CN113197905B - 三萜类化合物在制备神经母细胞瘤治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种三萜类化合物在制备神经母细胞瘤药物中的应用，所述化合物为奥美洛酮(RTA‑408)，化学名为：N‑(2‑氰基‑3,12‑二氧代‑28‑去甲齐墩果‑1,9(11)‑二烯‑17‑基)‑2,2‑二氟丙酰胺，分子式为C33H44F2N2O3。化合物RTA‑408可以对神经母细胞瘤传代细胞和患者来源的肿瘤细胞(PDC)均产生明显的增殖抑制作用，并且显著抑制神经母细胞瘤细胞的克隆形成能力。本发明为神经母细胞瘤的临床治疗提供全新的治疗手段，同时也拓展了RTA‑408在临床疾病治疗中的应用范围。同时为进一步提高神经母细胞瘤患者的临床疗效，及改善其预后和生存提供了可能性。

Description

三萜类化合物在制备神经母细胞瘤治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于化合物的应用领域，涉及三萜类化合物在制备神经母细胞瘤治疗药物中的应用，所述化合物为奥美洛酮(RTA-408)。
背景技术
神经母细胞瘤是一类起源于神经嵴交感神经的外周神经***恶性肿瘤，是婴幼儿中最常见和最致命的颅外实体肿瘤，约90％患者的确诊年龄不超过5岁。原发性神经母细胞瘤常位于交感神经***、肾上腺髓质或椎旁神经节起源的组织。神经母细胞瘤按照风险评级可依此分为低危型、中危型和高危型，低危型和中危型患者的预后通常较好(无事件生存率约为80％-95％)，但高危型患者由于常伴随MYCN基因扩增，ALK基因扩增或突变和Trk异常表达等分子特征，病情进展迅速，临床治愈率低于35％，其预后和生存状况不容乐观。因此，神经母细胞瘤的临床治疗仍需要开发新的有效治疗药物。
三萜类化合物RTA-408被开发用于抑制KEAP1蛋白和激活抗氧化蛋白NRF2信号通路，通过恢复线粒体功能、降低氧化应激和抑制促炎信号而减轻炎症反应。目前针对化合物RTA-408已开展多项抗炎治疗的临床试验研究，包括自身免疫性脑脊髓炎、视网膜色素上皮细胞损伤和癫痫。值得注意的是，欧洲药品管理局授予RTA-408作为首个获批疗法用于治疗弗里德里希共济失调。另外，有研究报道RTA-408可以抑制肿瘤发展重要信号通路NF-κB的激活，相关临床试验已围绕RTA-408考察其对黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的抗肿瘤治疗作用。但是，RTA-408能否抑制神经母细胞瘤的增殖和克隆形成能力，从而改善神经母细胞瘤患者的生存和预后等尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种三萜类化合物在制备神经母细胞瘤治疗药物中的应用，所述化合物为奥美洛酮(RTA-408)，化学名为：N-(2-氰基-3,12-二氧代-28-去甲齐墩果-1,9(11)-二烯-17-基)-2,2-二氟丙酰胺，分子式为C33H44F2N2O3。所述药物由三萜类化合物与药用辅料制备。
化合物RTA-408可以对神经母细胞瘤传代细胞和肿瘤细胞PDC均产生明显的增殖抑制作用，同时显著抑制神经母细胞瘤细胞的克隆形成能力。此外，相比于传统化疗药物顺铂，RTA-408抑制神经母细胞瘤细胞的克隆形成能力的作用更为显著。
本发明提供了化合物RTA-408作为全新的干预手段用于治疗神经母细胞瘤的用途，拓展了RTA-408在临床疾病治疗中的应用范围，同时为进一步提高神经母细胞瘤患者的临床疗效，及改善其预后和生存提供了可能性。
附图说明
图1是不同浓度的化合物RTA-408对五个神经母细胞瘤细胞株SK-N-DZ、SK-N-BE(2)、IMR-32、SK-N-SH和SH-SY5Y增殖的抑制作用，其中SK-N-DZ、SK-N-BE(2)和IMR-32细胞具有MYCN基因扩增的特征。
图2是不同浓度的化合物RTA-408对神经母细胞瘤细胞株SK-N-DZ和SK-N-BE(2)克隆形成能力的抑制作用。
图3是不同浓度的化合物RTA-408对神经母细胞瘤患者来源的肿瘤细胞增殖的抑制作用。
图中，Control对照组和RTA-408给药组之间的比较采用独立样本t检验：n.s表示p＞0.05；*表示p＜0.05；**表示p＜0.01；***表示p＜0.001。顺铂给药组和RTA-408给药组之间的比较同样采用独立样本t检验：n.s表示p＞0.05；###表示p＜0.001。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明所述的化合物RTA-408的应用，可参考常规的药物配置方法和实际开发。药物剂型和生物制剂为医学上认可的任何一种剂型，例如为粉剂、注射液、胶囊、片剂或口服液。
实施例1
将SK-N-DZ、SK-N-BE(2)、IMR-32、SK-N-SH和SH-SY5Y细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔板，以不同浓度的化合物RTA-408(6.25×10-8～2×10-6M)分别处理上述细胞，每个浓度作用组设置3个复孔，在RTA-408作用72小时之后，通过磺酰罗丹明B(SRB)染色法检测细胞的存活情况。结果显示，2.5×10-7～2×10-6M浓度范围的RTA-408对五个神经母细胞瘤细胞株均有显著的增殖抑制作用。RTA-408对SK-N-DZ、SK-N-BE(2)、IMR-32、SK-N-SH和SH-SY5Y细胞株的半数抑制浓度(IC50)分别为475±9nM、484±13nM、174±16nM、677±138nM和478±18nM。结果参见图1。
实施例2
将SK-N-DZ和SK-N-BE(2)细胞以每孔10000个的密度接种于6孔板，以不同浓度的顺铂和RTA-408(6.25×10-8～1×10-6M)分别处理上述细胞，培养10～14天后，观察细胞克隆数，计算克隆形成率。结果显示，化合物RTA-408(1.25×10-7～1×10-6M)对SK-N-DZ和SK-N-BE(2)细胞的克隆形成能力具有明显的抑制作用；顺铂也可以一定程度地抑制SK-N-DZ和SK-N-BE(2)细胞的克隆形成能力，但是相同浓度作用下(2.5×10-7～1×10-6M)，化合物RTA-408抑制SK-N-DZ和SK-N-BE(2)细胞克隆形成能力的作用显著强于顺铂。结果参见图2。
实施例3
将三株神经母细胞瘤PDC以每孔3000个细胞的密度接种于96孔板，以不同浓度的化合物RTA-408(3.125×10-8～1×10-6M)分别处理上述细胞，每个浓度作用组设置3个复孔，在RTA-408作用72小时之后，通过SRB染色法检测细胞的存活情况。结果显示，6.25×10-8～1×10-6M浓度范围的RTA-408均能明显抑制三株神经母细胞瘤PDC的增殖。RTA-408对三株神经母细胞瘤PDC的IC50分别为265.0nM、188.4nM和292.8nM。结果参见图3。

Claims (2)

1.一种三萜类化合物在制备神经母细胞瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述化合物为奥美洛酮，化学名为：N-(2-氰基-3,12-二氧代-28-去甲齐墩果-1,9(11)-二烯-17-基)-2,2-二氟丙酰胺，分子式为C33H44F2N2O3。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物由三萜类化合物于药用辅料制备。
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