPL−004;
−腸内有益菌;
−デルサラジン;
−セマピモド/CPSI−2364;および
−たんぱく質キナーゼCインヒビター(例えば、AEB−071など)。
−コルチステロイド類(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート、またはフルオシノロンアセトニドなど);
−免疫抑制薬(例えば、サイクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、またはタクロリムスなど);
−抗TNFα抗体(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA105、またはゴリムマブなど);
−抗IL−17A抗体(例えばセクキヌマブなど);
−mTORインヒビター(例えばシロリムスなど);
−VGX−1027;
−JAK3インヒビター(例えばトファシチニブまたはR348など);そして
−タンパク質キナーゼCインヒビター(例えば、AEB−071など)。
医薬用途
本発明の化合物は炎症性疾患の単剤療法、または併用療法に用いることができる。
本明細書において“炎症性疾患”という用語を使用する際は具体的には以下の1以上のものを含む:
(i)嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、特に、COPD(慢性気管支炎と肺気腫を含む)、喘息、または小児喘息などの、炎症性反応を伴う肺疾患;
(ii)アトピー性皮膚炎、アレルギーの皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬などの、炎症性反応を伴う皮膚病;
(iii)アレルギー性鼻炎、鼻炎、静脈洞炎などの、炎症性反応を伴う鼻の病;
(iv)結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病網膜症、黄斑浮腫(糖尿病黄斑浮腫を含む)、網膜中心静脈閉塞(CRVO)、非滲出型および/または滲出型の加齢黄斑変性(AMD)、白内障手術後の炎症、ブドウ膜炎(後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、および全ブドウ膜炎を含む)、非滲出型および/または滲出型の加齢黄斑変性(AMD)、白内障手術後の炎症、ブドウ膜炎(後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、および全ブドウ膜炎を含む)などの、炎症性反応を伴う眼の病;および
(v)グルテン過敏性腸症(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、または特に、クローン病、または潰瘍性大腸炎などの、炎症性反応を伴う胃腸の病
本明細書における、炎症性反応を伴う疾患には他の(非炎症性の)症状または疾患の結果のあるなしに関わらず、炎症反応が関与する疾患が含まれる。
(a)例えば室温(例えば、15〜30°C)から約110°Cで、好適な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4−ジオキサン、またはそれらの混合物などの極性非プロトン溶媒)の存在下などの、当業者に公知の条件下における、式IIの化合物と式IIIの化合物(これら式IIの化合物および式IIIにおいて、Z1およびZ2の一方は式IV、他方は式Vの構造フラグメントであり、R1、R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、X1、EおよびGは上記で規定したものである)との反応;
この反応では、例えば室温(15〜30°Cなど)においては中間体であるアシルアジド(式:Z1−C(O)−N3)が生成する。この中間体を分離せずに、(加熱などで)熱転位反応させることで、式IIの化合物がin situで得られる。この式IIの化合物は式IIIの化合物と反応させると、上記で定義したように式Iの化合物が得られる;
LG2が好適な脱離基(例えば、クロロまたはブロモなどのハロ基)を示し、またR1、R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、およびX1が上記で定義したものである式VIの化合物と、EおよびGが上記で定義したものである式VIIの化合物との反応;
(e)R1が−L1−C(O)N(R2a)R2bを示す式Iの化合物を調製するための、
R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、X1、E、およびGが上記で定義したものであり、RXがH、またはC1-4アルキルを示す式VIIIの化合物と、R2aおよびR2bが上記で定義したものである式IXとの化合物との反応であって、
この反応は当業者に公知の条件で、例えば
RXがHを示すとき、好適な溶媒、塩基(例えばトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)、およびHATU、CDI、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、BOPまたはPyBOPなどのアミド(ペプチド)カップリング試薬の存在下で、必要に応じてHOBt、または1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール活性エステル形成剤と組み合わせて行われるか、
RXがHを示すとき、(例えば塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により)カルボン酸をカルボン酸ハロゲン化物へ変換し、それを好適な溶媒および塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で式(XI)の化合物と反応させることで行われるか、
RXがC1-4アルキル(例えば、メチル)を示すとき、トリアルキルアルミニウム(例えば、トリメチルアルミニウム)および非プロトン溶媒(例えば、THF)の存在下で行われる;
R1が−CH2−Het2を示し、Het2がN原子を介してCH2基に結合している式Iの化合物を調製するための、R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、X1、E、およびGが上記で定義したものである式IXaの化合物と、
(i)Het2aは完全飽和または部分飽和である4〜8員環の複素環基を示し、その複素環基が少なくとも1以上の(式IXbの化合物に示されたH原子が結合している)N原子、および、必要に応じてさらにN、O、およびSから選択された1以上のヘテロ原子を含み、上記複素環基は、OH、オキソ、C1-2アルキル、およびC1-2アルコキシから選択された1以上の置換基で置換されていてもよい、式IXbの化合物;および
(ii)還元剤、例えばホウ素系還元剤(例えば、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、およびピリジン、ピコリン、またはジメチルスルフィドと水素化ホウ素との混合物、またはNaBH4またはZn(BH4)2などの水素化ホウ素金属とMg(ClO4)2、CoCl2またはZnCl2などの2価の金属塩との混合物)、H2と水素化触媒(例えば、Pd/C、またはPt/C)との組み合わせ、またはHCO2NH4または塩基性水溶液とZnとの混合物;
との反応。
(g)当業者に公知の条件下における、式Iの化合物のO−またはN原子上に保護基を有している、式Iの化合物の保護誘導体の脱保護(疑義を避けるため、式Iが示す化合物の1つの保護誘導体は、他の式Iの化合物であってもよいし、そうでなくてもよい)。
(i)Gが
−O−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-8−R6h、
−O−CH2−[C1-5アルキレン]−N(R6e)R6f、
−OS(O)2R6g、または
−OC(O)NH2、
で置換されたフェニルまたはHet3を示す式VIIの化合物の調製のための、
GがOHで置換されたフェニルまたはHet3を示し、化合物内のアミノ基が(例えば、PG2で保護されているか、またはニトロ基など隠された形で存在するなど)保護形態であってもよい、式VIIに対応する化合物と、式XVIa、XVIb、XVIcまたはXVIdの化合物との反応であって、
LG5-[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2-O]2-8-R6h XVIa
LG5-CH2-[C1-5アルキレン]-N(R6e)R6f XVIb
LG5-S(O)2R6g XVIc
O=C=N-m+ XVId
[ここでM+は一価の金属性カチオンを示し(例えば、カリウムカチオンなどのアルカリ金属カチオン)、LG5は、ハロ、(ペルフルオロ)アルカンスルホネート、またはアリールスルホネート(例えば、メタンスルホネート、またはp−トルエンスルホネート)などの好適な脱離基を示し、R6e、R6f、R6g、およびR6hは上記で定義したものである。]
この反応は、当業者に公知の条件下(例えば、有機溶媒、および好適な塩基または式XVIdの化合物との反応の場合ではトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下)でおこなわれ、
この反応に続いて、
アミノがPG2で保護されているときにはPG2である保護基が除去され、
またはアミノがNO2のように隠された形で存在するときには、NO2がNH2に還元される。
−S−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-8−R6h、もしくは
−S−CH2−[C1-5アルキレン]−N(R6e)R6f
で置換されたフェニルまたはHet3を示す式VIIの化合物の調製のための、
GがSHで置換されたフェニルまたはHet3を示し、化合物内のアミノ基が(例えば、PG2で保護されるか、またはニトロ基など隠された形で存在するなどの)保護形態であってもよい、式VIIに対応する化合物と、上記で定義した式XVIaまたはXVIbの化合物との反応であって、
この反応は当業者に公知の条件下(例えば好適な塩基および有機溶媒の存在下)でおこなわれ、
この反応に続いて、
アミノがPG2で保護されているときにはPG2である保護基が除去され、または
アミノがNO2のように隠された形で存在するときには、NO2がNH2に還元される。
−S(O)1-2−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-8−R6h、または
−S(O)1-2−CH2−[C1-5アルキレン]−N(R6e)R6f
で置換されたフェニル、またはHet3を示す式VIIの化合物の調製のための、
当業者に公知の条件下(例えば、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物の存在下)における、
Gが
−S−[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2−O]2-8−R6h、または
−S−CH2−[C1-5アルキレン]−N(R6e)R6f
で置換されたフェニル、またはHet3で示され、化合物内のアミノ基が(例えば、PG2で保護されるか、またはニトロ基など隠された形で存在するなどの)保護形態であってもよい、式VIIに対応する化合物の酸化であって、
この酸化に続いて、
アミノがPG2で保護されているときにはPG2である保護基が除去され、または
アミノがNO2のように隠された形で存在するときには、NO2がNH2に還元される。
−S(O)2R6g、または
−C≡C−R6i、
で置換されたフェニルまたはHet3
を示す、式VIIの化合物の調製のための、
GがフェニルまたはLG5で置換されたHet3を示し、化合物内のアミノ基が(例えば、PG2で保護されるか、またはニトロ基など隠された形で存在するなどの)保護形態であってもよい、
式VIIに対応する化合物と、式XVIIaまたはXVIIbの化合物とのカップリング反応であって、
M+ O--S(O)-R6g XVIIa
H-C≡C-R6i XVIIb
[ここで、R6g、R6i、およびM+は上記で定義したものである]
このカップリング反応は、当業者に公知の条件下(例えば、Pd(0)触媒、Cu(I)ヨウ化物および好適な塩基の存在下)でおこなわれ、
このカップリングに続いて、
アミノがPG2で保護されているときにはPG2である保護基が除去され、または
アミノがNO2のように隠された形で存在するときには、NO2をNH2に還元する。
GがNH2で置換されているフェニルまたはHet3を示す、式VIIに対応する化合物と、式XVIIIの化合物との反応であって、
S(O)R6jR6k XVIII
[ここでR6j、およびR6kは上記で定義したものである]
この反応は当業者に公知の条件下(例えば、C1-6アルキル次亜ハロゲン酸塩(例えばtert−ブチル次亜ハロゲン酸塩)などの酸化剤の存在下)でおこなわれ、
この反応に続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
当業者に公知の条件下における
GがLG5で置換されているフェニル、またはHet3を示す式VIIに対応する化合物と、
式XIXの化合物とのカップリング反応(例えば、この反応は極性非プロトン溶媒(例えば、DMF)中で、パラジウム含有触媒(酢酸パラジウム(II)など;必要に応じて4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)などの二座ホスフィン配位子の存在下にあってもよい)の存在下において加熱することにより行うことができる)。
H-P(O)R6cR6d XIX
Z2が式IVの構造フラグメントを示す式IIIの化合物は、フェニル環上の置換基の相互転換と類似の方法を用いて調製することができる。
例えば、Z2が式IVの構造フラグメントを示す式IIIの化合物は以下に記載したように調製した。
(R2d)(R2e)P−OC1-4アルキル XXIa
[このXXIaは一般的に、(ジイソプロピルエチルアミンなど)の塩基の存在下におけるクロロホスフィン(R2d)(R2e)P−ClであるものとC1-4アルキルアルコールとの反応、またはクロロホスフィン(R2d)(R2e)P−Clに相当するものとC1-4アルキルアルコールのアルカリ金属塩との反応によりin situで調製される]。
さらにこの反応に続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
R1A、R1C、R1D、R1E、R3a、R3b、およびFGが上記で定義したものである式XXIIIのニトリルの加水分解であり、
この加水分解は、例えば30〜70°Cの高温状態における濃塩酸を用いての加水分解などの当業者に公知の条件下においておこなわれ、
この加水分解により、上記ニトリルは1級アミドになり、
これに続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
この縮合は、例えば当業者に公知の条件下(例えば、式Iの化合物に関する上記工程(e)を参照)においておこなわれ、
これに続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
LG6-R2c1 XXV
LG6が上記で定義したものである式XXVの化合物の縮合であって、
例えばR2c1がメチル、Het2、またはC3-7シクロアルキルのときには、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、またはトリエチルアミンなどによる塩基性条件下で、またR2c1がHet1のときには、ヨウ化銅(I)(J. Org. Chem. 2010, 75, 3626-3643)、パラジウム含有触媒(WO 2007117381, 18 Oct 2007)などの遷移金属が触媒するクロスカップリングの反応条件下における縮合であり、
この縮合に続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
この反応は、例えばエタノールまたはDMFのような極性溶媒中などの当業者に公知の条件下でおこなわれ、
これに続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
H-S-R2c1 XXVI
(g)Z2が式IVの構造フラグメントを示し、R1が−[C(R3a)(R3b)]0-2−S(O)−R2c1、または−[C(R3a)(R3b)]0-2−S(O)2−R2c2を示す式IIIの化合物の調製のための、例えば当業者に公知の条件下(例えば、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物の存在下)における、R2cはR2c1またはR2c2のいずれかを示し、R1A、R1C、R1D、R1E、R3a、R3b、およびFGが上記で定義したものである式XXVIIの化合物の酸化により、所望のスルホキシドまたはスルホン中間体が得られる。スルホン中間体を得るための他の方法には式XXIIの化合物の適当なアルカンスルホン酸ナトリウムのアルキル化が関与する。
全ての場合において、スルホキシドまたはスルホン中間体の生成に続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
R2f、Q、およびLG6が上記で定義したものである式XXIXの化合物との反応であり、上記反応は、例えば当業者に公知の条件下−ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、XXVIIIを酸塩化物、またはスルホニルクロリドと縮合させるなど−で行われ
この反応に続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
R2d、R2e、およびLG6が上記で定義したものである式XXXIの化合物との反応であって、
この反応は、例えば当業者に公知の条件下(高温において、K2CO3などの塩基、およびDMFなどの極性非プロトン溶媒の存在下)で行われ、
この反応に続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、またはFGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
この反応は、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中で行われ、
この反応に続いて、
FGがNH−PG2を示しているときには、PG2である保護基が除去され、または
FGがNO2を示しているときには、NO2がNH2に還元される。
R2c2−SO2Cl XXXII
式XXIIIのニトリルは、式XXIIの化合物のLG6シアン化物で置換することによって調製することができる(例えば、室温でシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムにより)。同じように、式XXVIIIのアミンは、例えば、−[C(R3a)(R3b)]1-2−がCH2を示す式XXIIの化合物から、アンモニア代替物質との反応により調製することができ、この反応は、例えば、アジド置換をおこなったあとのトリフェニルホスフィンでのシュタウディンガー還元、またはフタルイミドカリウムと反応させたあと、ヒドラジンの水溶液またはエタノール溶液で還流することでイミドを開裂させる古典的なガブリエルアミン合成などが用いられる。
この還元は、例えば 当業者に公知の条件(例えば、水素化ホウ素、またはリチウムアルミニウム水素化物を用いた還元)が用いられる。
−(例えば、BIRB796などの既に公知である他のp38MAPキナーゼインヒビターなどと比較して)長い作用持続時間および/または活性の持続を示し;
−Sykに対して強力な抑制効果を示し(例えば、Sykに対するIC50は、350nM以下であるなど500nM以下である);
−GSK3αを強く抑制することなく(例えば、GSK3αに対するIC50は1,000nM以上である;1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、または10,000nM以上であるなど);
−KinomeScanで得られた選択性に対するスコアがより低いことで説明できるように、キノームのうち標的とするものがより少ない、つまり、向上した選択性を持ち;
−投与と投与の間において比較的高い薬剤濃度(例えば、BIRB796などの既に公知である他のp38MAPキナーゼインヒビターと比べて高い濃度)を保ち;
−特に、局所/部分的投与に適した特性を示し(例えば、局所/部分的投与後の、式(I)の化合物の標的組織内濃度は高く、血漿内濃度は低く、および/または式(I)化合物は血漿から迅速に除去される);
−ほとんど、またはまったくβ−カテニンを誘導せず、および/または細胞の有糸***を阻害せず;
−ヒトのリンパ球細胞を用いたin vitroでの小核試験において、小核を含む二核細胞の増加はなく;
−ほとんど、またはまったく、シトクロムP450スーパーファミリーの時間依存的な抑制を示さず;
−例えば、BIRB796などの既に公知である他のp38MAPキナーゼインヒビターと比較して、水の存在下における科学的安定性(高温の水溶液での加水分解に対する安定性など)の向上を示し;
−患者への投与後、生成される代謝産物は、安全性について(例えば毒性があるなど)の懸念がほとんど、またはまったくなく;
−例えばWO 2014/162122で開示された化合物などに比べ、優れた溶解性(例えば、腸液への溶解性、例えば空腹時人工腸液[FaSSCoF]への溶解性は10μg/mL以上(例えば、20、30、50、100、200、300、500、または1,000μg/mL、またはそれ以上である))、および/または細胞透過性を示し;
−高い結晶性があり;および/または
−固体状態では、ほとんど、またはまったく吸湿性を示さない。
実験方法
基本手法
全ての開始物質および溶媒は市販品か、または文献の記載に従って調製した。特に明記しない限り、全ての反応物を攪拌した。有機溶液は通常無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。水素化は記載した条件においてフロー式反応装置(Thales社のH-cube)で行うか、または水素バルーン下で行った。マイクロ波反応はマイクロ波反応装置(CEM社のDiscoverおよびSmithcreator)で行い、様々なパワーのマイクロ波照射によって一定温度に加熱した.
順相カラムクロマトグラフィーは通常シリカ(230−400メッシュ;40−63μm)充填カートリッジを用いた、CombiFlash CompanionやCombiFlash RF systemなどの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて行った。SCXはSupelcoから購入し、使用前に1Mの塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製する反応混合物はまずMeOHで希釈し、数滴のAcOHで酸性化した。この溶液はSCXに直接ロードし、MeOHで洗浄し、1%NH3/MeOHで洗浄することで所望の物質を溶出した。
分析方法
分析HPLCは、0.1%ギ酸/MeCN/0.1%ギ酸水溶液のグラジエントにより溶出するXselect CSH C18 カラム(ウォーターズ社;2.5μm,4.6×30mm)またはMeCN/10mM炭酸水素アンモニウム水溶液のグラジエントにより溶出するXbridge BEH C18カラム(ウォーターズ社;2.5μm,4.6×30mm)を用いて行った。溶出物のUV スペクトルのピークはAgilent 1100システムのダイオードアレイまたは可変波長検出器を用いて測定した。
実施例1
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
水(70mL)およびジオキサン(70mL)中の、KOH(29.0g、517mmol)と1−ブロモ−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン(30g、129mmol)の混合物を5分脱気してから、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(1.263g、2.97mmol)およびPd2(dba)3(1.184g、1.293mmol)を添加した。得られた混合物をさらに2分脱気し、それから窒素雰囲気下で100℃、2時間加熱した。混合物を冷却し、それから5MのHClでpH1まで酸性化し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカパッドを通して精製し、30%EtOAc/イソヘキサンで溶出することで、黄色の固体である副題化合物(20.76g)を得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6)δ 10.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). LCMS m/z 168 (M-H)- (ES-)
アセトン(150mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物とK2CO3(12.64g、91mmol)を懸濁して攪拌した液(8.14g、45.7mmol)に、1−ブロモ−2−(2−(2−メトキシ−エトキシ)エトキシ)エタン(8.85mL、48.0mmol)を加えた。得られた混合物を終夜還流し、冷却しさらに濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(220g カラム、0〜60%EtOAc/イソヘキサン)で精製することで、黄色の油状物である副題化合物(13.41g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.34-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS m/z 316 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(13.4g,42.5mmol)をエタノール(150mL)に溶解し、Fe粉末(13g、233mmol)を加え、次にNH4Cl(2.3g、43.0mmol)を水(150mL)に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を80°Cで3時間加熱した。反応物を室温に冷却して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、それから水(250mL)およびEtOAc(400mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濾過して濃縮した。粗生成物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(120g カラム、0〜4%MeOH/DCM)で精製し、油状物である副題化合物(10.95g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 5.76-5.73 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).
LCMS m/z 286 (M+H)+ (ES+)
tert−ブチル(4−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Jun 2010;1g,2.69mmol参照)、上記工程(iii)で得られた生成物(1.15g、4.03mmol)およびp−TsOH一水和物(0.100g、0.526mmol)のDMF(10mL)溶液を55°C(内部温度)で14時間加熱した。混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)に滴下して加え、それからEtOAc(2×50mL)に分配した。有機物を集め、20%w/wNaCl溶液(50mL)で洗浄し、それから乾燥し(MgSO4)、濾過し、さらに溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム)で精製し、透明な茶色の油状物である副題化合物(1.14g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.66-7.49 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 9H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iv)で得られた生成物をDCM(5mL)に溶かした攪拌溶液(1.1g、1.772mmol)にTFA(2.8mL、36.3mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で2時間攪拌した。混合物を攪拌している水(10mL)および1MのK2CO3溶液(35mL、35.0mmol)に滴下して加え、発泡が止まるまで攪拌を続けた。混合物をDCM(2×25mL)で抽出し、それから集めた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 2%〜5%)で精製し、茶色の粘性物質を得た。それをPrOAc(3mL)から再結晶化させることにより、無色の固体である副題化合物(0.80g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22-8.03 (m, 1H), 7.69-7.56 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 9H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H). LCMS m/z 521 (M+H)+ (ES+)
上記工程(v)で得られた生成物(3g、5.71mmol)およびNaHCO3(1g、11.90mmol)をTHF(30mL)とDCM(100mL)に溶かした攪拌溶液にクロロギ酸フェニル(0.730mL、5.76mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水(30mL)とDCM(20mL)で希釈し、混合物を相分離カートリッジに通した。得られた濾液を減圧濃縮し、桃色の泡状物を得た。その物質をヘキサン中において一晩激しく攪拌し、得られた固体を濾収することで、淡い桃色の固体である副題化合物(2.83g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04-7.77 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.77-3.71 (m, 6H), 3.69-3.61 (m, 7H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
アセトン(70mL)中に、2−ブロモ−4−(tert−ブチル)フェノール(5g、21.82mmol)、K2CO3(4.52g、32.7mmol)およびMeI(1.5mL、23.99mmol)を混ぜた混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(200mL)と水(200mL)を用いて分画した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、さらに減圧下で蒸発して、油状物である副題化合物(5.29g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
HNO3(70%、2mL、31.3mmol)を0〜5°CのAc2O(2mL)に加えた。この混合物を上記工程(vii)で得られた生成物(5.25g、21.59mmol)をAc2O(20mL)に溶かした溶液に、0°Cで5分以上かけて滴下することで加えた。30分後、混合物を室温に暖めて、5時間攪拌した。混合物を0°Cまで冷却し、それからHNO3(2mL、31.3mmol)を5分以上かけて滴下して加えた。混合物を室温に暖め、20時間攪拌し、それから氷冷した水(150mL)に注いだ。固体を濾別してエーテル(200mL)に溶解し,乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(120g カラム、0−20%EtOAc/isohex)で精製し、固体である副題化合物(4.349g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
上記工程(viii)で得られた生成物(325mg,1.105mmol)をEtOH(6mL)に溶解し、鉄粉末(617mg,11.05mmol)を加え、次いで塩化アンモニウム(591mg,11.05mmol)を水(3mL)に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を80°Cで1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した濾液を、NaHCO3飽和水溶液の添加によってpH10まで塩基性化し,それからEtOAc(3×40mL)で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、橙色の油状物である副題化合物(260mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 6.71-6.66 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
LCMS m/z 258/260 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ix)で得られた生成物(251mg、0.933mmol)をDMF(3mL)に溶かした溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(89mg、1.027mmol)、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.049mmol)、リン酸カリウム(218mg、1.027mmol)およびキサントホス(32mg、0.055mmol)を加えた混合物に、20分間ソニケーションをかけてN2でパージした。反応混合物をマイクロ波(CEM、150°C、200W)で20分間加熱した。反応物を室温に冷却しそれからDCM(40mL)と水(40mL)で分配した。水層をDCM(40mL)で逆抽出した。集めた有機抽出物を水(50mL)と食塩水(50mL)により洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通し、濾液を減圧濃縮し、暗褐色の油状物(247mg)を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%MeOH/EtOAc)で精製することで、橙色の油状物であり、静置すると凝固する副題化合物(80mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 6.97 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 256 (M+H)+ (ES+)
上記工程(x)で得られた生成物(76mg、0.223mmol)と上記工程(vi)で得られた生成物(143mg、0.223mmol)をi−PrOAc(3mL)に溶かした攪拌溶液にトリエチルアミン(7μL、0.050mmol)を加えた。得られた溶液を60°Cで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、橙色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%(1%NH3/MeOH)/DCM)で精製し、得られた橙色の油状物を(二滴のイソヘキサンを加えた)ジエチルエーテルで摩砕して薄いベージュ色の固体を得た。固体を最小限のMeOHに溶解し、SCXカラムにいれた。カラムを(カラム3倍量の)MeOHで、次に(カラム3倍量の)1%NH3/MeOHで溶出した。画分に含まれた生成物を減圧濃縮し、得られた無色のガラス状物質をジエチルエーテルで摩砕し、淡いベージュ色の固体である標記化合物(35mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.43 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 9H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 802 (M+H)+ (ES+); 800 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
DMF(250mL)中に、4−アミノナフタレン−1−オール塩酸塩(15g、77mmol)を混ぜた攪拌混合物に、N2下、−20°CでKOtBu(25.8g、230mmol)を少しずつ加えた。混合物を20分間攪拌し、それから2−クロロ−4−フルオロピリジン(10.4mL、115mmol)を加え、混合物を0〜5°Cに暖めた。2時間攪拌した後、活性炭(20g)を加え、30分攪拌し、それから濾過した。濾液をエーテル(400mL)と水(400mL)に分配し、エーテルを分離し、水層をエーテル(300mL)で洗浄した。集めたエーテル層を水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、活性炭(15g)を加えた。混合物を30分間攪拌し、それから濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をエーテル(100mL)で摩砕し、濾過し、エーテル(3×50mL)で洗浄し、副題化合物(5.44g)を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3)δ 8.18 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.79-6.76 (m, 3H), 4.24 (br s, 2H). LCMS m/z 271 (M+H)+ (ES+)
t−BuOH(10mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物(1000mg、3.69mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(750mg、3.44mmol)を混ぜた混合物を、18時間還流することで攪拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、固体を濾取した。その固体をジエチルエーテル中で摩砕して、淡い灰色の固体である副題化合物(1002mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)
Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)とBINAP(30mg、0.048mmol)を、1,4−ジオキサン(1mL)中、N2下で10分間攪拌した。別の容器でCs2CO3(455mg、1.396mmol)、3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン(265mg、0.930mmol)と上記工程(ii)で得られた生成物(345mg、0.930mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中で攪拌し、N2でパージした。触媒溶液を主な反応混合物に加え、全体を90°Cで48時間加熱した。Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)とBINAP(30mg、0.048mmol)を加え、混合物をさらに18時間攪拌した。水を加え(15mL)、混合物をEtOAcで抽出した(3×15mL)。集めた有機相を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、50〜100%EtOAc/イソヘキサン)で精製し、粘着性のある茶色の油状物である副題化合物(194mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07-6.02 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.74-6.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 620 (M+H)+ (ES+); 618 (M-H)- (ES-)
上記工程(iii)で得られた生成物(190mg、0.307mmol)をDCM(0.5mL)に溶かした溶液をTFA(500μL、6.49mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。混合物を水(10mL)とDCM(10mL)で希釈した。混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和し、相分離カートリッジを通した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮することで、茶色の粘性物質である副題化合物(135mg)が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.08 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06-5.55 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS m/z 520 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iv)で得られた生成物(300mg、0.572mmol)とNaHCO3(96mg、1.143mmol)を、THF(3mL)とDCM(10mL)に溶かした攪拌溶液に、フェニルクロロギ酸(76μL、0.600mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水(10mL)とDCM(10mL)で希釈し、混合物を相分離カートリッジに通した。得られた濾液を減圧濃縮し、淡い桃色の泡状物である生成物を得た。その泡状物をイソヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥することで、淡い桃色の固体である副題化合物(182mg)を得た。
LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+)
i−PrOAc(4mL)中に、(3−アミノ−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(参照実施例1(x)上記;64mg、0.241mmol)および上記工程(v)で得られた生成物(180mg、0.239mmol)を混ぜた攪拌混合物に、トリエチルアミン(17μL、0.122mmol)を加えた。反応物を60°Cで一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、それから減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%MeOH/DCM)で精製し、得られた無色のガラス状物質を、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して白色の固体である標記化合物(69mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 801 (M+H)+ (ES+); 799 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−エチニル−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
トリエチルアミン(300mL)とDMF(300mL)中に、3−アミノ−5−ブロモ安息香酸(50g、231mmol)、CuI(1.499g、7.87mmol)およびエチニルトリイソプロピルシラン(80mL、356mmol)を懸濁して脱気したものに、Pd(PPh3)4(9.36g、8.10mmol)を加えた。混合物を90°Cで2時間加熱した。混合物を冷却し、氷冷したHCl(2.0M水溶液)に慎重に注ぎ(1100mL、2200mmol)、ジエチルエーテル(500mL)で希釈した。二相性の混合物を、パラジウムの残留物を除去するために濾過した。濾層を分離し、さらにジエチルエーテル(300mL)で水相を抽出した。有機相を集め、20%食塩水(2x300mL)、40%食塩水(300mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、淡い橙色の固体を得た。アセトニトリル(250mL)中で固体を再結晶化させ、濾取し、新しいアセトニトリル(2x30mL)で洗浄し、黄色の固体である生成物を得た。その固体をヘキサン(250mL)で5時間懸濁し、それから濾過し、追加のヘキサンで洗浄して、淡い黄色の固体である副題化合物(45.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (bs, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.54 (bs, 2H), 1.10 (s, 21H). LCMS m/z 318 (M+H)+ (ES+); 316 (M-H)- (ES-)
ジオキサン(15mL)中にtert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;0.5g、1.348mmol)、上記工程(i)で得られた生成物(0.490g、1.544mmol)、Cs2CO3(0.966g、2.97mmol)、BINAP(0.078g、0.125mmol)およびPd2dba3(0.056g、0.061mmol)を混ぜた混合物を、10分間N2でバブリングし、それから90℃で4時間加熱した。混合物をエーテル(100mL)と1MのHCl(50mL)で分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をエーテル/イソヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥して次の工程で用いられる原料である副題化合物(760mg)を得た。
上記工程(ii)で得られた生成物(760mg)をTHF(15mL)に溶かした攪拌溶液に1.0MのTBAF/THF(2.5mL、2.500mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、それから水(10mL)を加え、1MのHClでpH4まで酸性化した。混合物をEtOAc(70mL)と水(40mL)で分配し、飽和食塩水(50mL)で有機相を洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)で精製し、泡状物である副題化合物(344mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)400 MHz, δ: 13.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 496 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iii)で得られた生成物(500mg、1.009mmol)、2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(277mg、1.695mmol)とトリエチルアミン(250μL、1.796mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした攪拌溶液に、HATU(500mg、1.315mmol)を加えた混合物を室温で18時間攪拌した。その混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、20%食塩水(3×50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、EtOAc)で精製し、黄褐色の泡状物である副題化合物(580mg)を得た。
LCMS m/z 641 (M+H)+ (ES+); 639 (M-H)- (ES-)
上記工程(iv)で得られた生成物(580mg、0.905mmol)をDCM(5mL)に溶かした溶液に、室温でTFA(1mL、12.98mmol)を加え、一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をDCM(20mL)に再溶解した。有機相を飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、副題化合物(475mg)を生成した。
LCMS m/z 541 (M+H)+ (ES+); 539 (M-H)- (ES-)
(3−アミノ−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(上記実施例1(x)参照;125mg、0.470mmol)をTHF(2.5mL)とDCM(8mL)に溶かした攪拌溶液にフェニルクロロギ酸(66μL、0.520mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水(10mL)とDCM(10mL)で希釈し、相分離カートリッジを通した。濾液を減圧濃縮し、それからジエチルエーテルで摩砕し、濾過して乾燥することで、灰白色の固体である副題化合物(134mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.68 (d, 6H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 376 (M+H)+ (ES+)
上記工程(vi)で得られた生成物(127mg、0.321mmol)および上記工程(v)で得られた生成物(176mg、0.321mmol)をi−PrOAc(6mL)に混ぜた攪拌混合物にトリエチルアミン(10μL、0.072mmol)を加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、それから減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%MeOH/DCM)で精製して得た油状物を、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥することで灰白色の固体である標記化合物(146mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.35 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 8H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 822 (M+H)+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((6−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
MeCN(30mL)中に、tert−ブチル(4−ヒドロキシナフタレン−1−イル)カルバメート(2.45g、9.45mmol)および4,6−ジクロロピリミジン(1.48g、9.93mmol)を混ぜた混合物にDBU(1.7mL、11.28mmol)を加え、20時間室温で攪拌した。混合物をEtOAc(150mL)と2MのHCl水溶液(150mL)に分配し、有機層を水(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。その粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(120g カラム、0〜25%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、白色の固体である副題化合物(2.695g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.56 (s, 1H), 7.94(br d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (brs, 1H).
上記工程(i)で得られた生成物(1.0g、2.69mmol)、3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン(1.0g、3.50mmol)およびp−TsOH一水和物(0.1g、0.526mmol)を、THF(15mL)中で40°C(ブロック温度)、18時間攪拌した。温度を50°Cまで上昇させ、さらに3日間攪拌し続けた。それから70°Cに上げ、さらに24時間攪拌を続けた。混合物を冷却し、それから水(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)水溶液で希釈した。水性の混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、有機相を集めた。有機相を0.5MのHCl溶液(2×50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、50〜100%EtOAc/イソヘキサン)で精製し、無色のガラス状物質である副題化合物(0.898g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.52 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.76-6.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+); 619 (M-H)- (ES-)
上記工程(ii)で得られた生成物(898mg、1.447mmol)をDCM(4mL)に溶かした攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(600μL、7.78mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を余分なTFAを取り除くことで濃縮し、それから残留物をDCM(25mL)に再溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、EtOAc)で精製して黄褐色の泡状物である副題化合物(715mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.36 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.81 (br s, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). LCMS m/z 521 (M+H)+ (ES+); 520 (M-H)- (ES-)
上記工程(iii)で得られた生成物(150mg、0.288mmol)、フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;125mg、0.333mmol)およびトリエチルアミン(10μL、0.072mmol)をiPrOAc(5mL)およびTHF(5mL)中で50°C(ブロック温度)まで18時間加熱した。混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、それから1MのHCl溶液(2×25mL)、水(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)、飽和食塩水(25mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、茶色の泡状物である粗生成物を得た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、0〜10%MeOH/EtOAc)で精製し、白色の泡状物である標記化合物(120mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.50 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.47 (m, 6H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 802 (M+H)+ (ES+); 800 (M-H)- (ES-)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニルメタンスルホネート
水(5mL)とジオキサン(5mL)中に、KOH(0.5g、8.91mmol)と1−ブロモ−5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロベンゼン(0.5g、1.735mmol)混ぜた混合物を5分間脱気し、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.033g、0.078mmol)およびPd2(dba)3(0.032g、0.035mmol)を加えた。得られた混合物をさらに2分間脱気し、それから100℃で2時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を冷却し、1MのHCl(50mL)とEtOAc(60mL)に分配し、有機層を分離し、水(20mL)で洗浄し乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜35%EtOAc/イソヘキサン)で精製し、茶色の油状物である副題化合物(344mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS m/z 226 (M+H)+ (ES+); 224 (M-H)- (ES-)
DCM(10mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物(330mg、1.465mmol)とトリエチルアミン(600μL、4.30mmol)を混ぜた混合物に、室温でメタンスルホニルクロリド(130μL、1.668mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し、それからDCM(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(30mL)に分配した。有機層を1MのHCl(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発して、粘性物質である副題化合物(442mg)を得た
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
EtOH(8mL)中に5%Pd−C(120mg、JM type87L)と上記工程(ii)で得られた生成物(430mg、1.418mmol)を混ぜた混合物を、水素バルーン内で64時間、次いで5バールで24時間かけて水素化した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0−50%EtOAc/イソヘキサン)で残留物を精製して、油状物である副題化合物(246mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.71 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)
iPrOAc(3mL)中に、上記工程(iii)で得られた(50mg、0.183mmol)生成物とフェニル(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例1(vi)参照;120mg、0.187mmol)を混ぜた混合物に、トリエチルアミン(5μL、0.036mmol)を加え、その混合物を60°C(ブロック温度)で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルとともに減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜4%MeOH/DCM)で精製し、無色の固体である生成物を得た。この材料をDCM(10mL)に溶解し、1MのHCl溶液(10mL)で洗浄した。有機を疎水性のフリットを通して濾過し、それから減圧濃縮して、淡い黄色の固体である標記化合物(97mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
DMF(8mL)中に、5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェノール(350mg、1.554mmol)、(クロロメチル)ジメチルホスフィンオキシド(236mg、1.865mmol)およびK2CO3(430mg、3.11mmol)を混ぜた混合物を80°Cで48時間加熱した。その混合物をEtOAc(80mL)と水(40mL)に分配し、有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜5%MeOH/DCM)で精製し、白色の固体である副題化合物(375mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.43 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.72 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 316 (M+H)+ (ES+)
EtOH(8mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物(370mg、1.173mmol)と5%Pd−C(150mg)を混ぜた混合物を3日間水素バルーン内で水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、EtOAc)で精製して、油状物である副題化合物を(236mg)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 6.50 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.70 (d, 6H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 286 (M+H)+ (ES+)
iPrOAc(3mL)中に、上記工程(ii)で得られた生成物(50mg、0.175mmol)とフェニル(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例1(vi)参照;112mg、0.175mmol)を混ぜた混合物に、トリエチルアミン(5μL、0.036mmol)を加え、その混合物を60°C(ブロック温度)で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜5%MeOH/DCM)で精製して、無色の固体である標記化合物(113mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.43 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.81-6.83 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H)3.86 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 832 (M+H)+ (ES+); 830 (M-H)- (ES-)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)−フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エチル)ベンズアミド
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロ安息香酸(450mg、1.777mmol)をEtOH(3mL)と酢酸(2滴)に溶かした溶液に、5%Pd−C(50mg)を加え、水素存在下で(5バール)反応物を2時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させることで、暗褐色の泡状物副題化合物(380mg)が得られた。
LCMS m/z 224 (M+H)+ (ES+)
フェニル(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例1(vi)参照;100mg、0.156mmol)と上記工程(i)で得られた生成物(50mg、0.168mmol)をTHF(5mL)に溶かした溶液に、TEA(30μL、0.215mmol)を加え、反応物を50°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、5%MeOH:DCM〜10%)で精製した。この生成物を分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜55%のMeCN水溶液)により精製し、淡い黄色の固体である副題化合物(25mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92-6.70 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 9H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 770 (M+H)+ (ES+)
(iii)5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ)エチル)ベンズアミド
DCM(4mL)中に、上記工程(ii)で得られた生成物(70mg、0.091mmol)、2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(30mg、0.184mmol)およびトリエチルアミン(38.0μL、0.273mmol)を混ぜた攪拌混合物を氷浴により冷却した。50wt%のT3P/EtOAc溶液(80μL、0.134mmol)を加え、氷浴から出し、反応混合物を室温に温め、この温度で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。水相を新しいDCM(10mL)で逆抽出し、集めた有機抽出物を水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濾過し、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物はCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜5%MeOH/DCM)で精製して、白色の固体である標記化合物(41mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.44 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 16H), 3.51 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 458 (M+2H)2+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モルホリノエチル)−ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.43 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.62 (t, 4H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 442 (M+2H)2+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
THF(10mL)とDCM(10mL)中に、5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)アニリン(例えば、Wagner、H. et al.、WO2010/026095、11 Mar 2010参照;1.0g、3.89mmol)とNaHCO3(700mg、8.33mmol)を懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸(0.5mL、3.98mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。その混合物を水(40mL)とDCM(40mL)で希釈した。有機相を分離し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、(MgSO4)減圧下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン中で再結晶化させて、無色の針状物質である副題化合物(1.45g)を得た。
LCMS m/z 378 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(125mg、0.331mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−(3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)−フェニル)ピリジン−2−アミン(上記実施例2(iv)参照;150mg、0.289mmol)およびEt3N(20μL、0.143mmol)を酢酸イソプロピル(5mL)に溶かした溶液を、60°C(ブロック温度)で18時間加熱した。その混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過、濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、EtOAc)で精製し、ガム状の固体を得た。その固体を酢酸イソプロピル(2mL)に溶解し、それからtert−ブチルメチルエーテル(8mL)に希釈し、一晩攪拌した。得られた沈殿を濾取することにより白色の固体である標記化合物(48mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.48 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.12-5.99 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 6H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3H水ピーク下, 3.22 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 803 (M+H)+ (ES+); 801 (M-H)- (ES-)
1−(3−(tert−ブチル)−5−(ジメチルホスホリル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
5−(tert−ブチル)イソフタル酸(1.0g、4.50mmol)とトリエチルアミン(1.38mL、9.90mmol)を、ジオキサン(15mL)とtBuOH(10mL、105mmol)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下、0°CでDPPA(2.15mL、9.98mmol)を加えた。その混合物を室温で10分間攪拌し、それから80°Cで4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)希釈した。有機相を1MのHCl水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、0〜15%EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色の固体である副題化合物(1.01g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.21 (s, 9H). LCMS m/z 253 (M+H- 2xtBu)+ (ES+)
エーテル(100mL)中の上記工程(i)で得られた生成物(8g、21.95mmol)に、2MのHCl−Et2O溶液(100mL、200mmol)を滴下して加え、反応混合物を16時間攪拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄することで副題化合物(2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.11 (s, 3H), 9.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.378mmol)を、飽和NaHCO3水溶液およびDCMに分配することで遊離させたものである遊離塩基を、MeCN(1mL)に溶かした溶液に、銅(I)臭化物(80mg、0.558mmol)と亜硝酸アミル(150μL、1.114mmol)をMeCN(2mL)に溶かした溶液を0°Cで滴下して加えた。その混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)および水(10mL)で分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させると暗褐色の粘性物質が生成した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、EtOAc:イソヘキサン0%〜20%)で精製して、黄色の固体である副題化合物(35mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.45 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
上記工程(iii)で得られた生成物(100mg、0.305mmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液にTFA(500μL、6.49mmol)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を飽和NaHCO3溶液(3mL)およびDCM(5mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色の粘性物質である副題化合物(70mg)を得た。
LCMS m/z 228/230 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iv)で得られた生成物(65mg、0.285mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、8.91μmol)、キサントホス(10mg、0.017mmol)および第三りん酸カリウム(150mg、0.707mmol)をDMF(2mL)に懸濁して脱気したものに、窒素雰囲気化でジメチルホスフィンオキシド(50μL、0.794mmol)を加えた。混合物をマイクロ波反応装置(CEM、150°C、200W)で1時間加熱した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発し、暗色の粘性物質を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM5%〜10%)によって精製して、暗褐色の粘性物質である副題化合物(60mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 6.87 (dt, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.25 (s, 9H). LCMS m/z 226 (M+H)+ (ES+)
上記工程(v)で得られた生成物(60mg、0.266mmol)とNaHCO3(90mg、1.071mmol)をTHF(1mL)とDCM(1mL)に溶かした攪拌溶液に、フェニルクロロギ酸(55μL、0.438mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、それから濾過し、濾液を乾燥させて得られた、茶色の固体をシクロヘキサン中で1時間攪拌した。固体を濾別し、乾燥して、ベージュ色の固体である副題化合物(100mg)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 1.79 (d, 6H), 1.35 (s, 9H).
(vii)1−(3−(tert−ブチル)−5−(ジメチルホスホリル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
上記工程(vi)で得られた生成物(100mg、0.290mmol)および4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−(3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリジン−2−アミン(上記実施例2(iv)参照;150mg、0.290mmol)をTHF(3mL)に溶かした溶液に、60°C(ブロック温度で)トリエチルアミン(10μL、0.072mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜6%MeOH/DCM)によって精製して、純度約93%の泡状物を得た。粗生成物は分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、40〜80%MeCN水溶液)で精製し、得られた泡状物をエーテルで摩砕し、濾過して、固体である標記化合物(42mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 9.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 8H), 3.23 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 771 (M+H)+ (ES+)
実施例11
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
ジオキサン(50mL)中に、アニリン(1.1g、11.81mmol)、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;4g、10.79mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.441g、0.709mmol)、Pd2dba3(0.324g、0.354mmol)および炭酸セシウム(6.16g、18.90mmol)を混ぜた混合物に、5分間窒素でバブリング処理をし、それからその混合物を100°Cで3時間加熱した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。エーテル(20mL)を加え、白色の固体を濾別し、エーテル(5mL)で洗浄し、乾燥して、白色の固体である生成物(3.33g)を得た。濾別した際の濾液を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(220g カラム、0−50%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、得られた固体をエーテルで摩砕し、濾別し、乾燥して、白色の固体である追加の生成物(608mg)を得た。得られた固体を集めて白色の固体である副題化合物(3.938g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.87 (brd, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 1.59 (s, 9H). Peaks under CHCl3. LCMS m/z 428 (M+H)+ (ES+); 426 (M-H)- (ES-)
上記工程(ii)で得られた生成物(3.9g、9.12mmol)をDCM(50mL)に溶かした溶液に、TFA(10mL、130mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。揮発性物質は減圧下で除去され、残留物をDCM(75mL)に再溶解した。溶液を飽和NaHCO3溶液(50mL)で、次いで飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮することで淡い桃色の固体を得た。その固体をiPrOAc(60mL)中で再結晶化させることで、白色の固体である副題化合物(1.1g)を得た。濾液を減圧下で濃縮し、還流するiPrOAc(60mL)に再溶解した。イソヘキサン(60mL)を加え、混合物を攪拌しながら冷ました。2回目の生産物を濾取し、淡い桃色の固体副題化合物(1.2g)を得た。合計の収量は2.3gである。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.82 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.81 (br s, 2H). LCMS m/z 328 (M+H)+ (ES+)
iPrOAc(6mL)中に、上記工程(iii)で得られた生成物(70mg、0.214mmol)、フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;70mg、0.186mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmol)を混ぜた混合物を、60°Cで2時間加熱し、THF(3mL)を加え、24時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過し、MeCN(3mL)で、それからエーテル(2mL)で洗浄した。固体をDCM(3mL)で溶解し、MeCN(1mL)を加え、DCMを蒸発させて得られた固体を濾過し、MeCN(1mL)で洗浄し、乾燥して、固体である標記化合物(45mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 9.35 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.41-7.35 (dd, 2H), 7.22-7.18 (dd, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 609 (M+H)+ (ES+); 607 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
アセトニトリル(30mL)に5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロアニリン(0.5g、2.230mmol)を溶かした攪拌溶液に、亜硝酸アミル(0.901mL、6.69mmol)および1,2−ジメチルジスルファン(0.6mL、6.75mmol)を順次加えた。混合物をコンデンサとブリーチスクラバー(ドレッシェルボトル)を備えた容器内で2時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、それからトルエン(2×100mL)と共に蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(100mL)に再溶解し、水(100mL)で、次いで飽和NaHCO3溶液(100mL)と飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、それ以上精製せずに次工程において原料として用いる副題化合物を得た。
上記工程(i)で得られた生成物(0.57g、2.232mmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液を氷冷したものに、m−CPBA(0.55g、2.390mmol)を、少しずつ加えた。混合物を室温に温め、1.5時間攪拌した。混合物を25%の亜硫酸ナトリウム溶液(20mL)にゆっくりと加え、5分攪拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液(2×20mL)と飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、さらに濾液を粒状のシリカで濃縮した。ケイ酸塩をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、EtOAc/CH2Cl2)で精製して、橙色の油状物である副題化合物(170mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.15 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). LCMS m/z 272 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(170mg、0.627mmol)、鉄粉末(350mg、6.27mmol)および塩化アンモニウム(35mg、0.654mmol)をエタノール(4mL)および水(1mL)中で1時間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を得た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、75〜100%EtOAc/イソヘキサン)で精製し、橙色の油状物である副題化合物(118mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.29 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 242 (M+H)+ (ES+)
THF(1mL)とDCM(1mL)に、上記工程(iii)で得られた生成物(118mg、0.489mmol)とNaHCO3(80mg、0.952mmol)を懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸(70μL、0.558mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、それから水(30mL)と飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)それから濃縮することで固体が得られた。その固体をジエチルエーテル(50mL)中で摩砕して、ベージュ色の固体である副題化合物(144mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.38 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.33-7.20 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
上記工程(iv)で得られた生成物(35mg、0.097mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−フェニルピリジン−2−アミン(上記実施例11(ii)参照;31.7mg、0.097mmol)およびトリエチルアミン(4μL、0.029mmol)をTHF(2mL)中で60°Cで18時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮して、揮発成分を除去し、それからDCM(10mL)に再溶解した。1Mの炭酸ナトリウム溶液(5mL)を加え、それから全量を相分離カートリッジに通し、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1.5〜5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、泡状物を得た。その泡状物をMeCN(5mL)に溶かして再結晶化させ、それから水(4mL)を加えて、ふたをしていないバイアルに週末中放置し、白色の結晶状の固体である標記化合物(28mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.43 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド
氷冷したメチル 5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロベンゾエート(3.2g、11.97mmol)をジエチルエーテル(20mL)に溶かした溶液に2.0M水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(6.0mL、12.00mmol)を加えた。混合物を0°Cで15分攪拌し、それから室温に温め、18時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル(80mL)で希釈し、それから1M塩化水素溶液(80mL)でゆっくりと処理した。発泡が停止したら、有機相を分離し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮することで副題化合物(3.0g)を得た
1H NMR (CDCl3)400 MHz, δ:7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). LCMS m/z 222 (M-OH)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(500mg、2.090mmol)をDCM(8mL)に溶かした溶液に、室温で塩化チオニル(191μL、2.61mmol)を慎重に加えた。混合物を18時間室温で攪拌し、トルエン(200mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、50%CH2Cl2/イソヘキサン)で精製して、静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物(570mg)を得た。
1H NMR (CDCl3)400 MHz, δ: 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
シアン化ナトリウム(60.9mg、1.242mmol)をDMSO(3mL)に溶かした攪拌溶液に、上記工程(ii)で得られた生成物(320mg、1.242mmol)をDMSO(2mL)に溶かした溶液を室温で加えて、18時間攪拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機相を減圧濃縮した。残留物をシクロヘキサン中で再結晶化させて、黄色の固体である副題化合物(200mg)を得た。
1H NMR (CDCl3)400 MHz, δ: 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
上記工程(iii)で得られた生成物(490mg、1.974mmol)を濃塩酸(5mL)中で40°C、24時間攪拌した。混合物を氷水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機相を1Mの炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去して、静置すると結晶化する油状物である副題化合物(368mg)を得た。
1H NMR (CDCl3)400 MHz, δ: 7.80 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS m/z 267 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iv)で得られた生成物(368mg、1.382mmol)と10%パラジウム炭素(50%ペースト/水)(40mg)をエタノール(10mL)に懸濁した液を、水素のバルーン内で、室温、66時間攪拌した。さらに10%パラジウム炭素(50%ペースト/水)(120mg)を加え、混合物をさらに18時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体である副題化合物(310mg)を得た。
LCMS m/z 237 (M+H)+ (ES+)
上記工程(v)で得られた生成物(310mg、1.312mmol)とNaHCO3(225mg、2.68mmol)をTHF(4mL)とDCM(4mL)に懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸(175μL、1.395mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物をDCM(15mL)で希釈し、それから水(10mL)、次いで飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮することで粘着性のある固体を得た。その固体をジエチルエーテルで摩砕することで、白色の固体である副題化合物(380mg)を得た。
LCMS m/z 357 (M+H)+ (ES+)
上記工程(vi)で得られた生成物(149mg、0.418mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−フェニルピリジン−2−アミン(上記実施例11(ii)参照;137mg、0.418mmol)およびトリエチルアミン(20μL、0.143mmol)をTHF(3mL)中で60°C(ブロック温度)、18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(ギルソン、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−Cカラム(ウォーターズ社);18、5μm、19×50mmカラム、5〜95%MeCN水溶液)で精製し、桃色の固体を得た。その固体をDCM(10mL)に再溶解し、トリエチルアミン(0.1mL)を加えた。混合物を粒状のシリカ上で濃縮して得られたケイ酸塩をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、2〜8%MeOH/DCM)で精製し、白色の固体である副題化合物(380mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 9.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 590 (M+H)+ (ES+); 588 (M-H)- (ES-)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)−3−(3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド
メチル 3−アミノ−5−(tert−ブチル)−2−メトキシベンゾエート(500mg、2.107mmol)とNaHCO3(354mg、4.21mmol)をDCM(20mL)とTHF(5mL)に混ぜた攪拌混合物に、室温でフェニルクロロギ酸(264μL、2.107mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、それからDCM(20mL)と水(20mL)に分配した。有機層を分離し、疎水性のフリットにより乾燥して、静置することで凝固する淡い黄色の油状物である副題化合物(812mg)を得た。
LCMS m/z 358 (M+H)+ (ES+)
iPrOAc(20mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物(610mg、1.707mmol)と4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−フェニルピリジン−2−アミン(上記実施例11(ii)参照;560mg、1.711mmol)を混合した物に、トリエチルアミン(48μL、0.344mmol)を加えた。混合物を一晩70°C(ブロック温度)で加熱した。反応混合物をTHFで希釈し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、0.5〜3%MeOH/DCM)精製し、薄い茶色の泡状物である副題化合物(688mg)を得た。
LCMS m/z 591 (M+H)+ (ES+); 589 (M-H)- (ES-)
上記工程(ii)で得られた生成物(688mg、1.165mmol)をTHF(25mL)と水(5mL)に溶かした攪拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(3500μL、7.00mmol)を加えた。MeOH(2mL)を加え、さらに48時間攪拌を続けた。さらにNaOHを加え(1mL)、週末中攪拌を続けた。反応物を減圧濃縮して茶色の粘性物質を得た。その物質を水に懸濁し、1MのHClで酸性化すると固体が沈殿した。その固体を濾取し、水で洗浄し、固体を40°Cで減圧乾燥して、桃色の固体である副題化合物(590mg)を得た。
LCMS m/z 577 (M+H)+ (ES+); 575 (M-H)- (ES-)
オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド
上記工程(iii)で得られた生成物(80mg、0.130mmol)、2−モルホリノエタンアミン(25.7μL、0.196mmol)とEt3N(54.6μL、0.391mmol)をDCM(4mL)に混ぜた攪拌混合物を氷浴で冷却した。T3P(50wt%/EtOAc)(78μL、0.130mmol)を加えて,氷浴から出し、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。さらにアミン(15μL)、Et3N(25μL)とT3P(20μL)を加え、一晩攪拌を続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。水相を新しいDCM(10mL)で逆抽出した。集めた有機抽出物を水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過してシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜5%MeOH/DCM)で精製することで、桃色の/茶色の固体である標記化合物(66mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.45 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61-3.62 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2.53-2.54 (m, 2H), 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 689 (M+H)+ (ES+); 687 (M-H)- (ES-)
次の化合物はここで記載したもの(上記および/または以下の実施例を含む)と同様の方法で調製した。1H NMRスペクトルの化学シフトが示されている場合、別途記載がない限り400 MHzおよび室温において得られたものである。
LCMS m/z 593 (M+H)+ (ES+); 591 (M-H)- (ES-)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)−フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
DCM(5mL)に5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロベンゾイルクロリド(100mg、0.368mmol)とトリエチルアミン(155μL、1.112mmol)を溶かした攪拌溶液に、2−モルホリノエタンアミン(48μL、0.366mmol)を加え、反応物を一晩攪拌した。50wt%のT3P−EtOAc溶液(175μL、0.294mmol)を加え、その反応物を週末中攪拌した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液で反応を停止させた。水相を追加のDCMで抽出し、集めた有機相を水と食塩水で洗浄し、それから乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜5%MeOH/DCM)で精製し、淡い黄色の油状物である副題化合物(91mg)を得た。
LCMS m/z 366 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(91mg、0.249mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、鉄粉末(139mg、2.490mmol)を加え、次いでNH4Cl(133mg、2.490mmol)を水(1mL)に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を80°Cで2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。その濾液を減圧濃縮し、それから水(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。水相をEtOAc(10mL)で抽出した。集めた有機抽出物を食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4),濾過し、減圧下で濃縮して、淡い黄色の油状物である副題化合物(74mg)を得た。
LCMS m/z 336 (M+H)+ (ES+)
THF(1mL)およびDCM(3mL)に、上記工程(ii)で得られた生成物(74mg、0.221mmol)とNaHCO3(40mg、0.476mmol)とを混ぜた攪拌混合物に、室温でフェニルクロロギ酸(30μL、0.240mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、それからDCM(10mL)と水(10mL)に分配した。有機層を分離し、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、さらに減圧下で蒸発した。
LCMS m/z 456 (M+H)+ (ES+)
酢酸イソプロピル(3mL)に、上記工程(iii)で得られた生成物(81mg、0.178mmol)と4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−(3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリジン−2−アミン(上記実施例2(iv)参照;93mg、0.178mmol)を混ぜた混合物に、トリエチルアミン(5μL、0.036mmol)を加え、混合物を60°C(ブロック温度)で一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜5%MeOH/DCM)で精製し、淡い桃色の固体を得た。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、50〜75%MeCN水溶液)で精製して、白色の固体である標記化合物(43mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.41-3.47 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2 protons under DMSO, 2.46-2.50 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 881 (M+H)+ (ES+); 441 (M+2H)2+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
LCMS m/z 787 (M+H)+ (ES+); 785 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3,5−ジメトキシフェニル)−アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
250mLのフラスコ内で、4−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(例えば Cirillo, P. F. et al., WO 2002/92576, 21 Nov 2000;4g、14.72mmol)とNaHCO3(2.473g、29.4mmol)をTHF(31mL)とDCM(98mL)に溶かした溶液に、フェニルクロロギ酸(3.51mL、28.0mmol)で滴下処理した。得られた茶色の懸濁液を室温で20時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をDCM(50mL)で希釈した。その濾液を水(120mL)洗浄し、DCM相を相分離カートリッジで濾過した。得られた濾液を減圧濃縮すると、暗い桃色の固体である生成物が得られた。その物質をシクロヘキサン(60mL)で摩砕し、濾過して、副題化合物(5.54g)を得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.57 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.16 (d, 1H). LCMS m/z 392/394 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(2g、5.10mmol)と(3−アミノ−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(上記実施例1(x)参照;1.4g、5.48mmol)をTHF(30mL)に溶かした溶液に、TEA(150μL、1.076mmol)を加え、反応物を60°C(ブロック温度)で16時間加熱した。反応生成物の沈殿を濾別し、淡い桃色の固体を1.5g得た。その固体をMeOH中で72時間攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させて無色の固体である副題化合物(500mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.37 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 553/555 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.181mmol)をDMF(3mL)に溶解し、3,5−ジメトキシアニリン(50mg、0.326mmol)とp−TsOH一水和物(15mg、0.079mmol)に加えた。反応物を70°C(ブロック温度)で7時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(20mL)に注いで、EtOAc(2×20mL)で生成物を抽出した。有機物を集め、20%w/w食塩水溶液(20mL)で洗浄し、分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発した。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社); 5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)で精製し、無色の固体である標記化合物(100mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.92 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 1.68 (d, 6H), 1.23 (s, 9H). LCMS m/z 670 (M+H)+ (ES+)
実施例19
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
THF(1mL)とDCM(1mL)中の5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((メチルスルホニル)メチル)アニリン(例えば Wagner, H. et al., WO2010/026096, 11Mar 2010;180mg、0.663mmol)とNaHCO3(120mg、1.428mmol)を懸濁して攪拌した液に、フェニルクロロギ酸(90μL、0.717mmol)を加え、室温で攪拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、それから水(30mL)と飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、それから濃縮して油状物を得た。その油状物をシクロヘキサン(20mL)から結晶化させ、白色の固体である副題化合物(210mg)を得た。
LCMS m/z 392 (M+H)+ (ES+); 296 (M-PhOH)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(70mg、0.179mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−フェニルピリジン−2−アミン(上記実施例11(ii)参照;58.5mg、0.179mmol)およびEt3N(8μL、0.057mmol)をTHF(2mL)中で18時間60°Cに加熱した。揮発成分を除去するために、その混合物を減圧下で濃縮し、それからDCM(10mL)に再溶解した。1MのNa2CO3溶液(5mL)は加えたそれから全量を相分離カートリッジに通し、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、0.5〜2.5%MeOH/DCM)で精製し、泡状物を得た。泡状物をアセトニトリル(5mL)に溶解することで再結晶化させ、それから水(4mL)を加え、ふたをしていないバイアルに週末中放置することで、白色の結晶状固体である標記化合物(57mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+); 623 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
tert−ブチル(4−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(例えば Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Jun 2010;300mg、0.807mmol)をDMF(10mL)に溶解し、3,5−ジメトキシアニリン(200mg、1.306mmol)とp−TsOH一水和物(62mg、0.326mmol)を加えた。反応物を70°C(ブロック温度)で7時間攪拌し、その反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(100mL)に注ぐと、ベージュ色の固体の沈殿ができた。その固体を濾取し、追加の水で洗浄した。固体をDCMに溶解しシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、20〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色の固体である副題化合物(275mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.50 (s, 6H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 489 (M+H)+ (ES+), 487 (M-H)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(275mg、0.563mmol)をDCM(10mL)に溶かした攪拌溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を室温で加え、それから一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、それから残留物をDCM/THF(4:1)とNaHCO3水溶液に分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濾過して濃縮し、淡い桃色の泡状物である副題化合物(200mg)を得た。
LCMS m/z 389 (M+H)+ (ES+)
DCM(25mL)とTHF(8mL)中に、((3−アミノ−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェノキシ)メチル)ジメチルホスフィンオキシド(上記実施例6(ii)参照;820mg、2.87mmol)とNaHCO3(483mg、5.75mmol)を混ぜた攪拌混合物に、フェニルクロロギ酸(360μL、2.87mmol)を室温で5時間加えた。混合物をDCM(20mL)と水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、疎水性のフリットで乾燥し、白色の泡状物を得た。その物質をシクロヘキサン(20mL)に懸濁し、2時間攪拌した。生成物を濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄して、白色の固体である副題化合物(1.06g)を得た。
LCMS m/z 406 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.257mmol)、上記工程(iii)で得られた生成物(104mg、0.257mmol)およびEt3N(8μL、0.057mmol)のiPrOAc(6mL)の混合物を60°Cで一晩加熱した。反応物をDCMで希釈し、シリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、3〜6%MeOH/DCM)で精製し、桃色の固体を得た。粗生成物を分取HPLC(ギルソン社、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)で精製し、灰白色の固体である標記化合物(63mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.45 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (s, 6H), 1.58 (d, 6H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 700 (M+H)+ (ES+); 698 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−(ジメチルホスホリル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
マグネチックスターラーの入ったマイクロ波管内で、1−ブロモ−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン(500mg、2.155mmol)、キサントホス(125mg、0.215mmol)、Pd(OAc)2(24.19mg、0.108mmol)およびリン酸三カリウム一水和物(503mg、2.155mmol)を窒素雰囲気下で混合した。ジメチルホスフィンオキシド(181μL、2.59mmol)を脱気した無水DMF(4mL)に溶解した。それらの反応物質を窒素下で混合し、反応物を120℃で40分間加熱した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM2%〜5%)で精製し、淡い黄色の固体である副題化合物(310mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.02 (ddd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.80 (d, 6H).
上記工程(i)で得られた生成物(300mg、1.309mmol)をエタノール(3mL)に溶かした溶液に、Pd−C(Pd 10%w/w;10%w/w(30mg))を加え、水素下で16時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて黄色の粘性物質を得た。生成物をEtOH(3mL)とPd−Cに再溶解し、さらに(Pd 10%w/w;10%w/w(30mg))を加えて3時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色の粘性物質である副題化合物(250mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 6.54 (dt, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.56 (d, 6H). LCMS m/z 200 (M+H)+ (ES+)
20mLバイアル内で、1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(上記実施例18(ii)参照;100mg、0.181mmol)と上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.502mmol)をDMF(3mL)に溶かした溶液を、p−TsOH一水和物(15mg、0.079mmol)で処理した。反応物を70°C(ブロック温度)で7時間攪拌し、それから室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(20mL)に注ぎ、生成物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機物を集め、20%w/wの食塩水溶液(20mL)で洗浄し、分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、2〜10%MeOH/DCM)によって精製して、固体である標記化合物(95mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.66 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54-8.37 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.91-7.77 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.84-6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.51 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 716 (M+H)+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−((ジメチル(オキソ)−ラムダ−6−スルファニリデン)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
tert−ブチル次亜塩素酸塩(2.61g、24mmol)をDCM(40mL)に溶かした攪拌溶液に、−60°C窒素雰囲気下でDMSO(5mL、70.5mmol)をDCM(15mL)に溶かした溶液をゆっくりと加えた。混合物を1時間攪拌し、それからDCM(80mL)に3−ニトロアニリン(2.76g、20mmol)を混合したものを加えた。6時間−50°Cで攪拌したあと、Et3N(5mL、35.9mmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液を加え、混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)と水(200mL)に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(80g カラム、10〜80%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、黄色の固体である副題化合物(1.237g)を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3)δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 3.21 (s, 6H). LCMS m/z 215 (M+H)+ (ES+)
EtOH(25mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物(1.23g、5.74mmol)と10%Pd/C(200mg)を混ぜた攪拌混合物を、水素のバルーン下で5時間水素化した。混合物に窒素を通し、濾過し、減圧下で蒸発して、固体である副題化合物(1.006g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 6.80 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.12-6.09 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.15 (s, 6H).
20mLバイアル内で、1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−クロロピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(上記実施例18(ii)参照;100mg、0.181mmol)と上記工程(ii)で得られた生成物(66mg、0.358mmol)をDMF(3mL)に溶かした溶液を、p−TsOH一水和物(15mg、0.079mmol)で処理した。反応物を70°C(ブロック温度)で7時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(20mL)を注ぎ、反応物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機物を集め、20%w/w食塩水溶液(20mL)で洗浄し、分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、2〜20%MeOH/DCM)で精製して、固体である標記化合物(75mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.37 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90-7.77 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS m/z 701 (M+H)+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
DCM(4mL)に、5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)安息香酸、HCl(上記実施例14(iii)参照;80mg、0.130mmol)、tert−ブチル4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(59.8mg、0.261mmol)とトリエチルアミン(72.7μL、0.522mmol)を混ぜた攪拌混合物を氷浴で冷却した。50wt%のT3P−EtOAc(93μL、0.157mmol)溶液を加え、氷浴から出して、反応混合物を室温に温め、36時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。水相を新しいDCM(10mL)で逆抽出した。集めた有機抽出物を水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4),濾過してシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜5%MeOH/DCM)によって精製し、桃色の/茶色の固体である副題化合物(52mg)を得た。
LCMS m/z 788 (M+H)+ (ES+); 786 (M-H)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(52mg、0.066mmol)をDCM(2mL)に溶かした攪拌溶液に、TFA(100μL、1.298mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、それから減圧濃縮し、残留物をDCM(3mL)と飽和NaHCO3溶液(4mL)に分配した。水相を分離し、DCM(2mL)で抽出した。集めた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、桃色の/茶色の固体である標記化合物(49mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.46 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 1H under H2O, 2.77-2.80 (m, 4H), 2H under DMSO, 2.42 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 345 (M+2H)2+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェニル)メタノール(上記実施例13(i)参照;5.5g、22.99mmol)をDCM(80mL)に溶かした溶液に、室温でSOCl2(2.0mL、27.4mmol)を慎重に加えた。混合物を18時間攪拌し、それからトルエン(200mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(50g カラム、50%DCM/イソヘキサン)によって精製して、静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物(5.05g)を得た。
1H NMR (CDCl3)400 MHz, δ: 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
ヒューニッヒ塩基(10mL、57.3mmol)とメタノール(2.2mL、54.4mmol)をTHF(50mL)に溶かした攪拌溶液に、0〜5°C窒素雰囲気下で、クロロジメチルホスフィン(4.10mL、51.8mmol)を滴下して加えた。混合物を室温に暖め、1時間攪拌し、それから固体を濾過してTHF(10mL)で洗浄した。上記工程(i)で得られた生成物(3.5g、13.58mmol)のTHF(15mL)溶液を濾液に加え、その溶液を100°Cで24時間密閉容器で加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(220g カラム、2〜8%MeOH/DCM)によって精製し、黄色の油状物である副題化合物(0.91g)を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3)δ 7.77 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (d, 6H), 3.64 (d, 2H), 1.35 (s, 9H). LCMS m/z 300 (M+H)+ (ES+),純度85%
上記工程(ii)で得られた生成物(910mg、2.58mmol)、鉄粉末(1.5g、26.9mmol)およびNH4Cl(150mg、2.80mmol)をエタノール(16mL)と水(4mL)中で1時間還流することにより加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、1〜5%MeOH/DCM)で精製して、静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物(300mg)を得た。
LCMS m/z 270 (M+H)+ (ES+)
THF(5mL)とDCM(5mL)中に、上記工程(iii)で得られた生成物(300mg、1.114mmol)とNaHCO3(200mg、2.381mmol)を攪拌して懸濁した液にフェニルクロロギ酸(150μL、1.196mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、それから水(50mL)と飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、それから濃縮して固体を得た。その固体をジエチルエーテル(20mL)で摩砕して、白色の固体である副題化合物(285mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.12 (br s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 1.48 (d, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 390 (M+H)+ (ES+)
(v)1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
上記工程(iv)で得られた生成物(90mg、0.231mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−フェニルピリジン−2−アミン(上記実施例11(ii)参照;76mg、0.231mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmolを、THF(3mL)中で60°C(ブロック温度)、18時間加熱した。揮発物質を減圧下で除去し、粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、3〜10%MeOH/DCM)によって精製して、淡い桃色の固体である標記化合物(70mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (ddd, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 1.40 (d, 6H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 623 (M+H)+ (ES+); 621 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
THF(3mL)とDCM(3mL)中に、5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((メチルスルフィニル)メチル)アニリン(例えば Wagner, H. et al., WO 2010/026096, 11Mar 2010;220mg、0.861mmol)とNaHCO3(150mg、1.786mmol)を攪拌して懸濁した液に、フェニルクロロギ酸(115μL、0.917mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、それから水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、それから濃縮して粘性物質を得た。その粘性物質をシクロヘキサン(20mL)から結晶化させて、クリーム色−白色の固体である副題化合物(215mg)を得た。
LCMS m/z 376 (M+H)+ (ES+).
上記工程(i)で得られる生成物(70mg、0.186mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−フェニルピリジン−2−アミン(上記実施例11(ii)参照;62mg、0.189mmol)およびEt3N(8μL、0.057mmol)をTHF(3mL)中て、60°C(ブロック温度)、18時間加熱した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、3〜7%MeOH/DCM)精製し、淡い黄色の固体を得た。その固体をさらにCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、0〜25%アセトン/EtOAc)で精製し、粘着性のある桃色の粘性物質を得た。その粘性物質を酢酸tert−ブチル(3mL)に再溶解しイソヘキサン(6mL)に希釈した。得られた沈殿を濾収して淡い桃色の固体である標記化合物(45mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.40 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (ddd, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 609 (M+H)+ (ES+); 607 (M-H)- (ES-)
N−(4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)アセトアミド
4−((4−ニトロナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−アミン(例えばKing-Underwood, J. et al., WO 2011/124930, 13 Oct 2011;1g,3.56mmol)とEt3N(1mL、7.17mmol)をDCM(20mL)に溶かした溶液に0〜5°C、窒素雰囲気下で、クロロアセチルクロリド(290μL、3.62mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、それからさらにクロロアセチルクロリド(200μL)を加えた。10分後、cis−2,6−ジメチルモルホリン(825mg、7.16mmol)を加え、混合物を室温に暖めて24時間攪拌した。混合物をDCM(100mL)と水(100mL)に分配し、有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(80g カラム、0〜80%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、泡状物である副題化合物(886mg)を得た。
LCMS m/z 437 (M+H)+ (ES+); 435 (M-H)- (ES-)
EtOH(20mL)と水(5mL)中の、上記工程(i)で得られた生成物(880mg、2.016mmol)、鉄粉末(1.2g、21.49mmol)およびNH4Cl(55mg、1.028mmol)の混合物を、80°Cで1時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、EtOAc(120mL)で洗浄した。濾液を飽和水溶液NaHCO3(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、(MgSO4)、濾過して、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0−70%EtOAc−イソヘキサン)によって精製して、泡状物である副題化合物(564mg)を得た。
1H NMR (CDCl3)400 MHz, δ: 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.91-3.81 (brm, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.18 (d, 6H). LCMS m/z 407 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;75mg、0.200mmol)と上記工程(ii)の生成物(80mg、0.197mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液にEt3N(10μL、0.072mmol)を加え、反応物を65°C(ブロック温度)で16時間加熱した。反応混合物を冷却して得られた固体を濾別し、THF(1mL)で洗浄して、無色の固体である標記化合物(65mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.90 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.65 (dt, 2H), 1.76 (t, 2H), 1.67 (d, 6H), 1.23 (s, 9H), 0.96 (d, 6H). LCMS m/z 688 (M+H)+ (ES+); 686 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3,5−ジメトキシフェニル)−アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中に、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;1g、2.70mmol)、3,5−ジメトキシアニリン(0.45g、2.94mmol)、キサントホス(150mg、0.259mmol)およびCs2CO3(1.4g、4.30mmol)を懸濁して脱気したものに、Pd2(dba)3(120mg、0.131mmol)を加え、その反応物を窒素下で5時間85°Cで加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(80g カラム、MeOH:DCM 1%〜4%)によって精製し、茶色の泡状物を得た。この生成物をDCM(20mL)に溶解し、15%w/wクエン酸(20mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)濾過し、蒸発して、黄褐色の泡状物である副題化合物(1.2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.66 (s, 6H), 1.52 (s, 9H).
上記工程(i)で得られた生成物(1.2g、2.461mmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液にTFA(1mL、12.98mmol)を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色の泡状物である副題化合物(930mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.82 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.01 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.64 (s, 6H). LCMS m/z 388 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;75mg、0.200mmol)と上記工程(ii)で得られた生成物(75mg、0.194mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液に、Et3N(10μL、0.072mmol)を加え、反応物を65°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)で精製し、得られた無色の固体をMeCN(1mL)で摩砕して、無色の固体である標記化合物(60mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.47-7.25 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 669 (M+H)+ (ES+); 667 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3,5−ジメチルフェニル)−アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1,4−ジオキサン(2mL)中に、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;300mg、0.809mmol)、3,5−ジメチルアニリン(100μL、0.802mmol)、キサントホス(50mg、0.086mmol)およびCs2CO3(400mg、1.228mmol)を懸して脱気したものに、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)を加え、反応物を窒素下で85°Cで5時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、EtOAc:イソヘキサン 10%〜50%)によって精製し、茶色の泡状物を得た。この生成物をDCM(20mL)に溶解し、15%w/wクエン酸(20mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して、副題化合物(85mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 456 (M+H)+ (ES+); 454 (M-H)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(85mg、0.187mmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液にTFA(500μL、6.49mmol)を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させ、副題化合物(50mg)を得た。
LCMS m/z 356(M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;55mg、0.147mmol)および上記工程(ii)で得られた生成物(50mg、0.141mmol)をTHF(1mL)に溶かした溶液に、Et3N(5μL、0.036mmol)を加え、反応物を65°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 2%〜10%)によって精製して得られた黄褐色の泡状物をMeCN(2mL)中で50°C、1時間攪拌すると、無色の固体が沈殿した。その固体を濾別し、MeCN(1mL)で洗浄して無色の固体である標記化合物(40mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 637 (M+H)+ (ES+); 635 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 1.40 (d, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 815 (M+H)+ (ES+); 813 (M-H)- (ES-)
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3,5−dジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.38 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+); 648 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 50°C)δ 9.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 3.22 (peak under 水)1.75 (d, 6H), 1.60 (br m, 2H), 1.40-130 (br s, 2H)1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 618 (M+H)+ (ES+); 616 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)−アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100°C)δ 9.03 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.33 (s, 9H). LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+); 623 (M-H)- (ES-)
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド
1,4−ジオキサン(10mL)中に、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;1g、2.70mmol)、3−メトキシアニリン(0.32mL、2.85mmol)、キサントホス(150mg、0.259mmol)およびCs2CO3(1.4g、4.30mmol)を懸濁して脱気したものに、Pd2(dba)3(120mg、0.131mmol)を加え、反応物を窒素下で85°C、5時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(80g カラム、MeOH:DCM 1%〜4%)によって精製して、茶色の泡状物を得た。この生成物をDCM(20mL)に溶解し、15%w/wクエン酸(20mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して、副題化合物(1g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 3H), 7.43-7.25 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.49-6.36 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 458 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(1g、2.186mmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させて、残留物を飽和NaHCO3溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(800mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.90 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.43 (dt, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). LCMS m/z 358 (M+H)+ (ES+).
フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;100mg、0.281mmol)と上記工程(ii)で得られる生成物(100mg、0.280mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液に、Et3N(10μL、0.072mmol)を加え、反応物を65°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 2%〜10%)によって精製して得られた桃色のガラス状物質を、MeCN(2mL)中で50°C、1時間攪拌した。得られた固体を濾別し、MeCN(1mL)で洗浄して、無色の固体である標記化合物(75mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.38 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.49-6.38 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 620 (M+H)+ (ES+); 618 (M-H)- (ES-).
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1,4−ジオキサン(2mL)中に、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;200mg、0.539mmol)、5−メトキシピリジン−3−アミン(75mg、0.604mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)とCs2CO3(275mg、0.844mmol)を懸濁して脱気したものに、Pd2(dba)3(25mg、0.027mmol)を加え、反応物を窒素下で85°Cで5時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 2%〜6%)によって精製し、副題化合物(90mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.37 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.19-8.06 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 6.65 (dd,1H), 6.08 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 459(M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(90mg、0.196mmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液に、TFA(500μL、6.49mmol)を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色の泡状物である副題化合物(70mg)を得た。
LCMS m/z 359 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;80mg、0.213mmol)と上記工程(ii)の生成物(80mg、0.223mmol)をTHF(1mL)に溶かした溶液に、Et3N(10μL、0.072mmol)を加え、反応物を65°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 5%〜10%)によって精製して得られた桃色の固体を、MeCN(2mL)中で50°C、30分攪拌し、冷却し、生成された固体を濾別して、無色の固体である標記化合物(70mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+); 638 (M-H)- (ES-)
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド
5−(tert−ブチル)−1−(クロロメチル)−2−メトキシ−3−ニトロベンゼン(上記実施例24(i)参照;1.1g、4.27mmol)をDMF(10mL)に溶かした攪拌溶液に、フタル酸カリウム(1.5g、8.10mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。混合物を水(150mL)で希釈し酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。集めた有機層を20%食塩水(2×70mL)、飽和食塩水(70mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をシクロヘキサンから結晶化させて、白色の固体である副題化合物(1.23g)を得た。
LCMS m/z 369 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(1.20g、3.26mmol)と1.0Mのヒドラジン−THF(7.0mL、7.00mmol)をEtOH(100mL)に溶かした溶液を10時間還流することで加熱した。固体を濾過することにより除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体/油状物の混合物をジエチルエーテル(50mL)に再懸濁し、0.5M水酸化ナトリウム溶液で洗浄し(2×50mL)、次いで飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮することで、さらに精製することなく次の工程で使われる副題化合物(630mg)を得た。
LCMS m/z 239 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(200mg、0.755mmol)とピリジン(100μL、1.236mmol)をDCM(3mL)に溶かした攪拌溶液に、AcCl(75μL、1.055mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌し、DCM(5mL)と1MのHCl水溶液(5mL)で希釈し、それから相分離カートリッジに流し込んだ。有機相を直接シリカゲルを用いたCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、50〜100%Et2O/イソヘキサン)にロードし、精製して静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物(162mg)を得た。
LCMS m/z 281 (M+H)+ (ES+); 279 (M-H)- (ES-)
エタノール(5mL)中に、上記工程(iii)で得られる生成物(160mg、0.571mmol)と5%Pd/C(50mg)を混ぜた混合物を、水素バルーン下で室温、2時間攪拌した。触媒を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮して、静置すると結晶化する無色の油状物副題化合物(132mg)を得た。
LCMS m/z 192 (M-AcNH)+ (ES+)
THF(2mL)とDCM(2mL)中に、上記工程(iv)で得られる生成物(132mg、0.506mmol)とNaHCO3(100mg、1.190mmol)を混ぜて攪拌したものに、フェニルクロロギ酸(75μL、0.597mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCM(10mL)と水(10mL)で希釈した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル:イソヘキサン(1:1)で摩砕して、白色の固体である副題化合物(163mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.14 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
上記工程(v)で得られた生成物(75mg、0.202mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−フェニルピリジン−2−アミン(上記実施例11(ii)参照;66mg、0.202mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmol)の溶液を、酢酸イソプロピル(3mL)中で60°C(ブロック温度)、18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、50〜100%EtOAc/イソヘキサン)で精製してベージュ色の固体を得た。固体を分取HPLC(ギルソン社、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、15−75%MeCN水溶液)で精製した。純粋な画分を集め、それからアセトニトリルを蒸発させて取り除き、それから飽和NaHCO3(5mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(25mL)で抽出し、それから飽和食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体である標記化合物(25mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33-8.21 (m, 3H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (ddd, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (ddd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 604 (M+H)+ (ES+); 602 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;300mg、0.809mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(100mg、1.030mmol)およびNaOtBu(120mg、1.249mmol)をtBuOH(5mL)に溶かして脱気した溶液に、BrettPhos G1プレ触媒(25mg、0.031mmol)を加え、その混合物を窒素下で80°Cのブロック温度で1時間加熱した。混合物をDCM(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発して得られた黄褐色の泡状物にDCM(10mL)とTFA(1mL、12.98mmol)を加えて再溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、それから溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン(10mL)と共沸させ、DCM(10mL)と飽和NaHCO3(10mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発すると茶色のガラス状になった。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 1%〜6%)によって精製して、黄褐色のガラス状物質である副題化合物(130mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.03 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.64 (s, 3H). LCMS m/z 332 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;100mg、0.266mmol)と上記工程(i)で得られた生成物(75mg、0.226mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液に、Et3N(10μL、0.072mmol)を加え、65°C(ブロック温度)で48時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 2%〜10%)によって精製し、得られた無色のガラス状物質を、無色の固体が沈殿するまでMeCN(3mL)中50°Cで攪拌した。懸濁液を室温に冷却し,濾過し、MeCN(1mL)で洗浄して無色の固体である標記化合物(75mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.32 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 613 (M+H)+ (ES+); 611 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド
tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;130mg、0.351mmol)、3−アミノ−5−メトキシベンズアミド(60mg、0.361mmol)、キサントホス(20mg、0.035mmol)およびCs2CO3(175mg、0.537mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に懸濁し、脱気したものに、Pd2(dba)3(15mg、0.016mmol)を加え、反応物を窒素下85°Cで5時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 1%〜4%)によって精製し副題化合物(68mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.23-8.01 (m, 2H), 7.94-7.74 (m, 2H), 7.67-7.47 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00-6.84 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 501 (M+H)+ (ES+); 499 (M-H)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(65mg、0.130mmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液にTFA(500μL、6.49mmol)を加え、反応物を一晩攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機物を分離して、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(40mg)を得た。
LCMS m/z 401 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;40mg、0.107mmol)と上記工程(ii)で得られた生成物(40mg、0.100mmol)をTHF(1mL)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(3μL、0.022mmol)を加え、反応物を65°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)で精製して、無色の固体である標記化合物(20mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.34 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37-8.22 (m, 1H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.74 (d, 6H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 682 (M+H)+ (ES+); 680 (M-H)- (ES-)
次の化合物はここで記載したもの(上記および/または以下の実施例を含む)と同様の方法で調製した。1H NMRスペクトルの化学シフトが示されている場合、別途記載がない限り400MHzおよび室温において得られたものである。
(a)N−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド
LCMS m/z 330 (M+2H)2+ (ES+); 657 (M-H)- (ES-)
(b1)エナンチオマー1:
キラル保持時間:24.95分
LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.43 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
(b2)エナンチオマー2:
キラル保持時間:28.80分
LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
LCMS m/z 605 (M+H)+ (ES+); 603 (M-H)- (ES-)
LCMS m/z 624 (M+H)+ (ES+)
LCMS m/z 634 (M+H)+ (ES+); 632 (M-H)- (ES-)
LCMS m/z 648 (M+H)+ (ES+); 646 (M-H)- (ES-)
(ES-)
LCMS m/z 396 (M+2H)2+ (ES+)
LCMS m/z 677 (M+H)+ (ES+)
LCMS m/z 724 (M+H)+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.08 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 1.85 (d, 6H), 1.28 (s, 9H). LCMS m/z 595 (M+H)+ (ES+); 593 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 655 (M+H)+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09-8.11 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09-7.10 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.41-6.46 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+); 623 (M-H)- (ES-)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1,4−ジオキサン(15mL)中に、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;1.0g、2.70mmol)、ピリジン−2−イルメタンアミン(0.350g、3.24mmol)、Pd2(dba)3(0.150g、0.164mmol)、Cs2CO3(1.5g、4.60mmol)およびBINAP(0.200g、0.321mmol)を混ぜた混合物を、窒素で10分間パージした。それからその混合物を90°Cで18時間加熱した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、CompanioNのクロマトグラフィー(80g カラム、50〜100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製して、ガラス状物質である副題化合物(390mg)を得た。
LCMS m/z 443 (M+H)+ (ES+); 441 (M-H)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(390mg、0.749mmol)とTFA(1.0mL、12.98mmol)を、DCM(5mL)中で室温、1時間攪拌した。混合物をトルエン(40mL)中で共蒸発し、それからDCM(15mL)に再溶解した。溶液を飽和NaHCO3溶液(15mL)で洗浄し、それから直接CompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、50〜100%EtOAc/イソヘキサン)に入れ、茶色の泡状物である副題化合物(235mg)を得た。
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+); 341 (M-H)- (ES-)
フェニル(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)カルバメート(上記実施例12(iv)参照;60mg、0.166mmol)、上記工程(ii)で得られた生成物(50mg、0.146mmol)およびEt3N(5μL、0.036mmol)を、酢酸イソプロピル/THF(1:1、5mL)中で70°C(ブロック温度)、18時間加熱した。揮発物質を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(バリアン、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、15〜60%MeCN水溶液)で精製し、ギ酸塩を得た。その塩をSCX(250mg)/MeOHのカラムにロードした。カラムをMeOHで洗浄し、それから生成物を0.7Mアンモニア/MeOHで溶出した。得られた混合物を減圧濃縮し、それから分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜95%MeCN/0.1%炭酸水素アンモニウム/水)で精製て、白色の固体である標記化合物(31mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:9.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.45 (ddd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 610 (M+H)+ (ES+); 608 (M-H)- (ES-)
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 634 (M+H)+ (ES+); 632 (M-H)- (ES-)
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+); 662 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
3−アミノ−5−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド(例えば Cariou, C. A. M. et al., WO 2014/027209, 20 Feb 2014;0.8g、2.86mmol)、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;1g、2.70mmol)、K2CO3(0.75g、5.43mmol)、BrettPhos G1 プレ触媒(0.05g、0.063mmol)およびtBuBrettPhos (0.03g、0.062mmol)の混合物を脱気し、減圧下で窒素を3回充填した。それにBuOH(20mL)を加えた懸濁液を脱気して減圧下で窒素を3回充填した。それから窒素下で90°C、1時間反応物を加熱した。反応混合物を冷却し、DCM(50mL)で希釈し、濾過し、濾液を蒸発して桃色のガラス状物質を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 2%〜8%)で精製して、黄褐色のガラス状物質である副題化合物 (1.75g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.95-6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.48 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 6H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 614 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(1.75g、2.65mmol)をDCM(30mL)に溶かした溶液に、TFA(2mL、26.0mmol)を加え、反応物を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン(2×100mL)と共沸した。残留物を飽和NaHCO3溶液(200mL)とDCM(200mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(1.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.99 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.36 (d, 2H), 2.43 (dd, 6H). LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+)
フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;100mg、0.281mmol)、上記工程(ii)で得られた生成物(115mg、0.224mmol)およびTEA(10μL、0.072mmol)を2−Me−THF(2mL)に溶かした溶液を、65°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 2%〜15%)によって精製して得られた茶色のガラス状物質をさらに分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)で精製して、無色の固体である標記化合物(75mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.48-2.33 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). (CH2 水ピーク下). LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+); 774 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36-8.22 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd,1H), 6.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 6H), 1.32 (s, 9H). (CH2 水ピーク下). LCMS m/z 781 (M+H)+ (ES+); 779 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 9.02 (s, 9H).
LCMS m/z 332 (M+2H)2+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
無水tBuOH(300mL)中のtert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;20.1g、54.2mmol)、メチル 3−アミノ−5−メトキシベンゾエート(10.80g、59.6mmol)、BrettPhos G1 プレ触媒(550mg、0.689mmol)およびK2CO3(14.98g、108mmol)をいれたフラスコに、さらに窒素(x3)を充填し、それから(90°Cに予熱した)ヒートブロックに設置した。懸濁液を窒素で脱気し、8時間攪拌し、それから室温に冷却してから8時間攪拌した。反応混合物を50°Cに暖め、それから室温に冷却してDCM(1L)で希釈し、懸濁液をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。茶色の油状物をジエチルエーテル(500mL)で破砕し,固体を吸引濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄して、ベージュ色の固体である副題化合物(21.55g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.37 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). (純度90%)
LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+); 514 (M-H)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(1.85g、3.59mmol)をTHF(10mL)とMeOH(5mL)を溶かした攪拌溶液に、水酸化リチウム(0.103g、4.31mmol)、次いで水(5mL、3.59mmol)を順次に加えた。混合物を室温で23時間攪拌し、それから溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(75mL)に溶解し、それからエーテル(50mL)で洗浄した。有機層を水(25mL)で抽出し、それから集めた水層をエーテル(50mL)で洗浄し、それから1MのHClでpHが1になるまで酸性化した。白色の固体である沈殿を濾収し、それから水(20mL)、エーテル(20mL)で洗浄してから吸引乾燥し、減圧して、副題化合物(1.076g)を得た。さらに水層からも抽出することによって、さらに生成物516mgを得た。合計収量は1.592gであった。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 12.9 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.66-7.53 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(1.59g、3.01mmol)とHATU(1.374g、3.61mmol)をDMF(16mL)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下でEt3N(0.840mL、6.02mmol)を加えた。混合物を5分間攪拌し、それから2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(0.521g、3.16mmol)/DMF(4mL)に加えた。1時間後溶媒の大部分を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(250mL)に溶解し、それから飽和NaHCO3(75mL)、水(75mL)、食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、それから減圧下におくと、桃色の泡状物が残った。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(80g カラム、0〜100%、10%MeOH/DCM:DCM)で精製して、泡状物である副題化合物(1.83g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 9.39 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.83 (bdd, 1H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.50 (bt, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 8H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 647 (M+H)+ (ES+); 645 (M-H)- (ES-)
上記工程(iii)で得られた生成物(1.83g、2.72mmol)をDCM(15mL)に溶かした攪拌溶液にTFA(3mL、38.9mmol)を加えた。溶液を窒素下に置き、4時間攪拌し、それから減圧濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(50mL),食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、それから減圧濃縮することで得られた残留物をエーテルと共沸して(2×20mL)、淡い桃色の泡状物である副題化合物(1.347g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 8.99 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56 (bt, 1H), 7.49 (bt, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.83 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 8H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.20 (s, 3H). LCMS m/z 547 (M+H)+ (ES+)
iPrOAc(2.5mL)中の、上記工程(iv)で得られる生成物(100mg、0.183mmol)とフェニル(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−カルバメート(上記実施例12(iv)参照;81mg、0.220mmol)を懸濁して攪拌したものに、TEA(8.92μL、0.064mmol)を加えた。混合物を窒素下におき、それから70°Cで一晩加熱した。19時間後、反応物をDCMで減圧濃縮して反応混合物にし、その粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、10%MeOH/DCM:DCM 0〜70%)精製して、白色の固体である標記化合物(123mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)400 MHz, δ: 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 (bt, 1H), 7.50 (bt, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 8H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 814 (M+H)+ (ES+)
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド
フラスコにtert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;400mg、1.079mmol)、3−アミノ−5−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾニトリル(Fyfe、M. C. T. et al., WO 2014/033446, 06 Mar 2014;280mg、1.132mmol)、BrettPhosPd G1 メチル−t−ブチルエーテル付加物(30mg、0.034mmol)およびK2CO3(300mg、2.171mmol)を入れ、それから窒素でパージした。これに脱気されたtert−ブタノール(10mL)を加え、混合物を3時間加熱還流した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、それから濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、2−4%MeOH/DCM)で精製して、黄褐色の泡状物である副題化合物(640mg)を得た。
LCMS m/z 582 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(640mg、1.100mmol)をイソプロパノール(4mL)に溶かした溶液を、5M塩化水素/イソプロパノール(8mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を濾収し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。濾過ケークをメタノール(10mL)と水(30mL)に再溶解し、それから飽和NaHCO3(20mL)と水(20mL)の攪拌溶液に加えた。得られた固体を酢酸エチル(40mL)で抽出し、それから有機相を飽和食塩水(40mL)で洗浄し乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、それから残留物を酢酸イソプロピルに再溶解し、激しく攪拌しているイソヘキサン(150mL)の入ったフラスコに滴下して加えた。得られた沈殿を濾収して、淡い桃色の固体である副題化合物(350mg)を得た。
LCMS m/z 482 (M+H)+ (ES+)
フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;74.0mg、0.208mmol)、上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.208mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmol)を、酢酸イソプロピル(3mL)中で70°C(ブロック温度)、18時間加熱した。混合物を冷却し、Et3N(40μL、0.287mmol)を加え、CompanioN(40g カラム、2〜8%MeOH/DCM)で直接精製して無色の固体を得た。その固体を酢酸イソプロピル(3mL)に溶解し、それからイソヘキサン(10mL)で希釈した。得られた沈殿を濾収し、イソヘキサンで洗浄して、白色の固体である標記化合物を得た。
(87mg)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 744 (M+H)+ (ES+); 742 (M-H)- (ES-)
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.41 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 758 (M+H)+ (ES+)
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.43 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.49 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 749 (M+H)+, 375 (M+2H)2+ (ES+)
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド
フラスコにtert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;400mg、1.079mmol)、3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(Adams, R. S. et al., WO 2006/076706, 20 Jul 2006;310mg、1.068mmol)、BrettPhosPd G1 メチル−t−ブチルエーテル付加物(30mg、0.034mmol)およびK2CO3(300mg、2.171mmol)を入れ、窒素でパージした。これに脱気したtert−ブタノール(10mL)を加え、混合物を3時間加熱還流した。混合物をDCM(40mL)で希釈し、それから濾過して減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、2〜4%MeOH/DCM)で精製して、黄褐色の泡状物である副題化合物(616mg)を得た。
LCMS m/z 625 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(610mg、0.977mmol)をイソプロパノール(4mL)に溶かした溶液を5Mの塩化水素/イソプロパノール(8mL)で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、得られた固体を濾収した。固体をメタノール(10mL)と水(30mL)に再溶解し、それから攪拌した5%重炭酸ナトリウム溶液(50mL)の入ったフラスコにゆっくりと加えた。得られた固体を濾収し、淡い桃色の固体である副題化合物(412mg)を得た。
LCMS m/z 525 (M+H)+ (ES+)
フェニル(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例35(v)参照;75mg、0.202mmol)、上記工程(ii)で得られた生成物(105mg、0.200mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmol)を、酢酸イソプロピル(3mL)中で70°C(ブロック温度)、18時間加熱した。混合物を冷却し、Et3N(40μL)を加え、CompanioN(40g カラム、2〜8%MeOH/DCM)で直接精製し、それから分取HPLC(ギルソン社、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜75%MeCN水溶液)精製することで、無色の固体(ギ酸の部分塩)を得た。その固体をメタノール(5mL)に溶解し、4%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)の攪拌溶液に加えた。得られた沈殿を濾収し、水で洗浄して(2×2mL)、無色の固体である標記化合物(70mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.47 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 401 (M+2H)2+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 405(M+2H)2+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.47 (s, 1H), 9.07 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.48-2.35 (m, 6H), 1.32 (s, 9H). (-CH2と-SO2CH3水ピーク下 3.37-3.31 ppm). LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.50 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 668 (M+H)+ (ES+)
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド
3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン(Casillas, L. N. et al., WO2011/120026, 29 Sep 2011;300mg、1.491mmol)、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;553mg、1.491mmol)、K2CO3(412mg、2.98mmol)およびBrettPhos G1 プレ触媒(23.82mg、0.030mmol)の混合物を減圧下で脱気し、窒素を3回充填した。tBuOH(3mL)を加え、その懸濁液をさらに3回脱気した。反応物を窒素下で85°C、16時間加熱した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して、濃い黄色の粘性物質である副題化合物(698mg)を得た。
LCMS m/z 536 (M+H)+ (ES+); 534 (M-H)- (ES-)
上記工程(i)で得られた生成物(698mg、1.238mmol)をDCM(20mL)とHCl(5mL、5NのiPrOH溶液)に溶かした溶液を、週末中室温で攪拌した。ジエチルエーテル(50mL)を加ええ、新しく形成された白色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し灰白色の固体を得た。固体で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、ワイン色の粘性物質である副題化合物(482mg)を得た。
LCMS m/z 436 (M+H)+ (ES+)
酢酸イソプロピル(2mL)中に、フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;98mg、0.276mmol)と上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.230mmol)を混ぜた混合物に、トリエチルアミン(7μL、0.050mmol)を加え、混合物70°C(ブロック温度)で一晩(17時間)加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を分取HPLC(ウォーターズ、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、35−60%MeCN水溶液)で精製し、得られた白色の固体をDCM(2mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(2mL)で洗浄した。有機層を疎水性の相分離器で乾燥し、減圧濃縮し白色の固体を得た。残留物をMeCN(3mL)で摩砕した。反応生成物である固体を濾過し、減圧濃縮して軽い無色の固体である標記化合物(54mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 698 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド
DMF中に、5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェノール(600mg、2.66mmol)、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(700mg、2.93mmol)およびK2CO3(736mg、5.33mmol)を混ぜた混合物を60°Cで4時間加熱した。混合物をエーテル(80mL)と水(80mL)に分配し、有機層を分離し、水(50mL)洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、油状物である副題化合物(918mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.32 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
EtOH(15mL)中の10%Pd/C(150mg)と上記工程(i)で得られる生成物(910mg、2.373mmol)との混合物を水素バルーン下で24時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜25%EtOAc/イソヘキサン)で精製して油状物である副題化合物(694mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.49 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H). LCMS m/z 354 (M+H)+ (ES+)
DCM(7mL)とTHF(7mL)中に、上記工程(ii)で得られた生成物(680mg、1.923mmol)およびNaHCO3(323mg、3.85mmol)を混ぜた混合物に、フェニルクロロギ酸(265μL、2.116mmol)を加えた。混合物3時間攪拌し、それからDCM(50mL)と水(30mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発して、油状物である副題化合物(895mg)を得た。
LCMS m/z 474 (M+H)+ (ES+),純度92%.
THF(5mL)中に、上記工程(iii)で得られた生成物(445mg、0.939mmol)、3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド(上記実施例37(ii)参照;376mg、0.939mmol)およびEt3N(40μL、0.287mmol)を混ぜた混合物を、60°Cで48時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(30mL)と食塩水(20mL)に分配し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)で精製しえ、泡状物である副題化合物(320mg)を得た。
LCMS m/z 780 (M+H)+ (ES+),純度77%.
上記工程(iv)で得られた生成物(310mg、0.306mmol)をTHF(5mL)に溶かした溶液に、1MのTBAF(500μL、0.500mmol)のTHF溶液を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物をEtOAc(40mL)と水(20mL)に分配し、有機層を分離し、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をMeCNで摩砕し、濾過し、乾燥して、灰白色の固体である標記化合物(85mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.46 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 666 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
3−メトキシ−5−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(300mg、1.192mmol)をMeCN(3mL)に溶かした溶液を、攪拌している氷冷した33%w/wジメチルアミン水溶液(2mL、13.03mmol)に滴下して加えた。反応物を室温に温め、それから水(10mL)で希釈した。得られた結晶状の固体を濾別し、水で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥して、淡い茶色の板状物質である副題化合物(250mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.04 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.70 (s, 6H). LCMS m/z 261(M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(300mg、1.153mmol)をMeOH(8mL)に溶かした溶液に、5%Pd/C(50%ペースト/水)(150mg)を加え、反応物を水素(5バール)下で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、無色の結晶状の固体である副題化合物(220mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 6.54 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.60 (s, 6H). LCMS m/z 231 (M+H)+ (ES+)
tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;170mg、0.458mmol)、上記工程(ii)で得られた生成物(120mg、0.521mmol)およびK2CO3(100mg、0.724mmol)の脱気した懸濁液に、BrettPhos G1 プレ触媒(20mg、0.023mmol)を加え、反応物を窒素下で85°C、2時間加熱した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 0%〜5%)によって精製し、茶色のガラス状物質を得た。この物質をDCM(2mL)に溶解し、それからTFA(500μL、6.49mmol)を加えた。反応物を室温で72時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させた(2×10mL)。残留物を飽和NaHCO3溶液(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色のガラス状物質である副題化合物(200mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.24 (s, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 6H). LCMS m/z 465 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;100mg、0.266mmol)、上記工程(iii)で得られた生成物(100mg、0.215mmol)およびTEA(10μL、0.072mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液を、65°C(ブロック温度)で4日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 2%〜10%)によって精製して得られた黄褐色のガラス状物質を、さらに分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)で精製し、標記化合物(50mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.37 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 746 (M+H)+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−((2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
メチル 5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記実施例14(i)参照;157mg、0.439mmol)、3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド(上記実施例48(iv)参照;200mg、0.366mmol)およびトリエチルアミン(11μL、0.079mmol)をiPrOAc(5mL)中で70°C、18時間加熱した。その間に溶液から固体が沈殿した。その固体を濾過することにより単離して、淡い桃色の固体である副題化合物(255mg)を得た。
LCMS m/z 405 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(255mg、0.315mmol)をTHF(10mL)に溶かした攪拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(3.0mL、6.00mmol)を加えた。MeOH(2mL)を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮し、茶色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、1MのHClで酸性化すると固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄して固体を減圧下で40°Cで乾燥して、桃色の固体である副題化合物(240mg)を得た。
LCMS m/z 399 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.120mmol)、2−モルホリノエタンアミン(20μL、0.152mmol)とヒューニッヒ塩基(75μL、0.429mmol)をDMF(2mL)に溶かした攪拌溶液に、室温でHATU(50mg、0.131mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、それから水(30mL)に注いで、EtOAcで抽出した(2×20mL)。有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、それから乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。粗生成物を分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、35%〜65%MeCN水溶液)で精製して、固体である標記化合物(56mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 8H), 3.37-3.47 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2 protons under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 909 (M+H)+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−((2−モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
メチル 5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記実施例14(i)参照;167mg、0.467mmol)、3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド(上記実施例45(ii)参照;200mg、0.389mmol)およびトリエチルアミン(11μL、0.079mmol)を、iPrOAc(5mL)中で70°C、18時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧下で濃縮し、CompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1−6%MeOH/EtOAc)で精製して、淡い黄色のガラス状物質である副題化合物(226mg)を得た。
LCMS m/z 389 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(226mg、0.291mmol)をTHF(10mL)に溶かした攪拌溶液にNaOH(2M水溶液)(1.5mL、3.00mmol)を加えた。そこにMeOH(1mL)を加え、一晩攪拌し続けた。さらにNaOH(2M、1.0mLを加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮して、ベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、1MのHClで酸性化すると固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄し、固体を40oCで減圧濃縮して、淡い桃色の固体である副題化合物(200mg)を得た。
LCMS m/z 382 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.120mmol)、2−モルホリノエタンアミン(20μL、0.152mmol)およびヒューニッヒ塩基(96μL、0.549mmol)をDMF(2mL)に溶かした攪拌溶液に、室温でHATU(50.0mg、0.132mmol)を加えた。その混合物を2時間攪拌し、それから水(30mL)に注ぐと、淡い桃色の固体の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、得られた物質を減圧下で40oC2時間乾燥した。粗生成を分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、35%〜65%MeCN水溶液)により精製し、白色の固体を得た。固体をMeCNに溶解し、減圧濃縮して白色の固体である標記化合物(49mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (t, 4H), 3.57 (t, 4H), 3.45 (q, 2H), 3.35 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.41-2.46 (m, 10H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 876 (M+H)+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−カルバモイル−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
メチル 5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記実施例14(i)参照;214mg、0.599mmol)、3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド(上記実施例37(ii)参照;200mg、0.499mmol)およびトリエチルアミン(15μL、0.108mmol)を、iPrOAc(5mL)中、70°Cで18時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧下で濃縮し、CompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1−6%MeOH/DCM)で精製し、淡い黄色のガラス状物質である副題化合物(265mg)を得た。
LCMS m/z 333 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(265mg、0.399mmol)をTHF(10mL)に溶かした攪拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(4.0mL、8.00mmol)を加えた。MeOH(2mL)は加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮し、ベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、1MのHClで酸性化すると固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄し、固体を40°Cで減圧濃縮して、灰白色の固体である副題化合物(244mg)を得た。
LCMS m/z 326 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.146mmol)、2−モルホリノエタンアミン(25μL、0.190mmol)とヒューニッヒ塩基(90μL、0.515mmol)をDMF(2mL)に溶かした攪拌溶液に、室温でHATU(60mg、0.158mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、それから水(30mL)に注ぐと、灰白色の固体の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水で洗浄して得られた物質を40°Cで2時間減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、35%〜65%MeCN水溶液)で精製し、白色の固体を得た。その生成物を分取HPLC(ウウォーターズ、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜50%MeCN水溶液)で再精製して、白色の固体である標記化合物(27mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.48 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
メチル 5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記実施例14(i)参照;221mg、0.619mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−(3,5−ジメトキシフェニル)−ピリジン−2−アミン(上記実施例27(ii)参照;200mg、0.516mmol)およびトリエチルアミン(15μL、0.108mmol)を、iPrOAc(5mL)中で70°C、18時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧濃縮し、CompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1−6%MeOH/DCM)で精製して淡い桃色の泡状物である副題化合物(230mg)を得た。
LCMS m/z 326 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(230mg、0.353mmol)をTHF(10mL)に溶かした攪拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(4.0mL、8.00mmol)を加えた。MeOH(2mL)を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮し、ベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、1MのHClで酸性化することで固体が沈殿した。固体を濾収し、水で洗浄し、固体を40°C減圧濃縮して、灰白色の固体である副題化合物(209mg)を得た。
LCMS m/z 637 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.149mmol)、2−モルホリノエタンアミン(25μL、0.190mmol)およびヒューニッヒ塩基(90μL、0.515mmol)をDMF(2mL)に溶かした攪拌溶液に、室温でHATU(60mg、0.158mmol)を加えた。その混合物を2時間攪拌し、それから水(30mL)に注ぐと、灰白色の固体である沈殿を生じた。その固体を濾過により回収し、水で洗浄して得られた物質を減圧下で40°C、2時間乾燥した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜10%MeOH/DCMで精製して、白色の固体である標記化合物(70mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 749 (M+H)+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
メチル 5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記実施例14(i)参照;180mg、0.504mmol)、4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)−N−(3−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(上記実施例33(ii)参照;150mg、0.420mmol)およびトリエチルアミン(8μL、0.057mmol)を、iPrOAc(5mL)中で70°C、18時間加熱した。混合物をシリカゲル上で減圧濃縮し、CompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1−6%MeOH/DCM)で精製して、淡い桃色のガラス状物質である副題化合物(140mg)を得た。
LCMS m/z 311 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(140mg、0.226mmol)をTHF(10mL)に溶かした攪拌溶液にNaOH(2M水溶液)(3.0mL、6.00mmol)を加えた。MeOH(2mL)を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮してベージュ色の固体を得た。その物質を水に懸濁し、1MのHClで酸性化すると固体が沈殿した。その固体を濾収し、水で洗浄し、固体を40°C減圧濃縮して、灰白色の固体である副題化合物(120mg)を得た。
LCMS m/z 607 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.155mmol)、2−モルホリノエタンアミン(25μL、0.190mmol)およびヒューニッヒ塩基(90μL、0.515mmol)をDMF(2mL)に溶かした攪拌溶液に、室温でHATU(60mg、0.158mmolを加えた。混合物を2時間攪拌し、それから水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、それから乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、1〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色の固体である標記化合物(72mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.45 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 2H under DMSO, 2.46 (bs, 4H), 1.29 (s, 9H). LCMS m/z 719 (M+H)+ (ES+)
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3,5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.45 (q, 2H), 2.87-3.03 (m, 4H), 2.73-2.78 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 781 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド
メチル 3−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンゾエート(上記実施例48(i)参照;1g、1.940mmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液に、5MのHCl−IPA(10mL)を加え、反応物を2時間攪拌し続けた。ジエチルエーテル(20mL)を加え、白色の沈殿を濾別した。固体をDCM(50mL)とNaHCO3飽和溶液(50mL)に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮して、淡い桃色の泡状物(700mg)を得た。
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)
フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;200mg、0.561mmol)、上記工程(i)で得られた生成物(200mg、0.481mmol)およびTEA(15μL、0.108mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液を、65°C(ブロック温度)で4日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 2%〜8%)で精製して、淡い桃色の固体である副題化合物(238mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 678 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(225mg、0.332mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液に、LiOH(9mg、0.376mmol)を加え、数的の水を加えた。その反応物を一晩攪拌し続けた。LiOH(9mg、0.376mmol)を加え、さらに24時間攪拌し続けた。反応混合物を水(5mL)とEtOAc(5mL)に分配し、水層を分離し、濃塩酸でpH5まで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、黄褐色の固体である副題化合物(170mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.97 (s, 1H), 9.79-9.36 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01-6.86 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iii)で得られた生成物(82mg、0.124mmol)、4−(2−アミノエチル)チオモルホリン 1−オキシド(30mg、0.185mmol)およびヒューニッヒ塩基(70μL、0.401mmol)をDMF(2mL)に溶かした溶液に、HATU(75mg、0.197mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、それから沈殿物を濾収し、水(2×3mL)で洗浄した。濾過物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 5%〜15%)によって精製して、黄褐色の固体である標記化合物(65mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.99-2.79 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 1.27 (s, 9H). (CH2 水ピーク下). LCMS m/z 808 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド
1,3−ビス(ベンジルオキシ)プロパン−2−オール(1g、3.67mmol)とEt3N(560μL、4.02mmol)をDCM(15mL)に溶かした溶液に、0〜5°CでMs−Cl(300μL、3.86mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し、それからDCM(50mL)と水(30mL)に分配した。有機層を分離し、水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発して、次工程の原料として用いる油状物副題化合物(1.27g)を得た。
DMF(10mL)の、5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェノール(600mg、2.66mmol)、上記工程(i)で得られた生成物(1.2g、3.42mmol)およびK2CO3(800mg、5.79mmol)の混合物を100°Cで10時間加熱し、冷却し、エーテル(70mL)と水(50mL)に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで(40g カラム、0〜10%EtOAc/イソヘキサン)精製して、油状物である副題化合物(870mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.37-7.29 (m, 12H), 4.64 (pent, 1H), 4.58 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (d, 4H), 1.25 (s, 9H).
EtOH(15mL)と水(5mL)中の上記工程(ii)で得られた生成物(860mg、1.793mmol)、Fe粉末(900mg、16.12mmol)およびNH4Cl(50mg、0.935mmol)の混合物を、65°Cで4時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をEtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(30mL)に分配し、有機層を分離し、水(20mL)洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0−30%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、油状物である副題化合物(650mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.36-7.28 (m, 10H), 6.56 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.63-4.59 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, 4H), 1.25 (s, 9H). LCMS m/z 450 (M+H)+ (ES+)
DCM(7mL)とTHF(7mL)中に、上記工程(iii)で得られた生成物(640mg、1.424mmol)とNaHCO3(243mg、2.90mmol)を混ぜた混合物に、フェニルクロロギ酸(200μL、1.594mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し、それからDCM(50mL)と水(30mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発して、油状物である副題化合物(815mg)を得た。
LCMS m/z 570 (M+H)+ (ES+)
THF(10mL)中に、上記工程(iv)で得られた生成物(385mg、0.676mmol)と10%Pd−C(100mg)を混ぜた混合物を、5バールで4時間水素化し、それから濾過した。3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド(上記実施例37(ii)参照;200mg、0.499mmol)とEt3N(45μL、0.323mmol)を加え、混合物を60°Cで48時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%MeOH/DCM)で精製し、それから分取HPLC(ウォーターズ、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜50%MeCN水溶液)で精製し、無色の固体である標記化合物(50mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.31 (p, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 696 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロポキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド
DMF(20mL)中の、5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェノール(1g、4.44mmol)、(5−(ブロモメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタノール(1.2g、5.02mmol)およびK2CO3(2g、14.47mmol)の混合物を100°Cで24時間加熱した。混合物をエーテル(100mL)と水(60mL)に分配し、有機層を食塩水(60mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜70%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、黄色の油状物である副題化合物(955mg)を得た。
LCMS m/z 384 (M+H)+ (ES+)
CDCl3中での1H NMRの結果は生成物(純度70%)の構造と一致した。アセトニドの脱保護は起きており、生成物:脱保護生成物は約5:2であった。
THF(8mL)中に、上記工程(i)で得られた粗生成物(500mg)と10%Pd−C(100mg)を混ぜた混合物を5バールで20時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発して、茶色の油状物である副題化合物(460mg)を得た。
LCMS m/z 354 (M+H)+ (ES+)
THF(5mL)とDCM(5mL)中に、上記工程(ii)で得られた粗生成物(455mg)とNaHCO3(324mg、3.86mmol)を混ぜた混合物に、室温でフェニルクロロギ酸(180μL、1.435mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、それからDCM(30mL)と水(30mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発して泡状物である未精製のカルバメート(541mg)を得た。THF(5mL)中に、3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド(上記実施例37(ii)参照;300mg、0.749mmol)、未精製のカルバメート(535mg)およびEt3N(80μL、0.574mmol)を混ぜた混合物を60°Cで24時間加熱した。混合物を冷却し、それからMeOH(5mL)と1MのHCl水溶液(5mL)を加えて3時間室温で攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加え、5分攪拌し、形成された粘性物質から溶媒をデカンテーションした。粘性物質を予めシリカに吸着させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、5−15%MeOH/DCM)で精製し、それから分取HPLC(ウォーターズ、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜50%MeCN水溶液)で精製して、無色の固体である標記化合物(40mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.43 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 740 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(3−(1−オキシドチオモルホリノ)プロピル)ベンズアミド
メチル 3−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−ベンゾエート(上記実施例48(i)参照;3g、5.82mmol)をTHF(30mL)に溶かした溶液に、LiOH(0.28g、11.69mmol)を水(5mL)に溶かした溶液を加えた。反応物を16時間攪拌し続け、それからさらに水(5mL)に溶かしたLiOH(0.28g、11.69mmol)を加え、24時間攪拌し続けた。反応混合を水(50mL)とEtOAc(100mL)で分画して、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色の固体である標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.35 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92-7.76 (m, 1H), 7.72-7.52 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(0.6g、1.180mmol)、4−(3−アミノプロピル)チオモルホリン 1−オキシド(0.25g、1.418mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.5mL、2.86mmol)をDMF(5mL)に溶かした溶液に、HATU(0.5g、1.315mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その混合物を水(50mL)で希釈し、それから沈殿物を濾収し、水で洗浄した(2×3mL)。濾過物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 2%〜10%)によって精製して黄褐色の固体である副題化合物(545mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.23-8.04 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.74-7.52 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.76-2.57 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 1.67 (p, 2H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 660 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(545mg、0.826mmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液に、TFA(750μL、9.73mmol)を加え、反応物を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を5%MeOH:DCM(10mL)に溶解して、飽和NaHCO3溶液(10mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過して溶媒を蒸発させてを副題化合物(370mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.52-7.39 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.95-2.77 (m, 4H), 2.78-2.56 (m, 4H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.68 (s, 2H). LCMS m/z 560 (M+H)+ (ES+)
フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;80mg、0.224mmol)、上記工程(iii)で得られた生成物(100mg、0.179mmol)およびTEA(5μL、0.036mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液を、65°C(ブロック温度)で4日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 5%〜20%)で精製してによって、無色の固体である標記化合物(85mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.39 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38-8.27 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.93-2.78 (m, 4H), 2.76-2.56 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 1.67 (p, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 822 (M+H)+ (ES+); 820 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド
3−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ安息香酸、リチウム塩(上記実施例68(i)参照;2g、3.93mmol)、4−(2−アミノエチル)チオモルホリン 1−オキシド(0.8g、4.93mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.2mL、6.87mmol)をDMF(20mL)に溶かした溶液に、HATU(2g、5.26mmol)を加え、室温で二時間攪拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、それから沈殿物を濾収し、水で洗浄した(2×100mL)。濾過物をシリカ(10g)にあらかじめ吸着させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(80g カラム、MeOH:DCM 2%〜10%)によって精製した黄褐色の固体である副題化合物(2.45g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.99-2.79 (m, 4H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 646 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(2.4g、3.72mmol)/DCM(20mL)にTFA(2mL、26.0mmol)を加え、反応物を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を5%MeOH:DCM(100mL)に溶解して飽和NaHCO3溶液(50mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄褐色の泡状物である副題化合物(1.8g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.99 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.04-2.80 (m, 4H), 2.79-2.61 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 2H). LCMS m/z 546 (M+H)+ (ES+); 544 (M-H)- (ES-)
フェニル(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)カルバメート(上記実施例12(iv)参照;80mg、0.221mmol)、上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.183mmol)およびTEA(5μL、0.036mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液を、65°C(ブロック温度)で4日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 5%〜20%)によって精製して、無色の固体である標記化合物(120mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.34-8.19 (m, 2H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.87 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.00-2.82 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)(CH2 水ピーク下 3.32ppm). LCMS m/z 813 (M+H)+ (ES+); 811 (M-H)- (ES-)
4−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
1,4−ジオキサン(45mL)中に、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;2.8g、7.55mmol)、メチル 4−アミノ−2−メトキシベンゾエート(1.4g、7.73mmol)、BINAP(375mg、0.602mmol)および炭酸セシウム(4.90g、15.03mmol)を懸濁した液を、窒素で10分間脱気した。Pd2dba3(275mg、0.300mmol)を加え、混合物を9°0Cで一晩加熱した。混合物をジエチルエーテル(60mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。それから濾液を水(2×100mL)と飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧濃縮し、得られた橙色の泡状物である粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(80g カラム、20〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、黄色の泡状物である副題化合物(3.05g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54-7.66 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 516 (M+H)+ (ES+)
THF(20mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物(2.3g、4.46mmol)を溶かした攪拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(20mL、40.0mmol)を加えた。MeOH(4mL)を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮して黄褐色の粘性物質を得た。その物質水で懸濁し、1MのHClで酸性化することで茶色の固体が沈殿した。その固体を濾収し、40°C減圧下で乾燥して、茶色の固体である副題化合物を得た。
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+)
DMF(10mL)中に、上記工程(ii)で得られた生成物(1.29g、2.398mmol)およびHATU(1.094g、2.88mmol)を攪拌している混合物に、窒素雰囲気下でEt3N(1mL、7.17mmol)を加えた。混合物を3分間攪拌し、それから2−モルホリノエタンアミン(0.405mL、3.09mmol)を加えた。2時間後溶媒の大部分を減圧下で除去し、それから残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NaHCO3(20mL)で、次いで食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、それから減圧することで茶色の泡状物が残った。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%メタノール/DCM)で精製し、綿状の灰白色の粉末である副題化合物(1.15g)を得た。
LCMS m/z 307 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(iii)で得られた生成物(1.15g、1.874mmol)をDCM(100mL)に溶かした溶液に、TFA(5mL、64.9mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、残留物をDCM(50mL)に再溶解した。その溶液を飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。疎水性の相分離器によって二層を分離した。有機層を減圧濃縮して淡い桃色の固体である副題化合物(921mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.18 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.83 (bs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (bs, 4H), 3.38 (bs, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H)(2H proton under DMSOpeak). LCMS m/z 257 (M+2H)2+ (ES+)
酢酸イソプロピル(5mL)中に、フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;91mg、0.254mmol)と上記工程(iv)で得られた生成物(150mg、0.254mmol)を混ぜた混合物にトリエチルアミン(7.15μL、0.051mmol)を加え、混合を70°C(ブロック温度)で一晩(17時間)加熱した。2回目のトリエチルアミン(7.15μL、0.051mmol)を加え、反応物を70°Cで24時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、0.5−2%MeOH/DCM、20%MeOH/DCMで洗浄)で精製し、黄褐色の粉末を得た。粗生成物を分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)で精製して、軽い無色の粉末である標記化合物(40mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.39 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 6H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+); 774 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39-8.18 (m, 4H), 8.19-8.03 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.02-2.79 (m, 4H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). (CH2 水ピーク下 at 3.32 ppm). LCMS m/z 822 (M+H)+ (ES+); 820 (M-H)- (ES-)
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ−N−(2−モルホリノエチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.86 (2xs, 6H), 3.61-3.62 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 781 (M+H)+ (ES+); 779 (M-H)- (ES-)
4−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2−メトキシベンズアミド
メチル 4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゾエート(上記実施例70(i)参照;2.34g、4.08mmol、純度90%)をDCM(50mL)に溶かした溶液に、TFA(7mL、91mmol)を加え、反応物を2時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を飽和NaHCO3溶液(100mL)とDCM(60mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、淡い茶色の泡状物である副題化合物(1.5g)を得た。
LCMS m/z 416 (M+H)+ (ES+)
THF(3mL)中に、フェニル(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例13(vi)参照;70mg、0.196mmol)、上記工程(i)で得られた生成物(82mg、0.196mmol)およびEt3N(10μL、0.072mmol)を混ぜた混合物を、60°Cで24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、0〜7%MeOH/DCM)によって精製して、泡状物である副題化合物(103mg)を得た。
LCMS m/z 678 (M+H)+ (ES+); 676 (M-H)- (ES-)
MeOH(2mL)、水(2mL)およびTHF(2mL)中に、上記工程(ii)で得られた生成物(100mg、0.148mmol)とLiOH(15mg、0.626mmol)を混ぜた混合物を室温で24時間攪拌した。1MのNaOH(1mL)を加え、20時間攪拌し、それから減圧下で蒸発した。残留物を1MのHCl(6mL)中で1時間攪拌し、濾過し、水、次いでエーテルで洗浄して白色の固体である副題化合物(82mg)を得た。
LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+); 662 (M-H)- (ES-)
DMF(2mL)中に、上記工程(iii)で得られた生成物(81mg、0.116mmol)、2−(アミノメチル)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(25mg、0.185mmol)およびヒューニッヒ塩基(60μL、0.344mmol)を混ぜた混合物に、HATU(50mg、0.131mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。HATU(50mg、0.131mmol)を加えて3時間攪拌し、それから水(8mL)を加えた。固体を濾過し、それから分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜50%MeCN水溶液)で精製して、固体である標記化合物(16mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.42 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.52 (t, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 1.27 (s, 9H). 6H under H2O peak. LCMS m/z 781 (M+H)+ (ES+); 779 (M-H)- (ES-)
実施例74
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.84 (s, 1H), 9.49 (bs, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ベンゼンスルホンアミド
N−メチル−2−モルホリノエタンアミン(172mg、1.192mmol)とトリエチルアミン(500μL、3.59mmol)をMeCN(3mL)に溶かした溶液を、氷冷して攪拌しているものに、3−メトキシ−5−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(300mg、1.192mmol)をMeCN(3mL)に溶かした溶液を滴下して加えた。反応物を5分攪拌しそれから室温に暖めて1時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した。残留物をEtOAc(15mL)により懸濁し、得られた懸濁液を濾過した。濾過物をEtOAc(5mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮して茶色の油状物を得た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、0.5−2.5%MeOH/DCM)で精製して、黄色の油状物である副題化合物(268mg)を得た。
LCMS m/z 360 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(268mg、0.746mmol)をMeOH(8mL)に溶かして脱気した溶液に5%Pd/C(50%ペースト/水)(150mg)を加えた。反応物をH2で脱気し、H2雰囲気下で2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮して無色の油状物である副題化合物(251mg)を得た。
LCMS m/z 330 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;1.30g、3.46mmol)および4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(上記実施例2(i)参照;830mg、3.07mmol)をiPrOAc(40mL)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(90μL、0.646mmol)を70°C(ブロック温度)で加え、混合物を24時間攪拌した。さらに500mgのフェニルカルバメートを加え、一晩攪拌し続けた。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(80g カラム、2−7%MeOH/DCM)で精製して、桃色の泡状物である副題化合物(1.38g)を得た。
LCMS m/z 277 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(125mg、0.379mmol)、上記工程(iii)で得られた生成物(200mg、0.362mmol)、K2CO3(150mg、1.085mmol)およびBrettPhos G1 プレ触媒(15mg、0.019mmol)の混合物を、減圧下で脱気し、窒素を3回充填した。そこにDMF(2mL)を加えた懸濁液を減圧下で脱気し、窒素を3回充填した。反応物をそれから窒素下で85°C(ブロック温度)、2時間加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチしてベージュ色の懸濁液を得た。固体を濾過により回収して、さらに水で洗浄し、それから減圧濃縮た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、2〜8%MeOH/DCM)で精製して得られた淡いベージュ色の固体をEt2O(5mL)で摩砕し、それから濾過により回収して、さらにEt2Oで洗浄した。その固体を分取HPLC(ギルソン社、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜50%MeCN水溶液)で精製し、白色の泡状物を得た。その物質をDCMとNaHCO3溶液に分配した。その有機相を疎水性のフリットにより乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をMeCNから再度減圧濃縮し、それから40oCで減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、25〜70%MeCN水溶液)を精製して、白色の固体である標記化合物(33mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.38 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.53 (m, 4H), 3.07 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.34 (bs, 4H), 1.75 (d, 6H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+)
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸
メチル 4−アミノ−2−メトキシベンゾエート(200mg、1.104mmol)、1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(上記実施例75(iii)参照;600mg、1.087mmol)、K2CO3(450mg、3.26mmol)およびBrettPhos G1 プレ触媒(45mg、0.056mmol)の混合物を、減圧下で脱気して窒素を3回充填した。そこにDMF(5mL)を加えた懸濁液を減圧下で脱気して、窒素を3回充填した。それから反応物を窒素下で75°C(ブロック温度)2時間加熱した。反応物を冷却してEtOAcと水に分配した。二相性の混合物を濾過した。その濾液の有機成分を乾燥し(MgSO4)、濾過してシリカゲル上で減圧濃縮した。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、2〜10%MeOH/DCM)で精製して、淡い桃色のガラス状物質である副題化合物(313mg)を得た。
LCMS m/z 349 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(313mg、0.449mmol)をTHF(18mL)に溶かした攪拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(6.0mL、12.00mmol)を加えた。MeOH(3mL)を加え、週末中攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮して黄色の固体を得た。その物質を水に懸濁して1MのHClで酸性化すると桃色の固体が沈殿した。その固体を濾収し、水で洗浄した。その湿潤固体をMeCNに溶解して減圧濃縮した。得られた固体を40°C減圧濃縮して、ベージュ色の固体である4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸、HCl(270mg)を得た。その40mgをprep−HPLC(バリアン、塩基性)で精製して、白色の固体である標記化合物(28mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.75 (bs, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.76 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 683 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロフェニル)メタノール(4.9g、20.48mmol)をDCM(80mL)に溶かした溶液に、室温で塩化チオニル(2.0mL、27.4mmol)を慎重に加えた。その混合物を室温で18時間攪拌し、それからトルエン(200mL)で希釈して減圧濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ(50g カラム、50%CH2Cl2/イソヘキサン)ーによって精製して、静置すると結晶化する黄色の油状物である副題化合物(3.96g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
上記工程(i)で得られた生成物(2.5g、8.25mmol)をDMSO(100mL)に溶かした溶液に、アジ化ナトリウム(0.6g、9.23mmol)を45°Cで加え、16時間攪拌し続けた。反応混合物を水(500mL)とEt2O(250mL)に分配した。水相を分離し、新しいEt2O(50mL)で抽出した。有機物を集め、20%w/wNaCl溶液(250mL)で洗浄した。有機物を分離してトリフェニルホスフィン(2.6g、9.91mmol)と水(5mL)を加えた。混合物室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をSCX(40g)/MeOHのカラムにいれた。カラムをMeOHで洗浄し、それからその生成物を0.7Mアンモニア−MeOH溶液で溶出した。得られた混合物を減圧濃縮して、濃い黄色の油状物である副題化合物(1.0g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.87 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). -NH2 not visible. LCMS m/z 239 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(500mg、2.098mmol)、2−(ジメチルアミノ)酢酸(260mg、2.52mmol)およびヒューニッヒ塩基(1mL、5.73mmol)をEtOAc(10mL)に溶かした溶液に、HATU(1.2g、3.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。固体を濾別し、濾液をEtOAc(20mL)と水(50mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、EtOAc:イソヘキサン)によって精製した。得られた物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、0.1%0.88アンモニア/MeCN)によって再精製して、濃い黄色の油状物である副題化合物(400mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.44 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 324 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iii)で得られた生成物(400mg、1.237mmol)と5%パラジウム炭素(50%ペースト/水)(50mg、0.012mmol)をEtOH(5mL)に溶かした溶液を、水素(5バール)下で2時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮することで濃い灰色の油状物である副題化合物(310mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.99 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.19 (s, 9H)
DCM(3mL)とTHF(1mL)中に、上記工程(iv)で得られた生成物(300mg、1.022mmol)とNaHCO3(180mg、2.143mmol)を混ぜた混合物に、フェニルクロロギ酸(130μL、1.038mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応物に再びフェニルクロロギ酸(130μL、1.038mmol)を加え、さらに1時間攪拌した。混合物をDCM(10mL)と水(10mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させることで茶色の油状物を得た。未精製の油状物をシクロヘキサンで摩砕して得られた茶色の固体を濾過し、シクロヘキサンで洗浄して、白色の固体である副題化合物(180mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.18 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.34-7.16 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)
上記工程(v)で得られた生成物(80mg、0.193mmol)、3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エチル)ベンズアミド(上記実施例48(iv)参照;100mg、0.183mmol)およびEt3N(5μL、0.036mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液を、60°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(12g カラム、MeOH:DCM 5%〜20%)によって精製して得られた黄褐色の固体をさらに分取HPLC(ウォーターズ、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜50%MeCN水溶液)で精製して得られた無色の粘性物質をDCM(5mL)と飽和NaHCO3(5mL)に分配した。その有機層を分離し,乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、無色のガラス状物質である標記化合物(35mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.41 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40-8.27 (m, 2H), 8.27-8.18 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 8H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). LCMS m/z 866 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド
3−(メトキシカルボニル)−5−ニトロ安息香酸(2.0g、8.88mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液に、室温で10分以上かけて1MのBH3−THF溶液(9mL、9.00mmol)を加えた。混合物を40時間攪拌した。反応物を60°Cに加熱して4時間攪拌し続けた。さらに1MのBH3−THF溶液(9mL、9.00mmol)を10分以上かけて滴下して加え、得られた溶液を60°Cで5時間再加熱した。反応物をMeOH(5mL)で慎重にクエンチさせ、2時間攪拌し、混合物をEt2O(100mL)と1MのHCl(50mL)に分配した。有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発することで黄色の油状物を得た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(80g カラム、0−50%EtOAc/イソヘキサン)で精製して、静置するとゆっくり凝固する無色の油状物である副題化合物(1.4g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.71 (d, 2H), 3.93 (s, 3H). LCMS m/z 212 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(400mg、1.894mmol)をTHF(5mL)に溶かした攪拌溶液に、0°Cでトリフェニルホスフィン(994mg、3.79mmol)を加えた。N−ブロモスクシンイミド(708mg、3.98mmol)を少しずつ加え、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3(50mL)溶液と食塩水(30mL)で洗浄し、それから乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧濃縮して暗褐色の固体を得た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(40g カラム、0〜25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色の固体である副題化合物(470mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.62 (t, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.47 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
上記工程(ii)で得られた生成物(470mg、1.715mmol)とEt3N(480μL、3.44mmol)をDCM(15mL)に溶かした攪拌溶液に、1−メチルピペラジン(285μL、2.57mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物をDCM(15mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)と水(20mL)で洗浄した。有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、減圧濃縮して、黄色の油状物である副題化合物(400mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.23-2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H). LCMS m/z 294 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iii)で得られた生成物(400mg、1.364mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、鉄粉末(700mg、12.53mmol)を加え、次いでNH4Cl(70mg、1.309mmol)を水(5mL)に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を80°Cで2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧濃縮して黄色の油状物を得た。その物質をMeOHに溶解し、前処理済みのSCX樹脂カートリッジにロードした。樹脂をMeOHで洗浄し、それからその生成物を1%NH3−MeOH溶液に溶かした。NH3溶液を減圧濃縮して、無色の油状物である副題化合物(228mg)を得た。
LCMS m/z 264 (M+H)+ (ES+)
上記工程(iv)で得られた生成物(228mg、0.866mmol)、tert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(上記実施例2(ii)参照;321mg、0.866mmol)、炭酸カリウム(320mg、2.315mmol)およびBrettPhos G1 プレ触媒(14mg、0.018mmol)の混合物を、減圧下で脱気して窒素で3回充填した。そこにDMF(4mL)を加えて、懸濁液を減圧下で脱気して窒素で3回充填した。それから反応物を窒素下で85°C(ブロック温度)1時間加熱した。反応物を冷却しEtOAc(40mL)と水(100mL)に分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧濃縮して暗褐色の油状物を得た。粗生成物をCompanioNのクロマトグラフィー(12g カラム、3〜10%MeOH/DCM)で精製して黄色の油状物である副題化合物(432mg)を得た。
LCMS m/z 598 (M+H)+ (ES+)
上記工程(v)で得られた生成物(432mg、0.723mmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液に、TFA(1.0mL、12.98mmol)を加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を飽和NaHCO3溶液(40mL)とDCM(40mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色の粘性物質である副題化合物(375mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.24-2.42 (m, 8H), 2.14 (s, 3H). LCMS m/z 250 (M+2H)2+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)カルバメート(上記実施例3(vi)参照;300mg、0.799mmol)と上記工程(vi)で得られた生成物(375mg、0.754mmol)とをTHF(10mL)に溶かした溶液に、70°C(ブロック温度)でEt3N(30μL、0.215mmol)を加え、その混合物を2時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮して茶色の泡状物を得た。粗生成物をMeOHに溶解し、前処理済みのSCX樹脂カートリッジにロードした。樹脂をMeOHで洗浄し、それから生成物を1%NH3−MeOH溶液に溶かした。アンモニア溶液を減圧濃縮して、次の反応の原料として使われる茶色の油状物(純度82%)である副題化合物(523mg)を得た。
LCMS m/z 390 (M+2H)2+ (ES+)
上記工程(vii)で得られた生成物(523mg、0.551mmol)をTHF(20mL)に溶かした攪拌溶液に、NaOH(2M水溶液)(6.0mL、12.00mmol)を加えた。MeOH(3mL)を加え、一晩攪拌し続けた。反応物を減圧濃縮してベージュ色の固体を得た。その物質を1MのHClで酸性化し、得られた溶液を再度減圧濃縮して桃色の固体を得た。その物質をDMF(5mL)で懸濁し、濾過した。その濾液を減圧濃縮し、赤色の粘性物質を得た。粘性物質をMeCN(10mL)に懸濁し、30分間攪拌した。得られた懸濁物質を濾過により単離し、さらにMeCNで洗浄して、ベージュ色の固体である副題化合物(507mg)を得た。
LCMS m/z 765 (M+H)+ (ES+)
上記工程(viii)で得られた生成物(200mg、0.239mmol)、メチルアミン塩酸塩(20mg、0.296mmol)およびヒューニッヒ塩基(250μL、1.431mmol)をDMF(4mL)に溶かした攪拌溶液に、室温でHATU(130mg、0.342mmol)を加えた。混合物を週末中攪拌した。混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAc(10mL)に分配した。有機相を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(ウォーターズ、酸性(0.1%ギ酸)、酸性、X−Select Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、10−35%MeCN水溶液)で精製し、橙色の固体を得た。その固体をNaHCO3飽和水溶液と10%MeOH−DCMに分配した。有機相を疎水性のフリットにより乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をMeCNから再度濃縮し、残留物を減圧下45°Cで乾燥させて、淡い橙色の固体である標記化合物(75mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.35 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25-8.31 (m, 2H), 8.10-8.14M(m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.75 (d, 3H), 2.21-2.41 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.75 (d, 6H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 778 (M+H)+ (ES+)
次の化合物はここで記載したもの(上記および/または以下の実施例を含む)と同様の方法で調製した。1H NMRスペクトルの化学シフトが示されている場合、別途記載がない限り400MHzおよび室温において得られたものである。
LCMS m/z 765 (M+H)+ (ES+)
LCMS m/z 859 (M+H)+ (ES+)
LCMS m/z 763 (M+H)+ (ES+)
LCMS m/z 748 (M+H)+ (ES+); 746 (M-H)- (ES-)
スルホンアミド
LCMS m/z 858 (M+H)+ (ES+)
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸
THF(4mL)中に、フェニル(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)フェニル)カルバメート(上記実施例9(i)参照;200mg、0.530mmol)、メチル 4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゾエート(上記実施例73(i)参照;150mg、0.361mmol)およびEt3N(15μL、0.108mmol)を混ぜた混合物を、60°Cで48時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜5%MeOH/DCM)によって精製したそれからさらにシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製することで泡状物である副題化合物(195mg)を得た。
LCMS m/z 699 (M+H)+ (ES+)2.39 分(純度85%).
THF(3mL)とMeOH(1mL)中に、上記工程(i)で得られた生成物(193mg、0.276mmol)と2MのNaOH水溶液(600μL、1.200mmol)を混ぜた混合物を、室温で72時間攪拌し、それから減圧下で蒸発した。1MのHCl(15mL)水溶液を加え、混合物を1時間攪拌し、それから濾過した。固体をエーテルで洗浄し、分取HPLC(ギルソン社、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、MeCN水溶液)で精製することで灰白色の固体である標記化合物(38mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.55 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (s, 3H,水ピーク下), 1.31 (s, 3H). LCMS m/z 685 (M+H)+ (ES+); 683 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.60 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28-8.32 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 8H), 3.36-3.40 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). LCMS m/z 868 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−ベンズアミド
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.0g、4.21mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、鉄粉末(2.3g、41.2mmol)を加え、次いで塩化アンモニウム(300mg、5.61mmol)を水(10mL)に溶かした溶液を加えた。得られた懸濁液を80°Cで2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。その濾液を減圧濃縮して淡い黄色の固体を得た。固体を懸濁し、懸濁液を5分ソニケーションにかけた。混合物を濾過し、淡い黄色の濾液を減圧濃縮して、淡い−黄色のガラス状物質である副題化合物(856mg)を得た。
LCMS m/z 208 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(856mg、4.13mmol)と重炭酸ナトリウム(1.1g、13.09mmol)をTHF(15mL)とDCM(30mL)に溶かした攪拌溶液に、フェニルクロロギ酸(0.70mL、5.58mmol)を加えた。混合物を6時間攪拌した。反応物をDCM(30mL)と水(50mL)に希釈して、有機相を疎水性のフリットにより乾燥し、それから減圧濃縮して黄色の油状物を得た。その油状物をシクロヘキサン(20mL)に懸濁し再度濃縮して淡い黄色の泡状物である生成物を得た。その泡状物をシクロヘキサン中で一晩攪拌し、生成物を濾過により回収して乾燥機で40°Cで2時間乾燥して、白色の固体である副題化合物(1.13g)を得た。
LCMS m/z 328 (M+H)+ (ES+)
THF(10mL)中に、上記工程(ii)で得られた生成物(700mg、2.138mmol)、3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド(上記実施例48(iv)参照;974mg、1.782mmol)とEt3N(75μL、0.538mmol)を混ぜた混合物を、60°Cで24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル/DCMで摩砕し、固体を濾過し、乾燥させて、固体である副題化合物(1.19g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.31 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 8H), 3.41-3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS m/z 780 (M+H)+ (ES+); 778 (M-H)- (ES-)
THF(2mL)中に、上記工程(iii)で得られた生成物(200mg、0.256mmol)、1−メチルピペラジン(50μL、0.449mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(70mg、0.330mmol)を混ぜた混合物を室温で24時間攪拌した。さらに−メチルピペラジン(50μL、0.449mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(70mg、0.330mmol)を加えてさらに4時間攪拌した。混合物をDCM(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)に分配し、有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、0〜10%MeOH/DCM)によって精製し、灰白色の固体である標記化合物(122mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72-7.57 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 10H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.50-2.24 (br m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). LCMS m/z 864 (M+H)+ (ES+); 862 (M-H)- (ES-)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
3−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ安息香酸(Fyfe、M. C. T. et al.,参照WO 2014/162126;200mg、0.398mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン(100mg、0.698mmol)およびヒューニッヒ塩基(200μL、1.145mmol)をDMF(2mL)に溶かした溶液に、HATU(200mg、0.526mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)とDCM(20mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して、茶色の粘性物質を得たこの物質をIPA(2mL)とHClに溶解し、6NのIPA(2mL、12.00mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3(10mL)とDCM(20mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して、黄褐色のガラス状物質である副題化合物(200mg)を得た。
LCMS m/z 528 (M+H)+ (ES+)
フェニル(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)カルバメート(上記実施例12(iv)参照;200mg、0.553mmol)、上記工程(i)で得られた生成物(200mg、0.379mmol)およびTEA(10μL、0.072mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を、60°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 2%〜8%)によってを精製し、黄褐色のガラス状物質を得た。これをさらに分取HPLC(バリアン、塩基性(0.1%炭酸水素アンモニウム)、塩基性、X−Bridge Prep−C18カラム(ウォーターズ社);5μm、19×50mm、20〜50%MeCN水溶液)で精製して、無色の固体である標記化合物(150mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.60 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.47-2.17 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). (2H水ピーク下 3.32 ppm). LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+)
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド
フェニル(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)カルバメート(上記実施例12(iv)参照;500mg、1.383mmol)、メチル 3−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンゾエート(上記実施例65(i)参照;440mg、1.059mmol)とTEA(30μL、0.215mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を、60°C(ブロック温度)で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(40g カラム、MeOH:DCM 2%〜8%)によって精製して、無色の固体である副題化合物(660mg、純度82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 683 (M+H)+ (ES+)
上記工程(i)で得られた生成物(650mg、0.952mmol)をTHF(5mL)とMeOH(1mL)に溶かした攪拌溶液に、LiOH(50mg、2.088mmol)と水(1mL)を加え、反応物を40°Cで4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(50mL)に溶解した。得られた溶液を1NのHClでpH1にし、懸濁液を20%MeOH:DCM(150mL)と水(50mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して、黄褐色の固体である副題化合物(660mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.83 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 669 (M+H)+ (ES+)
上記工程(ii)で得られた生成物(200mg、0.284mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン(60mg、0.419mmol)およびジソプロピルエチルアミン(150μL、0.859mmol)をDMF(2mL)に溶かした溶液に、HATU(150mg、0.394mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。水(10mL)を加え、得られた固体を濾別し、水(2mL)で洗浄し、乾燥させて標記化合物(0.19g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.32 (s, br, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS m/z 794 (M+H)+ (ES+)
酵素結合アッセイ(Kinomescan)
ここで開示した化合物のキナーゼ酵素への結合活性は、固定化したリガンドに対しての活性部位特異的な競合結合性を測定する独自のアッセイで測定してもよい(Fabian,m.A. et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336)。これらのアッセイはDiscoverX(formerly Ambit;San Diego, CA)により行ってもよい。試験化合物とのインキュベーションによる結合抑制率は、抑制を起こさないコントロールと対比することで計測することができる。
ここで開示した化合物の酵素阻害活性はドナー蛍光体およびアセプター蛍光体(Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK)の双方で標識した合成ペプチドを用いたFRETにより測定した。
以下の2つの異なったアッセイをp38MAPKα阻害の測定に用いた。
方法1
試験化合物のp38MAPKαアイソフォーム(MAPK14:Invitrogen)に対する阻害活性を、下流の分子であるMAPKAP−K2の活性レベル/リン酸化を測定することで間接的に評価した。p38MAPKαタンパク(80ng/mL、2.5μL)を試験化合物(それぞれ4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mLで2.5μL)と室温で2時間混和した。次にp38αの不活性型のターゲットであるMAPKAP−K2(Invitrogen、600ng/mL)およびFRETペプチド(8μM;MAPKAP−K2のリン酸化ターゲット)の混合溶液(2.5μL)を加え、ATP(40μM、2.5μL)を加えることでキナーゼ反応を開始した。混合物を1時間室温でインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を加え1時間後に蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)で検出した。
方法2
これは上記方法1と同様の工程でおこなわれるが、試験化合物と混合するp38MAPKαタンパクをより高い濃度(80ng/mLのタンパクを2.5μLの代わりに200ng/mLのタンパクを2.5μL)で使用する。
p38MAPKγ(MAPK12:Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性は上に記載したのと同様の様式で評価した。酵素(800ng/mL、2.5μL)を試験化合物(それぞれ4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL、または0.004μg/mLで2.5μL)室温で2時間インキュベートした。それからFRETペプチド(8μM、2.5μL)、および適当なATP溶液(2.5μL、400μM)を酵素/化合物の混合物に加え、1時間インキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を加えて1時間後、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, Thermo Scientific)で検出した。
c−SrcおよびSyk酵素(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性は上に記載したのと同様の様式で評価した。当該酵素(それぞれ3000ng/mLまたは2000ng/mLのものを2.5μL)を試験化合物(それぞれ4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL,または0.004μg/mLで2.5μL)と共に室温で2時間インキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)、と適当なATP溶液(c−Srcに対しては800μMのATPを2.5μL、Sykに対しては60μMATPを2.5μL)を酵素/化合物の混合物に加え、1時間インキュベートした発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を加え1時間後、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)で検出した。
以下の異なった2つのアッセイをGSK3αの阻害の測定に用いた。
方法1
GSK3α酵素アイソフォーム(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性は、その標的ペプチドの活性レベル/リン酸化の測定により評価した。GSK3−αタンパク(500ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL、または0.004μg/mLをそれぞれ2.5μL)と2時間室温で混和した。次に、GSK3αのリン酸化ターゲットであるFRETペプチド(8μM、2.5μL)とATP(40μM、2.5μL)を酵素/化合物の混合物に加え、得られた混合物を1時間インキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を加え1時間後に蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)で測定した。
方法2
これは上記方法1と同様の工程でおこなわれるが、GSK3−αタンパクと試験化合物の混和時間をより短くした(2時間から105分)。
本発明の化合物について、1以上の以下のアッセイにより試験を行った。
ヒト単球細胞株マクロファージ−型細胞であるU937細胞をホルボールミリスチン酸酢酸(PMA;100ng/mL)で48から72時間インキュベートすることにより分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物で2時間プレインキュベートし、それから0.1μg/mLのLPS(E. Coli:O111:B4, Sigma)で4時間刺激した。上清をサンドウィッチELISA(Duo-set, R&D systems)によるTNFαとIL−8濃度の測定のために回収した。TNFα産生の阻害は、10μg/mLのBIRB796下において、溶媒コントロールに対しての、各濃度における試験化合物下でのTNFα産生量の割合として計測した。相対50%効果濃度(REC50)は得られた濃度反応曲線により決定した。IL−8産生阻害は各濃度の試験化合物における溶媒コントロールとの比較により計測した。50%阻害濃度(IC50)は得られた濃度反応曲線から決定した。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMCs)は密度勾配(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)を用いて全血から分離した。PBMCを96ウェルのプレートに播き、2時間所望の濃度の化合物で処理し、1ng/mLのLPS(Escherichia Coli 0111:B4 from Sigma Aldrich)を添加し24時間通常の細胞培養条件(37°C、5%CO2)においた。サンドウィッチELISA(Duo-set, R&D systems)によるIL−8とTNFα濃度の測定のために上清を採取し、シグナルを蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)で読み取った。IL−8とTNFαの50%阻害濃度(IC50)は産生量は用量−反応曲線から計算した。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMC)は密度勾配(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)を用いて全血から分離した。細胞をCD3/CD28モノクローナル抗体(それぞれ0.3μg/mL(eBioscience社製)、3μg/mL(BD Pharmingen社製))の合液でプレコートした96ウェルのプレートに添加した。所望の濃度の化合物をウェルに加え、プレートを3日間通常の細胞培養条件においた。上清を採取し、IL−2とIFNガンマの放出をサンドウィッチELISA(Duo-set, R&D System)により測定した。IC50は用量−反応曲線により決定した。
ヒト結腸腺癌細胞株であるHT29細胞を96ウェルのプレートに播いて24時間後、所望の濃度の化合物で2時間前処理をし、5ng/mLのIL−1β(Abcam)を添加して24時間おいた。サンドウィッチELISA(Duo-set, R&D System)によるIL−8定量のために上清を採取した。IC50は用量−反応曲線により決定した。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMC)は密度勾配(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)を用いて全血から分離した。細胞を2時間インキュベートしてから、非接着細胞を洗浄して取り除いた。細胞をマクロファージに分化させるために、細胞を5ng/mLのGM−CSF(Peprotech)で7日間、通常の細胞培養条件でインキュベートした。化合物を所望の濃度で細胞に添加して2時間前処理を行い、10ng/mLのLPSで24時間刺激を与えた。上清を採取し、IL−8とTNFα放出量はサンドウィッチELISA(Duo-set, R&D System)により測定した。IC50は用量−反応曲線により決定した。
PolyI:Cはこれらの試験において単純なRNAウイルスの模倣物として用いられた。ポリI:CとOligofectamineの混合物(1μg/mLポリI:C(Invivogen Ltd., San Diego, CA)、±2%Oligofectamine(Invitrogen, Carlsbad, CA)25μL)、BEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)にトランスフェクションした。細胞を最終濃度の試験化合物と共に2時間プレインキュベートした。細胞表面におけるICAM1の発現量はセルベースELISAにより測定した。ポリI:Cのトランスフェクションから18時間の時点で、細胞を4%ホルムアルデヒド/PBSで固定し、内在するペルオキシダーゼ0.1%アジ化ナトリウムと1%過酸化水素を含む洗浄バッファー(100μL、0.05%Tween/PBS:PBS−Tween)を添加することで反応を停止させた。細胞を洗浄バッファー(3×200μL)で洗浄、5%ミルク/PBS−Tween(100μL)1時間ウェルをブロッキングした後,細胞を1%BSA/PBSに溶かした抗ヒトICAM−1抗体(50μL;Cell signalling Technology, Danvers,mA)と共に一晩4°Cでインキュベートした。
細胞をPBS−Tween(3×200μL)で洗浄し、二次抗体(100μL;HPR標識抗ウサギIgG抗体、Dako Ltd., Glostrup, Denmark)と共にインキュベートした細胞を基質(50μL)とともに2〜20分間インキュベーション、次いで停止溶液(50μL、1N H2SO4)を入れた。655nmのレファレンス波長を対照として、450nmの吸光度を分光光度計で読み取ることで、ICAM−1シグナルを検出した。細胞をPBS−Tween(3×200μL)で洗浄し、クリスタルバイオレット染色(2%クリスタルバイオレット/PBS溶液を50μL)を行った後、595nmの吸光度を測定することで各ウェルの全細胞数を計測し、1%SDS溶液(100μL)/蒸留水で溶出した。測定したOD450-655の読み取り値を各ウェルのOD595ノ読み取り値で除することで、細胞数に対しての補正を行った。各濃度における試験化合物によるICAM−1の発現阻害は溶媒コントロールとの比較により計測した。50%阻害濃度(IC50)は得られた濃度反応曲線により決定した。
健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMC)は密度勾配(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)を用いて全血から分離した。続いて、PBMC(サンプルあたり300万個の細胞)を2%PHA(フィトヘマグルチニン、Sigma-Aldrich、Poole、UK)で48時間処理し、20時間様々な濃度の試験化合物に曝露させた。回収の2時間前、PBMCをdemecolcine(0.1μg/mL;Invitrogen, Paisley, UK)で処理し、細胞を***中期で停止させた。***細胞を観察するために、PBMCを透過処理し、Intraprep(50μL;Beckman Coulter, France)を添加することで固定し、以前に記載したとおり(Muehlbauer P.A. and Schulerm.J.,mutation Research, 2003, 537:117-130)抗リン酸化ヒストン 3(0.26ng/L;#9701;Cell signalling, Danvers,mA)ヨウ化プロピジウム(1mg/mL;Sigma-Aldrich, Poole, UK)で染色した。蛍光をATTUNEフローサイトメーター(Invitrogen, Paisley, UK)を用いてリンパ球を観察した。各処理において有糸***が阻害されている割合は溶媒(0.5%DMSO)処理と比較して求めた。
ヒトライノウイルスRV16はアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(Manassas, VA)から入手した。細胞の80%が細胞変性するまでHela細胞にHRVをインフェクションすることでウイルスのストックを作製した。
BEAS2B細胞にHRVをMOI(感染多重度)が5になるようにインフェクションし、ウイルスの吸着を促進するためにゆっくりと振盪しながら2時間33℃でインキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、新しい培地を加えて細胞をさらに72時間インキュベートしたDuoset ELISA development kit(R&D systems,minneapolis,mN)を用いたIL−8濃度のアッセイのために上清を回収した。
細胞表面におけるICAM1の発現量はセルベースELISAにより測定した。インフェクションから72時間後、細胞を4%ホルムアルデヒド/PBSで固定した。0.1%アジ化ナトリウムおよび1%過酸化水素を添加して内在するペルオキシダーゼの反応を停止させた後、ウェルを洗浄バッファー(0.05%Tween/PBS:PBS−Tween)で洗浄した。ウェルを5%ミルク/PBS−Tweenで1時間ブロッキングした後、細胞を抗ヒトICAM−1抗体/5%BSA/PBS−Tween(1:500)と共に一晩インキュベートしたウェルをPBS−Tween洗浄し、二次抗体(HPR標識抗ウサギIgG抗体、Dako Ltd.)と共にインキュベートした。基質を添加することでICAM−1シグナルを検出し、分光光度計で655nmのレファレンス波長と共に450nmで読み取った。ウェルをPBS−Tweenで洗浄し、各ウェルの全細胞数を、クリスタルバイオレットで染色し、1%SDS溶液で溶出した後、595nmで 吸光度を測定して求めた。測定したOD450-655の読み取り値を各ウェルにおけるOD595 読み取り値で除することで細胞数に対しての補正を行った。化合物はインフェクションの2時間前に加えられ、インフェクションの2時間後、インフェクションされていないHRVを粗い落とした。
mRC−5細胞に、HRV16をMOI(感染多重度)が1になるように5%FCSおよび1.5mMのMgCl2を含有するDMEM中でインフェクションし、次いでウイルスの吸着を促進するように33℃で1時間インキュベートした。上清を吸引し、新しい培地を加えて、次いで4日間インキュベートした。必要に応じて、細胞を化合物またはDMSOと共に2時間プレインキュベートした。化合物およびDMSOはウイルスを洗い落としたあとに再度添加した。
上清を吸引し、メチレンブルー溶液(100μL、2%ホルムアルデヒド、10%メタノール、0.175%メチレンブルー)と共に2時間室温でインキュベートした洗浄した後、蒸留水(100μL)に溶かした1%SDSを各ウェルに加え、プレートを1−2時間軽く振盪し、660nmの吸光度を読み取った。各ウェルにおける阻害率を計測した。IC50値は段階希釈した試験化合物により作製した濃度反応曲線から算出した。
96ウェルのプレートで増殖させた通常ヒト気管支上皮細胞(NHBEC)にMOIが0.001となるようにRSV A2(Strain A2、HPA, Salisbury, UK)を、15mMの塩化マグネシウムを含有した培地(LHC8培地:RPMI−1640(50:50))中でインフェクションし、ウイルスが吸着するように37℃で1時間インキュベートした。細胞をPBS(3×200μL)で洗浄し、新しい培地(200μL)を加えて続く4日間インキュベートした。必要に応じて、細胞を化合物またはDMSOと共に2時間プレインキュベートした。さらにウイルスを洗い落とした後にそれらを再度添加した。
細胞を4%ホルムアルデヒド/PBS溶液50μLで20分間固定し、WB(3×200μL)(洗浄バッファー、0.5%BSA/0.05%Tween−20含有PBS)で洗浄し、ブロッキング溶液(5%脱脂練乳/PBS)と共に1時間インキュベートした。細胞をWB(3×200μL)で洗浄し、5%BSA/PBS−tweenに溶かした抗RSV(2F7)F−fusionタンパク抗体(40μL;マウスモノクローナル、lot 798760、Cat. No.ab43812, Abcam)と共に1時間室温でインキュベートした。洗浄後、細胞を5%BSA/PBS−Tween(lot 00053170, Cat.No. P0447, Dako)に溶かしたHPR標識二次抗体溶液(50μL)と共にインキュベートし、それからTMB基質を添加した(50μL;substrate reagent pack, lot 269472, Cat. No. DY999, R&D Systems, Inc.)。この反応は2NのH2SO4(50μL)を添加することによって止めた。得られたシグナルを比色分析によりマイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)で測定した(吸光度は450nmで測定(レファレンス波長 655nm))。
次に細胞を洗浄し、2.5%クリスタルバイオレット溶液(50μL;lot 8656, Cat. No. PL7000, Pro-Lab Diagnostics)で30分染色した。WBで染色したあと、各ウェルに1%SDS/100μL蒸留水を加え、振盪器において1時間プレートを軽く振盪し595nmで吸光度を読み取った。OD595の読み取り値でOD450-655の読み取り値を除することにより、測定したOD450-655の読み取り値を細胞数に対して補正した。各ウェルにおける阻害率を計測し、化合物の段階希釈により作製した濃度反応曲線からIC50値を算出した
分化したU937細胞を以下の2つのプロトコールに基づいて、各試験化合物(以下の培地200μL中、最終濃度1μg/mLまたは10μg/mL)と共にプレインキュベートした(第1のプロトコールは5%FCS含有RPMI1640培地で4時間;第2のプロトコールは10%FCS含有RPMI1640培地で24時間)上清を新しい培地(200μL)に置き換え、MTTのストック溶液(10μL、5mg/mL)を各ウェルに加えた。1時間のインキュベーション後、培地を除去し、各ウェルにDMSO(200μL)を加え、1時間プレートを軽く振盪した後、550nmの吸光度を読み取った。溶媒(0.5%DMSO)処理と対比した各ウェルにおける細胞生存率の低下を計測した。結果として溶媒処理をしたものが負の割合対して、薬剤処理において細胞生存率の明らかな上昇が表に示されている。
腸粘膜生検試料IBD患者における結腸の炎症部位から得た。生検試料を2−3mmの小片に切断し、無血清培地中、37°C、5%CO2/95%O2雰囲気の器官培養チャンバー内の金属製の格子上におかれた。所望の濃度のDMSOコントロールまたは試験化合物を組織に添加し、24時間器官培養チャンバー内でインキュベートした。上清を採取しIL−6、IL−8、IL−1βおよびTNFαの量をR&D ELISAにより測定した。DMSOコントロールによるサイトカイン放出量を100%として試験化合物によるサイトカイン放出の阻害率を算出した。
ヒト単球細胞株であるU937細胞は、PMA(100ng/mL)で48から72時間の間インキュベートすることでマクロファージ様細胞に分化した。細胞はそれぞれ最終濃度の試験化合物または溶媒と共に18時間インキュベートした。試験化合物によるβ−カテニンの誘導を、培地をホルムアルデヒド溶液で置き換えて停止した。内在するペルオキシターゼ活性をクエンチングバッファー(100μL、0.1%アジ化ナトリウム、1%H2O2/0.05%Tween−20/PBS)と共に20分間インキュベートすることで中和した。再度洗浄バッファー(200μL;0.05%Tween−20含有PBS)で洗浄し、ブロッキング溶液(200μL;5%ミルク/PBS)と共に1時間インキュベートし、洗浄バッファー(200μL)で再度洗浄し、それから1%BSA/PBS(BD, Oxford, UK)に溶かした抗β−カテニン抗体溶液(50μL)と共に一晩インキュベートした。
洗浄バッファー(0.05%Tween−20含有3×200μL;PBS)で洗浄した後、細胞を1%BSA/PBS(Dako, Cambridge, UK)に溶かしたHPR標識二次抗体溶液(100μL)と共にインキュベートした。得られたシグナルはTMB 基質(50μL;R&D Systems, Abingdon, UK)を用いて比色分析により測定した(OD:450nm;レファレンス波長:655nm)。1NのH2SO4溶液(50μL)を加えて、この反応を停止した。細胞を洗浄バッファーで洗浄し、2%クリスタルバイオレット溶液(50μL)で30分間染色した。洗浄バッファー(3×200μL)で洗浄した後、1%SDS(100μL)を各ウェルに加え、プレートを1時間軽く振盪して、595nmの吸光度を測定した(Varioskan(登録商標) Flash, Thermo-Fisher Scientific)。
OD450-655をOD595の読み取り値で除することによって、測定したOD450-655の読み取り値を細胞数に対して補正した。各ウェルにおける誘導率は溶媒処理を行ったものに対比して計測し、参照化合物(N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド)(1μg/mL)を含む標準的なコントロールによる誘導量を100%と規定し、これと比較することで標準化した。
密度勾配(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)を用いて、健康な被験者からの末梢血単核細胞(PBMC)を全血から分離した。リンパ球画分に対してメーカーの取扱説明書(Miltenyi Biotec 130-091-155)に従って、負の磁気による細胞分離を行い、まずCD4+T細胞を濃縮した。次にメーカーの取扱説明書に従い(130−045−901)、マイクロビーズを用いた正の磁気によるCD45RA+細胞の細胞選択を行うことで、ナイーブCD4+T細胞を分離した。96ウェル平底プレート(Corning Costar)1ウェルあたりRPMI/10%FBSが100μL、細胞数が2×105個となるように細胞を播いた。適当な濃度(8×最終濃度)になるように、試験化合物25μLを通常培地で希釈して、用量反応範囲が0.03ng/mL−250ng/mLとなるようにプレートのウェルに二連ずつ加えた。ネガティブコントロールとしてはDMSOを加えた。プレートを2時間プレインキュベートし、1μg/mLの抗CD3抗体(OKT3;eBioscience)で刺激を与えた。72時間後、各ウェルの培地を10μMのBrdU(Roche)を含む150μLの新しい培地に置き換えた。16時間後、上清を除去し、プレートを乾かし、各ウェルに20分間100μLの固定/変性溶液をメーカーの取扱説明書(Roche)に従って添加して、細胞を固定した。プレートをPBSで1度洗浄し、抗BrdU検出抗体を加え、室温で90分間インキュベートした。プレートを丁寧に洗浄バッファーで3回洗浄し、100μLの基質溶液を加えることで発色させた。1MのH2SO4を50μL加えて反応を止め、プレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)で450nmの吸光度を読み取った。IC50は用量−反応曲線から決定した。
IBD患者の炎症を起こした粘膜、または健康な粘膜の外科標本から、以下の通りに粘膜固有層単核細胞(LPMCs)を単離して精製した:
外科標本の深層からメスで粘膜を取って、それを3−4mmの大きさの切片にした。組織切片をマグネチックスターラーで攪拌している1mMのEDTA(Sigma-Aldrich, Poole, UK)/HBSS(Sigma-Aldrich)中で3回洗浄し、各洗浄のたびに上清を捨てることによって上皮組織を除去した。続いて、サンプルを攪拌しながら、37°Cで1時間、1型コラゲナーゼ(1mg/mL;Sigma-Aldrich)で処理した。得られた細胞懸濁液を孔径100μmのセルストレーナーで濾過し、2回洗浄してから10%牛胎児血清、100U/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地(Sigma-Aldrich)に再懸濁して、細胞培養に用いた。
新たに単離したLPMC細胞(2×105細胞/ウェル)を、DMSOコントロールまたは適当な濃度の化合物の存在下で、1μg/mLのα−CD3/α−CD28により48時間刺激した。48時間後、上清を除去し、TNFαおよびIFNγの存在量をR&D ELISAにより評価した。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害率は、DMSOコントロールによるサイトカイン放出を100%として算出した。
(p)IBD患者から単離した筋線維芽細胞におけるサイトカイン 放出阻害
IBD患者の炎症を起こした粘膜から筋線維芽細胞を以下のように単離した:
粘膜を剥離して取り、1mmの大きさの粘膜検体を20%FBS、1%非必須アミノ酸(Invitrogen, Paisley, UK)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50μg/mLゲンタマイシン、および1μg/mLアムホテリシン(Sigma-Aldrich)を添加したDulbecco’s modified Eagle’s medium(ダルベッコ変法イーグル培地:DMEM、 Sigma-Aldrich)を用いて、加湿したCO2インキュベーター内において37°Cで培養した。確立した筋線維芽細胞のコロニーを25cm2の培養フラスコに播種して、20%FBSと抗生物質を添加したDMEMで培養し、少なくとも4回継代することで、刺激実験に十分な量の細胞を得た。
次にサブコンフルエントになった単層の筋線維芽細胞を12ウェルのプレートに3×105細胞/1ウェルとなるように播き、37°C、5%CO2下、無血清培地で24時間培養することで飢餓状態におき、それからDMSOコントロールまたは適当な濃度の化合物の存在下で24時間培養した。24時間後、上清を除去し、IL−8とIL−6の存在量をR&D ELISAにより評価した。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害率は、DMSOコントロールによるサイトカイン放出を100%として算出した。
ヒトの末梢血から好中球を次のように単離した:
血液を静脈穿刺により回収し、1:1のEDTA:滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Ca+/Mg+不含有)を加えることで抗凝固処理をした。血液にデキストラン(3%w/v)を加えて(デキストラン溶液1質量部に対して血液4質量部)、約20分室温で静置した。上清を密度勾配遠心分離(15分、2000rpm、ブレーキなし)(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)にかけて、慎重に層状化した。上清を吸引し、細胞のペレットを滅菌した生理食塩水(0.2%)に60秒を超えないようにして(赤血球が溶解するので)再懸濁した。それから10倍量のPBSを加え、細胞を遠心分離にかけた(5分、1200rpm)。細胞を、5×106細胞/mLとなるようにサイトカラシン B(5μg/mL)および1mMのCaCl2を含有したHBSS+(ハンクス平衡塩溶液(フェノールレッド無し))で再懸濁した。
96ウェルのV字底プレートの各ウェルに、5×104個の細胞を播き、適当な濃度の試験化合物(0.3−1000ng/mL)または溶媒(DMSO、0.5%最終濃度)と共にインキュベートした(30分、37°C)。fMLP(最終濃度1μM)を加えてさらにインキュベーション(30分、37°C)することで、脱顆粒を活性化した。細胞を遠心分離(5分、1500rpm)で除去し、上清を96ウェル平底プレートに移した。当量のテトラメチルベンジジン(TMB)を加えて10分後、反応を当量の硫酸(0.5m)を加えることによって停止し、450nmの吸光度を(655nmにおけるバックグラウンドを減じて)読み取った。50%阻害濃度(IC50)は、得られた濃度反応曲線から決定した。
195μLの培地(10%牛胎児血清添加RPMI)を入れた96ウェルのプレートの適当な数のウェルに、5×104個のTK6細胞(リンパ芽球性T細胞株)を入れた。5μLのDMSOコントロール(最終濃度0.5%v/v)または試験化合物(最終濃度5μg/mLまたは1μg/mL)をウェルに添加し、5%CO2、37°Cでインキュベートした。24時間後、プレートを1300rpmで3分間遠心分離にかけて、上清を捨てた。それから細胞を7.5μg/mLのヨウ化プロピジウム(PI)/PBSに再懸濁した。15分後、細胞をフローサイトメトリー(BD accuri)で解析した。試験ウェルにおけるPIに染色されていない細胞の割合をDMSOコントロールのウェルに対して標準化することで、細胞生存率を算出した。
LPS負荷により炎症反応を活性化させる前に、非絶食下のBalb/cマウスに、溶媒または試験物質を示した時間(2〜8時間の範囲内)気管内投与により投与した。0時間の時点において、マウスを曝露チャンバーに入れ、LPS(7.0mL、0.5mg/mL溶液/PBS)に30分間曝露した。さらに8時間後、動物に麻酔をかけ、気管カテーテルにより、気管にカニューレを挿入し、1.0mLのPBSを注入して、さらに肺から抜き出すことで、BALF(気管支肺胞洗浄液)を抽出した。BALFサンプル内の全白血球数および分化した白血球数をNeubaur細胞計算盤を用いて計測した。BALFサンプルのサイトスピン塗抹標本は200rpmで5分間、室温で遠心分離を行うことにより調製し、DiffQuik stain system(Dade Behring)を用いて染色した。細胞を油浸レンズによる顕微鏡観察により計数した。気管支肺胞洗浄における好中球数のデータは平均値±S.E.M.(標準誤差)で示す。それぞれの試験において、好中球の集積阻害率は溶媒処理を行ったものと対比して算出した。
小動物用たばこ煙吸入実験装置(SIS−CS型;柴田科学株式会社、東京、日本)を用いて、A/Jマウス(雄、5週齢)を11日間の間、1日30分間、タバコの煙(空気中4%タバコの煙)に曝露した。最後に煙草の煙に曝露した後、試験物質(50%DMSO/PBSに溶かした35μLの溶液)を1日1回3日間鼻腔内投与した。最後の投与から12時間後,各動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入して、気管支肺胞洗浄液(BALF)を回収した。肺胞内のマクロファージおよび好中球の数を抗マウスmOMA2抗体(マクロファージ)または抗マウス7/4抗体(好中球)を用いたFACS分析(EPICS(登録商標) ALTRA II, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA)で測定した。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)投与による炎症反応を活性化する一日前(Day−1)、非絶食下の10−12週齢、雄のBDF1マウスに、溶媒、参照物質(5−ASA)または試験化合物を1日2回経口胃管栄養法により投与した。試験0日目(Day 0)、DSS(5%w/v)を飲料水に混ぜて投与し、次いで溶媒(5mL/kg)、参照物質(100mg/kg)または試験化合物(5mg/kg)を7日間BID(1日2回)投与した。DSSを入れた飲料水は3日ごとに補充した。試験中動物を毎日計量し、また糞便の観察を行って、糞便の硬さに基づいたスコアで記録した。6日目(Day+6)の屠殺時、大腸を取り出し、その長さと重さを記録した。好中球の浸潤を判定するためのMPO分析または疾患の重篤度を評価するための病理組織診断のために結腸の断片を用いた。
2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(TNBS)(15mg/mL;50%エタノール/50%食塩水)により炎症反応を活性化する一日前(Day−1)、非絶食下の10−12週齢、雄のBDF1マウスに、溶媒、参照物質(5−ASA)または試験化合物を1日2回経口胃管栄養法により投与した。試験0日目(Day 0)、TNBS(200μL)をプラスチック製のカテーテルによりBID(1日2回)注腸投与し、溶媒、参照物質または試験化合物のBID投与を2日または4日連続して行った。試験中動物を毎日計量し、また糞便の観察を行って、糞便の硬さに基づいたスコアで記録した。2日目(または4日目)の屠殺時、大腸を取り出し、その長さと重さを記録した。好中球の浸潤を判定するためのMPO分析または疾患の重篤度を評価するための病理組織診断のために結腸の断片を用いた。
試験0日目、雌のBalb/Cマウスを堵殺し、CD45RBhigh細胞単離(SCIDIBD細胞分離プロトコールを用いた)のためひ臓を採取した。CD45RBhigh細胞を約4×105細胞/mL、雌のSCID動物に腹腔内注射(100μL/マウス)した。試験14日目、マウスを計量し、体重に基づいて各試験群に無作為に割り付けた。14日目、5mL/kgの投与容量において以下で説明する投与量になるように、落花生油を賦形剤として、化合物を1日2回経口胃管栄養法により投与した。試験42日目まで投与を続け、投与の4時間後に動物を剖検した。結腸の長さと重さを記録して、それを副次的な評価項目である結腸の浮腫を測定する試験に用いた。それから結腸を6つの断片に分割し、その4つを病理組織学評価(主要評価項目)に用い、2つをサイトカイン分析のためにホモジナイズした。
雄のLewisラット(6−8週齢、Charles River UK Limited)を19〜21°C、12時間の明暗周期(07:00/19:00)において3つのケージ内で飼育し、標準的なげっ歯類の餌と水を自由に与えた。非絶食下にあるラットを計量し、油性マーカーを用いて、尾で個体識別を行い、右眼の硝子体液に、100ng/動物(投与量5μL)でLPS(大腸菌0111:B4株からPBSで調製したもの、Sigma Aldrich, UK)の32ゲージの針を用いて硝子体内投与を1回行った。未処理ラットにはPBSを注射した。LPS投与の30分前、LPS投与と同時に,またはLPS投与から1、2、4時間後、試験化合物、デキサメタゾン(Dex)または溶媒(20%ヒドロキシプロピル− −シクロデキストリン、0.1%HPMC、0.01%塩化ベンザルコニウム、0.05%EDTA、0.7%NaCl/脱イオン水)を動物の右眼に局所投与した(10μL)。投与前、投与する溶液または懸濁液を均一なものにするために5分振盪した。LPS投与の6時間後、動物をペントバルビトンの過剰投与により安楽死させた(静脈内注射)。安楽死してから,それぞれの動物の右眼を摘出し、前(前眼部)および後(後眼部)をレンズのまわりから摘出した。それぞれの部位を計量し、500μLの滅菌リン酸緩衝生理食塩水でホモジナイズし、次いで20分間、12000rpm、4°Cで遠心分離した。得られた上清を3つのアリコートに分け、次のR&D DuoSet ELISAによるサイトカイン分析を行うまで−80°Cで保存した。
a実施例参照、WO 2013/050757に記載された値。
空腹時人工腸液(FaSSCoF)における溶解度の測定
pH6.5におけるFaSSCoFへの本発明の化合物の溶解度を、以前に記載された手法(Vertzoni,m., et al. Pharm. Res. 2010, 27, 2187−2196)を修正することにより測定した。元の手法で用いられている胆汁酸の抽出物の代わりに(この抽出物は現在使用できない)、修正した手法ではタウロコール酸ナトリウム(0.15g)、グリココール酸(0.15g)、ウルソデオキシコール酸(0.05g)、コール酸(0.05g)、およびグリコデオキシコール酸(0.05g)の混合物を使用した。これらの5つの胆汁酸を乳鉢と乳棒ですり潰して、以下で概要を述べるように、FaSSCoF培地に加える細かい白色の粉末にした。
AcOH 氷酢酸
aq 水溶液
5−ASA 5−アミノサリチル酸
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
BID bis in die(1日2回)
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩
br broad
BrdU 5−ブロモ−2’−デオキシウリジン
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(登録商標) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d ダブレット
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
d−U937細胞 PMAにより分化したU−937細胞
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着法
(ES−) エレクトロスプレーイオン化、ネガティブモード
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Et エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FACS 蛍光活性化セルソーター
FaSSCoF 空腹時人工腸液
FBS ウシ胎児血清(Fetal bovine serum)
FCS ウシ胎児血清(Fetal calf serum)
fMLP ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン
FRET 蛍光共鳴エネルギー移動
GSK3α グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBEC 初代ヒト気管上皮細胞
HBSS ハンクス平衡塩溶液
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
hまたはhr 時間
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ
HRV ヒトライノウイルス
ICAM−1 細胞接着分子1
IFN インターフェロン―
IL インターロイキン
IPA イソプロピルアルコール
iPrOAc 酢酸イソプロピル
JNK c−Jun N末端キナーゼ
LC 液体クロマトグラフィー
Lck リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
LPS リポ多糖
m マルチプレット
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェン活性化プロテイン キナーゼ
MAPKAP−K2 マイトジェン活性化プロテイン キナーゼ活性プロテインキナーゼ−2
mCPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min またはmins 分
MMAD 空気動力学的中央粒子径
MOI 感染多重度
MPO ミエロペルオキシダーゼ
MTT 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム臭化物
MS 質量分析法
m/z 質量電荷比
NMP N−メチルピロロジノン
NMR 核磁気共鳴(分光法)
OD 光学濃度
PBMC 末梢血単核細胞
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Ph フェニル
PHA フィトヘマグルチニン
PMA ホルボールミリステート酢酸塩
p−TsOHまたはpTSA 4−メチルベンゼンスルホン酸(p−トルエンスルホン酸)
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
q 4連で
rtまたはRT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm 毎分回転数
RPMI ロズウェルパーク記念研究所(培地)
RSV RSウイルス
s 1連で
satまたはsatd 飽和した
SCID 重症複合免疫不全症
SCX 固相担持カチオン交換(樹脂)
SDS ラウリル硫酸ナトリウム
SNAr 芳香族求核置換反応
Syk 脾臓チロシンキナーゼ
t 3連で
T3P 1−1−プロパンホスホン酸環状無水物
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TCID50 50%組織培養感染量
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TGF トランスフォーミング増殖因子−β
TIPS トリイソプロピルシリル
TMB 3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン
TMS−Cl クロロトリメチルシラン
TNBS 2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸
TNFα 腫瘍壊死因子α
UV 紫外線
n−、s−、i−、t−およびtert−の接頭語は通常の意味で用いられる:ノルマル(直鎖)、セカンダリー(第二級)、イソ、およびターシャリー(第三級)
Claims (2)
- 下記から選択されるいずれかの化合物、及びその薬学的に許容し得る、塩、溶媒和物、または同位体誘導体:
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−エチニル−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((6−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ−3−(3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル メタンスルホネート;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)−ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−5−(ジメチルホスホリル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)−3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)−ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((4−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、4−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((7−メチル1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)−ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メトキシ)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)−3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピリミジン−5−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル メタンスルホネート;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−オキソインドリン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2、3−ジヒドロベンゾ[b][1、4]ダイオキシン−6−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−(ジメチルホスホリル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−((ジメチル(オキソ)−ラムダ−6−スルファニリデン)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−メチル2H−1、2、3−トリアゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2、2−ジオキシド−1、3−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(イソオキサゾール−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジエチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)−ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−((2S、6R)−2、6−ジメチルモルホリノ)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−(ジメチルアミノ)−ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−モリホルノエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメチル−フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−クロロ−5−メチルメチルエチルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−フルオロ−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシ−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)−ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メチルフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)メタンスルホンアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((2−メチル2H−1、2、3−トリアゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((1−メチル1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンズアミド;
(R)−1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((3−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメチルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
1−(4−((2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)−N−メチルアセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)−N、N−ジメチルアセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((2−メトキシピリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(2、3−ジフルオロ−4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ウレイド)−2−メトキシフ
ェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((1−メチル1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメチルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル メタンスルホネート;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((ジメチルホスホリル)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(triフルオロメチル)−フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)−N−メチルアセトアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(シクロプロピルスルホニル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(ジメチルホスホリル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(2、3−ジクロロ−4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)フェニル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
3−((4−(4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−2、3−ジクロロフェンオキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−スルファモイルフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−(N、N−ジメチルスルファモイル)−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−((2−モリホルノエチル)カルバモイル)−フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2、2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド
1−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−((2−(フェニルアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシフェニル)アセトアミド;
N−(5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシベンジル)アセトアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((3−シアノ−5−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
2−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)フェニル)アセトアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN、N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−((2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシ5−((2−モリホルノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3− カルバモイル−5−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−N−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((1、3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(3−ヒドロキシ−2、2−bis(ヒドロキシメチル)プロポキシ)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(3−(1−オキシドチオモルホリノ)プロピル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(3−(アセトアミドメチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(1−オキシドチオモルホリノ)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシN−(2−モリホルノエチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−2、2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピル)−2−メトキシベンズアミド;
1−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)−3−(4−((2−((7−メチル1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−メチルN−(2−モリホルノエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル
)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
1−(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)−3−[4−[[2−[3−メトキシ4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
4−[[4−[[4−[(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−2−メトキシN−(1−メチル4−ピペリジル)ベンズアミド;
4−[[4−[[4−[(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メトキシベンズアミド;
1−(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)−3−[4−[[2−[3−メトキシ5−[メチル(3−モルホリノプロピル)スルファモイル]アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メトキシ3−メチルスルフィニル−フェニル)−3−[4−[[2−[3−シアノ−5−(3−モルホリノプロポキシ)アニリノ]−4−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]尿素;
3−[[4−[[4−[(5−tert−ブチル−3−ジメチルホスホリル−2−メトキシフェニル)カルバモイルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−2−ピリジル]アミノ]−N−メチル5−(2−モルホリノエトキシ)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)−ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチル5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
5−(tert−ブチル)−3−(3−(4−((2−((3、5−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレイド)−2−メトキシN−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−メチルN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−メチルN−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−(ジメチルホスホリル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−メチルN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−3−((2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)−2−メトキシフェニル)ウレイド)−ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−エチル)ベンズアミド;
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド;および
3−((4−((4−(3−(5−(tert−ブチル)−2−メトキシ3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシN−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ベンズアミド。 - メチル4−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン
−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−メトキシベンゾエート、およ
び
メチル4−((4−((4−アミノナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イ
ル)アミノ)−2−メトキシベンゾエート、
から選択される化合物。
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