JP6456888B2 - 癌の個別化ワクチン - Google Patents
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Description
(a)癌患者の腫瘍検体中の癌特異的体細胞突然変異を同定して患者の癌突然変異シグネチャを提供するステップと、
(b)ステップ(a)で得られた癌突然変異シグネチャを特長とするワクチンを提供するステップと
を含む方法に関する。
i)癌患者からの腫瘍検体および好ましくは癌患者に由来する非腫瘍形成性(non-tumorigeneous)検体を提供するステップと、
ii)腫瘍検体のゲノム、エクソームおよび/またはトランスクリプトームと非腫瘍形成性検体のゲノム、エクソームおよび/またはトランスクリプトームとの間の配列相違を同定するステップと、
iii)ステップ(ii)で決定された配列相違を取り込んだエピトープを含むポリペプチドを設計するステップと、
iv)ステップ(iii)で設計されたポリペプチドまたは前記ポリペプチドをコードしている核酸、好ましくはRNAを提供するステップと、
v)ステップ(iv)で提供されたポリペプチドまたは核酸を含むワクチンを提供するステップと
を含む。
-たとえば転写物を分析することによって、発現された、タンパク質を変更する突然変異を同定するステップ、
-免疫原性である可能性がある突然変異を同定するステップ、すなわち、得られたデータを、確認されている免疫原性エピトープの利用可能なデータセット、たとえばhttp://www.immunoepitope.orgのIMMUNE EPITOPE DATABASE AND ANALYSIS RESOURCEなどの公共免疫エピトープデータベースに含有されるものと比較することによって免疫原性である可能性がある突然変異を同定するステップ。
ピトープが由来する抗原を発現する細胞に対するCD8+T細胞応答を誘発することができるエピトープを提供する。一実施形態では、癌特異的体細胞突然変異を含有しないエピトープは腫瘍抗原に由来する。一実施形態では、癌特異的体細胞突然変異を含有しないネオエピトープおよびエピトープは癌の処置において相乗効果を有する。好ましくは、本発明に従って提供されるワクチンは細胞毒性および/またはヘルパーT細胞応答のポリエピトープ刺激に有用である。
(a)本発明による方法によって個別化癌ワクチンを提供するステップと、
(b)前記ワクチンを患者に投与するステップと
を含む方法に関する。
遺伝物質の第1の試料を動物またはヒトから採取するステップと、
遺伝物質の第2の試料を動物またはヒトから採取するステップと、
遺伝物質の第1の試料を腫瘍細胞から採取するステップと、
遺伝物質の第2の試料を前記腫瘍細胞から採取するステップと、
腫瘍と、動物またはヒトからの遺伝物質の前記第1の試料および動物またはヒトからの遺伝物質の前記第2の試料のうちの少なくとも1つとのどちらにも含まれる参照ゲノムのすべての塩基を計数することによって、共通カバレッジ(common coverage)腫瘍比較を決定するステップと、
動物またはヒトからの遺伝物質の前記第1の試料および動物またはヒトからの遺伝物質の前記第2の試料のどちらにも含まれる参照ゲノムのすべての塩基を計数することによって、共通カバレッジ対同一物比較(same vs. same comparison)を決定するステップと、
前記共通カバレッジ腫瘍比較を前記共通カバレッジ対同一物比較で除算することによって正規化を形成するステップと、
1)動物またはヒトからの遺伝物質の前記第1の試料と動物またはヒトからの遺伝物質の前記第2の試料との比較においてQよりも高い品質スコアを有する単一ヌクレオチド変異の数を、2)前記腫瘍細胞からの遺伝物質の前記第1の試料と前記腫瘍細胞からの遺伝物質の前記第2の試料との比較においてQよりも高い品質スコアを有する単一ヌクレオチド変異の数で除算し、3)結果に前記正規化を乗することによって、偽発見率を決定するステップと
が含む方法に関する。
一組の品質特性S=(s1,…, sn)を確立するステップであって、すべてのi=1,…, nについてsi>tiである場合にSがT=(t1,…, tn)よりも好ましく、S>Tによって示されるステップと、
1)動物またはヒトからの前記第1のDNA試料と動物またはヒトからの前記第2のDNA試料との比較において品質スコアS>Tを有する単一ヌクレオチド変異の数を、2)前記腫瘍細胞からの前記第1のDNA試料と前記腫瘍細胞からの前記第2のDNA試料との比較において品質スコアS>Tを有する単一ヌクレオチド変異の数で除算し、3)結果に前記正規化を乗ずることによって、中間偽発見率を規定するステップと、
それぞれn個の品質特性を有するm個の突然変異について、それぞれの特性の値範囲を決定するステップと、
前記値範囲のうち、p個までの値をサンプリングするステップと、
サンプリングした品質値のそれぞれの可能な組合せを作成し、pn個のデータ点をもたらすステップと、
前記データ点のランダムサンプルをランダムフォレストトレーニングの予測子として使用するステップと、
対応する中間偽発見率値を前記ランダムフォレストトレーニングの応答として使用するステップと
によって決定され、その結果生じる、前記ランダムフォレストトレーニングの回帰スコアはQである。
一組の品質特性S=(s1,…, sn)を確立するステップであって、すべてのi=1,…, nについてsi>tiである場合にSがT=(t1,…, tn)よりも好ましく、S>Tによって示されるステップと、
1)動物またはヒトからの前記第1のRNA試料と動物またはヒトからの前記第2のRNA試料との比較において品質スコアS>Tを有する単一ヌクレオチド変異の数を、2)前記腫瘍細胞からの前記第1のRNA試料と前記腫瘍細胞からの前記第2のRNA試料との比較において品質スコアS>Tを有する単一ヌクレオチド変異の数で除算し、3)結果に前記正規化を乗することによって、中間偽発見率を規定するステップと、
それぞれn個の品質特性を有するm個の突然変異について、それぞれの特性の値範囲を決定するステップと、
前記値範囲のうち、p個までの値をサンプリングするステップと、
サンプリングした品質値のそれぞれの可能な組合せを作成し、pn個のデータ点をもたらすステップと、
前記データ点のランダムサンプルをランダムフォレストトレーニングの予測子として使用するステップと、
対応する中間偽発見率値を前記ランダムフォレストトレーニングの応答として使用するステップと
によって決定され、その結果生じる、前記ランダムフォレストトレーニングの回帰スコアはQである。
それぞれの突然変異が偽発見率(FDR)を伴う突然変異のデータセットを受信するステップと、
それぞれの突然変異について:
前記FDRを1から減算することによって真陽性率(TPR)を決定するステップと、
前記FPRを前記FDRに等しく設定することによって偽陽性率(FPR)を決定するステップと、
それぞれの突然変異について、前記突然変異までの累積TPRおよびFPR値の点を、すべてのTPRおよびFPR値の合計で除算してプロットすることによって、推定ROCを形成するステップと
を含む方法に関する。
1)たとえば、最初にRonaghiら、1998: A sequencing method based on real-time pyrophosphate. Science 281(5375)、363〜365頁に記載されている、Roche関連会社454 Life Sciences(コネチカット州Branford)のGS-FLX 454 Genome Sequencer(商標)で実装されるパイロシーケンシングとして知られる合成技術によるシーケンシング。この技術は、エマルジョンPCR増幅のために油に取り囲まれたPCR反応物質を含有する水性ミセル中で激しく渦撹拌することによって一本鎖DNA結合ビーズがカプセル封入される、エマルジョンPCRを使用する。パイロシーケンシング工程中、ポリメラーゼがDNA鎖を合成する際にヌクレオチドの取り込み中にリン酸分子から放出される光が記録される。
2)可逆的色素-ターミネーターに基づいており、たとえばIllumina/Solexa Genome Analyzer(商標)およびIllumina HiSeq 2000 Genome Analyzer(商標)で実装されているSolexa(現在はIllumina Inc.の一部、カリフォルニア州San Diego)によって開発された、合成手法によるシーケンシング。この技術では、4つすべてのヌクレオチドを同時に、DNAポリメラーゼと共にフローセルチャネル中のオリゴ初回刺激したクラスター断片に加える。架橋増幅によりシーケンシングのために4つすべての蛍光標識ヌクレオチドを有するクラスター鎖を伸長させる。
3)たとえばApplied Biosystems(現在はLife Technologies Corporation、カリフォルニア州Carlsbad)のSOLid(商標)プラットフォームで実装されている、ライゲーション手法によるシーケンシング。この技術では、固定長のすべての可能なオリゴヌクレオチドのプールを、シーケンシングした位置に従って標識する。オリゴヌクレオチドがアニーリングおよびライゲーションされ、DNAリガーゼによる一致した配列の優先的なライゲーションは、その位置でのヌクレオチドの情報を与えるシグナルをもたらす。シーケンシングの前に、DNAをエマルジョンPCRによって増幅する。それぞれ同じDNA分子のコピーしか含有しない、生じるビーズをスライドガラス上に載せる。2つ目の例として、Dover Systems(ニューハンプシャー州Salem)のPolonator(商標)G.007プラットフォームも、ランダムにアレイ配置したビーズに基づくエマルジョンPCRを使用して、並列シーケンシングのためにDNA断片を増幅することによって、ライゲーション手法によるシーケンシングを用いる。
4)たとえば、Pacific Biosciences(カリフォルニア州Menlo Park)のPacBio RSシステムまたはHelicos Biosciences(マサチューセッツ州Cambridge)のHeliScope(商標)プラットフォームで実装されている単一分子シーケンシング技術。この技術の明確な特徴は、単一分子リアルタイム(SMRT)DNAシーケンシングと定義される、単一のDNAまたはRNA分子を増幅なしにシーケンシングするその能力である。たとえば、HeliScopeは、それぞれのヌクレオチドが合成されていく最中にそれを直接検出するために、高感度の蛍光検出システムを使用する。蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)に基づく同様の手法がVisigen Biotechnology(テキサス州Houston)から開発されている。他の蛍光に基づく単一分子技法は、U.S.Genomics(GeneEngine(商標))およびGenovoxx(AnyGene(商標))からのものである。
5)たとえば複製中に単一鎖上のポリメラーゼ分子の動きを監視するためにチップ上に配置されている様々なナノ構造を使用する、単一分子シーケンシングのためのナノ技術。ナノ技術に基づく手法の非限定的な例は、Oxford Nanopore Technologies(英国Oxford)のGridON(商標)プラットフォーム、Nabsys(ロードアイランド州Providence)によって開発されたハイブリダイゼーション支援のナノポアシーケンシング(HANS(商標))プラットフォーム、およびコンビナトリアルプローブアンカーライゲーション(cPAL(商標))と呼ばれるDNAナノボール(DNB)技術を用いた商標を有するリガーゼに基づくDNAシーケンシングプラットフォームである。
6)単一分子シーケンシングのための電子顕微鏡観察に基づく技術、たとえばLightSpeed Genomics(カリフォルニア州Sunnyvale)およびHalcyon Molecular(カリフォルニア州Redwood City)によって開発されたもの。
7)DNAの重合中に放出される水素イオンの検出に基づくイオン半導体シーケンシング。たとえば、Ion Torrent Systems(カリフォルニア州San Francisco)は、この生化学的プロセスを超並列の様式で行うために微小測定ウェルの高密度アレイを使用する。それぞれのウェルは異なるDNA鋳型を有する。ウェルの下にイオン感受性層があり、その下に商標を有するイオンセンサーがある。
1.所定の患者から腫瘍組織/細胞および健康な組織をサンプリングする。
2.遺伝物質を癌性および健康な細胞から抽出し、その後、標準の次世代シーケンシング(NGS)プロトコルを使用してそのエクソーム(DNA)をシーケンシングする。NGSのカバレッジは、少なくとも5%の頻度を有するヘテロ接合体対立遺伝子を検出することができるようなものである。また、トランスクリプトーム(RNA)も癌細胞から抽出し、cDNAへと変換し、シーケンシングして、どの遺伝子が癌細胞によって発現されるかを決定する。
3.非同義の発現された単一ヌクレオチド変異(SNV)を本明細書中に記載のように同定する。健康な組織中のSNPである部位をフィルタリング除去する。
4.様々な頻度をまたがる、(3)からのN=96個の突然変異を選択する。蛍光(florescence)検出に基づくSNP遺伝子型決定アッセイを設計し、これらの突然変異について合成する(そのようなアッセイの例には、Life TechnologiesによるTaqManに基づくSNPアッセイまたはFluidigmによるSNP型アッセイが含まれる)。アッセイには、所定のSNVを含有する単位複製配列(これはTaqManおよびSNP型アッセイにおける標準である)を増幅するための特異的標的増幅(STA)プライマーが含まれる。
5.レーザー顕微解剖(LMD)または単一細胞懸濁液への脱凝集のどちらかによって個々の細胞を腫瘍および健康な組織から単離し、次いで以前に記載されているように(Dalerba P.ら(2011) Nature Biotechnology 29:1120〜1127頁)選別する。細胞を事前選択なしで(すなわち不偏的に)選択することができるか、あるいは癌細胞を濃縮することができる。濃縮方法には、特異的染色、細胞の大きさによる選別、LMD中の組織学的検査などが含まれる。
6.個々の細胞を、マスターミックスおよびSTAプライマーを含有するPCR管中で単離し、SNVを含有する単位複製配列を増幅する。あるいは、単一細胞のゲノムを、以前に記載の(Frumkin D.ら(2008) Cancer Research 68:5924)全ゲノム増幅(WGA)によって増幅する。細胞溶解は、95℃の加熱ステップまたは専用の溶解緩衝液のどちらかによって達成する。
7.STAで増幅した試料を希釈し、Fluidigm遺伝子型決定アレイ上にロードする。
8.健康な組織からの試料を陽性対照として使用して、ホモ接合体対立遺伝子クラスター(突然変異なし)を決定する。NGSデータはホモ接合体突然変異が非常に稀であることを示しているため、典型的には2つのクラスターのみ、すなわちXXおよびXYが予測され、X=健康である。
9.実行することができるアレイの数が制限されず、実際には約1000個までの単一細胞をアッセイすることが可能となる(約10個のアレイ)。384プレートで行った場合は、試料の調製を数日間まで短縮することができる。
10.その後、それぞれの細胞のSNVを決定する。
1.上記ステップ1〜6は、N(アッセイしたSNVの数)が96よりもはるかに大きいことができる以外は同一である。WGAの場合、数サイクルのSTAをその後に行う。STAプライマーはそれぞれのプライマー上に2つの普遍的タグ配列を含有する。
2.STAの後、バーコードプライマーを単位複製配列へとPCR増幅する。バーコードプライマーは固有のバーコード配列および上記普遍的タグ配列を含有する。したがって、それぞれの細胞は固有のバーコードを含有する。
3.すべての細胞からの単位複製配列を混合し、NGSによってシーケンシングする。多重化することができる細胞数の実用的な制限は、調製することができるプレートの数である。試料を384プレート中で調製することができるため、実用的な制限は約5000個の細胞となる。
4.配列データに基づいて、個々の細胞のSNV(または他の構造的異例)を検出する。
高スループット全ゲノム単一細胞遺伝子型決定方法と関連した上述の単一細胞アッセイに基づいてそれぞれのSNVの頻度を正確に推定することができ、存在する最も豊富なSNVを、癌の個別化ワクチン(IVAC)を提供するために選択することができる。
腫瘍からのNGSデータは、ホモ接合体突然変異(両方の対立遺伝子中でヒット)は稀な事象であることを示唆している。したがって、ハプロタイピングの必要はなく、腫瘍体細胞突然変異の系統樹を単一(singe)細胞SNVデータセットから作成することができる。生殖系列配列を使用して樹を根づかせる。祖先配列を複製するためのアルゴリズムを使用して、樹の根近くの節の配列を複製する。これらの配列は、原発性腫瘍中に存在すると予測される最も初期の突然変異(本明細書中で一次基底突然変異/抗原と定義される)を含有する。2つの突然変異がゲノム上の同じ位置での同じ対立遺伝子で生じる確率は低いため、祖先配列中の突然変異は腫瘍中で固定されていると予測される。
すべての腫瘍部位を最大限に標的とする抗原を得るための別の手法は、腫瘍からいくつかの生検を採取することである。1つの戦略は、NGS分析によってすべての生検中に存在すると同定された抗原を選択することであろう。基底突然変異を同定する確率を改善させるために、すべての生検からの単一細胞突然変異に基づく系統発生分析を行うことができる。
転移性腫瘍は単一細胞に由来すると考えられている。したがって、所定の患者の様々な腫瘍から抽出した個々の細胞を遺伝子型決定することと、患者の循環腫瘍細胞(CTC)を遺伝子型決定することとを併せることによって、癌の進化の歴史を再構築することができる。予想は、元の腫瘍から原発性腫瘍に由来するCTCのクレードを介して進化する転移性腫瘍を観察することである。
免疫系および治療の選択圧が原因の突然変異を抑制するために腫瘍は進化すると考えられている。同じ細胞上に共存し、腫瘍中でも頻繁な複数の抗原を標的とする癌ワクチンは、腫瘍回避機構を覆す可能性がより高く、したがって再発(relapse)の可能性を低下させる。そのような「カクテルワクチン」は、HIV+患者の抗レトロウイルス組合せ療法に類似のものとなろう。共存する突然変異は、系統発生分析またはすべての細胞のSNVアラインメントの検査によって同定することができる。
1.腫瘍の生検を入手し、体細胞突然変異の図譜を決定する。
2.オプション1:以前に確立された優先順位づけスキームに基づいたさらなる調査のために、N≧96個の突然変異を選択する。
オプション2:単一細胞アッセイ(上述の高スループット全ゲノム単一細胞遺伝子型決定方法を参照)、次いで系統発生分析を行って、多様性を最大限にするためにN≧96個の一次基底突然変異および場合によってはより最近の突然変異を選択する。前者の突然変異はCTCを同定するために(以下を参照)、後者は系統発生分析を生じるために有用である(「同じ細胞上に共存する抗原の同定(「カクテル」IVAC)」のセクションを参照)。
3.癌患者から全血を得る
4.赤血球を溶解する
5.CD45+細胞を枯渇させることによって白血球を除去して(たとえば、選別、抗CD45抗体とコンジュゲートした磁気ビーズなどによる)、CTCを濃縮する。
6.DNAase消化によって遊離DNAを除去する。遊離DNAの起源は、血液中に存在するDNAまたは死細胞からのDNAである場合がある。
7.残りの細胞をPCR管内に選別し、STAを行い(選択された突然変異に基づく)、Fluidigm上でスクリーニングする(上述の高スループット全ゲノム単一細胞遺伝子型決定方法)。CTCは、一般に複数のSNVに対して陽性であるべきである。
8.その後、癌性と同定された細胞(=CTC)を、スクリーニングしたSNVパネルに基づいてさらに系統学的に分析することができる(「同じ細胞上に共存する抗原の同定(「カクテル」IVAC)」のセクションを参照)。
本明細書中で使用する技法および方法は、本明細書中に記載されているか、またはそれ自体で知られている様式で、およびたとえばSambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第2版、(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press、ニューヨーク州Cold Spring Harborに記載されているように実施する。キットおよび試薬の使用を含めたすべての方法は、別段に具体的に示さない限りは製造者の情報に従って実施する。
突然変異の検出および優先順位づけ
本発明者らは、まず、体細胞突然変異を不偏的な様式で同定するために、腫瘍および正常試料の配列プロファイリングを実証する。本発明者らは、今回初めて、これをバルク腫瘍試料で実証するだけでなく、個々の循環腫瘍細胞からの突然変異も同定できることを実証する。次に、本発明者らは、突然変異の予測される免疫原性に基づいてポリ-ネオ-エピトープワクチン中に包含するために突然変異に優先順位をつけ、同定された突然変異が実際に免疫原性であることを実証する。
CTCを使用する理論的根拠:癌患者の末梢血からの循環腫瘍細胞(CTC)の検出は、腫瘍の臨床経過の認められている独立した予後マーカーである(Pantelら、Trends Mol Med 2010;16(9):398〜406頁)。長年の間、CTCの臨床的意義は腫瘍学における熱心な科学研究および臨床研究の対象であった。転移性***、前立腺および結腸直腸癌に罹患している患者の血液中のCTCの検出は予後関連性を有しており、従来のイメージング技法および他の予後腫瘍バイオマーカーに追加の情報を提供することが示されている。治療剤(全身性または標的化)による処置前、その処置の初期段階中、およびその処置後において患者から採取した経時的な血液試料は、処置の応答/失敗の情報を提供する。薬物耐性CTCの分子分析は、個々の患者における耐性機構(たとえば、特異的シグナル伝達経路中の突然変異または標的発現の損失)のさらなる識見を提供し得る。CTCのプロファイリングおよび遺伝的特徴づけからのさらなる可能性は、新しい標的療法を開発するための新規癌標的の同定である。この新診断的戦略は「液性腫瘍生検」と呼ばれる。このプロファイリングは素早く繰返し行うことができ、患者の血液のみを必要として手術を必要としないため、これは腫瘍状態の「リアルタイム」ビューを提供するであろう。
Kif18b, NM_197959, exon 3
突然変異(+15 aa)
SPSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFLPS
野生型(+15 aa)
SPSKPSFQEFVDWEKVSPELNSTDQPFLPS
試料:プロファイリング実験では、試料には、C57BL/6マウス(「Black6」)からの5〜10mmの尾部試料、および元々はBlack6マウスに由来する高度に攻撃的なB16F10ネズミ黒色腫細胞(「B16」)が含まれていた。
次に、ワクチン包含のための突然変異の優先順位づけパイプラインの可能性を実証する。「個々の癌突然変異検出のパイプライン」(iCAM)と呼ばれるこの方法は、複数の最先端のアルゴリズムおよび生物情報学的方法を取り込んだ一連のステップによって、体細胞突然変異を同定および優先順位づけする。このプロセスの出力は、可能性のある免疫原性に基づいて優先順位がつけられた体細胞突然変異のリストである。
DNAエクソーム再シーケンシングからの体細胞突然変異は、突然変異領域の再シーケンシングおよびRNA-Seq分析の2つの方法のうちのどちらかによって確認した。
IVAC選択アルゴリズムが免疫原性突然変異の検出を可能にする
特異的T細胞応答をB16F10黒色腫細胞からの確認された突然変異に対して誘導できるかどうかを調査するために、ナイーブC57BL/6マウス(n=5匹/ペプチド)に、皮下で、突然変異または野生型アミノ酸配列のどちらかを含む100μgのペプチド(+50μgのポリI:C、アジュバントとして)(Table 2(表2)を参照)で2回免疫化した(d0、d7)。すべてのペプチドは27個のアミノ酸の長さを有しており、突然変異/野生型アミノ酸は中央に位置していた。12日目にマウスを屠殺し、脾臓細胞を収集した。読み取り方法として、5×105個の脾臓細胞/ウェルをエフェクターとして使用し、ペプチドをロードした5×104個の骨髄樹状細胞(2μg/ml)を標的細胞として使用して、IFNγ ELISpotを行った。エフェクター脾臓細胞を突然変異ペプチド、野生型ペプチドおよび対照ペプチド(水疱性口内炎ウイルス核タンパク質、VSV-NP)に対して試験した。
同定された突然変異は治療的抗腫瘍免疫を提供することができる
同定された突然変異が、ナイーブマウスへのワクチン接種後に抗腫瘍免疫を与える可能性を有するかどうかを検証するために、本発明者らは、この質問を、突然変異に選択的なT細胞反応性を誘導することが示された突然変異30番のペプチドを用いて調査した。d0にB16F10細胞(7.5×104個)を皮下接種した。-4日目、+2日目、および+9日目にマウスにペプチド30(table 1(表1)を参照、100μgのペプチド+50μgのポリI:C、皮下)をワクチン接種した。対照群はポリI:Cのみ(50μg、皮下)を受けた。腫瘍成長を隔日で監視した。+16日目に、ペプチドワクチン群中の5匹のうち1匹のマウスのみが腫瘍を発生した一方で、対照群では5匹のうち4匹のマウスが腫瘍成長を示したことが観察された。
ポリエピトープ抗原提示を支持するデータ
患者のタンパク質コード領域からの検証された突然変異は、RNAワクチンのGMP製造のための前駆体として使用するポリ-ネオエピトープワクチン鋳型のアセンブリのためにそこから候補を選択することができる、プールを構成する。ワクチン主鎖としての適切なベクターカセットは既に記載されている(Holtkamp, S.ら、Blood、108:4009〜4017頁、2006、Kreiter, S.ら、Cancer Immunol. Immunother.、56:1577〜1587頁、2007、Kreiter, S.ら、J. Immunol.、180:309〜318頁、2008)。好ましいベクターカセットは、そのコードおよび非翻訳領域(UTR)が修飾されており、コードされているタンパク質の長期間における最大限の翻訳を確実にする(Holtkamp, S.ら、Blood、108:4009〜4017頁、2006、Kuhn, A. N.ら、Gene Ther.、17:961〜971頁、2010)。さらに、ベクター主鎖は細胞毒性およびヘルパーT細胞を同時拡大するための抗原ルーティングモジュールを含有する(Kreiter, S.ら、Cancer Immunol. Immunother.、56:1577〜1587頁、2007、Kreiter, S.ら、J. Immunol.、180:309〜318頁、2008、Kreiter, S.ら、Cancer Research、70(22)、9031〜9040頁、2010)(図5)。重要なことに、本発明者らは、そのようなRNAワクチンを使用して複数のMHCクラスIおよびクラスIIエピトープを同時に提示させ得ることを証明した。
RNAポリ-ネオエピトープコンストラクトの科学的概念の証明
RNAポリ-ネオエピトープの概念は、リンカー配列によって連結された、突然変異ペプチドをコードしている順次配置された配列からなる長いインビトロ転写mRNAに基づく(図6を参照)。コード配列は非同義突然変異から選択され、常に元の配列構成からの30〜75塩基対の領域が隣接した突然変異アミノ酸のコドンから構築されている。リンカー配列は、優先的には、細胞の抗原プロセッシング機構によってプロセッシングされないアミノ酸をコードしている。インビトロ転写コンストラクトは、RNAの安定性および翻訳効率を増加させ、したがってコードされている抗原のT細胞刺激能力を亢進させることが示されている、T7プロモーター、タンデムベータ-グロビン3'UTR配列および120bpのポリ(A)テイルを含有するpST1-A120ベクターに基づく(Holtkamp S.ら、Blood 2006;PMID:16940422)。さらに、エピトープをクローニングするための、ポリ-リンカー配列に隣接する停止コドンを含めたMHCクラスIシグナルペプチド断片ならびに膜貫通およびサイトゾルドメイン(MHCクラスI輸送シグナルすなわちMITD)を挿入した(Kreiter S.ら、J. Immunol.、180:309〜318頁、2008)。後者は、抗原提示を増加させ、したがって抗原特異的CD8+およびCD4+T細胞の拡大を亢進させ、エフェクター機能を改善することが示されている。
ポリ-ネオエピトープワクチンの設計-リンカーの関連性
ポリ-ネオエピトープRNAコンストラクトは、リンカーペプチド配列と連結した複数の体細胞突然変異をコードしているペプチドがそれ内に配置される主鎖コンストラクトを含有する。主鎖によるコドンの最適化ならびに増加したRNAの安定性および翻訳効率に加えて、RNAポリ-ネオエピトープワクチンの一実施形態は、抗原ペプチドのMHCクラスIおよびII提示を増加させ、有害エピトープの提示を減少させるように設計されたリンカーを含有する。
RNAポリ-ネオエピトープワクチン
RNAポリ-ネオエピトープワクチンコンストラクトは、RNAの安定性および翻訳効率を増加させ、したがってコードされている抗原のT細胞刺激能力を亢進させることが示されている、T7プロモーター、タンデムベータ-グロビン3'UTR配列および120bpのポリ(A)テイルを含有するpST1-A120ベクターに基づく((Holtkamp S.ら、Blood 2006;PMID:16940422)。さらに、エピトープをクローニングするための、ポリ-リンカー配列に隣接する停止コドンを含めたMHCクラスIシグナルペプチド断片ならびに膜貫通およびサイトゾルドメイン(MHCクラスI輸送シグナルすなわちMITD)を挿入した(Kreiter S.ら、J. Immunol.、180:309〜318頁、2008)。後者は、抗原提示を増加させ、したがって抗原特異的CD8+およびCD4+T細胞の拡大を亢進させ、エフェクター機能を改善することが示されている。
臨床応用は以下のステップを網羅する。
・適格の患者は、次世代シーケンシングによるDNA分析に同意しなければならない。
・ルーチン的な診断手順(パラフィン包埋したホルマリン固定組織)から得られた腫瘍検体および末梢血細胞を入手し、記載のように突然変異分析に使用する。
・発見された突然変異を確認する。
・優先順位づけに基づいてワクチンを設計する。RNAワクチンには、マスタープラスミド鋳型を遺伝子合成およびクローニングによって作製する。
・プラスミドを臨床グレードのRNA産生、品質管理およびRNAワクチンの放出に使用する。
・ワクチン薬物製品を臨床応用のためにそれぞれの治験センターに送付する。
・RNAワクチンは、配合緩衝液中の裸ワクチンとして使用するか、またはたとえばリンパ節、皮下、静脈内、筋肉内への直接注射のためにナノ粒子もしくはリポソーム内にカプセル封入することができる。あるいは、RNAワクチンは、たとえば養子移入の樹状細胞のインビトロ形質移入に使用することができる。
腫瘍突然変異の同定および腫瘍ワクチン接種におけるそれらの活用
本発明者らは、B16F10ネズミ黒色腫細胞系中の突然変異発見にNGSエクソーム再シーケンシングを適用し、962個の非同義体性点突然変異を同定し、563個が発現された遺伝子中にあった。潜在的なドライバー突然変異は、古典的腫瘍抑制遺伝子(Pten、Trp53、Tp63、Pml)、ならびに細胞増殖(たとえばMdm1、Pdgfra)、細胞の接着および遊走(たとえばFdz7、Fat1)またはアポトーシス(Casp9)を制御するプロト-発癌性シグナル伝達経路に関与する遺伝子中に存在する。さらに、B16F10は、ヒト黒色腫中で頻繁に変更されていると以前に記載されているAim1およびTrrap中に突然変異を保有する。
C57BL/6マウス(Jackson Laboratories)は、動物研究における連邦および州の政策に従ってマインズ大学で飼育した。
B16F10黒色腫細胞系は、2010年にAmerican Type Culture Collectionから購入した(製品:ATCC CRL-6475、ロット番号:58078645)。細胞の初期(3代目、4代目)の継代を腫瘍実験に使用した。細胞をマイコプラズマ(Mycoplasma)についてルーチン的に試験した。細胞の再認証は受領以来行っていない。
核酸抽出および試料の調製:バルクB16F10細胞からのDNAおよびRNAならびにC57BL/6尾部組織からのDNAを、Qiagen DNeasy血液および組織キット(DNA用)およびQiagen RNeasyマイクロキット(RNA用)を使用してトリプリケートで抽出した。
選択:突然変異は、選択されるために以下の基準を満たさなければならなかった:(i)すべてのB16F10中に存在し、すべてのC57BL/6のトリプリケート中に存在しない、(ii)FDR≦0.05、(iii)C57BL/6中で均質、(iv)RefSeq転写物中に存在する、および(v)非同義変化が信頼できる突然変異としてスコアづけされることを引き起こす。検証および免疫原性試験のための選択は、突然変異が発現された遺伝子であることを必要とした(複製間にわたる中央値RPKM>10)。
卵白アルブミンクラスI(OVA258〜265)、クラスII(OVAクラスII330〜338)、インフルエンザ核タンパク質(Inf-NP366〜374)、水疱性口内炎ウイルス核タンパク質(VSV-NP52〜59)およびチロシナーゼ関連タンパク質2(Trp2180〜188)を含めたすべてのペプチドは、Jerini Peptide Technologies(ドイツ、Berlin)から購入した。合成ペプチドは27個のアミノ酸の長さであり、突然変異(MUT)または野生型(WT)アミノ酸を位置14に有する。ポリイノシン酸:ポリシチジル酸(ポリ(I:C)、InvivoGen)を皮下注射アジュバントとして使用した。Inf-NP366〜374ペプチドに特異的なMHC-五量体はProImmune Ltd.から購入した。
年齢を一致させた雌マウス、C57BL/6マウスに、PBS(全体積200μl)中で配合した100μgのペプチドおよび50μgのポリ(I:C)を外側の側腹部に皮下注射した(1群あたり5匹のマウス)。すべての群を、0日目および7日目に2つの異なる突然変異をコードしているペプチドで、側腹部あたり1つのペプチドを用いて免疫化した。最初の注射の12日後にマウスを屠殺し、免疫学的試験のために脾細胞を単離した。
酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイ(Kreiter Sら、Cancer Res 2010;70:9031〜40頁)および刺激因子としての同系骨髄由来樹状細胞(BMDC)の作製は以前に記載されている(Lutz MBら、J Immunol Methods 1999;223:77〜92頁)。BMDCは、示した突然変異または対照RNA(eGFP-RNA)をコードしているインビトロ転写(IVT)RNAを用いたペプチドパルス(2μg/ml)または形質移入のどちらかを行った。位置25に突然変異を有しており9個のアミノ酸のグリシン/セリンリンカーによって隔てられた、それぞれが50個のアミノ酸を含む2つの突然変異を表す配列を、pST1-2BgUTR-A120主鎖内にクローニングした(Holtkamp Sら、Blood 2006;108:4009〜17頁)。この鋳型からのインビトロ転写および精製は以前に記載されている(Kreiter Sら、Cancer Immunol Immunother 2007;56:1577〜87頁)。アッセイには、5×104個のペプチドまたはRNAを操作したBMDCを、5×105個の新鮮に単離された脾細胞と共に、抗IFN-γ抗体(10μg/mL、クローンAN18、Mabtech)でコーティングしたマイクロタイタープレート中で同時インキュベートした。37℃で18時間後、サイトカイン分泌を抗IFN-γ抗体(クローンR4-6A2、Mabtech)で検出した。スポット数を計数し、ImmunoSpot(登録商標)S5 Versa ELISPOT Analyzer、ImmunoCapture(商標)画像収集(Image Acquisition)ソフトウェアおよびImmunoSpot(登録商標)分析ソフトウェアバージョン5で分析した。統計分析はスチューデントt-検定およびマン-ホイットニー検定(ノンパラメトリック検定)によって行った。検定がp値<0.05を与え、平均スポット数が>30個のスポット/5×105個エフェクター細胞であった場合に、応答は有意であるとみなされた。反応性は平均スポット数によって評定した(-:<30、+:>30、++:>50、+++>200個のスポット/ウェル)。
ELISPOTアッセイのために調製された脾細胞のアリコートを細胞内フローサイトメトリーによるサイトカイン産生の分析に供した。この目的のために、2×106個の脾細胞/試料を、ゴルジ阻害剤ブレフェルジンA(10μg/mL)を追加した培養培地(RPMI+10%のFCS)中で96ウェルプレートにプレートした。それぞれの動物からの細胞を、5時間、37℃で、2×105個のペプチドパルスしたBMDCを用いて再刺激した。インキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、50μlのPBS中に再懸濁させ、以下の抗マウス抗体を用いて20分間、4℃で細胞外染色した:抗CD4 FITC、抗CD8 APC-Cy7(BD Pharmingen)。インキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、続いて外膜の透過処理のために100μLのCytofix/Cytoperm(BD Bioscience)溶液中に4℃で20分間再懸濁させた。透過処理後、細胞をPerm/Wash緩衝液(BD Bioscience)で洗浄し、Perm/Wash緩衝液中に50μL/試料で再懸濁させ、以下の抗マウス抗体を用いて30分間、4℃で細胞内染色した:抗IFN-γ PE、抗TNF-α PE-Cy7、抗IL2 APC(BD Pharmingen)。Perm/Wash緩衝液で洗浄した後、細胞をフローサイトメトリー分析のために1%のパラホルミルアルデヒド(paraformyldehyde)を含有するPBSに再懸濁させた。試料はBD FACSCanto(商標)II細胞計およびFlowJo(バージョン7.6.3)を使用して分析した。
腫瘍ワクチン接種実験では、7.5×104個のB16F10黒色腫細胞をC57BL/6マウスの側腹部内に皮下接種した。予防的設定では、突然変異特異的ペプチドを用いた免疫化は腫瘍接種の4日前ならびに腫瘍接種後の2および9日目に行った。治療的実験では、ペプチドワクチンを腫瘍注射後の3および10日目に投与した。3日毎に腫瘍の大きさを測定し、腫瘍直径が15mmに達した際にマウスを屠殺した。
本発明者らの目的は、B16F10マウス黒色腫中の免疫原性の可能性がある体性点突然変異をNGSによって同定し、マウスのペプチドワクチン接種によってこれらをインビボ免疫原性について試験して誘発されたT細胞応答をELISPOTアッセイによって測定することであった(図9A)。C57BL/6野生型バックグラウンドゲノムのエクソームおよびB16F10細胞のそれを、それぞれトリプリケートの抽出および捕捉を用いてシーケンシングした。それぞれの試料について、1億万個を超える単一末端50ntの読取りが生じた。これらのうち、80%がマウスmm9ゲノムと固有にアラインメントし、49%が標的上でアラインメントし、これは標的濃縮の成功を実証しており、トリプリケート試料のそれぞれにおいて標的ヌクレオチドの70%について20倍を超えるカバレッジをもたらす。やはりトリプリケートでプロファイリングしたB16F10細胞のRNA-Seqは、3000万個の単一末端50ntの読取りの中央値を生じ、これらのうち80%がマウストランスクリプトームとアラインメントする。
注目すべきことに、突然変異遺伝子の多く(非同義体性点突然変異を含有する962個の遺伝子)が癌表現型に以前に関連づけられている。突然変異はPten、Trp53(p53とも称する)、およびTp63を含めた確立された腫瘍抑制遺伝子中で見つかった。最も確立された腫瘍抑制因子であるTrp53では(Zilfou JTら、Cold Spring Harb Perspect Biol 2009;1:a001883)、タンパク質位置127でのアスパラギンからアスパラギン酸への突然変異(p.N127D)はDNA結合ドメイン中に局在化しており、SIFTによって機能を変更することが予測されている。Ptenは2つの突然変異(p.A39V、p.T131P)を含有しており、これらはどちらもタンパク質機能に有害な影響を与えると予測されている。p.T131P突然変異は、ホスファターゼ活性を消失させることが示されている突然変異(p.R130M)に近接している(Dey Nら、Cancer Res 2008;68:1862〜71頁)。さらに、突然変異がBrca2(乳癌2、初期発症)、Atm(毛細血管拡張性運動失調症突然変異)、Ddb1(損傷特異的DNA結合タンパク質1)およびRad9b(RAD9相同体B)などのDNA修復経路に関連する遺伝子中に見つかっている。さらに、突然変異はAim1(腫瘍抑制因子「黒色腫1中に不在」)、Flt1(癌遺伝子Vegr1、fms関連チロシンキナーゼ1)、Pml(腫瘍抑制因子「前骨髄球白血病」)、Fat1(「FAT腫瘍抑制因子相同体1」)、Mdm1(TP53結合核タンパク質)、Mta3(転移関連1ファミリー、メンバー3)、およびAlk(未分化リンパ腫受容体チロシンキナーゼ)を含めた他の腫瘍関連遺伝子中に存在する。本発明者らは、以前に腫瘍中で同定された(Verhaak RGら、Cancer Cell 2010;17:98〜110頁)、MAPK/ERK経路の細胞膜結合受容体チロシンキナーゼであるPdgfra(血小板由来成長因子受容体、アルファポリペプチド)中のp.S144Fに突然変異を発見した。突然変異がCasp9(カスパーゼ9、アポトーシス関連システインペプチダーゼ)中のp.L222Vに存在する。CASP9はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)をタンパク質分解切断し、アポトーシスを調節し、いくつかの癌に関連づけられている(Hajra KMら、Apoptosis 2004;9:691〜704頁)。本発明者らが発見した突然変異はPARPおよびアポトーシスシグナル伝達に潜在的に影響を与え得る。最も興味深いことに、Braf、c-Kit、KrasまたはNras中には突然変異は見つからなかった。しかし、突然変異がRassf7(RAS関連タンパク質)(p.S90R)、Ksr1(ras1のキナーゼ抑制因子)(p.L301V)、およびAtm(PI3K経路)(p.K91T)中で同定され、これらはすべてタンパク質機能に顕著な影響を与えると予測される。Trrap(形質転換/転写ドメイン関連タンパク質)が今年これまでにヒト黒色腫検体中で新規の潜在的な黒色腫標的として同定された(Wei Xら、Nat Genet 2011;43:442〜6頁)。B16F10では、Trrap突然変異はp.K2783Rで起こり、重複するホスファチジルイノシトールキナーゼ(PIK)関連キナーゼFATドメインを乱すと予測される。
これらの突然変異の免疫原性試験の抗原を提供するために、本発明者らは、免疫化について他のペプチドを超える多くの利点を有する長いペプチドを用いた(Melief CJおよびvan der Burg SH、Nat Rev Cancer 2008;8:351〜60頁)。長いペプチドは抗原特異的CD8+およびCD4+T細胞を誘導することができる(Zwaveling Sら、Cancer Res 2002;62:6187〜93頁、Bijker MSら、J Immunol 2007;179:5033〜40頁)。さらに、長いペプチドはMHC分子上に提示されるためにプロセッシングを必要とする。そのような取り込みは、強力なT細胞応答を初回刺激するために最適な樹状細胞によって最も効率的に行われる。対照的に、フィットする(fitting)ペプチドはトリミングを必要とせず、非活性化BおよびT細胞を含めたMHC分子を発現するすべての細胞上に外因的にロードされ、寛容および同胞殺しの誘導をもたらす(Toes REら、J Immunol 1996;156:3911〜8頁、Su MWら、J Immunol 1993;151:658〜67頁)。50個の検証された突然変異のそれぞれについて、突然変異または野生型アミノ酸が中央に位置する27個のアミノ酸の長さのペプチドを設計した。したがって、突然変異を保有する8〜14個のアミノ酸の長さの任意の潜在的なMHCクラスIおよびクラスIIエピトープを、この前駆体ペプチドからプロセッシングすることができる。ペプチドワクチン接種のアジュバントとしては、交差提示を促進し、ワクチンの有効性を増加させることが知られているポリ(I:C)を使用した(Datta SKら、J Immunol 2003;170:4102〜10頁、Schulz Oら、Nature 2005;433:887〜92頁)。50個の突然変異をT細胞の誘導についてマウス内でインビボで試験した。印象的なことに、50個のうちの16個の突然変異コードペプチドが、免疫化したマウスにおいて免疫応答を誘発することが見出された。誘導されたT細胞は異なる反応パターンを示した(Table 7(表7))。
インビボで誘発された免疫応答が腫瘍を保有するマウスにおいて抗腫瘍効果に翻訳されるかどうかを評価するために、本発明者らはMUT30(Kif18b中に突然変異)およびMUT44を例として選択した。これらの突然変異は、突然変異ペプチドに対して優先的に強力な免疫反応を誘導し、内因的にプロセッシングされることが示されている(図10A、B)。突然変異ペプチドを用いたワクチン接種の治療可能性は、マウスを、MUT30またはMUT44のどちらかおよびアジュバントで、7.5×105個のB16F10を移植した3および10日後に免疫化することによって調査した。腫瘍の成長は、対照群と比較してどちらのペプチドワクチン接種でも阻害された(図11A)。B16F10は非常に攻撃的に成長している腫瘍であるため、保護的免疫応答も試験した。マウスをMUT30ペプチドで免疫化し、4日後に7.5×105個のB16F10細胞を皮下接種し、腫瘍チャレンジの2および9日後にMUT30でブーストした。MUT30で処置したマウスの完全な腫瘍保護および40%の生存が観察された一方で、対照処置群のすべてのマウスは44日以内に死亡した(図11B左)。MUT30で免疫化したにもかかわらず腫瘍を発生するマウスでは、腫瘍の成長はより遅く、対照群と比較して6日間の生存期間中央値の延長がもたらされた(図11B右)。これらのデータは、単一突然変異に対するワクチン接種が既に抗腫瘍効果を与えることができることを暗示している。
B16F10黒色腫細胞系からの50個の検証された突然変異を使用して様々なRNAワクチンを作製した。1個(モノエピトープ)、2個(バイエピトープ)、または16個の異なる突然変異(ポリエピトープ)を表すDNA配列を、50個のアミノ酸(aa)を使用して突然変異を位置25(バイエピトープ)で、または27個のアミノ酸を使用して突然変異を位置14(モノおよびポリエピトープ)で作製し、9個のアミノ酸のグリシン/セリンリンカーによって隔てた。これらのコンストラクトは、mRNAのインビトロ転写のためにpST1-2BgUTR-A120主鎖内にクローニングした(Holtkampら、Blood 2006;108:4009〜17頁)。
ポリエピトープRNA-ワクチン設計をさらに特徴づけるために、1つのMHCクラスIIエピトープを含めた5個の異なる既知のモデルエピトープ(卵白アルブミンクラスI(SIINFEKL)、クラスII(OVAクラスII)、インフルエンザ核タンパク質(Inf-NP)、水疱性口内炎ウイルス核タンパク質(VSV-NP)およびチロシナーゼ関連タンパク質2(Trp2))が含まれるDNA配列を作製した。エピトープは突然変異ポリエピトープで使用した同じ9個のアミノ酸のグリシン/セリンリンカーによって隔てた。このコンストラクトをmRNAのインビトロ転写のためにpST1-2BgUTR-A120主鎖内にクローニングした。
図13で免疫原性について分析した同じポリエピトープを使用して、突然変異をコードしているRNAのB16F10腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性を調査した。詳細には、C57BL/6マウスの群(n=10匹)に、1×105個のB16F10黒色腫細胞を側腹部に皮下接種した。3、6、10、17および21日目に、リポソーム形質移入試薬を使用してポリトープRNAを用いてマウスを免疫化した。対照群にはリポソームを単独で注射した。
検証された突然変異の抗腫瘍活性は、MUT30をペプチドワクチンとして使用することによる治療的インビボ腫瘍実験によって評価した。詳細には、C57BL/6マウスの群(n=8匹)に、1×105個のB16F10黒色腫細胞を側腹部に皮下接種した。3、10および17日目に、ポリI:Cをアジュバントとして使用して、MUT30、チロシナーゼ関連タンパク質2(Trp2180〜188)または両ペプチドの組合せを用いてマウスを免疫化した。Trp2はB16F10黒色腫細胞によって発現される既知のCD8+エピトープである。
信頼度に基づく体細胞突然変異検出のフレームワークおよびB16-F10黒色腫細胞への応用
NGSは、ゲノム全体またはタンパク質をコードしているエクソンなどの標的領域内の変異の高スループット発見を可能にするという点で不偏的である。
ライブラリの捕捉およびシーケンシング
次世代シーケンシング、DNAシーケンシング:DNA再シーケンシングのためのエクソームの捕捉は、本事例ではすべての既知のマウスエクソンを捕捉するように設計された、Agilent Sure-Select溶液に基づく捕捉アッセイを使用して行った[Gnirke, A.ら、Nat. Biotechnol. 27、182〜189頁(2009)]。Covaris S2超音波装置を使用して3μgの精製ゲノムDNAを150〜200ntに断片化した。gDNA断片を、T4 DNAポリメラーゼ、クレノウDNAポリメラーゼを使用して末端修復し、T4ポリヌクレオチドキナーゼを使用して5'リン酸化した。平滑末端化されたgDNA断片を、クレノウ断片を使用して3'アデニル化した(3'から5'エキソマイナス)。T4 DNAリガーゼを使用して、3'単一T-オーバーハングIllumina対合末端アダプターとgDNA断片とを、10:1のアダプター:ゲノムDNA挿入物のモル比を使用してライゲーションさせた。アダプターとライゲーションしたgDNA断片を捕捉前に濃縮し、Illumina PE PCRプライマー1.0および2.0ならびにHerculase IIポリメラーゼ(Agilent)を使用して、4回のPCRサイクルを使用してフローセル特異的配列を付加した。
bwa(バージョン0.5.8c)を使用して[Li, H.、Durbin, R.、Bioinformatics 25、1754〜1760頁(2009)]、初期設定オプションを使用して、配列の読取りを参照マウスゲノムアセンブリmm9とアラインメントした[Mouse Genome Sequencing Consortium、Nature 420、520〜562頁(2002)]。曖昧な読取り、-bwa出力によって提供されたゲノムの複数の位置にマッピングされる読取り-を除去した。残りのアラインメントを選別し、インデックスをつけ、バイナリ圧縮形式(BAM)に変換し、シェルスクリプトを使用して読取り品質スコアをIllumina標準phred+64から標準のサンガー品質スコアへと変換した。
バーコードmRNA-seq cDNAライブラリを、5ugの全RNAからIllumina mRNA-seqプロトコルの改変版を使用して調製した。mRNAはSeramagOligo(dT)磁気ビーズ(Thermo Scientific)を使用して単離した。単離したmRNAを二価陽イオンおよび熱を使用して断片化し、160〜200bpの範囲の断片が生じた。ランダムプライマーおよびSuperScriptII(Invitrogen)を使用して断片化したmRNAをcDNAへと変換し、次いでDNAポリメラーゼIおよびRNaseHを使用して第2鎖を合成した。cDNAを、T4 DNAポリメラーゼ、クレノウDNAポリメラーゼを使用して末端修復し、T4ポリヌクレオチドキナーゼを使用して5'リン酸化した。平滑末端化されたcDNA断片を、クレノウ断片を使用して3'アデニル化した(3'から5'エキソマイナス)。T4 DNAリガーゼを使用して3'単一T-オーバーハングIllumina多重特異的アダプターをcDNA断片上にライゲーションさせた。cDNAライブラリを精製し、E-Gelの2%SizeSelectゲル(Invitrogen)を使用して300bpでサイズ選択した。濃縮、Illumina六塩基インデックスおよびフローセル特異的配列の付加は、PCRによってPhusion DNAポリメラーゼ(Finnzymes)を使用して行った。すべてのクリーンアップは1.8×体積のAgencourt AMPure XP磁気ビーズを使用して行った。
サンガー再シーケンシングおよびRNAによる検証のためにSNVを選択した。3つすべてのプログラムによって予測され、非同義であり、最低10のRPKMを有する転写物中で見つかるSNVを同定した。これらのうち、プログラムによって提供される最も高いSNP品質スコアを有する50個を選択した。陰性対照として、50%以上のFDRを有しており、1つの細胞系試料中にのみ存在し、1つの突然変異の呼出しプログラムによってのみ予測される44個のSNVを選択した。DNAを使用して、50ngのDNA、次いでサンガーシーケンシング(Eurofins MWG Operon、ドイツ、Ebersberg)を使用した領域のPCR増幅によって、選択された変異体を検証した。反応は陽性および陰性対照のそれぞれ50および32個の座位で成功した。また、検証は腫瘍RNA-Seq読取りの検査によっても行った。
ランダムフォレスト品質スコアの計算:一般的に使用されている突然変異の呼出しのアルゴリズム(DePristo, M.A.ら、Nature Genetics 43、491〜498頁(2011)、Li, H.ら、Bioinformatics 25、2078〜2079頁(2009)、Ding, L.ら、Hum. Mol. Genet(2010)、2010年9月15日に最初にオンラインで公開)は複数のスコアを出力し、これらはすべて突然変異の呼出しの品質に潜在的に影響を与える。これらには、それだけには限定されないが、機器によって割り当てられた目的の塩基の品質、この位置の品質アラインメント、この位置を対象とする読取りの数、またはこの位置で比較した2つのゲノム間の相違のスコアが含まれる。偽発見率の計算には突然変異の順序づけを必要とするが、様々な品質スコアから矛盾する情報を有している可能性があるため、これはすべての突然変異で直接実現可能ではない。
受信者動作特性(ROC)曲線および対応する曲線下面積(AUC)は、分類子を組織化し、その性能を可視化するために有用である[Fawcett, T.、Pattern Recogn. Lett. 27、861〜874頁(2006)]。この概念を実験およびコンピュータ手順の性能を評価するために拡張する。しかし、ROCグラフのプロットには、高スループットデータ(NGSデータなど)では通常は与えられず、確立が困難な情報である、データセット中のすべての真および偽の陽性(TPおよびFP)の例の知識が必要である。したがって、本発明者らは計算したFDRを使用してそれぞれのTPおよびFPの割合を推定し、ROCグラフをプロットしてAUCを計算する。中心的概念は、データセット中の単一の突然変異のFDRが、この突然変異がどの程度TP/FP突然変異の合計に寄与するかの割合をそれぞれ与えることである。また、TPおよびFPへのランダムな割当てのリストでは、生じるROC AUCは本方法では0.5に等しくなり、完全にランダム予測を示す。
FPR+TPR=1 [2]
で開始し、FPRおよびTPRはそれぞれ所定の突然変異の必要な偽陽性真陽性比であり、ROC空間中の対応する点を定義する。[1]および[2]は以下のように再編成することができる。
TPR=1-FPR [3]
および
FPR=FDR [4]
Claims (20)
- 個別化癌ワクチンを提供する方法であって、
(a)次世代シーケンシング(NGS)を使用することにより、癌患者の腫瘍検体中の全ゲノム、全エクソームまたは全トランスクリプトーム中の癌特異的体細胞突然変異を同定して癌患者の癌突然変異シグネチャを提供するステップであって、
(aa)癌患者の腫瘍検体のゲノムDNAおよび/またはRNAのシーケンシングを行うことによって、核酸配列情報を得るステップと、
(bb)正常な非癌細胞のDNAおよび/またはRNAのシーケンシングを行うことによって、参照核酸配列情報を得るステップと、
(cc)ステップ(aa)で得られた腫瘍検体に由来する核酸配列情報を、ステップ(bb)で得られた参照核酸配列情報と比較するステップと
を含むステップと、
(b)ステップ(a)で得られた癌突然変異シグネチャを特長とするRNAワクチンを提供するステップと
を含み、
前記患者の突然変異シグネチャを特長とするRNAワクチンが、突然変異に基づくネオエピトープを含むポリペプチドをコードするRNAを含み、
前記ネオエピトープが、50アミノ酸以下のワクチン配列を形成するような天然の配列構成中にあり、前記ワクチン配列はリンカーによって離間されており、前記RNAワクチンは突然変異特異的なT細胞応答を誘導する、
方法。 - 癌特異的体細胞突然変異を同定するステップが、1つまたは複数の癌細胞の全エクソームの癌突然変異シグネチャを同定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 癌特異的体細胞突然変異を同定するステップが、1つまたは複数の癌細胞の単一細胞シーケンシングを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 癌細胞が循環腫瘍細胞である、請求項3に記載の方法。
- 正常な非癌細胞が、癌患者から得られる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 参照核酸配列情報が、生殖系列細胞から得られる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 参照核酸配列情報が、末梢血単核球(PBMC)から得られるゲノム生殖系列DNAから得られる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍検体が、原発性腫瘍に由来し、腫瘍検体中の癌特異的体細胞突然変異を同定するステップが、更に、
(dd)ステップ(bb)で得られた参照核酸配列情報を使用して癌特異的体細胞突然変異の系統樹を根付かせて、癌特異的体細胞突然変異の系統樹を提供するステップと、
(ee)原発性腫瘍中に存在すると予測される最も初期の突然変異である一次基底突然変異を含有する系統樹の根近くの節の配列である祖先配列を複製するステップと、
(ff)ステップ(ee)で同定された祖先配列から一次基底突然変異を選択するステップと
を含む、請求項6または7に記載の方法。 - 癌特異的体細胞突然変異を同定するステップが、少なくともデュプリケートで反復される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 癌ワクチン接種用のエピトープ中の同定された突然変異の有用性を決定する更なるステップを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- ポリペプチドが30個までの突然変異に基づくネオエピトープを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ポリペプチドが、癌細胞によって発現される癌特異的体細胞突然変異を含有しないエピトープを更に含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- ワクチン配列が約30個のアミノ酸の長さである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- ネオエピトープ、エピトープおよび/またはワクチン配列が頭-尾で並んでいる、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- ワクチンが予防ワクチンおよび/または治療ワクチンである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ワクチンが、患者に投与した場合に、同定された突然変異に基づく配列変化を取り込んだ、MHCに提示されたエピトープのコレクションを提供するワクチンである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- MHCに提示されたエピトープが、MHCに提示されたエピトープが由来する抗原を発現する細胞に対するCD4+ヘルパーT細胞応答を誘発することができるMHCクラスIIに提示されたエピトープであり、場合により、MHCに提示されたエピトープが由来する抗原を発現する細胞に対するCD8+T細胞応答を誘発することができるMHCクラスIに提示されたエピトープである、請求項16に記載の方法。
- 前記ワクチンが、前記ワクチンを患者に投与するステップを含む癌患者の処置において使用される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーがグリシンおよび/またはセリンアミノ酸に富み、好ましくはリンカーの少なくとも50%のアミノ酸がグリシンである、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーが3〜30アミノ酸を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
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