JP6410710B2 - バルドキソロンメチルの2,2−ジフルオロプロピオンアミド誘導体、その多形体および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は一般に、化合物N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)-2,2-ジフルオロプロパンアミドに関し、該化合物は本明細書においてRTA 408、63415またはPP415とも呼ばれる。本発明はまた、その多形体、その調製方法および使用方法、その薬学的組成物、ならびにそのキットおよび製品に関する。
天然トリテルペノイドであるオレアノール酸の抗炎症および抗増殖活性は化学修飾によって向上した。例えば、2-シアノ-3,12-ジオキソオレアナ-1,9(11)-ジエン-28-酸(CDDO)および関連化合物が開発された。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda et al., 2002; Suh et al., 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005; ならびに米国特許第8,129,429号、第7,915,402号、第8,124,799号および第7,943,778号を参照。メチルエステルであるバルドキソロンメチル(CDDO-Me)が、糖尿病性腎症および慢性腎疾患の処置および予防に関する第II/III相臨床試験において評価された。参照により本明細書に組み入れられるPergola et al., 2011を参照。
[本発明1001]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩:
。
[本発明1002]
薬学的に許容される塩の形態である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
塩の形態ではない、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
下記式を有する化合物の多形体であって、約14°2θにおけるハロピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する多形体:
。
[本発明1005]
X線粉末回折パターン(CuKα)が約8°2θにおけるショルダーピークをさらに含む、本発明1004の多形体。
[本発明1006]
X線粉末回折パターン(CuKα)が実質的に図59に示す通りである、本発明1004の多形体。
[本発明1007]
T g 約150℃〜約155℃をさらに有する、本発明1004の多形体。
[本発明1008]
T g 約153℃をさらに有する、本発明1007の多形体。
[本発明1009]
T g 約150℃をさらに有する、本発明1007の多形体。
[本発明1010]
約150℃〜約155℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量(DSC)曲線をさらに有する、本発明1004の多形体。
[本発明1011]
吸熱が約153℃を中心とする、本発明1010の多形体。
[本発明1012]
吸熱が約150℃を中心とする、本発明1010の多形体。
[本発明1013]
実質的に図62に示す通りである示差走査熱量(DSC)曲線を有する、本発明1004の多形体。
[本発明1014]
下記式を有する化合物の多形体であって、約5.6、7.0、10.6、12.7および14.6°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する溶媒和物である多形体:
。
[本発明1015]
X線粉末回折パターン(CuKα)が実質的に図75最上部のパターンに示す通りである、本発明1014の多形体。
[本発明1016]
下記式を有する化合物の多形体であって、約7.0、7.8、8.6、11.9、13.9(二重ピーク)、14.2および16.0°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する溶媒和物である多形体:
。
[本発明1017]
X線粉末回折パターン(CuKα)が実質的に図75最上部から2番目のパターンに示す通りである、本発明1016の多形体。
[本発明1018]
下記式を有する化合物の多形体であって、約7.5、11.4、15.6および16.6°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有するアセトニトリル半溶媒和物(hemisolvate)である多形体:
。
[本発明1019]
X線粉末回折パターン(CuKα)が実質的に図75最下部から2番目のパターンに示す通りである、本発明1018の多形体。
[本発明1020]
T g 約196℃をさらに有する、本発明1018の多形体。
[本発明1021]
約196℃を中心とする吸熱を含む示差走査熱量(DSC)曲線をさらに有する、本発明1018の多形体。
[本発明1022]
実質的に図116に示す通りである示差走査熱量(DSC)曲線を有する、本発明1018の多形体。
[本発明1023]
下記式を有する化合物の多形体であって、約6.8、9.3、9.5、10.5、13.6および15.6°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する溶媒和物である多形体:
。
[本発明1024]
X線粉末回折パターン(CuKα)が実質的に図75最下部のパターンに示す通りである、本発明1023の多形体。
[本発明1025]
医薬において使用される、本発明1001〜1003のいずれかの化合物または本発明1004〜1024のいずれかの多形体。
[本発明1026]
本発明1001〜1003のいずれかの化合物または本発明1004〜1024のいずれかの多形体からなる有効成分と、
薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1027]
経口、脂肪内(intraadiposally)、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病変内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、膀胱内(intravesicularlly)、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム中、脂質組成物中、カテーテル、洗浄、持続点滴、点滴、吸入、注射、局部送達または限局性灌流での投与用に製剤化されている、本発明1026の薬学的組成物。
[本発明1028]
経口、動脈内、静脈内または局所投与用に製剤化されている、本発明1027の薬学的組成物。
[本発明1029]
経口投与用に製剤化されている、本発明1027または1028の薬学的組成物。
[本発明1030]
硬もしくは軟カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、固体分散液剤、ウエハ剤(wafer)またはエリキシル剤として製剤化されている、本発明1026〜1029のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1031]
溶解性および分散性を強化する剤をさらに含む、本発明1026〜1030のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1032]
化合物または多形体がゴマ油に懸濁されている、本発明1026〜1031のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1033]
局所投与用に製剤化されている、本発明1026〜1028または1030〜1032のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1034]
ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、油剤、軟膏剤、膏薬、乳剤、溶液剤または懸濁液剤として製剤化されている、本発明1033の薬学的組成物。
[本発明1035]
ローション剤として製剤化されている、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1036]
クリーム剤として製剤化されている、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1037]
ゲル剤として製剤化されている、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1038]
有効成分の量が約0.01重量%〜約5重量%である、本発明1026〜1036のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
有効成分の量が約0.01重量%〜約3重量%である、本発明1038の薬学的組成物。
[本発明1040]
有効成分の量が約0.01重量%である、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1041]
有効成分の量が約0.1重量%である、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1042]
有効成分の量が約1重量%である、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1043]
有効成分の量が約3重量%である、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1044]
炎症または酸化ストレスに関連する状態を処置または予防することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の、本発明1001〜1003の化合物、本発明1004〜1024の多形体、または本発明1026〜1043のいずれかの薬学的組成物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1045]
炎症または酸化ストレスに関連する状態を処置または予防することにおける使用のための、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、または本発明1004〜1024のいずれかの多形体、または本発明1026〜1043のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1046]
炎症または酸化ストレスに関連する状態の処置または予防用の医薬の調製のための、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、または本発明1004〜1024のいずれかの多形体、または本発明1026〜1043のいずれかの薬学的組成物の使用。
[本発明1047]
状態が炎症に関連している、本発明1044の方法、または本発明1045の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046の使用。
[本発明1048]
状態が酸化ストレスに関連している、本発明1044の方法、または本発明1045の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046の使用。
[本発明1049]
状態が皮膚疾患もしくは皮膚障害、敗血症、皮膚炎、変形性関節症、がん、炎症、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、電離放射線に対する局所曝露もしくは全身曝露による合併症、粘膜炎、急性臓器不全もしくは慢性臓器不全、肝疾患、膵炎、眼障害、肺疾患または糖尿病である、本発明1044および1047のいずれかの方法、または本発明1045および1047〜1048のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1048のいずれかの使用。
[本発明1050]
状態が皮膚疾患もしくは皮膚障害である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1051]
皮膚疾患もしくは皮膚障害が皮膚炎、熱傷もしくは化学熱傷、慢性創傷、ざ瘡、脱毛症、他の毛包障害、表皮水疱症、日焼け、日焼け合併症、皮膚色素沈着障害、老化関連の皮膚状態、術後創傷、皮膚損傷もしくは熱傷による瘢痕、乾癬、自己免疫疾患もしくは移植片対宿主病の皮膚科学的徴候、皮膚がん、または皮膚細胞の過剰増殖を包含する障害である、本発明1050の方法、または本発明1050の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1050の使用。
[本発明1052]
皮膚疾患もしくは皮膚障害が皮膚炎である、本発明1051の方法、または本発明1051の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1051の使用。
[本発明1053]
皮膚炎がアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、化学曝露による皮膚炎、または放射線皮膚炎である、本発明1052の方法、または本発明1052の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1052の使用。
[本発明1054]
皮膚疾患もしくは皮膚障害が慢性創傷である、本発明1051の方法、または本発明1051の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1051の使用。
[本発明1055]
慢性創傷が糖尿病性潰瘍、褥瘡または静脈性潰瘍である、本発明1054の方法、または本発明1054の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1054の使用。
[本発明1056]
皮膚疾患もしくは皮膚障害が脱毛症である、本発明1051の方法、または本発明1051の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1051の使用。
[本発明1057]
脱毛症が禿頭症または薬物性脱毛症である、本発明1056の方法、または本発明1056の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1056の使用。
[本発明1058]
皮膚疾患もしくは皮膚障害が皮膚色素沈着障害である、本発明1051の方法、または本発明1051の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1051の使用。
[本発明1059]
皮膚色素沈着障害が白斑である、本発明1058の方法、または本発明1058の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1058の使用。
[本発明1060]
皮膚疾患もしくは皮膚障害が、皮膚細胞の過剰増殖を包含する障害である、本発明1051の方法、または本発明1051の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1051の使用。
[本発明1061]
皮膚細胞の過剰増殖を包含する障害が角化症である、本発明1060の方法、または本発明1060の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1060の使用。
[本発明1062]
状態が自己免疫疾患である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1063]
自己免疫疾患が関節リウマチ、ループス、クローン病または乾癬である、本発明1062の方法、または本発明1062の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1062の使用。
[本発明1064]
状態が肝疾患である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1065]
肝疾患が脂肪性肝疾患または肝炎である、本発明1064の方法、または本発明1064の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1064の使用。
[本発明1066]
状態が眼障害である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1067]
眼障害がぶどう膜炎、黄斑変性症、緑内障、糖尿病黄斑浮腫、眼瞼炎、糖尿病性網膜症、角膜内皮疾患もしくは角膜内皮障害、術後炎症、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、または結膜炎の一形態である、本発明1063の方法、または本発明1066の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1066の使用。
[本発明1068]
眼障害が黄斑変性症である、本発明1067の方法、または本発明1067の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1067の使用。
[本発明1069]
黄斑変性症が乾燥型である、本発明1068の方法、または本発明1068の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1068の使用。
[本発明1070]
黄斑変性症が湿潤型である、本発明1068の方法、または本発明1068の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1068の使用。
[本発明1071]
角膜内皮疾患もしくは角膜内皮障害がフックス角膜内皮ジストロフィーである、本発明1067の方法、または本発明1067の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1067の使用。
[本発明1072]
状態が肺疾患である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1073]
肺疾患が肺炎症、肺線維症、COPD、喘息、嚢胞性線維症または特発性肺線維症である、本発明1072の方法、または本発明1072の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1072の使用。
[本発明1074]
肺疾患が肺炎症である、本発明1073の方法、または本発明1073の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1073の使用。
[本発明1075]
肺疾患が肺線維症である、本発明1073の方法、または本発明1073の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1073の使用。
[本発明1076]
肺疾患がCOPDである、本発明1073の方法、または本発明1073の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1073の使用。
[本発明1077]
COPDがタバコ煙によって誘発される、本発明1076の方法、または本発明1076の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1076の使用。
[本発明1078]
肺疾患が喘息である、本発明1073の方法、または本発明1073の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1073の使用。
[本発明1079]
状態が敗血症である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1080]
状態が、放射線療法もしくは化学療法による粘膜炎である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1081]
粘膜炎が口腔粘膜炎である、本発明1080の方法、または本発明1080の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1080の使用。
[本発明1082]
状態が、電離放射線に対する局所曝露もしくは全身曝露による合併症である、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1083]
電離放射線に対する曝露が皮膚炎をもたらす、本発明1082の方法、または本発明1082の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1082の使用。
[本発明1084]
電離放射線に対する曝露が急性曝露である、本発明1082〜1083のいずれかの方法、または本発明1082〜1083のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1082〜1083のいずれかの使用。
[本発明1085]
電離放射線に対する曝露が分割曝露である、本発明1082〜1083のいずれかの方法、または本発明1082〜1083のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1082〜1083のいずれかの使用。
[本発明1086]
状態ががんである、本発明1049の方法、または本発明1049の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1049の使用。
[本発明1087]
がんが癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精上皮腫である、本発明1086の方法、または本発明1086の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1086の使用。
[本発明1088]
がんが膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、尿生殖器がん、頭部がん、腎がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、筋組織がん、頸部がん、口腔粘膜もしくは鼻粘膜がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がんまたは甲状腺がんである、本発明1086の方法、または本発明1086の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1086の使用。
[本発明1089]
化合物もしくは薬学的組成物が1日当たり単一用量で投与される、本発明1044〜1088のいずれかの方法、または本発明1045〜1088のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1088のいずれかの使用。
[本発明1090]
化合物もしくは薬学的組成物が1日当たり複数用量で投与される、本発明1044〜1088のいずれかの方法、または本発明1045〜1088のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1088のいずれかの使用。
[本発明1091]
薬学的組成物が約1mg/kg〜約2000mg/kgの単位用量で投与される、本発明1044〜1090のいずれかの方法、または本発明1045〜1088のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1088のいずれかの使用。
[本発明1092]
用量が約3mg/kg〜約100mg/kgである、本発明1091の方法、または本発明1091の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1091の使用。
[本発明1093]
用量が約3mg/kgである、本発明1092の方法、または本発明1092の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1092の使用。
[本発明1094]
用量が約10mg/kgである、本発明1092の方法、または本発明1092の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1092の使用。
[本発明1095]
用量が約30mg/kgである、本発明1092の方法、または本発明1092の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1092の使用。
[本発明1096]
用量が約100mg/kgである、本発明1092の方法、または本発明1092の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1092の使用。
[本発明1097]
化合物もしくは薬学的組成物が局所投与される、本発明1044〜1096のいずれかの方法、または本発明1045〜1096のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1096のいずれかの使用。
[本発明1098]
局所投与が皮膚への投与である、本発明1097の方法、または本発明1097の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1097の使用。
[本発明1099]
局所投与が眼への投与である、本発明1097の方法、または本発明1097の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1097の使用。
[本発明1100]
化合物もしくは薬学的組成物が経口投与される、本発明1044〜1096のいずれかの方法、または本発明1045〜1096のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1096のいずれかの使用。
[本発明1101]
化合物もしくは薬学的組成物が眼内投与される、本発明1044〜1096のいずれかの方法、または本発明1045〜1096のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1096のいずれかの使用。
[本発明1102]
放射線療法、または本発明1026の有効成分を含まない化学療法で対象を処置する前または処置した直後に薬学的組成物が投与される、本発明1044〜1101のいずれかの方法、または本発明1045〜1101のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1046〜1101のいずれかの使用。
[本発明1103]
放射線療法または化学療法で対象を処置する前と処置した後との両方で薬学的組成物が投与される、本発明1102の方法、または本発明1102の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1102の使用。
[本発明1104]
処置が放射線療法または化学療法の副作用を減少させる、本発明1102もしくは1103の方法、または本発明1102もしくは1103の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1102もしくは1103の使用。
[本発明1105]
副作用が粘膜炎および皮膚炎である、本発明1104の方法、または本発明1104の使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1104の使用。
[本発明1106]
処置が放射線療法または化学療法の有効性を強化する、本発明1102〜1105のいずれかの方法、または本発明1102〜1105のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1102〜1105のいずれかの使用。
[本発明1107]
化学療法が、治療有効量の5-フルオロウラシルまたはドセタキセルを患者に投与することを含む、本発明1102〜1105のいずれかの方法、または本発明1102〜1105のいずれかの使用のための化合物、多形体もしくは薬学的組成物、または本発明1102〜1105のいずれかの使用。
[本発明1108]
患者がヒトである、本発明1044〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
患者が非ヒト哺乳動物である、本発明1044〜1107のいずれかの方法。
一局面では、本発明は、化合物N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)-2,2-ジフルオロプロパンアミドを提供し、該化合物は本明細書においてRTA 408、63415またはPP415とも呼ばれる。他の非限定的局面では、本発明はまた、その溶媒和物を含むその多形体を提供する。他の非限定的局面では、本発明はまた、薬学的に許容されるその塩を提供する。他の非限定的局面では、これらの化合物およびその多形体の調製方法、薬学的組成物、ならびにキットおよび製品も提供される。
化学基の文脈で使用する場合、「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「カルボニル」は-C(=O)-を意味し、「カルボキシ」は-C(=O)OH(-COOHまたは-CO2Hとも記される)を意味し、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH2を意味し、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO2を意味し、イミノは=NHを意味し、「シアノ」は-CNを意味し、「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し、「アジド」は-N3を意味し、一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホニル」は-S(O)2-を意味し、「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。本出願において示す構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。
RTA 408は、下記の実施例のセクションで説明する方法を使用して調製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに改変および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)で教示されている。
いくつかの態様では、本発明は、RTA 408の溶媒和物を含むRTA 408の異なる固体形態を提供する。予備調合および予備多形性試験を行ったところ、RTA 408は溶媒和物形成の傾向が強いことがわかった。クラス2、3、4および5の結晶形は溶媒和物と一致している。クラスの説明については以下の表1を参照。クラス2および3(2つの同形溶媒和物群)を乾燥させる試みは成功しなかった。これは、堅く結合した溶媒分子と一致している。いくつかの態様では、クラス4固体(アセトニトリル溶媒和物)の乾燥によって同形脱溶媒和形が得られた。いくつかの態様では、クラス5固体(THF溶媒和物)の乾燥によって非晶形クラス1が得られた。RTA 408の非溶媒和形としては非晶形(クラス1)、およびクラス4の脱溶媒和した結晶性溶媒和物(クラス4アセトニトリル溶媒和物と同形)が挙げられる。いくつかの態様では、非晶形は
という高いガラス転移温度を有し、ごくわずかに吸湿性である(Δm = +0.4%、相対湿度50%→85%)。いくつかの態様では、非晶形は高温高湿条件下(すなわち40℃/相対湿度約75%で開放または80℃で閉鎖)で少なくとも4週間安定である。いくつかの態様では、非晶形(クラス1)は、クラス2材料から2段階法(クラス5への変換および引き続くクラス5の乾燥によって非晶形を得ること)および直接1段階法(冷水浴中でのアセトン溶液からの析出)で調製に成功した。クラス4の脱溶媒和した結晶性溶媒和物(クラス4溶媒和物と同形)は、わずかに吸湿性であり(相対湿度50%〜相対湿度85%で質量増加約0.7重量%)、融点196.1℃(ΔH = 29.31J/g)を有しうる。
という高いガラス転移温度を示す。DVSによれば、材料はわずかに吸湿性である(Δm = +0.4%、相対湿度50%→85%)。DSCまたはDVS実験において結晶化は観察されなかった。
炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御され、一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われれば組織的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。本明細書に示された証拠に少なくとも部分的に基づき、RTA 408は炎症に関連する炎症または疾患の処置または予防に使用できる。
いくつかの態様では、本開示のRTA 408、多形体および方法を使用することで、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導し、細胞分化を誘導し、がん細胞増殖を阻害し、炎症反応を阻害し、かつ/または化学予防能力において機能することができる。例えば、本発明は以下の特性のうち1つまたは複数を有する新規多形体を提供する: (1) アポトーシスを誘導しかつ悪性細胞と非悪性細胞との両方を分化させる能力、(2) 多くの悪性細胞または前悪性細胞の増殖の阻害剤としてのサブマイクロモルまたはナノモルレベルでの活性、(3) 炎症性酵素である誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の新規合成を抑制する能力、(4) NF-κB活性化を阻害する能力、および(5) ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)の発現を誘導する能力。
いくつかの態様では、多発性硬化症(MS)または他の神経変性状態、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、もしくは筋萎縮性側索硬化症について患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。MSは中枢神経系の炎症状態であることが知られている(Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997)。いくつかの検査に基づいて、炎症機構、酸化機構および/または免疫機構がアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)およびMSの発症に関与することを示唆する証拠が存在する(Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997)。疫学的データは、アラキドン酸エステルからのプロスタグランジンの合成を遮断するNSAIDの慢性的使用がADの発生の危険性を著しく低下させることを示している(McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997)。したがって、NOおよびプロスタグランジンの形成を遮断する薬剤を、神経変性疾患を予防および処置するためのアプローチに使用することができる。典型的には、そのような疾患を処置するための治療用候補の成功は、血液脳関門を侵入する能力を必要とする。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0060873号を参照。
いくつかの態様では、神経炎症の患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。神経炎症は、中枢神経系におけるミクログリアおよびアストロサイトの応答および作用が基本的に炎症様の性質を有し、かつこれらの応答が多種多様な神経学的障害の発症および進行の中心をなすという概念を包含する。これらの概念はアルツハイマー病から他の神経変性疾患(Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001)、虚血性/毒性疾患(Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999)、腫瘍生物学(Graeber et al., 2002)、さらには正常な脳の発達に敷衍された。神経炎症は、ミクログリアおよびアストロサイトの活性化ならびにサイトカイン、ケモカイン、補体タンパク質、急性期タンパク質、酸化傷害、および関連する分子プロセスの誘導を含む、広範にわたる複雑な細胞応答を組み入れる。これらの事象がニューロンの機能に有害な効果を示すことで、ニューロン傷害、さらにはグリア活性化、最終的には神経変性につながることがある。
いくつかの態様では、例えば参照により本明細書に組み入れられる米国特許8,129,429に教示される方法に基づき、腎不全および慢性腎疾患(CKD)を含む、腎疾患および腎障害の患者を処置するために、RTA 408およびその多形体を使用することができる。血液からの代謝老廃物の不十分なクリアランスおよび血中の電解質の異常な濃度を生じさせる、腎不全は、世界の至る所、特に先進国において重大な医学的問題である。糖尿病および高血圧は、慢性腎疾患(CKD)としても知られる慢性腎不全の最も重要な原因のひとつであるが、それはループスなどの他の状態にも関連している。急性腎不全は、特定の薬物(例えばアセトアミノフェン)もしくは有毒化学物質に対する曝露、またはショックもしくは移植などの外科的手順に関連する虚血再灌流障害により生じることがあり、慢性腎不全を生じさせることがある。多くの患者では、腎不全は、患者が生存を続けるために定期的な透析または腎移植を必要とする段階に進む。これらの手順のいずれも非常に侵襲的であり、著しい副作用および生活の質の問題に関連している。副甲状腺機能亢進症および高リン血症などの腎不全のいくつかの合併症には有効な処置薬が存在するが、腎不全の根本的な進行を停止または逆転させる利用可能な処置薬はわかっていない。したがって、損なわれた腎機能を改善可能な薬剤は、腎不全の処置における著しい進歩を意味するであろう。
いくつかの態様では、心血管疾患の患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。CV疾患の病因は複雑であるが、原因の大部分は、決定的な臓器または組織に対する不十分なまたは完全に中断した血液供給に関係している。多くの場合、そのような状態は1つまたは複数の動脈硬化巣の破裂により生じ、これは決定的な血管において血流を遮断する血栓の形成につながる。
いくつかの態様では、糖尿病の患者を処置するために、例えば参照により本明細書に組み入れられる米国特許8,129,429に教示される方法に基づき、本発明のRTA 408およびその多形体を使用することができる。糖尿病は、グルコースの循環レベルを身体が制御することの失敗を特徴とする複合疾患である。この失敗は、各種組織におけるグルコースの産生と吸収との両方を制御するペプチドホルモンであるインスリンの欠乏により生じることがある。インスリンの欠乏は、筋肉、脂肪および他の組織がグルコースを適切に吸収する能力を損ない、高血糖(異常に高レベルの血中グルコース)につながる。最も一般的には、そのようなインスリン欠乏は、膵臓の島細胞での不十分な産生により生じる。大部分の場合では、これは、1型糖尿病または若年発症糖尿病として知られる状態である、これらの細胞の自己免疫破壊により生じるが、身体外傷または何らかの他の原因によることもある。
いくつかの態様では、本発明のRTA 408、多形体および方法を、関節炎の一形態を有する患者を処置するために使用することができる。いくつかの態様では、本発明のRTA 408および多形体で処置可能な関節炎の形態は、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、反応性関節炎(ReA)および腸炎性関節炎(EA)を含む脊椎関節症(SpA)、若年性関節リウマチ(JRA)、ならびに早期炎症性関節炎である。
いくつかの態様では、潰瘍性大腸炎の患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。潰瘍性大腸炎は、大腸の裏層において炎症、および潰瘍と呼ばれるただれを引き起こす疾患である。通常、炎症は直腸および結腸下部において生じるが、結腸全体を冒すことがある。潰瘍性大腸炎は大腸炎または直腸炎と呼ばれることもある。炎症は結腸を多くの場合空にして、下痢を引き起こす。結腸の裏層をなす細胞を炎症が死滅させた場所で潰瘍が形成され、潰瘍は出血して膿汁を産生する。
いくつかの態様では、クローン病の患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。クローン病の症状としては腸炎ならびに腸狭窄および瘻孔の発生が挙げられ、多くの場合、神経障害がこれらの症状に伴って起こる。5-アミノサリチレート(例えばメサラミン)または副腎皮質ステロイドなどの抗炎症薬が典型的に処方されるが、常に有効というわけではない(Botoman et al., 1998で考察)。シクロスポリンでの免疫抑制は、副腎皮質ステロイドに抵抗性があるかまたは不耐性である患者に時々有益である(Brynskov et al., 1989)。
いくつかの態様では、SLEの患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。全身性エリテマトーデス(SLE)は、組織傷害につながる自己抗体および免疫複合体の組織中での沈着を特徴とする自己免疫リウマチ性疾患である(Kotzin, 1996)。MSおよび1型真性糖尿病などの自己免疫疾患とは対照的に、SLEは潜在的には複数の臓器系に直接関与し、その臨床症状は多様でかつ変動し得る(Kotzin and O'Dell, 1995により考察)。例えば、一部の患者は、皮疹および関節痛を主として示し、自然寛解を示し、ほとんど薬物療法を必要としないことがある。スペクトルの別の末端には、高用量のステロイドおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬での治療を必要とする重度でかつ進行性の腎臓合併症を示す患者が存在する(Kotzin, 1996)。
いくつかの態様では、過敏性腸症候群(IBS)の患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。IBSは、腹痛および腸習性の変化を特徴とする機能障害である。この症候群は青年期に始まることがあり、著しい能力障害に関連することがある。この症候群は均一な障害ではない。むしろ、IBSのサブタイプが、主な症状である下痢、便秘または疼痛に基づいて記述されている。発熱、体重減少および胃腸出血などの「警告」症状の非存在下で、限定的な精密検査が必要になる。
いくつかの態様では、シェーグレン症候群の患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。原発性シェーグレン症候群(SS)は、主として中年女性が罹患する(女性対男性比9:1)慢性で緩徐進行性の全身性自己免疫疾患であるが、幼児期を含む全年齢で見ることができる(Jonsson et al., 2002)。疾患は、CD4+、CD8+リンパ球およびB細胞を含む単核細胞により浸潤する外分泌腺の、リンパ球性の浸潤および破壊を特徴とする(Jonsson et al., 2002)。さらに、腺外(全身)症状が患者の3分の1に見られる(Jonsson et al., 2001)。
いくつかの態様では、乾癬の患者を処置するために、本発明のRTA 408、多形体および方法を使用することができる。乾癬は、米国の人口の2〜2.6パーセント、すなわち580万〜750万人が罹患する、薄片および炎症の慢性皮膚疾患である。皮膚細胞が皮膚の表面の下のそれらの起源から急速に上昇し、それらが成熟する可能性ができる前に表面上に重層する場合に、乾癬が生じる。通常、この移動(代謝回転とも呼ぶ)は約1ヶ月を要するが、乾癬では代謝回転がわずか数日以内に生じることがある。乾癬は、その典型的な形態では、銀色の薄片で覆われた厚い赤色の(炎症の)皮膚の斑点を生じさせる。時々プラークと呼ばれるこれらの斑点は、通常かゆいかまたはひりひりする。最も多くの場合、プラークは肘、膝、脚の他の部分、頭皮、下背部、顔、手掌、および足底の上で生じるが、身体上のどの部分の皮膚上でも生じ得る。この疾患は手指の爪、足指の爪、ならびに生殖器および口内の軟部組織を冒すこともある。
いくつかの態様では、本開示のRTA 408、多形体および方法は、ウイルス感染症および細菌感染症を含む感染性疾患の処置に有用であり得る。先に記したように、そのような感染症は重度の限局性または全身性の炎症反応に関連していることがある。例えば、インフルエンザは、肺の重度の炎症を引き起こすことがあり、細菌感染症は、敗血症の特徴である、複数の炎症性サイトサインの過剰産生を含む全身性超炎症反応を引き起こすことがある。さらに、本発明の化合物は、ウイルス病原体の複製の直接阻害に有用であり得る。以前の研究は、CDDOなどの関連化合物がマクロファージ中のHIVの複製を阻害し得ることを示した(Vazquez et al., 2005)。他の研究は、NF-κBシグナル伝達の阻害がインフルエンザウイルス複製を阻害し得ること、およびシクロペンテノンプロスタグランジンがウイルス複製を阻害し得ることを示した(例えば、Mazur et al., 2007; Pica et al., 2000)。
RTA 408を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物を材料中にコーティングすることで、化合物を不活性化し得る酸の作用および他の自然条件から化合物を保護することができる。疾患または創傷部位の持続灌流/点滴によりそれらを投与することもできる。
本発明に記載のRTA 408および多形体は、単独療法としての使用に加えて、併用療法においても用途を見出す。有効な併用療法は、両薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤により、あるいは一方の組成物がRTA 408もしくはその多形体を含み、他方が第2の薬剤を含む、同時投与される2つの別個の組成物または製剤により、実現することができる。他の治療様式は、RTA 408またはその多形体の投与の前、途中または後に実行することができる。RTA 408またはその多形体を使用する治療は、数分〜数週の範囲の間隔で他の薬剤の投与に先行または後続しうる。一般に、他の薬剤およびRTA 408またはその多形体を別々に投与する態様では、各薬剤が有利な併用効果を依然として発揮できるように、各送達の間に著しく長い期間をおかないことを確実にするであろう。そのような場合、RTA 408または多形体および他の治療薬の投与を通常は互いに対して約12〜24時間以内、より好ましくは互いに対して約6〜12時間以内に行い、遅延時間を約12時間のみとすることが最も好ましいと企図される。しかし、いくつかの状況では、処置期間を著しく延長し、各投与間で数日(2、3、4、5、6または7)〜数週(1、2、3、4、5、6、7または8)が経過するようにすることが望ましいことがある。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例において開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
試薬および条件: (a) (PhO)2PON3(DPPA)、Et3N、トルエン、0℃で5分間、次に室温で終夜、約94%; (b) ベンゼン、80℃で2時間; (c) HCl、CH3CN、室温で1時間; (d) CH3CF2CO2H、DCC、DMAP、CH2Cl2、室温で終夜、RTA 401から73%(4工程)。
RTA 408の薬力学的一次効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験の概要を以下に示す。
AIMによるIFNγ誘導NO産生の阻害はNrf2依存的である(Dinkova-Kostova, 2005)。RAW264.7マウスマクロファージを、96ウェルプレート中に、0.5% FBSを補充したRPMI 1640中30,000細胞/ウェルの三つ組でプレーティングし、37℃および5% CO2でインキュベートした。翌日、細胞をDMSO(媒体)またはRTA 408で2時間前処理した後、マウスIFNγ 20ng/mLで24時間処理した。亜硝酸イオン(NO2 -)がNOの安定的な一次分解産物であることから、培地中の亜硝酸イオンレベルを一酸化窒素の代替として、グリース試薬系(カタログ番号G2930、Promega)を製造者の説明書に従って使用して測定した。細胞生存率を、WST-1細胞増殖試薬(カタログ番号11644807001、Roche Applied Science)を製造者の説明書に従って使用して評価した。IC50値を、細胞生存率に対して正規化されたIFNγ誘導一酸化窒素産生の抑制に基づいて決定した。RTA 408での処置によってIFNγ誘導NO産生が用量依存的に抑制され、平均IC50値は3.8±1.2nMとなった。代表的実験の結果を図1に示す。RTA 408のIC50値は化合物63170(8±3nM)、63171(6.9±0.6nM)、63179(11±2nm)および63189(7±2nM)のIC50値よりも45%〜65%低いことがわかった。63170、63171、63179および63189は下記式の化合物である。
RTA 408を2つの異なるルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて試験してAREの活性化を評価した。試験した第1のルシフェラーゼレポーターは、ヒトNQO1遺伝子のプロモーターに由来する単一のAREの制御下とした。これにより、培養哺乳動物細胞中のNrf2転写因子に内在する活性の定量的評価が可能になる。NQO1-AREルシフェラーゼレポータープラスミドからのホタルルシフェラーゼの発現は、ヒトNADPH:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)遺伝子のプロモーター領域内で同定された抗酸化応答エレメント(ARE)に対応する特異的エンハンサー配列にNrf2を結合させることで制御される(Xie et al., 1995)。NQO1-AREルシフェラーゼレポータープラスミドは、HindIII/XhoIクローニング部位を使用するpLuc-MCSベクター(ニュージャージー州ピスカタウェイ、GenScript Corp.)にヒトNQO1-ARE(
)を挿入することで構築された。10% FBSならびにペニシリンおよびストレプトマイシン(各)100U/mLを補充したDMEM(Invitrogen)中に維持したHuH-7ヒト肝臓がん細胞系に、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を使用して、NQO1-AREルシフェラーゼレポータープラスミド、およびウミシイタケルシフェラーゼを恒常的に発現させかつ遺伝子導入レベルの正規化のための内部標準として使用されるpRL-TKプラスミドを一過性に遺伝子導入した。遺伝子導入の30時間後に細胞をRTA 408で18時間処理した。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性をDual-Gloルシフェラーゼアッセイ(カタログ番号E2920、Promega)によってアッセイし、発光シグナルをL-Max IIルミノメーター(Molecular Devices)上で測定した。ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケ活性に対して正規化し、正規化されたホタル活性の媒体対照(DMSO)に対する誘導倍率を計算した。図2aは、この細胞系中のRTA 408によるルシフェラーゼ活性の用量依存的誘導を示す。値は3つの独立した実験の平均値を表す。HuH-7細胞中でNQO1 AREからの転写を2倍増加させるために必要なRTA 408(12nM)は63189(14.9nM)よりも20パーセント少なかった。同様に、HuH-7細胞中でNQO1 AREからの転写を2倍増加させるために必要なRTA 408は63170(25.2nM)および63179(29.1nM)よりもそれぞれ2.1〜2.4倍少なかった。
、逆方向プライマー
; ヘムオキシゲナーゼ-1(HMOX1)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; NAD(P)Hホスホグルコン酸脱水素酵素キノン1(NQO1)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; リボソームタンパク質S9(RPS9)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; チオレドキシン還元酵素1(TXNRD1)順方向プライマー
、逆方向プライマー
。すべてのプライマーの特異性および増幅効率は既に確認した。cDNAを以下のサイクル条件を使用して増幅した: (95℃で3分間、44サイクルの95℃で30秒間、60℃で15秒間、72℃で15秒間、続いて増分0.5℃の55℃〜95℃の融解曲線)。各Nrf2標的遺伝子の相対的存在量を比較CT法(ΔΔCT)を使用して決定した。PCR反応を各試料について三つ組のウェル中で実行した。2つの独立した実験を上記の条件を使用して行った。定量的PCRによって測定したように、HFL1肺線維芽細胞をRTA 408で18時間処理することで、NQO1、HMOX1、GCLMおよびTXNRD1を含むいくつかのNrf2標的遺伝子の発現が増加した(図4a〜d)。試験したすべての遺伝子について、RTA 408による誘導は用量依存的であり、15.6nMという低濃度で明らかであった。BEAS-2B気管支上皮細胞をRTA 408で18時間処理することで、評価したすべてのNrf2標的遺伝子が同様に用量依存的に増加した(図5a〜d)。また、RTA 408は同様の濃度で正常ヒトメサンギウム細胞(nHMC)、マウスBV2小グリア細胞系およびヒトSH-SY5Y神経芽細胞腫細胞系中のNrf2標的遺伝子の発現を増加させた。
グルタチオンおよびNADPHは、細胞の酸化還元能力の維持に必要な決定的因子である。グルタチオンの合成に関与するいくつかの遺伝子(例えばGCLCおよびGLCM)ならびにNADPHの合成に関与するいくつかの遺伝子[例えばヘキソース-6-リン酸脱水素酵素(H6PD)およびリンゴ酸酵素1(ME1)]は、Nrf2によって調節されることが実証された(Wu, 2011)。総グルタチオンレベルに対するRTA 408処理の効果を、マウスAML-12肝細胞系中で、GSH-Glo(商標)グルタチオンアッセイキット(Promega、カタログ番号V6912)を製造者の説明書に従って使用して評価した。AML-12細胞をRTA 408で24時間処理することで総細胞グルタチオンレベルは用量依存的に増加した(図8)。図示されるデータは2つの独立した実験を表す。総グルタチオンの2倍超の増加が15.6nMという低いRTA 408濃度で観察された。RAW264.7マウスモデルを使用する、RTA 408によるグルタチオンレベル誘導のEC50値(9.9nM)は、63170のEC50値(12.1nM)、63171のEC50値(23.2nM)および63189(16nM)のEC50値よりも22%〜57%低かった。
、逆方向プライマー
; ヘキソース-6-リン酸脱水素酵素(H6PD)順方向プライマー
、逆方向プライマー
、ホスホグルコン酸脱水素酵素(PGD)順方向プライマー
、逆方向プライマー
、トランスケトラーゼ(TKT)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; リンゴ酸酵素1(ME1)順方向プライマー
、逆方向プライマー
。すべてのプライマーの特異性および増幅効率は事前に確認した。cDNAを以下のサイクル条件を使用して増幅した: (95℃で3分間、44サイクルの95℃で30秒間、60℃で15秒間、72℃で15秒間、続いて増分0.5℃の55℃〜95℃の融解曲線)。各標的遺伝子の相対的存在量を比較CT法(ΔΔCT)を使用して決定した。PCR反応を各試料について三つ組のウェル中で実行した。2つの独立した実験を上記の条件を使用して行った。RTA 408での処理によって、NADPH合成に関与する遺伝子の発現が用量依存的に増加した(図10a〜d)。
NF-κBは、多くの免疫応答および炎症応答の調節において中心的役割を果たす転写因子である。RTA 402および他のAIMは種々の細胞系中の炎症性NF-κBシグナル伝達を阻害することがわかった(Shishodia, 2006; Ahmad, 2006; Yore, 2006)。マウスNIH3T3/NF-κB-luc細胞系(Panomics)を使用して、NF-κB-Lucレポーターに対するRTA 408ならびに化合物63171、63179、63170および63189の効果を調査した。NIH3T3/NF-κB-luc細胞系は、NF-κB応答配列の8コピーによって調節されるホタルルシフェラーゼレポーターの染色体組み込みを維持する。これらの化合物の効果はNF-κB IC50の値を測定することで定量化することができる。RTA 408はIC50 1.2μMを示し、これを生存率に関して正規化した際にIC50 1.4μMを示した。他の4つの化合物はそれぞれNIH3T3/NF-κB IC50値1.7、0.2、1.1および1.1μMを示し、これを生存率に関して正規化した際にIC50値1.8、0.6、1.1および1.0μMを示した。RTA 408およびそのNF-κBに対する効果を投与の関数としてプロットし、相対変化倍率ならびにWST1およびWST1/2を図11aおよびbに示す。複数のNF-κB転写応答配列の制御下でルシフェラーゼレポーター構築物を安定的に遺伝子導入したヒト子宮頸部腺がん細胞系であるHeLa/NF-κB-Luc細胞中で、TNFα誘導NF-κBシグナル伝達に対するRTA 408の効果を評価した。HeLa/NF-κB-Luc細胞をRTA 408で1時間前処理した後、TNF-α(10ng/mL)でさらに5時間処理した。処理後、発光を測定し、TNF-α誘導ルシフェラーゼ活性に対するRTA 408前処理の効果を決定した。3つの独立した実験からの平均結果および標準偏差を図12に示す。RTA 408はTNF-α誘導NF-κB活性化を用量依存的に阻害し、IC50値は517±83nMであった。同様の結果が別のNF-κBレポーター細胞系(A549/NF-κB-Luc)中で観察され、この細胞系では、RTA 408はTNF-α誘導NF-κB活性化を阻害し、IC50値は627nM(614〜649nMの範囲)であった。RTA 408は、HeLa/NF-κB-Luc細胞中のNF-κBプロモーターレポーターからの発現を減少させる上で63189(854nM)および63170(953nM)よりもそれぞれ1.6〜1.8倍効率的であった。ヒトA549細胞系によるさらなる実験は、1.7μM、および生存率について1.7μMに正規化された値としての、RTA 408のIC50を示した。RTA 408のIC50は、それぞれIC50値1.1、1.4、2.0および1.0を示す63189、63179、63171および63170と同様の活性を示した。これらの値を生存率に関して正規化した際に、アッセイはそれぞれIC50 1.2、1.5、2.1および1.1μMを示した。RTA 408濃度の関数としてのNF-κBの変化倍率をWST1およびWST1/2曲線と共にプロットした。図13aおよびbに示す。
RTA 408による28日間の毒性試験において、トランスアミナーゼの上昇がラット中、およびはるかに低い程度ではあるがサル中で観察された。ヒト中での関連AIM(バルドキソロンメチル)の経口投与後に同様の発見が観察された(Pergola, 2011)。この効果に関する1つの仮説は、AIMが細胞毒性の非存在下でトランスアミナーゼ遺伝子発現を直接的または間接的に増加させるというものである。RTA 408での処置がトランスアミナーゼmRNAレベルに影響するか否かを評価するために、マウスAML-12肝細胞をRTA 408で18時間処理し、トランスアミナーゼをコードする遺伝子のmRNAレベルを定量的PCRを使用して測定した。AML-12細胞を6ウェル培養皿中にてウェル当たり培地2mLを使用してウェル当たり3x105細胞でプレーティングした。翌日、細胞をDMSO(媒体)またはRTA 408 250nMおよび500nMによって37℃で18時間処理した。各ウェルは0.1% DMSOを受け取った。3つの独立した繰り返し実験を行った。処理後、培地を除去し、細胞をRLT緩衝液(Qiagen)を使用して収集した。溶解液をQIAShredderカラム(Qiagen、カタログ番号79654)を使用して均質化し、RNAをRNeasy Miniキット(Qiagen、カタログ番号74104)を使用して単離した。逆転写用に、RNA(1μg)をOligo(dT)12-18プライマーおよびH2Oと組み合わせて最終量を23.25μLとした。混合物を70℃に10分間加熱した後、氷上に置いた。5Xファーストストランド緩衝液8μL、1mg/mL BSA 2μL、20mM DTT 2μL、5mM dNTPミックス4μL、RNaseOUT(商標)0.25μLおよびSuperscript(登録商標)II逆転写酵素0.5μLを含有するマスターミックスをRNA混合物に加え、42℃で1時間インキュベートした。反応液を70℃に10分間加熱することで不活性化した。反応混合物をH2Oで1:3希釈した後、qPCRにおいて使用した。希釈逆転写反応液2.5μLを1組のPCRプライマー(最終濃度0.36μM)、2X iQ(商標)SYBR(登録商標)Green Supermix(Bio-Rad、カタログ番号170-8885)およびH2Oと組み合わせて最終量を20μLとした。PCRプライマーの配列は以下の通りである: リボソームタンパク質L19(Rpl19)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; NAD(P)H脱水素酵素キノン1(Nqo1)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ1(Gpt1またはAlt1)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ2(Gpt2またはAlt2)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ1(Got1またはAst1)順方向プライマー
、逆方向プライマー
; グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ2(Got2またはAst2)順方向プライマー
、逆方向プライマー
。すべてのプライマーの特異性および増幅効率は既に確認した。cDNAを以下のサイクル条件を使用して増幅した: (95℃で3分間、44サイクルの95℃で30秒間、60℃で15秒間、72℃で15秒間、続いて増分0.5℃の55℃〜95℃の融解曲線)。各標的遺伝子の相対的存在量を比較CT法(ΔΔCT)を使用して決定した。PCR反応を各試料について三つ組のウェル中で実行した。RTA 408での処理はアラニントランスアミナーゼ1(Alt1またはGpt1)およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ1(Ast1またはGot1)のmRNAレベルを増加させた(図15a、c)。RTA 408はアラニントランスアミナーゼ2(Alt2またはGpt2)のmRNAレベルに効果を示さず、アスパラギン酸トランスアミナーゼ2(Ast2またはGot2)のmRNAレベルを減少させた(図15b、d)。これらの結果は、RTA 408が試験濃度(250nMまたは500nM)でインビトロでのトランスアミナーゼ遺伝子発現に影響することを実証した。
糖尿病マウスにおける試験は、バルドキソロンメチルが筋肉特異的インスリン刺激性グルコース取り込みを増加させることを実証した(Saha, 2010)。ヒトにおいて、バルドキソロンメチルを受けた患者が筋痙攣を経験する割合が、プラセボを受けた患者に比べて高いことが報告された(Pergola, 2011)。また、糖尿病患者においてインスリン投与後に筋痙攣が報告された。これは筋痙攣と筋グルコース代謝との関連の可能性を示唆している。解糖代謝に対するRTA 408の効果を、培養げっ歯類C2C12筋細胞中の乳酸およびピルビン酸レベルの評価を通じて評価した。乳酸レベルを測定するために、分化C2C12筋管をRTA 408またはインスリン1μMまたは2μMによって37℃で3時間処理した。緩衝液を除去し、細胞外乳酸レベルの測定用に保存した。細胞片を遠心分離(14,000rpmで10分)によってペレット化した後、乳酸を測定した。細胞内乳酸を測定するために、細胞をPBS中0.1% Triton X-100に懸濁し、25ゲージ針での剪断によって溶解させた。細胞溶解液を遠心分離し(14,000rpm、4℃で10分)、乳酸を上清中で測定した。細胞内および細胞外乳酸を乳酸アッセイキット(BioVision、カタログ番号K607-100)を使用して測定した。分化C2C12筋管のRTA 408 1μMまたは2μMで3時間の処理は、インスリンでの処理と同様に、細胞内および細胞外乳酸レベルを用量依存的に有意に増加させた。
薬物候補の1つの特徴は、化合物の流出比である。流出比は、化合物はどれほど容易に膜を通じて輸送されるかの尺度となる。MRP-1タンパク質、または多剤耐性補助タンパク質1は、細胞膜を通じた有機アニオンおよび他の小分子の輸送を促進することに役立つタンパク質のファミリーの一員である。通常、流出比がより大きいことは、薬物候補が細胞外により容易に輸送され、細胞内プロセスを調節する上での利用可能性がより低くなることを意味する。また、同様のタンパク質は血液脳関門を通じた化合物の輸送を調節する。RTA 408のMRP-1における流出比(1.3)は実験によって63170(10)および63171(11.2)よりも約10倍低く、63179(56.5)および63189(57.1)よりも40倍超低いと決定された。理論によって拘束されるものではないが、RTA 408は、MRP-1の良好な基質、および/または血液脳関門におけるp-糖タンパク質媒介流出に資する候補ではない可能性がある。いくつかの態様では、RTA 408を中枢神経系(CNS)障害を処置するために使用することができる。
RTA 408を肺疾患のいくつかの動物モデルにおいて、肺中でのその潜在的有効性を評価するために試験した。すべての試験において、RTA 408をゴマ油中で毎日3〜150mg/kgの範囲の用量レベルで経口投与した。大部分の場合、RTA 408を最初の数日間投与した後、肺損傷応答を誘導した。
RTA 408をマウスにおけるLPS誘発肺炎症の2つの試験において試験した。予備的用量範囲発見試験であるように意図される第1の試験において、RTA 408(30、100または150mg/kg)を1日1回3日間経口投与した後、最終投与の1時間後にLPSを投与した。気管支肺胞洗浄液(BALF)をLPS投与の20時間後(RTA 408の最終投与の21時間後)に採取し、Luminex(商標)技術を使用して炎症性マーカー(すなわちIL-6、IL-12p40、TNF-αおよびRANTES)のレベルについて評価した。RTA 408処理によってすべての用量でIL-12p40が、用量100および150mg/kgでTNF-αが有意に減少した(図17)。第2の試験において、RTA 408(10、30または100mg/kg)を毎日6日間投与した後、最終投与の1時間後にLPSを投与した。この試験において、用量レベル100mg/kgで3日目から体重の有意な減少が観察された。TNF-αの有意な減少が用量10mg/kgで観察され、IL-12p40、TNF-αおよびRANTESの有意な減少が用量30mg/kgで観察された(図18a)。この試験におけるマウスの肺のさらなる評価は、10および30mg/kgでのNQO1酵素活性の有意な減少(2,6-ジクロロフェノール-インドフェノールの減少率の測定による)および総GSH(GSH-Glo(商標)、ウィスコンシン州マジソン、Promega)の増加を含む、関連性のあるNrf2標的遺伝子との有意な結合を明らかにした(図18b)。
また、RTA 408の効果をマウスおよびラットにおけるブレオマイシン誘導肺線維症モデルにおいて評価した。第1の予備試験において、RTA 408(10、30または100mg/kg)を経口胃管栄養法によってマウスに毎日39日間投与し、10日目にブレオマイシン負荷(鼻腔内)を行った。最終投与日に肺組織を採取し、組織診断を行って炎症および間質性線維症の程度を評価した。このモデルでは、試験したRTA 408用量で統計上有意な効果は観察されなかった(図19aおよびb)。Lovelace Respiratory Research Instituteにおいて詳細に特徴づけられたラット肺線維症モデルを使用してさらなる評価を行った。この試験では、0日目にラットにブレオマイシンまたは生理食塩水を気管内投与によって負荷した。負荷後、動物はRTA 408(3、10または30mg/kg)を経口胃管栄養法によって毎日28日間受けた。動物における過度の脱水および下痢が理由で、用量30mg/kgの投与を14日目に停止した。残りの動物について、気管支肺胞洗浄液を28日目にフローサイトメトリーによる炎症性浸潤物の評価用に採取し、肺組織をヒドロキシプロリンレベルについてLC-MSおよび病理組織診断によって分析した。ブレオマイシン硫酸塩の負荷によって好中球の実質的な放出およびBALF中の可溶性コラーゲンの増加、ならびに肺中のヒドロキシプロリンの増加が誘発された。RTA 408 3mg/kgおよび10mg/kgでの処理は、肺中への多形核(PMN)細胞浸潤を有意に抑制し、ヒドロキシプロリン沈着を有意に減少させた(約10%〜20%)(図20aおよびb)。
また、RTA 408をタバコ煙誘発COPDのマウスモデルにおいて試験した。マウスはRTA 408(3、10または30mg/kg)を経口胃管栄養法によって毎日2週間受け、RTA 408投与期間中、毎週5日間タバコ煙に曝露された。試験の終わりに肺組織およびBALFを炎症性浸出物およびサイトカインの分析用に採取した。この実験では、Luminex(商標)技術を使用して測定したように、3mg/kgのRTA 408という低用量のRTA 408の複数用量投与によって、KC(ヒトIL-8の機能的マウス相同体)およびTNF-αを含む炎症性誘発性サイトカインが有意に抑制された。この試験の結果の概要を図22a〜eに示す。AIM類似体(63355)を同一試験において比較用に試験した。63355は下記式の化合物である。
また、RTA 408の潜在的活性を卵白アルブミン誘発喘息のマウスモデルにおけるパイロット試験において評価した。マウスを0日目および14日目に卵白アルブミンおよび水酸化アルミニウムの腹腔内注射によって感作し、14日目、25日目、26日目および27日目に生理食塩水中卵白アルブミンを鼻腔内負荷した。マウスは1〜13日目および15〜27日目にRTA 408(3、10または30mg/kg)を経口胃管栄養法によって毎日受けた。感作および卵白アルブミン負荷後、媒体処置マウスの白血球の総数は正の対照(デキサメタゾン)処置マウスに比べて有意に増加した。媒体処置マウスにおいてT細胞およびB細胞の数の増加も観察された。30mg/kgのRTA 408での処置は気道内のB細胞の数および割合を有意に減少させた。RTA 408(3mg/kgおよび30mg/kg)は、気道中で検出されたマクロファージの数も有意に減少させたが、マクロファージの平均割合は有意に減少させなかった。これらの観察はこのモデルにおける潜在的有効性を示唆している。
敗血症を0日目にLPS(21mg/kg)の腹腔内注射によって誘発し、生存率を4日目まで追跡した。RTA 408(10、30または100mg/kg)を-2日目〜2日目に経口胃管栄養法によって毎日投与した。媒体対照群では、動物の60%が4日目まで生存した(このモデルにおいて予測された生存率約40%よりも高い)。RTA 408処置群では、10mg/kg用量群の動物の80%および30mg/kg用量群の動物の90%が4日目まで生存した(図24cおよびd)。100mg/kg用量群では、動物の90%が4日目まで生存し、わずか1件の死が4日目に生じた。RTA 408が誘導したこれらの効果はこのモデルにおける著明な有効性を示しているが、媒体対照群における相対的に高い生存率が理由で対照群とRTA 408処置群との間の統計上有意な差はなくなった。化合物RTA 405を使用して得られた結果も提示する(図24aおよびb)。RTA 405は下記式の化合物である。
ハムスターの頬嚢に向けられる急性放射線に対する曝露は、ヒトにおける潰瘍性口腔粘膜炎において観察される影響と同様の影響を生成する。これらの影響としては、重度の紅斑および血管拡張、粘膜びらん、ならびに潰瘍形成を特徴とする、中程度〜重度の粘膜炎が挙げられる。このモデルにおけるRTA 408の効果を評価するために1回の試験を行った。0日目に各ハムスターに、左頬嚢に向けられる急性放射線量40Gyを与えた。RTA 408(10、30または100mg/kg)を-5日目〜-1日目および1日目〜15日目に1日2回経口投与した。6日目から隔日で28日目まで、口腔粘膜炎を標準的6ポイントスコアリングスケールを使用して評価した。30mg/kgおよび100mg/kgのいずれの用量のRTA 408も潰瘍性粘膜炎の持続時間の有意な減少を引き起こした(図25)。さらに、粘膜炎スコア3以上の動物の割合の用量依存的減少も観察された。しかし、30または100mg/kgでのRTA 408の投与は、放射線照射されたハムスターの体重増加の有意な用量依存的減少を引き起こした。20%を超える体重減少が理由で、100mg/kg用量群の8匹のハムスターのうち2匹を2日目に安楽死させた。
上記のように、RTA 408の主要な分子標的は、抗酸化細胞保護の中心的な転写調節因子であるNrf2である。Nrf2の活性化は、NQO1、GSH合成に関与する酵素[すなわちグルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニットおよび調節サブユニット(GclcおよびGclm)]、解毒に関与する酵素(すなわちグルタチオンS-トランスフェラーゼ[Gst])、ならびに流出トランスポーター[すなわち多剤耐性関連タンパク質(Mrp)]を含む、一連の細胞保護遺伝子の上方制御を誘導する。これらの遺伝子の誘導によって、抗酸化能力の増加、グルタチオン合成の誘導、ならびに細胞からの潜在的に有害な分子の結合および排出を特徴とする、酸化傷害に対して保護を行うための協調的な細胞の働きが生じる。上記の様々な動物モデルにおいて評価した有効性エンドポイントおよびNrf2標的遺伝子発現に加えて、Nrf2標的遺伝子の発現を誘導するRTA 408の能力も、RTA 408で処置した健康なマウス、ラットおよびサルから採取した組織を使用して評価した。
GLPに準拠する安全性薬理学プログラムをRTA 408を使用して完了した。これは心血管系に関するインビトロおよびインビボ(サル)試験、ならびにラットにおける呼吸器系および中枢神経系に関する試験を含んだ。
この試験は、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞系中で安定的に発現されるhERG(human ether-a-go-go-related gene)チャネルによって導通される急速活性型内向き整流性カリウム電流(IKr)に対するRTA 408の効果を評価するために行った。hERG関連カリウム電流に対するRTA 408の効果を、ホールセルパッチクランプ電気生理学法を使用して評価した。hERG QPatch_Kv11.1アッセイにおいて、RTA 408はIC50値12.4μMを有すると決定された。この値は63170の値(4.9μM)および63189の値(3.8μM)よりもそれぞれ2.5〜3倍高かった。RTA 408のIC50値は63171の値(15.7μM)と同様であった。
意識があって自由に移動するカニクイザルにおけるRTA 408の潜在的心血管効果を評価するために1回の試験を行った。同じ4匹の雄および4匹の雌のカニクイザルにラテン方格法に従って媒体(ゴマ油)およびRTA 408を用量レベル10、30および100mg/kgで投与した。各動物がすべての処置を受けるまで、各週に1匹の動物/性別/処置が投与を受けた後、投与間に14日の休薬期間を設けた。媒体およびRTA 408をすべての動物に経口胃管栄養法によって用量5mL/kgで投与した。
ラットにおいてRTA 408の潜在的な急性神経行動学的毒性を評価した。10匹の雄および10匹の雌CD(登録商標)[Crl:CD(登録商標)(SD)]ラットの3つの処置群はRTA 408を用量レベル3、10または30mg/kgで受けた。10匹の動物/性別の1つのさらなる群が対照として使用され、媒体(ゴマ油)を受けた。媒体またはRTA 408をすべての群に経口胃管栄養法によって用量10mL/kgで1日目に1回投与した。
ラットにおいて肺機能に対するRTA 408の効果を評価した。8匹の雄および8匹の雌CD(登録商標)[Crl:CD(登録商標)(SD)]ラットの3つの処置群はRTA 408を用量レベル3、10または30mg/kgで受けた。8匹の動物/性別の1つのさらなる群が対照として使用され、媒体(ゴマ油)を受けた。媒体またはRTA 408をすべての群に経口胃管栄養法によって用量10mL/kgで1日目に1回投与した。
1. 薬物動態
RTA 408を、そのPKおよび代謝特性を評価するためにインビトロとインビボの両方で調査した。インビトロ試験は、RTA 408の血漿タンパク質結合および血液/血漿分配、チトクロムP450(CYP450)の阻害および誘導を決定し、かつマウス、ラット、サルおよびヒトの肝ミクロソームが形成する代謝産物を同定するために行った。RTA 408の反復投与後のインビボでの吸収および分布に関するデータは、毒性試験から血漿および選択された組織中の薬物レベルのモニタリングを通じて主に得た。血漿、血液および組織中のRTA 408濃度を適切な正確さおよび精度で測定するために、高感度および高選択性の液体クロマトグラフィー-質量分析に基づく生体分析法(LC/MS/MS)を使用した。測定はTQDおよびQToF質量分析計(Waters)上で行った。
RTA 408の吸収および全身薬物動態挙動をマウス、ラットおよびサルにおいて単回および反復(毎日)経口投与後に試験した。用量10〜100mg/kgでの懸濁液製剤の経口投与後、最大濃度がマウスにおいて1〜2時間以内、ラットおよびサルにおいて1〜24時間以内に観察された。RTA 408に対する曝露はラットにおいて最高である傾向にあり、マウスおよびサルにおいてはより低いレベルが観察された。経口投与後に観察されたRTA 408の見かけの終末半減期の推定値は一般に6〜26時間の範囲であったが、いくつかの場合、見かけの長期吸収相が理由で決定的な半減期推定値が計算できなかった。
RTA 408の血漿タンパク質結合率をマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ミニブタ、サルおよびヒトの血漿中にてRTA 408濃度10〜2000ng/mLで超遠心分離法を使用して評価した。RTA 408は血漿タンパク質に広範に結合した。非臨床種における血漿タンパク質結合率は93%(マウス)〜99%超(ミニブタ)の範囲であり、結合率は毒性試験種(ラットおよびサル)において95%、ヒトにおいて97%であった。試験したどの種においても濃度依存的タンパク質結合の証拠は存在しなかった。血液/血漿分配率実験の結果は、RTA 408が主に血液の血漿画分中に直線的に分布する傾向にあって、試験したすべての種およびすべての濃度について血液:血漿比が1.0未満であったことを示す。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)再生系およびウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)反応混合物の存在下でRTA 408をマウス、ラット、サルおよびヒトの肝ミクロソームと共に60分間インビトロでインキュベートした後、RTA 408の代謝を調査した。RTA 408の大規模な代謝回転が霊長類のミクロソームで観察され、サルおよびヒトの両方のミクロソーム中で60分のインキュベーションの終了時に残留した親分子は10%未満であった。対照的に、代謝の程度はげっ歯類のミクロソームにおいてより低く、インキュベーションの終了時に残留した親分子は65%超であった。RTA 408の様々な潜在的代謝産物に利用可能な信頼できる基準が存在しないことから、観察された代謝産物を定量的に評価できなかった。定性的観点からはRTA 408代謝産物の同様のパターンが種を超えて観察され、このパターンは、RTA 408の還元およびヒドロキシル化、ならびにRTA 408またはその還元/ヒドロキシル化代謝産物のグルクロン酸抱合に一致する質量のピークを含んだ。ヒトに独自の代謝産物は観察されず、ヒトミクロソームインキュベーションにおけるすべてのピークは1つまたは複数の前臨床種においても観察された。特に、インビトロミクロソームデータに基づけば、選択されたげっ歯類および非げっ歯類の毒性種であるラットまたはサルにおいてすべてのヒト代謝産物が存在した。
チトクロムP450(CYP450)媒介代謝を阻害するRTA 408の能力を、プールされたヒト肝ミクロソーム、および特異的CYP450酵素の標準的基質を使用して評価した。RTA 408はCYP2C8およびCYP3A4/5を直接阻害し、Ki値は各酵素について約0.5μMであった。試験した他の酵素(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19またはCYP2D6)では有意な阻害は観察されず、試験した最高濃度(3μM)での阻害率は50%未満であった。さらに、試験した任意の酵素の代謝依存的阻害の証拠はほとんどまたは全くなかった。CYP3A4/5媒介薬物-薬物相互作用の可能性を調査する将来の試験が、これらのデータ、および経口投与後に胃腸(GI)管中で限局的に実現されうる潜在的に高い濃度に基づいて必要になることがある。
急性放射線皮膚炎の局所または経口予防薬としてのRTA 408の効果を検査した。雄BALB/cマウスを使用して、線量30Gyの放射線を0日目に投与した(表3)。ゴマ油媒体またはRTA 408を-5日目〜-1日目および1日目〜30日目にラットに投与した。RTA 408をゴマ油中3、10および30mg/kgで経口投与し、かつゴマ油中0.01%、0.1%および1%の組成パーセントで局所投与した。皮膚炎を4日目〜30日目に隔日で盲検評価した。12日目に皮膚炎の典型的ピークが観察され、用量の投与4時間後に4匹のマウスを屠殺した。残りのマウスは30日目の投与4時間後に屠殺した。12日目および30日目に、放射線照射された皮膚試料と共に血漿をmRNA検査および組織学的検査用に採取した。
局所投与を通じてRTA 408を利用して、分割曝露放射線皮膚炎の影響を寛解させることに向けてのRTA 408の効果を測定した。Balb/cマウスを使用して、局所製剤でのRTA 408をマウスに-5日目〜30日目に毎日、0.01%〜1%の範囲の3つの用量で投与した。0〜2日目および5〜7日目に1日当たり6回の線量10Gyをマウスに放射線照射した。マウスの臨床皮膚炎スコアを4日目から試験の終わりまで2日ごとに盲検で評価した。図46では、グラフは、時間関数としてプロットされた各群の平均臨床スコアを示す。このグラフは、RTA 408の0.1%〜1%局所製剤で処置したマウスのスコアの統計上有意な改善を示す。試験および処置パラメータは表6に見ることができる。
伝統的化学療法薬との組み合わせで使用されるRTA 408の効果の試験を行うことで、潜在的処置の有効性を決定した。2つの異なる前立腺がん細胞系であるLNCaPおよびDU-145に対するRTA 408の効果を決定するためにインビトロ試験を行った。図48aでわかるように、5-フルオロウラシルによるインビトロでの前立腺がん細胞系(LNCaP)の処置は、0.125〜0.5μMの範囲の用量でのRTA 408と組み合わせた際に細胞毒性の統計上有意な増加を示す。図48bに示すように、前立腺細胞系DU-145およびドセタキセルを使用した場合、RTA 408は化学療法薬の細胞毒性を、0.125〜0.75μMのRTA 408の投与について統計上有意に増幅した。この証拠は、RTA 408ががん治療薬と相乗的に作用しうるものであって、いくつかの態様ではがん患者を処置する上での有効性を増大させるために使用可能であるという概念を裏付ける。
眼炎症に対するRTA 408の効果の試験をニュージーランドアルビノ系のウサギを使用して行った。ウサギをウサギ各12匹の5つの群に分け、3つの異なる濃度のRTA 408(0.01%、0.1%および1%)、Voltarene(c) collyre 0.1%、および媒体(ゴマ油)を投与した。各ウサギに穿刺誘導前の60分以内に3回の点滴を、穿刺誘導後の30分以内に2回の点滴を投与した。各点眼は50μLとし、両眼に投与した。時点当たりの動物6匹の房水を穿刺誘導の30分後に採取し、2時間後に再度採取した。炎症の量を房水中タンパク質濃度によって決定した。図50に示すように、RTA 408による房水タンパク質の減少は、製剤中わずか0.01%のRTA 408で、最高濃度の他の参照化合物(MaxiDexまたはマプラコラット)のいずれかによる房水タンパク質の減少と同様であった。すべての濃度のRTA 408が、房水タンパク質濃度を減少させる上で誤差の範囲内の相対的に同様の効果を示すようであったことから、RTA 408の濃度を増加させることの効果は無視できるようであった。
プレフォーミュレーションおよび多形性試験を化合物63415について行った。この試験の一部として、室温で最も安定な無水形、およびありうる水和物を相当に高い可能性で同定することを目的に予備多形性プログラムを行った。相平衡化、乾燥実験および他の技術を含む合計30回の結晶化実験を行った。得られたすべての固体をFT-ラマン分光法によって特性決定した。すべての新たな形態をPXRDおよびTG-FTIR、ならびに場合によってはDSCおよびDVSによって特性決定した。
2つのバッチの63415を出発材料として使用した(表8)。本開示において63415はPP415とも呼ばれる。このプロジェクト中に受け取ったかまたは発生させたすべての試料はPP415-Pxという形式の独自の識別コードを受け取った。Pxは試料/実験の数を意味する(x=1、2、...n)。
出発材料63415バッチ番号0414-66-1をFT-ラマン分光法、PXRD、TG-FTIR、カールフィッシャー滴定、1H-NMR、DSC、DVSおよび適切な溶解度測定によって特性決定した。結果を表9に要約する。
a 約1日後に析出を観察;
b 25℃で水分活性a(H2O)約0.7;
c 50℃で水分活性a(H2O)0.9超;
d 最初は溶解未完了(S<1)、しかし固体残渣は一晩で完全に溶解(S>1)。
63415バッチ番号2083-69-DCはヘプタン溶媒和物である。この材料(PP415-P40)をPXRDによって特性決定したところ、クラス2と一致することがわかった(図66)。
非晶形の化学安定性を異なる溶媒中で7日間にわたって検査した。
a 第3の波長(210nm)で信号強度は弱く、信号対雑音比は大きく、したがって積分は行われなかった
b 懸濁液。すべての時点ですべての材料が溶解したわけではない
c 懸濁液。24時間および6時間の時点ですべての固体が溶解したわけではない
63415の非晶形の基本的性質および物性についてさらに知るために、高い温度および相対湿度での保存によって非晶形に負荷をかけた。
a. 結晶化実験
室温で最も安定な無水形、およびありうる水和物を相当に高い確率で同定するために、非晶形から出発して相平衡化、熱溶液からの結晶化、および蒸発実験を行った。得られたすべての材料をFT-ラマン分光法によって特性決定し、選択された試料はPXRDでも特性決定した。
懸濁液平衡化実験を1種の溶媒および11種の溶媒混合物中で行った(表13)。選択された溶媒0.2〜2.0mL中のPP415-P1約100mgの懸濁液を調製し、22〜24℃で4〜15日間振盪した。固体を回収しかつFT-ラマン分光法によって特性決定し、大部分の固体はPXRDでも特性決定した。
水分活性: a 50℃でa(H2O)約0.5; b 50℃でa(H2O)約0.85; c 64℃でa(H2O) 0.99超; d スペクトルは溶媒信号を含まず
PP415-P1の熱溶液を1種の溶媒および4種の溶媒混合物中で調製した(表14)。速度約0.2K/分で5℃に徐冷した際に、3つの場合(-P20、-P21、-P24)で析出が観察された。2つの場合(-P22、-P23)では、4〜5℃で2日間の保存後であっても固体は析出しなかった。ここで溶媒をN2流下室温で蒸発させた。固体を回収し、FT-ラマン分光法によって特性決定し、非晶質出発材料であるFT-ラマンクラス1とは異なるスペクトルを有する固体についてはPXRDでも特性決定した。
PP415-P1の透明溶液を3種の溶媒混合物中で調製した(表15)。次に溶媒を周囲条件下室温でゆっくりと蒸発させた。しかし、3つの実験のうち2つ(-P15および-P17)において、蒸発が始まる前に白色固体が析出した。得られた固体をFT-ラマン分光法およびPXRDによって検査した。
溶媒和物を脱溶媒和しかつ63415の非溶媒和結晶形を得るという目的で、各クラスの少なくとも1つの試料を減圧乾燥させた(表16)。乾燥材料をFT-ラマン、PXRDおよびTG-FTIRによってさらに特性決定した。
a 脱溶媒和は成功、溶媒含有量の有意な減少、試料は主に非晶質; PXRDにおけるブロードなピークはごくわずか
b 試料はPXRDにおけるよりブロードなピークが示すように結晶性がより低い
c 脱溶媒和は成功、溶媒含有量の有意な減少、試料は依然として結晶性; 構造に変化なし
a. 新規クラスの概要
この試験では、63415の非晶形に加えて4つの新規結晶形を得た(表17)。
63415の非晶形であるクラス1はいくつかの結晶化実験によって得られた(表18)。大部分の結晶化実験はクラス2、3、4または5の結晶性材料を生じさせた。
大部分の結晶化実験によってクラス2の固体材料が得られた(表19)。さらに、クラス2のヘプタン溶媒和物であるPP415-P40の1つのバッチを出発材料として使用した(表8参照)。
63415の無水形を得るという目的でクラス2のいくつかの試料を脱溶媒和するために、該試料を減圧下で(および一部については高温で)乾燥させた。乾燥試料の詳細および特性決定を以下の表20に示す。
1:2 EtOAc/ヘプタン中での懸濁液平衡化実験により得られた試料PP415-P7クラス2の固体材料を減圧下で数日間(1〜10mbar、50〜70℃)乾燥させた(PP415-P30として)。
1:2 DCM/IPE中での析出実験により得られた試料PP415-P15クラス2の固体材料を減圧(約2〜20mbar)下室温で約2時間乾燥させた(PP415-P18として)。
1:3 EtOAc/ヘプタン中での析出実験により得られた試料PP415-P17クラス2の固体材料を減圧(約2〜20mbar)下室温で約2時間乾燥させた(PP415-P19として)。
約1:5 EtOH/シクロヘキサン中での徐冷実験により得られた試料PP415-P21クラス2の固体材料を減圧下で数日間(2〜20mbar、室温〜60℃)乾燥させた(PP415-P28として)。
いくつかの結晶化実験によってクラス3の固体材料が得られ、FT-ラマン分光法、PXRDおよびTG-FTIRによって特性決定した(表21)。
2PrOH中での懸濁液平衡化実験により得られたクラス3の試料の1つ(PP415-P6)を減圧下で数日間(2〜20mbar、室温〜60℃、表22)乾燥させた(PP415-P25として)。
クラス4は7:3 MeCN/H2O溶媒混合物からのみ得られた(表23)。クラス4(PP415-P13)を得る実験をPP415-P35として繰り返すことで、さらなる乾燥試験用のさらなる材料を調製した。
約7:3 MeCN/H2O中での懸濁液平衡化実験により得られたクラス4の試料をN2流下で数日減圧乾燥させた(表24)。
・PP415-P36: 減圧(1x10-3mbar未満)下80℃で3日間乾燥
・PP415-P37: N2流下80℃で3日間乾燥
これらの乾燥クラス4試料(PP415-P36および-P37)のFT-ラマンスペクトルはクラス4のスペクトル(すなわちPP415-P35、図110)と一致している。
クラス4(MeCN溶媒和物)の乾燥によって、1重量%未満(TG-FTIR)に減少した溶媒含有量を有する脱溶媒和した溶媒和物が得られた。
超および脱溶媒和クラス4の融点
未満で生じると予想される事象である。
でのガラス転移)に起因しうる可能性がある。第2の事象は
での脱溶媒和クラス4の融解に対応する可能性がある。混合物の融解熱(ΔH = 14.1J/g)は純粋な脱溶媒和クラス4の融解熱(ΔH = 29.3J/g)の半分と十分に相関している。
クラス5は1:1 THF/H2O溶媒混合物からのみ得られた(表25)。
b 出発材料: PP415-P40、クラス2; この表におけるすべての他の実験ではPP415-P1、クラス1を出発材料として使用した
c 100mgスケールの代わりに3gスケール実験
約1:1 THF/H2O中での懸濁液平衡化実験により得られたクラス5の試料(PP415-P14)を減圧下で数日間(2〜20mbar、室温〜60℃、表26)乾燥させた(PP415-P27として)。
非晶形クラス1を調製することを目的とする実験を、クラス2材料(PP415-P40、表8)を出発材料として使用して行った。いくつかの戦略および方法を試みた。
・クラス2をクラス5に変換した後、クラス5を乾燥させて非晶形クラス1を得ること。
・可能ならばICHクラス3溶媒を使用して非晶形クラス1をクラス2から直接調製すること。
主に非晶質の材料を、クラス2材料から出発して、100mgおよび3gスケール上でクラス5を経由する2段階法で調製した。
クラス2のPP415-P40を出発材料として使用する結晶化実験を、このヘプタン溶媒和物をクラス5(おそらくTHF溶媒和物)に変換した後、クラス5を乾燥させることで非晶質材料を得るという目的で行った(表27)。
ヘプタン溶媒和物クラス2のTHF溶媒和物クラス5への変換をPP415-P40(ヘプタン溶媒和物)材料を(1:1)THF/H2O混合物に懸濁させ、懸濁液を室温で平衡化することでうまく行った(PP415-P41、100mgスケール)。得られた固体材料はTHF溶媒和物クラス5と一致している(図123)。
API MFGのサイトにおいて使用可能な条件を考慮に入れて、クラス5材料(THF溶媒和物)を減圧(約100mbar)下高温(80℃)で乾燥させた。
クラス2材料から出発してクラス5を経由する2段階法で非晶形を調製することは、大体成功したが、完全には成功しなかった。したがって、ICHクラス2溶媒THFの使用を回避しかつ完全に非晶質の材料を得るために、手順を1段階法に単純化するという目的で、さらなる実験を行った(表28)。
FT-ラマン分光法: OPUS 6.5ソフトウェア付きBruker RFS100; Nd:YAG 1064nm励起、Ge検出器、3500〜100cm-1範囲; 典型的測定条件: 名目レーザー出力100〜300mW、走査64〜128回、分解能2cm-1。
(1) 相対湿度50→0%(5%/h); 相対湿度0%で5時間
(2) 相対湿度0→95%(5%/h); 相対湿度95%で5時間
(3) 相対湿度95→50%(5%/h); 相対湿度50%で2時間
HPLC結果
方法
AUC 曲線下面積分析
DSC 示差走査熱量
DVS 動的蒸気収着
FTラマン フーリエ変換ラマン分光法
1H-NMR プロトン核磁気共鳴分光法
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
PXRD 粉末X線回折
TG-FTIR 熱重量分析とフーリエ変換赤外分光法との組み合わせ
1BuOH 1-ブタノール
CTAB 臭化セチルトリメチルアンモニウム
DCM ジクロロメタン
DEE ジエチルエーテル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
IPE イソプロピルエーテル
MeCN アセトニトリル
MEK メチルエチルケトン
MeOH メタノール
PEG プロピレングリコール
PTFE ポリテトラフルオロエチレン、テフロン
2PrOH 2-プロパノール、イソプロパノール
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
TBME tert-ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
Tween 80 ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレエートまたはポリソルベート80
AIM 抗酸化炎症モジュレーター
Akr1c1 アルド-ケト還元酵素ファミリー1、メンバーc1
ALP アルカリホスファターゼ
ALT アラニントランスアミナーゼ
ARE 抗酸化剤応答配列
AST アスパラギン酸トランスアミナーゼ
AUC 曲線下面積
BAL 気管支肺胞洗浄
BALF 気管支肺胞洗浄液
Bil ビリルビン
BUN 血中尿素窒素
COPD 慢性閉塞性肺疾患
COX-2 シクロオキシゲナーゼ-2
Cr クレアチン
CYP450 チトクロムP450
Eh-1 エポキシドヒドロラーゼ1
G6PD グルコース-6-リン酸脱水素酵素
Gclc グルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニット
Gclm グルタミン酸システインリガーゼ調節サブユニット
Ggt1 γ-グルタミルトランスフェラーゼ
Glrx グルタレドキシン-1
Glu グルコース
GOT グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
GPT1 グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
Gpx3 グルタチオンペルオキシダーゼ3
GSH グルタチオン
GSR グルタチオン還元酵素
GSs グルタチオン合成酵素
GST グルタチオンS-トランスフェラーゼ
GSTa1 グルタチオンS-トランスフェラーゼα1
GSTp1 グルタチオンS-トランスフェラーゼπ1
Gy グレイ
H6PD ヘキソース-6-リン酸脱水素酵素
hERG ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子
HMOX1 ヘムオキシゲナーゼ(開環)1
HO-1 ヘムオキシゲナーゼ
IFNγ インターフェロン-γ
IL インターロイキン
iNOS 誘導型一酸化窒素合成酵素
IκBα B細胞核内κ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーインヒビターα
KC マウスIL-8関連タンパク質
Keap1 Kelch様ECH関連タンパク質-1
LPS リポ多糖
ME1 リンゴ酸酵素1
MPCE 小核多染性赤血球
Mrp metG関連タンパク質
Mrps 多剤耐性関連タンパク質
NADPH 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
NFκB 活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー
NO 一酸化窒素
NQO1 NAD(P)Hキノン酸化還元酵素1
Nrf2 核因子(赤血球由来)様2
p-IκBα リン酸化IκBα
PBMC 末梢血単核球
PCE 多染性赤血球
PGD ホスホグルコン酸脱水素酵素
PMN 多形核
RANTES ランテス(regulated and normal T cell expressed and secreted)
SOD1 スーパーオキシドジスムターゼ1
SRXN1 スルフィレドキシン-1
TG 総グリセリド
TKT トランスケトラーゼ
TNFα 腫瘍壊死因子α
Txn チオレドキシン
TXNRD1 チオレドキシン還元酵素1
xCT 溶質輸送体ファミリー7、メンバー11
API 医薬品有効成分
aq. 水性
b.p. 沸点
cryst. 結晶性
decomp. 分解
d 日
eq. 当量
equil. 平衡
evap. 蒸発
h 時間
mat. 材料
min 分
m.p. 融点
MS モレキュラーシーブ
part. 部分的に
precip. 析出
r.h. 相対湿度
rpm 毎分回転数
r.t. 室温(約25℃)
S/N 信号対雑音(比)
solv. 溶媒
susp. 懸濁液
T 温度
Tg ガラス転移温度
theo. 理論値
vis. obs. 目視
w 週
wt.-% 重量パーセント
Claims (32)
- 下記式の化合物の多形体であって、
約5.6、7.0、10.6、12.7および14.6°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する溶媒和物であるか;または
約7.0、7.8、8.6、11.9、13.9(二重ピーク)、14.2および16.0°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する溶媒和物であるか;または
約7.5、11.4、15.6および16.6°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有するアセトニトリル半溶媒和物(hemisolvate)であるか;または
約6.8、9.3、9.5、10.5、13.6および15.6°2θにおけるピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有する溶媒和物である、
多形体。 - 請求項1記載もしくは2の化合物、請求項3記載の固体形態、または請求項4記載の多形体を含む、医薬。
- 請求項1記載もしくは2の化合物、請求項3記載の固体形態、または請求項4記載の多形体からなる有効成分と、
薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。 - 経口、脂肪内(intraadiposally)、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病変内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、膀胱内(intravesicularlly)、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム中、脂質組成物中、カテーテル、洗浄、持続点滴、点滴、吸入、注射、局部送達または限局性灌流での投与用に製剤化されている、請求項6記載の薬学的組成物。
- 硬もしくは軟カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、固体分散液剤、ウエハ剤(wafer)またはエリキシル剤として製剤化されている、請求項6記載の薬学的組成物。
- ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、油剤、軟膏剤、膏薬、乳剤、溶液剤、および懸濁液剤より選択される形態で局所投与用に製剤化されている、請求項6記載の薬学的組成物。
- 有効成分の量が0.01重量%〜5重量%である、請求項6〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 患者における炎症または酸化ストレスに関連する状態を処置または予防することにおける使用のための、請求項6〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 状態が、皮膚疾患もしくは皮膚障害、敗血症、皮膚炎、変形性関節症、がん、炎症、自己免疫疾患、神経変性疾患、中枢神経系の障害、ミトコンドリア機能障害、炎症性腸疾患、電離放射線に対する局所曝露もしくは全身曝露による合併症、粘膜炎、急性臓器不全もしくは慢性臓器不全、肝疾患、膵炎、眼障害、肺疾患または糖尿病である、請求項11記載の薬学的組成物。
- 状態が、皮膚炎、熱傷もしくは化学熱傷、慢性創傷、ざ瘡、脱毛症、脱毛症以外の毛包障害、表皮水疱症、日焼け、日焼け合併症、皮膚色素沈着障害、老化関連の皮膚状態、術後創傷、皮膚損傷もしくは熱傷による瘢痕、乾癬、自己免疫疾患もしくは移植片対宿主病の皮膚科学的徴候、皮膚がん、および皮膚細胞の過剰増殖を包含する障害から選択される、皮膚疾患もしくは皮膚障害である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 皮膚炎がアレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、化学曝露による皮膚炎、または放射線皮膚炎である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 状態が、関節リウマチ、ループス、クローン病および乾癬より選択される、自己免疫疾患である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 状態が、脂肪性肝疾患および肝炎より選択される、肝疾患である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 状態が、ぶどう膜炎、黄斑変性症、緑内障、糖尿病黄斑浮腫、眼瞼炎、糖尿病性網膜症、角膜内皮疾患もしくは角膜内皮障害、術後炎症、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、および結膜炎の一形態より選択される、眼障害である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 状態が、肺炎症、肺線維症、COPD、喘息、嚢胞性線維症および特発性肺線維症より選択される、肺疾患である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 状態が、放射線療法もしくは化学療法による粘膜炎である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 中枢神経系の障害が、発作性障害である、請求項12記載の薬学的組成物。
- 中枢神経系の障害が、てんかんである、請求項20記載の薬学的組成物。
- 状態が、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫および精上皮腫より選択される、がんである、請求項12記載の薬学的組成物。
- 状態が、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、尿生殖器がん、頭部がん、腎がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、筋組織がん、頸部がん、口腔粘膜もしくは鼻粘膜がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がんおよび甲状腺がんより選択される、がんである、請求項12記載の薬学的組成物。
- 放射線療法、または請求項6記載の有効成分を含まない化学療法で患者を処置する前または処置した直後に、薬学的組成物が患者に投与されるように用いられる、請求項22または23記載の薬学的組成物。
- 化学療法が、治療有効量の5-フルオロウラシルまたはドセタキセルを患者に投与することを含む、請求項24記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物の患者への投与が放射線療法または化学療法の副作用を減少させる、請求項24記載の薬学的組成物。
- 副作用が粘膜炎および皮膚炎である、請求項26記載の薬学的組成物。
- 患者におけるがんの治療に用いるための、請求項6記載の薬学的組成物。
- がんが黒色腫である、請求項28記載の薬学的組成物。
- 患者が免疫療法での処置も受けている、請求項28または29記載の薬学的組成物。
- 免疫療法が、樹状細胞に基づく免疫療法、または養子T細胞免疫療法である、請求項30記載の薬学的組成物。
- 免疫療法が、がんを標的化する免疫療法である、請求項30記載の薬学的組成物。
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