JP6500024B2 - Ｌｔａ４ｈ阻害剤としてのヘテロアリールブタン酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、特にロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ：leukotriene A4 hydrolase）に関して良好な薬物候補である、新規なヘテロアリールブタン酸誘導体について記載する。本発明は、前記新規なヘテロアリールブタン酸誘導体を含む医薬組成物と、前記化合物を様々な疾患および障害の治療で使用する方法と、前記新規な化合物を調製するためのプロセスとにも関する。
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、ＬＴＡ４Ｈを阻害する際のその使用とに関する。したがって本発明の化合物は、ＬＴＡ４Ｈに関連した疾患および／または障害の治療において有用になり得る。そのような疾患および／または障害には、典型的には、急性および慢性の炎症および自己炎症性障害、例えば炎症性腸疾患、神経栄養性皮膚病、アレルギー、線維症、血管炎、関節炎と、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および卒中を含めた心臓血管疾患と、癌とが含まれる。本発明はさらに、式（Ｉ）の前記新規なヘテロアリールブタン酸誘導体を含む医薬組成物と、前記化合物を様々な疾患および障害の治療で使用する方法と、前記新規な化合物を調製するためのプロセスとに関する。
発明の背景
ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）は、ＬＴＡ４の加水分解を触媒してＬＴＢ４を生成する。ＬＴＢ４は、例えば白血球走化性またはサイトカイン放出が関係し得る場合に、一連の炎症誘発性応答を刺激する。ＬＴＡ４Ｈの阻害はさらに、慢性炎症の消散を促進することができる抗炎症性の消炎誘発性リポキシンＡ４の生合成を増大させる。したがってＬＴＡ４Ｈ阻害は、慢性の非消散性炎症が病態の極めて重要な構成要素である可能性がありかつ広範な自己炎症性および自己免疫性疾患を含むように見える疾患で、利益あるものになり得る（例えば、Anne M Fourie, Current Opinion in Invest. Drugs 2009, 10, 1173 - 1182参照）。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物および／またはその医薬的に許容される塩と、ＬＴＡ４Ｈを阻害する際のその使用とに関し、アレルギー、肺、線維性、炎症性、心臓血管疾患であってアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および卒中を含めたもの、ならびに癌などの、疾患および／または障害の治療をさらに含み得る。
より詳細には、実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する
（式中、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｎであるか；または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ４のうちの少なくとも２つがＮもしくはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている）。
式（Ｉ）に示される５員環内の内側の円は、環が芳香環であることを意味し、したがって環員Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、および／またはＸ４は、芳香族性を乱さないように、相応に選択されなければならない。
本発明の全体を通して、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）において示される、３−アミノ−ブタノエート（-butanoate）側鎖は、キラル中心（アミノ基を保持する炭素原子）を典型的には含有する。他に指示していない場合は、式（Ｉ）の化合物は、ラセミおよび／またはキラル（Ｓ）もしくは（Ｒ）型を包含する。
発明の詳細な記載
その最も広範な実施形態（実施形態１）において、本発明は、課題を解決するための手段のセクションで既に記載した式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態２は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＯであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＮであり；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態３は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＣＨ２であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＮであり；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態４は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＯであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態５は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＣＨ２であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態６は、Ｙがフェニル部分のパラ位に結合している、実施形態１〜５のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態７は、Ｙがフェニル部分のメタ位に結合している、実施形態１〜５のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態８は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＯであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＮであり；
Ｒ２が、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態９は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＣＨ２であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、Ｎであり；
Ｒ２が、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態１０は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＯであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
Ｒ２が、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の実施形態１１は、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＣＨ２であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
Ｒ２が、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態１２は、Ｙがフェニル部分のパラ位に結合している、実施形態８〜１１のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態１３は、Ｙがフェニル部分のメタ位に結合している、実施形態８〜１１のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態１４は、式（ＩＩ）の化合物である、実施形態１の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、実施形態１で定義された意味を有する）。
実施形態１５は、式（ＩＩＩ）の化合物である、実施形態１の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、実施形態１で定義された意味を有する）。
実施形態１６は、式（ＩＶ）の化合物である、実施形態１の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、実施形態１で定義された意味を有する）。
実施形態１７は、Ｙがフェニル部分のパラ位に結合している、実施形態１４〜１６のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態１８は、Ｙがフェニル部分のメタ位に結合している、実施形態１４〜１６のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態１９は、Ｒ２が、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１４〜１８のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２０は、Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；またはＲ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている、実施形態１４〜１８のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２１は、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、またはハロゲンによって任意選択で置換されている、実施形態１４〜１８のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２２は、Ｒ１がＯＨである、実施形態１〜２１のいずれか１つまたはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２３は、アミノ基が（Ｒ）配置を有する、実施形態１〜１３による式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２４は、アミノ基が（Ｓ）配置を有する、実施形態１〜１３による式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２５は、アミノ基が（Ｒ）配置を有する、実施形態１４〜１８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２６は、アミノ基が（Ｓ）配置を有する、実施形態１４〜１８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２７は、式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である、実施形態１による式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、実施形態１で定義された意味を有するか；またはＲ１はＯＨであり；ＹはＯであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシによって任意選択で置換されているフェニルである）。
実施形態２８は、Ｙがパラ位にある、実施形態２７の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態２９は、式（Ｖ）のテトラゾール部分に結合したブタノイル側鎖中にある第１級アミノ基が（Ｓ）配置を有する、実施形態２８の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態３０は、式（Ｖ）のテトラゾール部分に結合したブタノイル側鎖中にある第１級アミノ基が（Ｒ）配置を有する、実施形態２８の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態３１は、化合物が、
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−（オキサゾール−２−イル）−フェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（３−フェノキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−ブトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸；および
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸
から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態３２は、治療有効量の、実施形態１から３１のいずれか１つによる化合物と、１種または複数の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
実施形態３３は、治療有効量の、実施形態１から３１のいずれか１つによる化合物またはその医薬的に許容される塩と、１種または複数の治療活性のある併用剤とを含む組合せに関する。
実施形態３４は、対象におけるＬＴＡ４Ｈ活性を調節する方法であって、治療有効量の、実施形態１から３１のいずれか１つによる化合物またはその医薬的に許容される塩を、対象に投与するステップを含む方法に関する。
実施形態３５は、医薬として使用するための、特にＬＴＡ４Ｈ活性を阻害するための、実施形態１から３１のいずれか１つによる化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態３６は、Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、またはハロゲンによって任意選択で置換されている、実施形態２７の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態３７は、Ｙがパラ位にある、実施形態３６の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態３８は、式（Ｖ）のテトラゾール部分に結合したブタノイル側鎖中の第１級アミノ基が（Ｓ）配置を有する、実施形態３７の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態３９は、式（Ｖ）のテトラゾール部分に結合したブタノイル側鎖中の第１級アミノ基が（Ｒ）配置を有する、実施形態３７の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施形態４０は、Ｒ１がＯＨであり；ＹがＯであり；Ｒ２が、シアノまたはハロゲンによって任意選択で置換されているピリジル環である、実施形態２７の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
定義
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、最大６個の炭素原子を有する完全飽和分枝または非分枝状炭化水素部分を指す。他に提示しない限り、この用語は、１から６個の炭素原子、１から４個の炭素原子、または１から２個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定するものではない。
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を指し、このアルキルは、本明細書で上記にて定義されたものである。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、およびシクロヘキシルオキシ−などが含まれるが、これらに限定するものではない。典型的には、アルコキシ基は、約１から６個の炭素原子、１から４個の炭素原子、または１から２個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される「ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲンによって置換され得る上記にて定義されたＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２，−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが含まれるが、これらに限定するものではない。
本明細書で使用される「ジＣ１〜６アルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａの部分を指し、式中、Ｒａは、上記にて定義された通りの、同じでも異なっていてもよいＣ１〜６アルキルである。
本明細書で使用される「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキルは、環状炭素環と呼んでもよく、またその逆であってもよく、さらに存在する炭素原子の数を指す。他に提示しない限り、シクロアルキルは、３から６個の間の環炭素原子または３から４個の間の環炭素原子を有する環状炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定するものではない。
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または部分飽和された複素環基を指し、好ましくは、単環式または多環式環（多環式環の場合、特に二環式、三環式、またはスピロ環式環）であり；３から２４個、より好ましくは４から１６個、最も好ましくは５から１０個、および最も好ましくは５または６個の環原子を有し；ここで１個または複数の、好ましくは１から４個の、特に１または２個の環原子は、ヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）。結合環（即ち、分子に連結している環）は、好ましくは４から１２個、特に５から７個の環原子を有する。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロアリールを除外する。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンなどが含まれる。
置換ヘテロシクリルは、１〜４個、例えば１または２または３または４個の置換基によって独立して置換された、ヘテロシクリル基である。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員環系（例えば、５〜７員単環式または８〜１０員二環式）または５〜７員環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合されている基であって、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある、基も指す。非限定的な例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定するものではない。置換ヘテロアリールは、１個または複数の置換基を含有するヘテロアリール基である。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アリールである。さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の芳香環または一緒に縮合された多数の芳香環とすることができる芳香族置換基を指す。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれる。
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個（例えば、１、または２、または３個）の置換基によって置換されたアリール基であり、前述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から、出現するごとに独立して選択される１個または複数の残基によってさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される（１種または複数の）「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「医薬的に許容される塩」を含む。「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持しており、典型的には、生物学的にまたはその他の観点から望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基、またはそれに類似した基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成することが可能である。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプル酸、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸などが含まれる。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩからＸＩＩ族の金属が含まれる。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に生ずる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には水中でもしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で実施される。一般に、実用可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
本明細書に示される任意の式は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる点以外は、本明細書に示された式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば２Ｈまたは３Ｈによる）、検出もしくは撮像技法、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ：positron emission tomography）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ：single-photon emission computed tomography）であって、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めたものにおいて、または患者の放射線治療において有用である。詳細には、１８Ｆまたは標識化合物が、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいと考えられる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した、付随の、実施例および調製、に記載されるものに類似のプロセスによって、調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に、重水素（即ち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きい代謝安定性から得られるある療法上の利点、例えば長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低減された投薬要件または治療指数の改善をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのような、より重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されてもよい。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と示された場合、そのような化合物は、それぞれ指示された重水素原子ごとに、少なくとも３５００（それぞれ指示された重水素原子で５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）の、同位体濃縮係数を有する。
本発明による医薬的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
本発明の化合物、即ち、水素結合の供与体および／または受容体として作用することが可能な基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成することも可能である。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製されてもよい。そのような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下での溶液中での式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤との接触、およびそれによって形成された共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、および染料など、ならびにこれらの組合せであって、当業者に公知と考えられるものを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照）。従来のどの担体も活性成分と不適合である場合を除き、その療法上または医薬組成物での使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を引き出す、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅くするもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどということになる、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与したときに、（１）（ｉ）ＬＴＡ４Ｈによって媒介されもしくは（ｉｉ）ＬＴＡ４Ｈ活性に関連しもしくは（ｉｉｉ）ＬＴＡ４Ｈの活性（正常または異常）によって特徴付けられた状態もしくは障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、かつ／もしくは改善するのに有効な；または（２）ＬＴＡ４Ｈの活性を低減しもしくは阻害するのに有効な；または（３）ＬＴＡ４Ｈの発現を低減しもしくは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生体材料または培地に投与したときに、ＬＴＡ４Ｈの活性を少なくとも部分的に低減しもしくは阻害するのに有効な；またはＬＴＡ４Ｈの発現を部分的にもしくは完全に低減しもしくは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用される「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、オスまたはメス）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、および鳥なども指す。ある実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の、低減もしくは抑制を指すか、または生物学的活性もしくはプロセスの基本的な活性の著しい低下を指す。
本明細書で使用される、任意の疾患または障害を「治療する（treat）」、「治療している（treating）」、または「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患またはその臨床上の症状の少なくとも１つの発症を遅くしまたは阻止しまたは低減させること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、または「治療」は、患者が識別できないと考えられるものも含めた少なくとも１つの物理パラメータを緩和しまたは改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、または「治療」は、疾患または障害を、物理学的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理パラメータの安定化）、またはその両方で、調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、または「治療」は、疾患または障害の開始または発症または進行を予防しまたは遅延させることを指す。
本明細書で使用される、対象が治療の「必要がある」とは、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得ると考えられる場合のことである。
本明細書で使用される、本発明の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および同様の用語は、本明細書で他に指示しない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で他に指示しない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に提示されるあらゆる例または例示的な言語（例えば、「〜など」）の使用は、本発明をより良く明示するだけのものであり、これらの使用がない場合の特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲に対し、限定を加えるものではない。
本発明の（１種または複数の）化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体として、または鏡像異性体について濃縮された状態で存在することができ、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ）配置として存在することができる。ある実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を持つ原子での置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）体として存在してもよい。
したがって、本明細書で使用される本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物の１つの形をとることができ、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物、またはこれらの混合物としてである。より明瞭にするために、「可能な異性体」という用語は、位置異性体を含まないものとする。
得られた異性体の混合物はいずれも、構成成分の物理化学的相違に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によって分離することができる。
得られた最終生成物または中間体のラセミ化合物はいずれも、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基で得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって詳細には、塩基性部分は、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分割するのに用いられてもよい。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル固定相を使用した高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：high pressure liquid chromatography）によって、分割することもできる。
さらに本発明の化合物は、その塩も含め、その水和物の形で得ることもでき、その結晶化で使用される他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、医薬的に許容される溶媒（水を含む）を用いて溶媒和物を形成してもよく；したがって本発明は、溶媒和および非溶媒和の両方の形を包含するものとする。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知の、薬剤の分野で一般に使用されているもの、例えば水およびエタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の化合物は、その塩、水和物、および溶媒和物も含め、本質的にまたは設計によって多形を形成してもよい。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路に合わせて処方することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、または坐薬を含むがこれらに限定するものではない）または液体形態（溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含むがこれらに限定するものではない）に構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の薬剤操作に供することができ、かつ／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、もしくは緩衝剤、ならびに補助薬、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；同様に錠剤向けに
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン；望む場合には
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、および甘味料
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当技術分野で公知の方法により、被膜コーティングされていてもよくまたは腸溶コーティングされていてもよい。
経口投与に適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形をとる、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物を製造するための、当技術分野で公知の任意の方法により調製され、そのような組成物は、薬剤として洗練されており味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切な、無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物として、活性成分を含有していてもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または公知の技法によりコーティングされることにより胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長い期間にわたる持続作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、用いることができる。経口使用向けの製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている、硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば落花生油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている、軟質ゼラチンカプセルとして、提示することができる。
ある注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／あるいは補助薬、例えば防腐、安定化、湿潤、もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を規制するための塩および／または緩衝液を、含有していてもよい。さらに、それらは、療法上価値がある他の物質を含有していてもよい。前記組成物は、従来の混合、造粒、またはコーティング法によりそれぞれ調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有しまたは約１〜５０％を含有する。
経皮適用に適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と共に含む。経皮送達に適切な担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための、吸収性の医薬的に許容される溶媒を含む。例えば経皮デバイスは、裏打ち部材と、任意選択で担体と共に化合物を含有するリザーバと、任意選択で、長期間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達する速度制御障壁と、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む包帯の形をとる。
例えば皮膚および眼への局所適用に適切な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルなどにより送達するためのものを含む。そのような局所送達系は、皮膚適用で、例えば皮膚癌の治療のため、例えばサンクリーム、ローション、およびスプレーなどでの予防の用途のために、特に適切なものとなる。したがって、それらは、当技術分野で周知の、化粧用も含め、局所的製剤に使用するのに特に適切である。そのような系は、可溶化剤、安定化剤、等張性増強剤、緩衝液、および防腐剤を含有していてもよい。
本明細書で使用される局所適用は、吸入または鼻内適用に関するものであってもよい。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）の形で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、もしくはネブライザからのエアロゾルスプレーの提示の形で、適切な噴射剤を使用してまたは使用せずに、都合良く送達されてもよい。
本発明はさらに、無水医薬組成物と、本発明の化合物を活性成分として含む剤形とを提供するが、それは水が、特定の化合物の崩壊を促進することがあるからである。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分と、低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製され保存されてもよい。したがって無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して包装される。適切な包装の例には、気密封止箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、これらに限定するものではない。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物の分解速度を低減させる１種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定化剤」と呼ばれる、そのような薬剤には、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれるが、これらに限定するものではない。
ヘテロアリールブタン酸誘導体を合成する方法
本発明の薬剤、例えば式（Ｉ）の定義による化合物は、反応スキームＡの反応順序によって調製されてもよく、このスキームでは、式１のアミノ酸構成単位の合成が行われ、この構成単位は通常、市販の保護アミノ酸Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを選択的に反応させることによって、または例えば−２０℃などの低温の溶媒の存在下、還元剤、例えばＮａＢＨ４でカルボン酸基を活性化した後に、得られる。出発材料の立体化学に応じ、（Ｓ）−または（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノエートが、式１のキラル構成単位として得られる。スキームＡ〜Ｄにおける可変基は、実施形態１で提示される定義に対応する。さらに、「ＰＧ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルまたはＢｏｃなどの保護基を示す。
式１の構成単位は、適切な塩基、例えばイミダゾールの存在下、溶媒中で塩化チオニルと反応させてもよく、次いでこれを、典型的にはルテニウムハロゲン化物などの触媒の存在下で、過ヨウ素酸塩などの酸化剤とさらに反応させることにより、式２の環状構成単位が得られる。式２の環状構成単位は、やはり任意選択で、式１のキラル出発材料が用いられた場合にはキラル構成単位として得られる。
本発明の化合物を合成するためのさらなる構成単位としては、ニトリル３と称するものが、式Ｒ２−Ｈａｌの市販の基質および適切に置換されたベンゾニトリル（Ｙ＝Ｏ）を、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ中で、必要な場合には高温で、例えば１００℃よりも高い温度で反応させることによって得ることが可能である。あるいはニトリル３は、市販のフルオロ置換ニトリルと市販の置換アルコール、例えばフェノールとを反応させることによって得てもよい。
次いでニトリル３を、アジド、例えばアジドトリメチルシランと、典型的には酸化ジブチルスズ（ＩＶ）などの触媒の存在下で反応させることにより、一般式４（スキームＢ参照）のテトラゾールが得られ、これを適切な求電子剤、典型的には一般式１のアルコールの活性化されたもの、例えばメシル化もしくはトシル化されているか、または別の形で、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でｉｎ−ｓｉｔｕにおいて活性化されたものと反応させるか、あるいは一般式２の活性化環状構成単位と反応させることにより、一般式５（スキームＣ）の中間体化合物が得られる。「ｔＢｕ」に加え、化合物１、２、および５のエステル基のアルキル部分は、代替として、Ｂｎ、Ｍｅ、もしくはＥｔ、または別の適切な保護基であってもよい。
次いで中間体化合物５を、典型的には酸もしくは塩基と、例えば塩酸もしくはＴＦＡと、または例えば塩基としてのピペリジンと、通常は溶媒中で、例えばジオキサンまたはジクロロメタン中で反応させることによって、スキームＤにより、Ｒ１＝ＯＨの式（Ｉ）の本発明の化合物が得られる。Ｒ１＝ＮＨ２の化合物を得るために、式５中のエステル基を切断することにより酸が得られ、次いでこれを活性化し、アンモニアまたはアンモニア均等物と反応させる。その後の、酸による処理は、式（Ｉ）による、Ｒ１＝ＮＨ２のアミドをもたらす。
本発明の化合物を合成する代替経路
本発明の化合物を作製するための出発材料として用いられる構成単位または基質の性質に応じて、上記にて提示されたこの一般的反応順序から逸脱することも必要と考えられる。これらの逸脱については、実験セクションという表題の下記のセクションで詳細に記載する。
略称：
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
Ａｓｐ アスパラギン酸
ａｑ 水性
ＢｎまたはＢｚｌ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ ブロード
ブライン 飽和水性ＮａＣｌ溶液
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ 当量
Ｅｘ （１つまたは複数の）実施例
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｇｌｎ グルタミン
Ｇｌｕ グルタミン酸
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィ
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ｉ．ｖａｃ． 真空中で
ＬＣ 液体クロマトグラフィ
ｍ 多重項／ミリ（文脈に応じて）
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分光法
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍ／ｚ 質量と電荷との比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 百万分率
ｑ 四重項
ｑｕｉｎｔ 五重項
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重項
ｔ 三重項
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
Ｔｏｓ トシル、ｐ−トルオールスルホニル
ＵＰＬＣ 超高性能液体クロマトグラフィ
分析詳細
ＮＭＲ：測定は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）、４００ＭＨｚ ＤＲＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（４００ＭＨｚ）、または５００ＭＨｚ ＤＲＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（５００ Ｈｚ）分光計で、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに行った。化学シフト（δ値）は、テトラメチルシランに対するｐｐｍ低磁場において記録し、スペクトル分割パターンは、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ）、多重項、分離していないまたは重複するシグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として示す。重水素化溶媒を、括弧内に示す。
ＬＣ−ＭＳ：
ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ、カラム温度：６０℃。
勾配：５から９８％Ｂ １．４分、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸、流れ：１．０ｍＬ／分。
ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ、カラム温度：６０℃。
勾配：５から９８％Ｂ ９．４分、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸、流れ：１．０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ条件ｃ：
システム：ＭＤ−２０１５検出器を備えたＪａｓｃｏ ＬＣ−２０００シリーズ。
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＺ ５μｍ ５×２５０ｍｍ、カラム温度：室温。
８５％ヘプタン、１５％ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ＴＦＡ、流れ：１ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ条件ｄ：
システム：ＭＤ−２０１５検出器を備えたＪａｓｃｏ ＬＣ−２０００シリーズ。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ５×２５０ｍｍ、カラム温度：室温。
６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流れ：０．５ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ条件ｅ：
システム：ＭＤ−２０１５検出器を備えたＪａｓｃｏ ＬＣ−２０００シリーズ。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ５×２５０ｍｍ、カラム温度：室温。
５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流れ：０．５ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ条件ｆ：
システム：ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、カラム温度：室温。
６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＨ、流れ：０．７ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ条件ｇ：
システム：ＭＤ−２０１５検出器を備えたＪａｓｃｏ ＬＣ−２０００シリーズ。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ５×２５０ｍｍ、カラム温度：室温。
８５％ヘプタン、１２％ｉＰｒＯＨ、３％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流れ：０．５ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ条件ｈ：
システム：ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ５×２５０ｍｍ、カラム温度：室温。
８０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＨ、１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＨＮＥｔ２＋０．１％ＴＦＡ、流れ：１．０ｍＬ／分。
調製方法：
フラッシュクロマトグラフィシステム：
システム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ。
カラム：事前充填済みＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカートリッジ。
サンプルは、典型的にはＩｓｏｌｕｔｅに吸着させた。
これらの実施例で利用された全ての試薬、出発材料、および中間体は、商業上の供給元から入手可能であったか、または当業者に公知の方法によって容易に調製された。
アミノ酸由来の構成単位の合成
アルコール１ａ〜１ｄを、J. Martinez et al, Tetrahedron Letters 1991, 32, 923-926により報告されている方法に類似した方法によって調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（１ａ）
Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８６ｍＬ）に溶かした***液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０．１ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１２．２ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）を、温度が−１０℃よりも低く維持される速度で、続けて添加した。３０分後、沈殿したＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過によって除去し、ＤＭＥ（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液および洗液を、氷−塩浴に入れたフラスコ内で合わせた。ＮａＢＨ４（４．１４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、ゆっくり添加し、その後、水（７０ｍＬ）を添加したが、このとき温度を−１５℃から−３０℃の間で維持した。懸濁液を濾過し、水で完全に洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０から１：１）で精製することにより、表題の化合物が濃厚な油として得られたが、これはゆっくりと凝固した。
Ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝３．０４分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、保持時間＝６．８３分（ＨＰＬＣ条件ｇ）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 5.22 (s, br, 1H), 3.87-4.03 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 2.39-2.63 (m, 2H), 1.35-1.54 (m, 18 H) ppm.
アルコール１ｂ〜ｄを、アルコール１ａと同様に調製した。
スルファミデート２ａおよび２ｂを、A. G. Jamieson et al, Journal of the American Chemical Society 2009, 131, 7917-7927により報告されている方法に類似した方法によって調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２ａ）
ステップ１：イミダゾール（１６．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、−７８℃に冷却した結果、無色の懸濁液が得られた。塩化チオニル（４．２９ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。１０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（１ａ、６．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えたものを、１滴ずつ添加した。冷却を解除し、ＲＭを室温で２時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッド上で濾過した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１０％、２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
ステップ２：残留物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、固体ＲｕＣｌ３一水和物（１７７ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（６．２９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、その後、水（５０ｍＬ）を１滴ずつ添加した。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。グレーの有機相を、無色透明になるまでＣｅｌｉｔｅ（商標）、Ｎａ２ＳＯ４、およびシリカのプラグ上で順次濾過した。全ての揮発性物質の真空中での除去することにより、表題の化合物２ａが無色の固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 4.77 (dd, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H) 4.53 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ppm.
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２ｂ）
スルファミデート２ｂは、アルコール１ｂから出発して２ａと同様に調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 4.78 (dd, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H) 4.52 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ppm.
ニトリル中間体の合成
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンゾニトリル（３ａ）
４−ヒドロキシベンゾニトリル（６．５５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（６．５１ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７．６０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１、３００ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、濾過、および濃縮乾固により、粗製生成物が得られ、これを結晶化（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、所望のエーテル３ａがベージュの固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１３分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.98-8.05 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H) ppm.
４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３ｂ）
ニトリル３ｂは、２，５−ジクロロピリジンおよび４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発してニトリル３ａと同様に調製し、ＭｅＯＨで研和した後に、無色の固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.26 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.24 (d, 1H) ppm.
４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３ｃ）
ニトリル３ｃは、９０℃の反応温度で、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンおよび４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発してニトリル３ａと同様に調製した。表題の化合物は、副生成物を約７％含有する無色の固体として得られたが、副生成物は次のステップに持ち越され、そこで除去した。
Ｍ／ｚ＝２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１０分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.30 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.43 (d, 2H) ppm, 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ= -133.7 (d, 1F) ppm.
４−（４−（オキサゾール−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（３ｄ）
４−（オキサゾール−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾニトリル（３０１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５１５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、表題の化合物３ｄが無色の粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 2H) ppm.
テトラゾール中間体の合成
本発明の化合物は、典型的には、式４ａ〜式４ｏ（反応スキームＢおよびＣも参照）の中間体を介して合成した。下記において、これらの化合物は、通常、１つの互変異性型、例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イルとして示した。同様に、前記中間体の、対応する化学名は、１つの互変異性型に関してのみ示したが、そのような互変異性体は、別の互変異性型、例えば２Ｈ−テトラゾール−５−イル互変異性体として存在していてもよい。したがって、任意の互変異性型が、１つの特定の型のみが示された場合であっても、式４（４ａ〜４ｏ）の中間体に包含され得る。
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾ［ｄ］チアゾール（４ａ）
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンゾニトリル（３ａ、１．５１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（０．１４９ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（９．０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、アルゴンでフラッシュした。アジドトリメチルシラン（１．５９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した後、バイアルを密閉し、１１０℃に８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびペンタン（１５ｍＬ）で洗浄することにより、所望のテトラゾール４ａがベージュの固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９１分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 16.6-17.3 (s, br, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H) ppm.
５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（４ｆ）
４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（３ｆ、１．４３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）および酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（０．１５５ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（９．０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、アルゴンでフラッシュした。アジドトリメチルシラン（１．６５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、バイアルを密閉し、１００℃に１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）による洗浄することにより、所望のテトラゾール４ｆが無色の固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９９分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 16.8 (s, br, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H) ppm.
さらなるテトラゾール、例えばテトラゾール４ｂ〜ｊは、テトラゾール４ａと同様に調製した。反応パラメータおよび分析内容（化合物の特徴付け）を、以下の表に提示する。
置換テトラゾール中間体の合成
方法Ａ：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（５ａ）
トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．７０ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した後、２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４ａ、２．０７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（１ｂ、２．１２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた撹拌懸濁液に、ゆっくりと移した。室温で１時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、表題の化合物５ａがオレンジ色の油として得られた。
Ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝６．２８分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm.
方法Ｂ：
（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸（５ｆ）
トリフェニルホスフィン（５．７７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．６７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した後、５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（４ｆ、３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（１ｄ、３．７４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた撹拌懸濁液に、ゆっくりと移した。室温で３０分後、２Ｎ ＮａＯＨ（４５．８ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１、４００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（９×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を、濃ＨＣｌを使用してｐＨ＝３に慎重に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を結晶化（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の酸５ｆを無色の固体として得た。
Ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝５．０９分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、保持時間＝８．５１分（ＨＰＬＣ条件ｃ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 12.4 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 1.24 (s, 9H) ppm.
方法Ｃ：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（５ｍ）
５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（４ｆ、２００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２ａ、３３０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．３８４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、表題の化合物５ｍが無色の半固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝６．６９分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 8.13 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.89 (dd, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (s, 9H) ppm.
アルキル化生成物５ｂ〜ｌを、５ａ、５ｆ、または５ｍと同様に調製した。
フェノール６および７を介した置換テトラゾール中間体の合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（６）
ステップＡ：５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（４ｎ）
テトラゾール４ｎは、テトラゾール４ａと同様に調製し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃからの再結晶後に、無色の粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１８分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 16.42 (s, br, 1H), 7.71 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 0.73 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（５ｎ）
アルキル化テトラゾール５ｎを、方法Ａと同様に調製した。
Ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５８分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
ステップＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（６）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−４−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）−オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（５ｎ、２．１４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却し、その後、ＴＢＡＦをＴＨＦに溶かした溶液（１Ｎ、４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その温度で１時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、表題の化合物６が無色の粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.95 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.75 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.20-4.35 (m, 1H), 2.35-2.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm.
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（７）
ステップＡ：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（４ｏ）
テトラゾール４ｏは、テトラゾール４ａと同様に調製し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０から１：１）後に、無色の粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１６分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.65 (d, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H) ppm、テトラゾール−ＮＨは検出されず。
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（５ｏ）
アルキル化テトラゾール５ｏを、方法Ａと同様に調製した。
Ｍ／ｚ＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５５分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
ステップＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（７）
フェノール７は、フェノール６と同様に調製し、無色の粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、保持時間＝１．０７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 7.52-7.62 (m, 2H), 7.28-7.36 (dd, 1H), 6.90-6.95 (dd, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 9H) ppm.
方法Ｄ：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（３−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（５ｐ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（７、８０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタノール（４６μＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＤＩＡＤ（１１１μＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することによって、エーテル５ｐが無色の粘性油として得られた。
Ｍ／ｚ＝５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４４分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
方法Ｅ：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）ブタノエート（５ｒ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（６、９０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（７７μＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、６５℃で５時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、エーテル５ｒが黄色味がかった粘性油として得られた。
Ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３５分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
方法Ｆ：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（５ｖ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（７、１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８８μＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、６５℃で５時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、エーテル５ｖが黄色味がかった粘性油として得られた。
Ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
エーテル５ｑ〜ｙを、５ｐ、５ｒ、または５ｖと同様に調製した。
実施例１
方法Ｇ：
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（５ａ、４１４ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌをジオキサン（１．８７ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）に加えたものに溶かした溶液を、４０℃に３時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、粗製生成物をアセトンで洗浄することにより、所望の生成物（実施例１）の塩酸塩が無色の固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．６１分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、保持時間＝８．８０分（ＨＰＬＣ条件ｅ）、1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 8.31(d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 5.16 (d, 2H), 4.29 (quint, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.79 (dd, 1H) ppm.
実施例（Ｅｘ．）２〜２３は、実施例１（方法Ｇ）と同様に調製し、塩酸塩として得られた。
実施例２４
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート（８ａ）
４−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸（５．５ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（３．１３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．４４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．９２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ×ＨＣｌ（６．８１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解した。褐色の反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３５ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ、シクロヘキサン中）で精製した。精製された生成物を、ジエチルエーテルで研和し、無色の固体として得た。
Ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ−Ｈ］＋、保持時間＝１．０３分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.13 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
ステップＢ：４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾヒドラジド（９ａ）
ＨＣｌをジオキサンに加えたもの（４Ｎ、３０．３ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート（８ａ、２．８０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＴＢＭＥで研和することにより、薄黄色の固体が得られた。
Ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７８分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 11.55 (br s, 1H), 10.43 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.07 (d, 2H) ppm.
ステップＣ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）−５−オキソペンタノエート（１０ａ）
４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾヒドラジド（９ａ、１．５１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（１．６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９４４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３２ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ×ＨＣｌ（１．３６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解した。褐色の反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜７０％ＥｔＯＡｃ、シクロヘキサン中）で精製することにより、無色の固体が得られた。
Ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１６分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 10.27 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.08 (d, 2H), 4.21 (br m, 1H), 2.70-2.75 (dd, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm.
ステップＤ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタノエート（１１ａ）
（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）−５−オキソペンタノエート（１０ａ、２．１０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＣｌ（０．７７９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３Ｎ（０．７７２ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を２分以内に添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌させた。次いで反応混合物を、水で急冷し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ、シクロヘキサン中）で精製することにより、１１ａが無色のフォームとして得られた。
Ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３３分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.94 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.28 (br m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.28 (s, 9H) ppm.
ステップＥ：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタノエート（１２ａ）
（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタノエート（１１ａ、１．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（１３．７ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和することにより、表題の化合物１２ａが無色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９５分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.43 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 7 H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 5.12 (s, 2 H), 4.00 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.40 (d, 1H), 2.96 (d, 1H) ppm.
ステップＦ：（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸（実施例２４）
（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタノエート（１２ａ、２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、アルゴン中、１０％Ｐｄ／Ｃ（４７．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに添加した。混合物を脱気し、水素で３回フラッシュした。反応混合物を、水素の雰囲気中で３時間、室温で撹拌した。反応混合物を、セライトのプラグ上で濾過し、減圧下で蒸発させた。さらなる精製は必要としなかった。
Ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７１分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.00 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.03-7.26 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.79 (d, 2H) ppm.
実施例２５
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸
ステップＡ〜Ｄ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタノエート（１１ｂ）
この化合物は、市販の４−（４−クロロフェノキシ）安息香酸から出発して、化合物１１ａと同様に４ステップで合成した。
Ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３９分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.96 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.15-7.20 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.28 (br m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.7 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.28 (s, 9H) ppm.
ステップＥ：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸（１３ｂ）
（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタノエート（１１ｂ、４２０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、アルゴン中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（７９．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに添加した。混合物を脱気し、水素で３回フラッシュした。反応混合物を、水素の雰囲気中で３時間、室温で撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物１３ｂを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１３分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 12.29 (s, br, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 2H), 1.28 (s, 9H) ppm.
ステップＦ：（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸（実施例２５）
この化合物は、１３ｂから、１２ａと同様に合成した。生成物を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール：ＥｔＯＡｃ ０：１から２：１）で精製し、したがって実施例２５は、双性イオン性の塩として得られた。
Ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７８分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.01 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.17-7.22 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (d, 2H) ppm.
実施例２６
（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸
ステップＡ：４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１４）
４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（１．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、ヒドロキシアミン（水中５０％、１．０３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、還流ＥｔＯＨから再結晶することにより、所望の生成物１４が無色の固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．８２分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.80 (s, 2H) ppm.
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタノエート（１５）
Ｆｍｏｃ−β−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、室温で１時間撹拌した。４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１４、１７０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをキャップし、９０℃に１７時間加熱した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、オキサジアゾール１５が薄黄色の粘性油として得られた。
Ｍ／ｚ＝６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５６分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
ステップＣ：（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸（１６）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタノエート（１５、２３３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、室温で１時間保持した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、酸１６が黄色のフォームとして得られた。
Ｍ／ｚ＝５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３６分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
ステップＤ：（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸（実施例２６）
（Ｒ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸（１６、２０５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、ピペリジン（０．５１１ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８９０ｍｇ／Ｌの炭酸アンモニウム、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、所望の生成物（実施例２６）が無色の双性イオンとして得られた。
Ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝３．１４分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.03 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.26 (dd, 1H) ppm.
実施例２７
（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタンアミド
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１７）
この化合物は、１４および市販のＢｏｃ−β−Ｇｌｎ−ＯＨから、１５と同様に合成した。
Ｍ／ｚ＝４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
ステップＢ：（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタンアミド（実施例２７）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１７、９１．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製した。生成物含有画分を、０．１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮した。残留物を、アセトン（２ｍＬ）およびヘプタン（２ｍＬ）で研和し、濾過によって回収することにより、実施例２７の塩酸塩が無色の粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．６８分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.22 (s, br, 3H), 8.05 (d, 2H), 7.69 (s, br, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.22 (s, br, 1H), 7.15-7.21 (m, 4H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H) ppm.
実施例２８
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸
ステップＢ：４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１８）
１−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼン（１７０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１４０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、および水性Ｋ２ＣＯ３（２Ｎ、０．７４９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（５ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、マイクロ波で１００℃に９０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から４：６の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、ピラゾール１８が無色の固体として得られた。
Ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．１０分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）、1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 7.94 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.00 (d, 2H) ppm.
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノエート（１９）
４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１８、２００ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２．４ｍＬ）に溶かした溶液を、−７８℃に冷却した。固体の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３５．５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２ａ（３０５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）に加えたものを添加した。反応混合物を、１時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、０．１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、表題の化合物１９が黄色の固体として、次のステップに十分な純度（約７０％）で得られた。
Ｍ／ｚ＝＋５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４５分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ａ）。
ステップＤ：（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（実施例２８）
中間体１９を、方法Ｇと同様に脱保護した。ＲＰ１８シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ、９：１から０：１の水：ＭｅＣＮ中）で精製することにより、所望の化合物が得られ、これを最少量のアセトンに懸濁し、ＨＣｌをＥｔ２Ｏに加えたもの（２Ｎ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。実施例２８の塩酸塩は、濾過によって回収し、僅かに黄色味がかった粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝３．０８分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H) ppm.
実施例２９
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタノエート（５ａａ）
中間体５ａａは、方法Ｃと同様にテトラゾール４ｃから調製し、無色のフォームとして得られた。
Ｍ／ｚ＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝６．２６分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.28 (dd, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.09 (s, br, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm, 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ= -134.0 (d, 1F) ppm.
ステップＢ：（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸（実施例２９）
方法Ｇと同様の中間体５ａａの脱保護により、実施例２９の塩酸塩が無色の粉末として得られた。
Ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝２．４７分（ＵＰＬＣ−ＭＳ条件ｂ）、保持時間＝１４．８５分（ＨＰＬＣ条件ｈ）、1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ= 8.24 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.17 (d, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H) ppm, 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ= -135.7 (d, 1F) ppm.
生物学的パート
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、価値ある薬理学的性質、例えば次のセクションで提示される試験で示されるように、例えばＬＴＡ４Ｈに取り込まれやすい性質を示し、したがって、ＬＴＡ４Ｈに関連した療法に適応される。
ａ）ヒトＬＴＡ４Ｈ酵素アッセイ：
ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）は、エポキシドのビニル性加水分解を触媒し、ロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４：leukotriene A4）を前炎症性メディエーターＬＴＢ４にする。ＬＴＡ４Ｈは、ジ−およびトリペプチド基質、ならびにアミノ酸の色素産生７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）誘導体の加水分解を触媒することもできる。アルギニンのＡＭＣ誘導体（Ａｒｇ−ＡＭＣ）は、ＬＴＡ４Ｈの代用基質として使用することができ、ＡＭＣ放出後の蛍光強度をモニタすることによる酵素活性および化合物ＩＣ５０値の測定を可能にする。
化合物試験では、化合物を、９０％ＤＭＳＯ（１０％水）に溶かした１０ｍＭ原液として、マトリックス管に入れて納入する。これから、１：５の希釈系列を、開始濃度１０ｍＭから０．６４μＭに下がるまで調製する。酵素アッセイでは、化合物溶液０．５μＬを各ウェルに移し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２）２４．５μＬをウェルに添加し、その後、酵素溶液（３６ｎＭヒトＬＴＡ４Ｈ、アッセイ緩衝液中）２５μＬを添加する。酵素化合物混合物を、室温で１５分間インキュベートした後に、５０ｍＬの基質溶液を添加する。９ｎＭの最終酵素濃度で、Ａｒｇ−ＡＭＣのＫＭ値付近である６００μＭの最終基質濃度が、選択される。基質を添加したら、すぐに蛍光読取り器にプレートを配置し、フィルタ設定λ励起＝３８０ｎｍおよびλ放出＝４６０ｎｍを使用して、蛍光を１０分ごとに、６０分間測定する。アッセイ緩衝液における様々な濃度（０．００１２８〜１００μＭ）でのＡＭＣを、標準曲線として使用する。生データを、ＡＭＣ標準から計算されたＡＭＣ較正曲線を使用して、速度（１分当たりのモル数）に変換する。データを、非線形回帰を使用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）で分析して、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤のＩＣ５０値を決定する。
アッセイ構成により、化合物を最大限に検出可能な能力は約２〜３ｎＭである。したがって、理論的に２ｎＭよりも低いＩＣ５０値をもたらし得る能力を持つ化合物は、２ｎＭ（＝アッセイの、低い方のカットオフ）として与えられる。試験された化合物の能力を、表１に示す（少なくとも３つの測定値の平均値を示した）。
ｂ）ヒト全血アッセイ：
化合物について、ヒト全血アッセイ（ｈＷＢ：human whole blood）で試験をして、それらがヒト細胞系内でＬＴＢ４生合成を阻害する能力を試験する。このために、ボランティアからの静脈穿刺による新鮮な血液を、ヘパリン化バキュテナーに収集する。血液を、ＲＰＭＩ（Roswell Park Memorial Institute）培地により１：３に希釈し、２００μＬのアリコートを９６ウェル丸底細胞培養プレートに移す。化合物試験のために、化合物は、９０％ＤＭＳＯに溶かした１０ｍＭ原液として、マトリックス管に入れて納入する。これから、４倍連続希釈物を、開始濃度２５０μＭから２．４５μＭに下がるまで調製する。化合物希釈物またはビヒクル４μＬを、血液２００μＬに添加し、加湿されたインキュベーター内で、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで血液に、１０μｇ／ｍｌのカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（Ｓｉｇｍａ）または等体積のＤＭＳＯ（対照）で刺激を与え、加湿されたインキュベーター内で、３７℃でさらに１５分間インキュベートする。インキュベーションは、２２℃、３００ｇで１０分間の遠心分離によって終了する。血漿上澄みを採取し、９６ウェルプレートに移し、エイコサノイドの決定を、アッセイ緩衝液中１：２０に希釈した後に製造業者のプロトコルに従ってＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ ｄｅｓｉｇｎｓ）により行う。データを、非線形回帰を使用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）で分析して、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤のＩＣ５０値を決定する。試験された化合物の能力を、表１に示す。
ｃ）ネズミＰＤアッセイ：
ＬＴＡ４Ｈ阻害剤化合物またはビヒクル対照（３０％ＰＥＧ２００（７０％）、５％グルコース）を、メスＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｆｒａｎｃｅ）に対し、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で経口（per os）（ｐ．ｏ．）適用する。化合物を適用してから３時間後、マウスの末梢から出血させ、血液をヘパリン化チューブに収集する。収集した血液をＲＰＭＩ培地中で１：３に希釈し、９６ウェル丸底細胞培養プレートに添加し、１０μｇ／ｍｌのカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（Ｓｉｇｍａ）または等体積のＤＭＳＯ（対照）で、加湿されたインキュベーター内で、３７℃で１５分間インキュベートする。インキュベーションは、２２℃、３００ｇで１０分間の遠心分離によって終了する。血漿上澄みを採取し、アッセイ緩衝液中で１：１０に希釈し、９６ウェルプレートに移して、エイコサノイドの決定を、製造業者のプロトコルに従ってＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ ｄｅｓｉｇｎｓ）により行う。ビヒクル対照と比較したＬＴＢ４放出の阻害パーセントを計算し、表２において試験された化合物に関して示す。（明瞭にするため：表２において数値が大きくなるほど、阻害は強力になる）
有用性
本発明の化合物は、特に、ＬＴＡ４Ｈ活性の阻害剤であり、したがってＬＴＡ４Ｈの阻害によって典型的には改善する疾患および障害を治療するのに有用である。そのような疾患および状態には、炎症性および自己免疫障害と肺および気道の炎症を含めてもよい。
したがって化合物は、下記の疾患または障害：急性または慢性の炎症、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、アトピー性皮膚炎、乾癬、急性呼吸窮迫症候群、免疫複合体によって媒介される肺損傷および慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患（潰瘍性結腸炎、クローン病、および術後外傷を含む）、胃腸の潰瘍、好中球性皮膚症（壊疽性膿皮症、スイート症候群、重症のにきび、および好中球性蕁麻疹が含まれるが、これらに限定するものではない）、免疫複合体によって媒介される糸球体腎炎、自己免疫疾患（インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、および全身性エリテマトーデスを含む）、血管炎（皮膚血管炎、ベーチェット病、およびヘノッホ・シェーンライン紫斑病が含まれるが、これらに限定するものではない）、心臓血管障害（高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、重症下肢虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈高血圧症、およびレイノー症候群が含まれるが、これらに限定するものではない）、敗血症、関節痛を含めた炎症性および神経性疼痛、歯肉炎を含めた歯周病、耳感染症、片頭痛、良性前立腺過形成、シェーグレン・ラルソン症候群、ならびに癌（白血病およびリンパ腫、前立腺癌、乳癌、肺癌、悪性メラノーマ、腎癌、頭頸部腫瘍、ならびに大腸癌が含まれるが、これらに限定するものではない）の治療において有用であってもよい。
本発明の化合物は、急性または慢性の炎症、特に自己炎症性障害、例えば無菌性好中球炎症性障害、炎症性腸疾患（潰瘍性結腸炎およびクローン病を含む）、好中球性皮膚症（壊疽性膿皮症および重症のにきびを含む）、血管炎、リウマチ様関節炎、痛風、および心臓血管疾患の治療において特に有用である。
併用
本発明の化合物は、１種または複数の他の療法薬と同時に、または前もしくは後に、投与されてもよい。本発明の化合物は、別個に、同じもしくは異なる投与経路によって、またはその他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に、投与されてもよい。
本発明の化合物は、単独の活性成分として投与されてもよく、あるいは、例えば補助薬として他の薬物と併せて、例えば同種もしくは異種移植の急性もしくは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫障害を治療しまたは予防するための、免疫抑制剤もしくは免疫調節剤と併せて、または化学療法薬、例えば悪性細胞抗増殖薬と併せて投与されてもよい。
例えば、本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤、システイニル−ロイコトリエン受容体拮抗薬（モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストを含む）、ロイコトリエンＣ４シンターゼ（ＬＴＣ４Ｓ）阻害剤、スタチン、スルファサラジン、メサラミン、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；ＩＬ−１β阻害剤と併せて使用されてもよい。
本明細書で利用される「同時投与（co-administration）」または「併用投与（combined administration）」などという用語は、１人の患者に対する、選択された療法薬の投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路または同じ時間に投与される必要はない治療計画を含むものとする。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、複数の活性成分の混合または併用から得られる生成物を意味し、活性成分の、固定された併用および固定されていない併用の両方を含む。「固定された併用」という用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および併用剤が共に、単一の実体または投薬量の形で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない併用」という用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および併用剤が、共に、別個の実体として同時に、並行して、または順次、特定の時間制限なしに患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内で、２種の化合物の療法上有効なレベルを達成する。後者はカクテル療法に、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の他の療法薬とを、療法で同時に、別個に、または順次使用するための併用調製物として含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＬＴＡ４Ｈによって媒介された疾患または状態の治療である。併用調製物として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物と、その他の（１種または複数の）療法薬とを一緒に同じ医薬組成物中に含むか、または式（Ｉ）の化合物と、その他の（１種または複数の）療法薬とを別個の形で、例えばキットの形で含む。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と別の（１種または複数の）療法薬とを含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上述のように医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
一実施形態では、本発明は、２種以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物のうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなど、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤およびカプセルなどの包装に典型的には使用されるような、ブリスターパックである。
本発明のキットは、種々の剤形、例えば経口および非経口用剤形を投与するために、別個の組成物を種々の投薬間隔で投与するために、または別個の組成物を互いに対して用量設定するために使用されてもよい。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典型的には投与の説明書を含む。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ ２ であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ ２ であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｎであるか；または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ４のうちの少なくとも２つがＮもしくはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル；Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている）。
［２］ Ｒ１がＯＨまたはＮＨ ２ であり；ＹがＯであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［３］ Ｙが、前記フェニル部分のパラ位に結合している、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［４］ Ｙが、前記フェニル部分のメタ位に結合している、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［５］ Ｒ１がＯＨまたはＮＨ ２ であり；ＹがＣＨ ２ であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＮであり；
Ｒ２が、フェニルによって任意選択で置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル；またはＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルである、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［６］ 式（ＩＩ）の化合物である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、上記［１］で定義された意味を有する）。
［７］ 式（ＩＩＩ）の化合物である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、上記［１］で定義された意味を有する）。
［８］ 式（ＩＶ）の化合物である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、上記［１］で定義された意味を有する）。
［９］ 式（Ｖ）の化合物である、上記［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、上記［１］で定義された意味を有し；あるいは
Ｒ１はＯＨであり；ＹはＯであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシによって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている）。
［１０］ Ｒ１がＯＨであり；ＹがＯであり；Ｒ２が、シアノまたはハロゲンによって任意選択で置換されているピリジル環である、
上記［９］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１１］ （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−（オキサゾール−２−イル）−フェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（３−フェノキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−ブトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸；および
（Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸
から選択される、上記［１］に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩。
［１２］ 治療有効量の、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１種または複数の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１３］ 治療有効量の、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１種または複数の治療活性のある併用剤とを含む組合せ。
［１４］ 対象におけるＬＴＡ４Ｈ活性を調節する方法であって、治療有効量の、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記対象に投与するステップを含む方法。
［１５］ 医薬として使用するための、特にＬＴＡ４Ｈ活性を阻害するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ１は、ＯＨまたはＮＨ２であり；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｎであるか；または
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ４のうちの少なくとも２つがＮもしくはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
    Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている）。
  2. Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＯであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨであることを前提として、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、およびＯから選択され；
    Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
    Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｙが、前記フェニル部分のパラ位に結合している、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｙが、前記フェニル部分のメタ位に結合している、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり；ＹがＣＨ２であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＮであり；
    Ｒ２が、フェニルによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
    （式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、請求項１で定義された意味を有する）。
  7. 式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
    （式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、請求項１で定義された意味を有する）。
  8. 式（ＩＶ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
    （式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、請求項１で定義された意味を有する）。
  9. 式（Ｖ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
    （式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、およびＹは、請求項１で定義された意味を有し；あるいは
    Ｒ１はＯＨであり；ＹはＯであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシによって任意選択で置換されているフェニルであるか；または
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されている）。
  10. Ｒ１がＯＨであり；ＹがＯであり；Ｒ２が、シアノまたはハロゲンによって任意選択で置換されているピリジル環である、
    請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−（オキサゾール−２−イル）−フェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（３−フェノキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−ブトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン酸；
    （Ｒ）−３−アミノ−４−（３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタンアミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸；および
    （Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸
    から選択される、請求項１に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩。
  12. （Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（４−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸である、請求項１１に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩。
  13. （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−フェネトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸である、請求項１１に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩。
  14. （Ｒ）−３−アミノ−４−（５−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸である、請求項１１に記載の化合物および／またはその医薬的に許容される塩。
  15. 治療有効量の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１種または複数の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  16. 治療有効量の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、１種または複数の治療活性のある併用剤と組み合わせて用いるための、医薬組成物。
  17. 治療有効量の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１種または複数の治療活性のある併用剤とを含む、医薬組成物。
  18. ＬＴＡ４Ｈ活性を調節するための医薬組成物であって、治療有効量の、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  19. 急性または慢性の炎症、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、アトピー性皮膚炎、乾癬、急性呼吸窮迫症候群、免疫複合体によって媒介される肺損傷および慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、胃腸の潰瘍、好中球性皮膚症、免疫複合体によって媒介される糸球体腎炎、自己免疫疾患、血管炎、心臓血管障害、敗血症、関節痛を含めた炎症性および神経性疼痛、歯周病、耳感染症、片頭痛、良性前立腺過形成、シェーグレン・ラルソン症候群、および癌から選択される障害または疾患を治療するのに用いるための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および卒中から選択される心臓血管障害を治療するのに用いるための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 壊疽性膿皮症、スイート症候群、重症のにきび、および好中球性蕁麻疹から選択される好中球性皮膚症を治療するのに用いるための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 医薬として使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  23. ＬＴＡ４Ｈによって媒介される障害または疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  24. 前記障害または疾患が、急性または慢性の炎症、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、アトピー性皮膚炎、乾癬、急性呼吸窮迫症候群、免疫複合体によって媒介される肺損傷および慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、胃腸の潰瘍、好中球性皮膚症、免疫複合体によって媒介される糸球体腎炎、自己免疫疾患、血管炎、心臓血管障害、敗血症、関節痛を含めた炎症性および神経性疼痛、歯周病、耳感染症、片頭痛、良性前立腺過形成、シェーグレン・ラルソン症候群、および癌から選択される、請求項２３に記載の使用。
  25. 前記障害または疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および卒中から選択される心臓血管障害である、請求項２３に記載の使用。
  26. 前記障害または疾患が、壊疽性膿皮症、スイート症候群、重症のにきび、および好中球性蕁麻疹から選択される好中球性皮膚症である、請求項２３に記載の使用。
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