JP6404374B2 - ムスカリンm1受容体アゴニスト - Google Patents
ムスカリンm1受容体アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP6404374B2 JP6404374B2 JP2017007283A JP2017007283A JP6404374B2 JP 6404374 B2 JP6404374 B2 JP 6404374B2 JP 2017007283 A JP2017007283 A JP 2017007283A JP 2017007283 A JP2017007283 A JP 2017007283A JP 6404374 B2 JP6404374 B2 JP 6404374B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxylate
- azepan
- ethyl
- piperidin
- carbamoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000359 muscarinic M1 receptor agonist Substances 0.000 title description 9
- 229940122547 Muscarinic M1 receptor agonist Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 227
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 189
- -1 piperidin-1-yl) azepan-1-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 27
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 9
- MEOZFUYXLCDYGA-UHFFFAOYSA-N azepane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCCC1 MEOZFUYXLCDYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 5
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims 2
- XGOSGZVKWHQZQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)carbamoyl]piperidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1(CN(CC1)NC(=O)C1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC)F XGOSGZVKWHQZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 19
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 9
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 9
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 9
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 9
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 9
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 9
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 9
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 9
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 9
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 9
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 9
- 238000012549 training Methods 0.000 description 9
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 8
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 7
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 7
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 7
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 7
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 5
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- IBUMPBFHLUYONP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxoazepane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC(=O)CC1 IBUMPBFHLUYONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000017924 CHRM4 Human genes 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 101100107916 Xenopus laevis chrm4 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007450 amyloidogenic pathway Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZFVKQNEASGSHY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethoxycarbonylazepan-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCCC1N1CCC(C(O)=O)CC1 DZFVKQNEASGSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBBOVCRTGVFZNN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1N1CCC(C(O)=O)CC1 DBBOVCRTGVFZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJTAUNNBWGAQIB-UHFFFAOYSA-N 1h-azepin-4-amine Chemical compound NC1=CC=CNC=C1 UJTAUNNBWGAQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 3
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 102000007205 Muscarinic M2 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010008407 Muscarinic M2 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 3
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 3
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 3
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 3
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 3
- PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxoazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)CC1 PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)SC11CCN(C)CC1 PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WEBMRZODPLSRKR-MLBSPLJJSA-N (e)-n-methoxy-1-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)methanimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CO\N=C\C1=CCCN(C)C1 WEBMRZODPLSRKR-MLBSPLJJSA-N 0.000 description 2
- SPABXNSWUFEDGB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethoxycarbonylazepan-4-yl)-4-fluoropiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCCC1N1CCC(F)(C(O)=O)CC1 SPABXNSWUFEDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JALTVWLCKZGQSV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azepan-4-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1(CCN(CC1)C1CCCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O JALTVWLCKZGQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 S=**1CNCCCC1 Chemical compound S=**1CNCCCC1 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- YCOKHOLOSGJEGL-VIFPVBQESA-N tert-butyl (4s)-4-aminoazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](N)CC1 YCOKHOLOSGJEGL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKFCCUGCNHDTK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethoxycarbonylazepan-4-yl)-4-methoxypiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCCC1N1CCC(C(O)=O)(OC)CC1 WQKFCCUGCNHDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHFGDWBHRZOQF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethoxycarbonylazepan-4-yl)-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCCC1N1CCC(C)(C(O)=O)CC1 YDHFGDWBHRZOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWLSACIFNZORK-UHFFFAOYSA-N 1-(azepan-4-yl)-4-methoxy-n-(1-methylcyclobutyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(OC)(C(=O)NC2(C)CCC2)CCN1C1CCCNCC1 PYWLSACIFNZORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRJWYSQPYKGSM-AWEZNQCLSA-N 1-[(4S)-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoacetyl]azepan-4-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=O)N1CCC[C@@H](CC1)N1CCC(CC1)C(O)=O LVRJWYSQPYKGSM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OTWOBCMTUKAVFK-HNNXBMFYSA-N 1-[(4s)-azepan-4-yl]-n-(2-methylpropyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)NCC(C)C)CCN1[C@@H]1CCNCCC1 OTWOBCMTUKAVFK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HOJZZUGXEMZVMT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azepan-4-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CC1)N1CCC(CC1)C(O)=O HOJZZUGXEMZVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXBVBGWLMVNJN-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutan-1-amine Chemical compound CC1(N)CCC1 ZAXBVBGWLMVNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMAQUGPYTWILQY-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclobutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)CCC1 JMAQUGPYTWILQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LBMCFZQQMVFDAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-azepine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=CN1 LBMCFZQQMVFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKALXTFISCVQFS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(1-ethoxycarbonylazepan-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCCC1N1CCC(C(O)=O)(C#N)CC1 JKALXTFISCVQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- IUPCKVBRSPDXGV-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)C2=CC=CC=CN2)C(=O)O Chemical compound C1CCN(C(C1)C2=CC=CC=CN2)C(=O)O IUPCKVBRSPDXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010014357 Electric shock Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 101800001111 Soluble APP-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400000571 Soluble APP-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800000130 Soluble APP-beta Proteins 0.000 description 1
- 102400000576 Soluble APP-beta Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068872 Toe walking Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical class [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical group ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NAWYASCTCVIUMY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxypiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(OC)CCNCC1 NAWYASCTCVIUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CEOILRYKIJRPBZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopent-3-ene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC=CC1 CEOILRYKIJRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001682 neurofibril Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- RAMTXCRMKBFPRG-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC#C RAMTXCRMKBFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000000379 schizophrenia 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
式中、
nは1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2であり;
R1は1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1〜10非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1個または2個(必ずしも全部ではない)の炭素原子はO、NおよびSから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく;
R2は水素またはC1〜10非芳香族炭化水素基であり;
あるいはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員数4〜9の非芳香族複素環式基を形成し、複素環式環は任意選択的にO、NおよびSから選択される第2のヘテロ原子ならびにそれらの酸化物を含んでもよく;かつ複素環式環はC1〜2アルキル;フッ素;およびシアノから選択される1〜6以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
R3は水素;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;C1〜3アルコキシ;および任意選択的に1〜6個のフッ素原子で置換されているC1〜5非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1個または2個(必ずしも全部ではない)の炭素原子はO、NおよびSから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置き換えられていてもよいC1〜5非芳香族炭化水素基から選択され;
R4は1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1〜6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1個または2個(必ずしも全部ではない)の炭素原子はO、NおよびSから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく;
R5は存在しないかまたはフッ素であり;かつ
R6は存在しないかまたはフッ素である
化合物またはその塩を提供する。
式中、
nは1または2であり;
pは0、1または2であり;
qは0、1または2であり;
R1は1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1〜10非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1個または2個(必ずしも全部ではない)の炭素原子はO、NおよびSから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく;
R2は水素またはC1〜10非芳香族炭化水素基であり;
あるいはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員数4〜9の非芳香族複素環式基を形成し、複素環式環は任意選択的にO、NおよびSから選択される第2のヘテロ原子ならびにそれらの酸化物を含んでもよく;かつ複素環式環はC1〜2アルキル;フッ素;およびシアノから選択される1〜6以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
R3は水素;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;C1〜3アルコキシ;および任意選択的に1〜6個のフッ素原子で置換されているC1〜5非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1個または2個(必ずしも全部ではない)の炭素原子はO、NおよびSから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置き換えられていてもよいC1〜5非芳香族炭化水素基から選択され;
R4は1〜6個のフッ素原子で任意選択的に置換されているC1〜6非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の1個または2個(必ずしも全部ではない)の炭素原子はO、NおよびSから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく;
R5は存在しないかまたはフッ素であり;かつ
R6は存在しないかまたはフッ素である
化合物またはその塩を提供する。
任意選択的に6個のフッ素原子で置換されているC1〜6アルキル;
任意選択的に6個のフッ素原子で置換されているメトキシ−C1〜4アルキル;
C1〜6アルコキシ;
C2〜6アルケニル;
C2〜6アルキニル;
任意選択的に1つまたは2つのメチル基で置換されているC3〜6シクロアルキル;
C4〜5シクロアルキル−CH2−であって、C4〜5シクロアルキル部分は任意選択的に1つのC1〜2アルキル基で置換されており、かつC4〜5シクロアルキル部分の1個の炭素原子は任意選択的に酸素原子で置き換えられていてもよいC4〜5シクロアルキル−CH2−;
シクロプロピル−C1〜3アルキル;
シクロペンテニル;および
メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタニル
から選択される、実施形態1.1〜1.5の何れか1つに記載の化合物。
任意選択的に6個のフッ素原子で置換されているC1〜6アルキル;
任意選択的に1つまたは2つのメチル基で置換されているC3〜6シクロアルキル;
C4〜5シクロアルキル−CH2−であって、C4〜5シクロアルキル部分は任意選択的に1つのC1〜2アルキル基で置換されており、かつC4〜5シクロアルキル部分の1個の炭素原子は任意選択的に酸素原子で置き換えられていてもよいC4〜5シクロアルキル−CH2−;
シクロプロピル−C1〜3アルキル;および
メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタニル
から選択される、実施形態1.1〜1.5の何れか1つに記載の化合物。
式中、R1、R3、R4、R5、R6、pおよびqは実施形態1.1および1.3〜1.39の何れか1つに定義した通りである
化合物。
式中、R1、R3、R4、R5、R6、pおよびqは実施形態1.1および1.3〜1.39の何れか1つに定義した通りである
化合物。
本出願では、他に記載がない限り、以下の定義が適用される。
多くの式(1)の化合物は、塩の形態、たとえば酸付加塩、あるいは、ある種の場合には有機および無機塩基の塩、たとえばカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩として存在し得る。こうした塩は、すべて本発明の範囲内にあり、式(1)の化合物という場合は、実施形態1.50〜1.53に定義された化合物の塩形態を含む。
立体異性体は、分子式および原子の結合順序は同じであるが、原子の三次元的な空間配置のみ異なる異性体分子である。立体異性体は、たとえば、幾何異性体でも、あるいは光学異性体でもよい。
幾何異性体の場合、異性は、炭素−炭素二重結合のまわりのシスおよびトランス(ZおよびE)異性、またはアミド結合のまわりのシスおよびトランス異性体、または炭素窒素二重結合のまわりのsynおよびanti異性(たとえばオキシムにおける)、または回転の束縛が存在する結合のまわりの回転異性、またはシクロアルカン環などの環のまわりのシスおよびトランス異性のように二重結合のまわりの原子または基の配置が異なることによる。
この式の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含み、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、本化合物に関する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、その光学異性体(たとえばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体)、を個々の光学異性体、または混合物(たとえばラセミ混合物)もしくは2つ以上の光学異性体の何れかとしてすべて含む。
実施形態1.1〜1.60の何れか1つに定義される本発明の化合物は、1つまたは複数の同位体置換を含んでもよく、特定の元素に関して言及する場合、その範囲内にすべての同位元素が含まれる。たとえば、水素に関して言及する場合、その範囲内に1H、2H(D)および3H(T)が含まれる。同様に、炭素および酸素に関して言及する場合、その範囲内にそれぞれ12C、13Cおよび14Cと16Oおよび18Oとが含まれる。
実施形態1.1〜1.62の何れか1つに定義された式(1)の化合物は、溶媒和物を形成してもよい。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造(たとえば結晶構造)に、無毒の薬学的に許容される溶媒(以下溶媒和性溶媒)の分子が取り込まれることにより形成された溶媒和物である。こうした溶媒の例として、水、アルコール(たとえばエタノール、イソプロパノールおよびブタノール)およびジメチルスルホキシドがある。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和性溶媒を含む溶媒の混合物で再結晶することにより調製することができる。どのような場合も溶媒和物が形成されたか否かは、よく知られた標準的な技術、たとえば熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)およびX線結晶解析を使用して化合物の結晶を解析に供することにより判定することができる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物でも、あるいは非化学量論的溶媒和物でもよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物がある。
実施形態1.1〜1.65の何れか1つの化合物は結晶状態で存在しても、あるいは非結晶(たとえばアモルファス)状態で存在してもよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、標準的な技術、たとえばX線粉末回折(XRPD)により容易に判定することができる。結晶およびその結晶構造は、単結晶X線結晶解析、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)および赤外分光法、たとえばフーリエ変換赤外分光法(FTIR)を含むいくつかの技術を使用して特徴付けを行うことができる。水蒸気吸着重量測定試験、さらにXRPDにより、様々な湿度条件下での結晶の挙動を解析することができる。化合物の結晶構造の判定は、従来の方法、たとえば本明細書に記載された方法およびFundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti and M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0−19−855578−4(p/b),0−19−85579−2(h/b))に記載されているような方法に従い実施できるX線結晶解析により行ってもよい。この技術では、単結晶のX線回折の解析および解釈を行う。アモルファス固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造が存在せず、アモルファス形態の互いの分子の相対位置は本質的にランダムである。たとえばHancock et al.J.Pharm.Sci.(1997),86,1)を参照されたい。
実施形態1.1〜1.62の何れか1つに定義された式(1)の化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。「プロドラッグ」とは、たとえば実施形態1.1〜1.62の何れか1つに定義された生物活性のある式(1)の化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。
実施形態1.1〜1.69の式(1)には、実施形態1.1〜1.69の化合物の錯体(たとえばシクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体)も包含される。
本発明の化合物は、ムスカリンM1受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下記の実施例に記載のPhospho−ERK1/2アッセイを用いて判定することができる。
式(1)の化合物は、当業者によく知られており、本明細書に記載するような合成方法により調製することができる。
(A) 下記式(10)化合物であり、
式中、R3、R4、R5およびR6は実施形態1.1〜1.70の何れか1つに定義された通りである化合物と式R1R2NHの化合物とのアミド形成条件下での反応;または
(B)下記式(11)の化合物:
と式Cl−C(=O)O−CH2−R4の化合物との塩基の存在下での反応;
および任意選択的に:
(C)式(1)のある化合物を式(1)の別の化合物に変換すること
を含むプロセスを提供する。
反応スキーム1では、ピペリジンカルボン酸(12)を還元的アミノ化条件下で置換ケトン(13)と反応させる。還元的アミノ化反応は典型的には、溶媒、たとえば酢酸を含むジクロロメタンまたはジクロロエタン中、水素化ホウ素還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用し、穏やかに加温(たとえば約40℃〜約70℃温度に)して行う。別の一連の反応では、ピペリジンカルボン酸(12)のエステル(たとえばエチルエステル)を、ナトリウムシアノボロヒドリドと塩化亜鉛との組み合わせあるいはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとチタンイソプロポキシドとの組み合わせの存在下でピペリドン(13)と反応させて中間体のエステル化合物(図示せず)を得、次いでこれを、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを使用して穏和な条件下で選択的に加水分解して化合物(10)を得る。
スキーム2では、ピペリジンエステル(14、R’’=エチル)を、上述の種類の還元的アミノ化条件下でケトン(15)と反応させて中間体エステル(図示せず)を得、次いでこれを、水酸化リチウムを使用して選択的に加水分解してカルボン酸(16)を得る。次いでカルボン酸(16)をアミド形成条件下(上記を参照)でアミンHNR1R2と反応させて中間体アミド化合物(図示せず)を得、次いで酸(たとえばトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン)で処理してBoc基の除去により脱保護して化合物(11)を得る。
スキーム3に示した一連の反応の出発材料は、保護された(4S)−4−アミノアゼピン誘導体(17)であり、アゼピンの環窒素がBoc基で保護され、4−アミノ部分は(1R)−1−フェネチルアミノ基として保護されている。一連の反応の第1のステップでは、加温して水酸化パラジウム炭素およびギ酸アンモニウムを含むメタノールを使用し、フェネチルアミン保護基を除去して4−アミノアゼピン(18)を得る。次いで上記のような還元的アミノ化条件下(たとえばソズムトリアセトキシボロヒドリドを使用して)、4−アミノアゼピン(18)をジアルデヒド(20)(メチルシクロペンタ−3−エン−1−カルボキシレートをin situでオゾン分解に供することにより生成することができる)と反応させてピペリジニル−アゼピン(21)を得る。水酸化ナトリウムを用いてピペリジンカルボン酸エステル基を加水分解すると、N−保護されたアゼピニル−ピペリジニルカルボン酸の(S)光学異性体(16)が得られる。
活性化合物は単独投与することができるが、医薬組成物(たとえば製剤)として提供する方が好ましい。
調製経路が記載されていない場合、当該中間体は市販されている。市販の試薬は改めて精製することなく利用した。室温(rt)は約20〜27℃をいう。1H NMRスペクトルは、Bruker製あるいはJeol製の機器を用いて400MHzで記録した。化学シフト値は、百万分率(ppm)単位、すなわち(δ)値で表す。NMRシグナルの多重度には以下の略語を使用する:s=一重線、br=幅広、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、td=二重線の三重線、tt=三重線の三重線、qd=二重線の四重線、ddd=二重線の二重線の二重線、ddt=三重線の二重線の二重線、m=多重線。結合定数はHz単位で測定したJ値として記載する。NMR分析および質量分析の結果は、バックグランドピークを考慮して補正を行った。クロマトグラフィーとは、60〜120メッシュシリカゲルを用いて行われ、窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーをいう。反応をモニタリングするためのTLCとは、所定の移動相と固定相としてMerck製のシリカゲルF254とを使用したTLC試験をいう。マイクロ波による反応は、Biotage Initiatorマイクロ波反応器またはCEM Discoverマイクロ波反応器で行った。
機器:Waters Alliance 2795、Waters 2996 PDA検出器、Micromass ZQ;カラム:Waters X−Bridge C−18、2.5ミクロン、2.1×20mmまたはPhenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0×30mm;ラジエント[時間(分)/溶媒D in C(%)]:方法A:0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2または方法B:0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2;溶媒:溶媒C=2.5L H2O+2.5mLアンモニア溶液;溶媒D=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mLアンモニア溶液);注入量3uL;UV検出230〜400nM;カラム温度45℃;流速1.5mL/分。
機器:Agilent 1200 LCMS。カラム:Agilent Zorbax Extend RRHT、1.8μm、4.6×30mm。検出波長:254nm。グラジエント[時間(分)/B in A(%)、流速]:0.00/5(2.5mL/分)、3.00/95(2.5mL/分)、3.01/95(4.5mL/分)、3.50/95(4.5mL/分)、3.60/5(3.5mL/分)、3.90/95(3.5mL/分)、4.00/5(2.5mL/分)(溶媒A:0.1%ギ酸を含む水;溶媒B:0.1%ギ酸を含むMeCN)。
機器:waters製X−Bridge C18(4.6mm*50mm、3.5um)、を用い、移動相として水(0.05%TFA)およびアセトニトリル(0.05%TFA)を使用した、40℃のUVおよびELSD検出器を備えたLCMS(Agilent 1200−6110)。溶離液のグラジエントプログラムは、1.6分かけて5%〜100%MECN(0.05%TFA)、および1.4分間の100%MECN(0.05%TFA)であった。流速は2.0mL/分とした。
機器:waters製X−Bridge C18(4.6mm*50mm、3.5um)を用い、移動相として水(0.05%TFA)およびアセトニトリル(0.05%TFA)を使用した、40℃のUVおよびELSD検出器を備えたLCMS(Agilent 1200−6110)。溶離液のグラジエントプログラムは、5分かけて5%〜100%MECN(0.05%TFA)、および1.0分間の100%MeCN(0.05%TFA)。流速は2.0mL/分とした。
d =日(単数または複数)
DCE =ジクロロエタン
DCM =ジクロロメタン
DMF =ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
ESI =エレクトロスプレーオン化
EtOAc =酢酸エチル
h =時間(単数または複数)
HATU =2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
LC =液体クロマトグラフィー
MeCN =アセトニトリル
min =分(単数または複数)
MS =質量分析法
NMR =核磁気共鳴
rt =室温
sat. =飽和
sol. =溶液
STAB =ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
THF =テトラヒドロフラン
TLC =薄層クロマトグラフィー
接頭辞n−、s−、i−、t−およびtert−は、それぞれ以下の通常の意味を有する:ノルマル、第二級、イソおよび第三級。
中間体1
1’−(エトキシカルボニル)−1,4’−ビピペリジン−4−カルボン酸の調製
イソニペコチン酸(8.0g、61.0mmol)をDCE(80mL)に溶かした溶液を酢酸(10.7mL、185mmol)および1−カルボエトキシ−4−ピペリドン(12.7g、74.3mmol)で処理した。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次いでSTAB(29.2g、92.8mmol)を加え、この反応混合物を70℃で6時間撹拌し、rtまで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(グラジエント0%〜50%MeOHを含むCHCl3)により精製して1’−(エトキシカルボニル)−1,4’−ビピペリジン−4−カルボン酸(16.0g、92.2%)中間体1をオフホワイトの固体として得た。
質量分析:(ESI+ve)285.1[M+H]+、
1H NMR:(400 MHz,CD3OD)δ:1.26(t,J=7.1,3H),1.61(qd,J=12.3,8.0,2H),1.83−2.17(m,5H),2.32−2.44(m,1H),2.75−3.14(m,4H),3.23−3.28(m,2H),3.35−3.50(m,2H),4.12(q,J=7.1,2H),4.26−4.30(m,2H),OHプロトンは観察されなかった。
1−(1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸の調製
イソニペコチン酸エチル(2.54g、2.50mL、16.2mmol)および4−オキソアゼパン−1−カルボン酸エチルエステル(3.00g、16.2mmol)をDCM(100mL)にrtで溶解させ、チタンイソプロポキシド(5.07g、5.40mL、17.8mmol)を加えた。この反応混合物をrtで1時間撹拌した。STAB(13.7g、32.4mmol)および酢酸(0.5mL)を加えこの反応混合物を窒素下、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を水(5mL)の添加によりクエンチし、5分間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液をsat.NaHCO3sol.、sat.NaClsol.で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 50g、40−63μm、60Å、50mL/分、グラジエント2%〜4%MeOHを含むDCM])により精製してエチル4−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(2.56g、48%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(方法A):m/z327(M+H)+(ES+)、1.68分時、UV非活性
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ:1.17(t,J=7.0,6H),1.49−1.55(m,6H),1.75−1.78(m,5H),2.14−2.23(m,1H),2.37(t,J=9.1,1H),2.64−2.72(m,2H),3.18−3.24(m,2H),3.41−3.44(m,2H),3.61−3.70(m,1H),3.99−4.08(m,4H)
LCMS(方法A):m/z299(M+H)+(ES+)、0.12分時、UV非活性
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ:1.22−1.32(m,3H),1.60−2.38(m,11H),2.08−2.22(m,1H),3.13−3.26(m,2H),3.33−3.51(m,2H),3.52−3.76(m,2H),4.08−4.18(m,2H),OHプロトンは観察されなかった。
1−[1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル]−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸の調製
エチル4−フルオロピペリジン−4−カルボキシレートヒドロクロリド(3.00g、14.2mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、K2CO3(1.95g、14.2mmol)を含む最低量の水で処理して脱塩した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および4−オキソアゼパン−1−カルボン酸エチルエステル(2.62g、14.2mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、塩化亜鉛(7.23g、56.7mmol)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、50℃で2時間撹拌し、次いでrtまで冷却した。NaCNBH4(1.78g、28.4mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、50℃で一晩撹拌した。この反応混合物をrtまで冷却し、溶媒を真空除去し、残渣をDCMで希釈し、sat.NaHCO3sol.で処理し、得られた不均一な混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をsat.NaHCO3sol.、sat.NaClsol.で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 50g、40−63μm、60Å、50mL/分、グラジエント0%〜4%MeOHを含むDCM])により精製してエチル4−[4−フルオロ−4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(2.26g、46%)を無色の油として得た。
LCMS(方法A):m/z331(M+H)+(ES+)、1.84分時、UV非活性
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.24−1.31(m,6H),1.43−1.59(m,2H),1.61−1.69(m,2H),1.86−2.15(m,7H),2.54−2.67(m,4H),3.32−3.32(m,2H),3.48−3.61(m,2H),4.12(q,J=6.8,2H),4.22(q,J=7.2,2H)
LCMS(方法A):m/z317(M+H)+(ES+)、0.24分時、UV非活性
1−[1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸の調製
エチル−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレートヒドロクロリド(0.50g、2.42mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、K2CO3(0.33g、2.42mmol)を含む最低量の水で処理して脱塩した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および4−オキソアゼパン−1−カルボン酸エチルエステル(0.45g、2.42mmol)をrtでDCM(20mL)に溶解させ、チタンイソプロポキシド(0.76g、0.8mL、2.66mmol)を加えた。この反応混合物をrtで5時間撹拌した。STAB(2.05g、9.66mmol)および酢酸(0.3mL)を加え、この反応混合物を窒素下、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を水(5mL)の添加によりクエンチし、5分間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液をsat.NaHCO3sol.、sat.NaClsol.で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40−63μm、60Å、25mL/分、グラジエント0%〜4%MeOHを含むDCM])により精製してエチル4−[4−メチル−4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(0.37g、45.0%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(方法A):m/z341(M+H)+(ES+)、1.73分時、UV非活性
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.16(s,3H),1.23−1.27(t,J=7.2,6H),1.40−1.89(m,5H),1.92−1.93(m,4H),2.11−2.62(m,6H),3.25−3.51(m,4H),4.09−4.17(m,4H)。
LCMS(方法A):m/z 317(M+H)+(ES+)、0.24分時、UV非活性
1−(アゼパン−4−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボキサミドTFA塩の調製
イソニペコチン酸エチル(2.28g、2.25mL、14.5mmol)および4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.00g、14.5mmol)をrtでDCM(60mL)に溶解させ、チタンイソプロポキシド(4.12g、4.40mL、14.5mmol)を加えた。この反応混合物をrtで1時間撹拌した。STAB(13.74g、32.4mmol)および酢酸(0.5mL)を加え、この反応混合物を窒素下、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を水(5mL)の添加によりクエンチし、5分間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液をsat.NaHCO3sol.、sat.NaClsol.で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 50g、40−63μm、60Å、50mL/分、グラジエント0%〜4%MeOHを含むDCM])により精製してエチル4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(2.61g、50.8%)を淡黄色の油として得た。
LCMS(方法A):m/z355(M+H)+(ES+)、1.93分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z327(M+H)+(ES+)、0.15分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z382(M+H)+(ES+)、1.76分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z282(M+H)+(ES+)、1.34分時、UV非活性
4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(90g、422mmol)と(R)−1−フェニルエタンアミン(56.4g、465mmol)との混合物を含むTHF(1000mL)をrtで15分間撹拌し、STAB(107.4g、510mmol)を加えた。この混合物を氷浴で0℃まで冷却し、次いで酢酸(26.7g、450mmol)を加えた。この混合物をrtで一晩撹拌し、次いで真空濃縮し、残渣をDCM(800mL)に溶解させ、sat.NaHCO3sol.で洗浄し(2×300mL)、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(グラジエント0%〜3%MeOHを含むDCM)により精製してtert−ブチル4−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート(90g、67.0%)を2つのジアステレオ異性体の混合物として得た。
LCMS(方法D):m/z319(M+H)+(ES+)、1.25分時、95%
tert−ブチル(4S)−4−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.26(d,J=7.1,3H),1.33(s,9H),1.34−1.43(m,3H),1.72−1.97(m,3H),2.34−2.39(m,1H),3.01−3.45(m,4H),3.80(q,J=7.2,1H),7.15−7.25(m,5H),NHプロトンは観察されなかった
[α]D 20=+57.0(c=0.5 in MeOH)
tert−ブチル(4R)−4−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.27(d,J=7.0,3H),1.34(s,9H),1.34−1.42(m,3H),1.74−1.96(m,3H),2.35−2.41(m,1H),3.02−3.45(m,4H),3.81(q,J=7.1,1H),7.16−7.26(m,5H),NHプロトンは観察されなかった
[α]D 20=−31.8(c=0.5 in MeOH)
tert−ブチル(4S)−4−[4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレートの調製
Pd(OH)2/C(10%、550mg)、tert−ブチル(4S)−4−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート(5.5g、17.3mmol)およびHCOONH4(3.3g、51.9mmol)をMeOH(80mL)に溶かした懸濁液を還流状態で1.5時間加熱した。この反応混合物をrtまで冷却し、濾過し、濾液の溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(グラジエント0%〜10%MeOHを含むDCM)により精製してtert−ブチル(4S)−4−アミノアゼパン−1−カルボキシレート(3.2g、87.3%)を得た。
LCMS(方法E):m/z215(M+H)+(ES+)、1.53分時、UV非活性
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.34−1.42(m,3H),1.39(s,9H),1.45−1.53(m,2H),1.60−1.86(m,3H),2.80−2.90(m,1H),3.08−3.53(m,4H)
[α]D 20=+21.3(c=1.0 in MeOH)
LCMS(方法D):m/z341(M+H)+(ES+)、1.49分時、UV非活性
LCMS(方法D):m/z327(M+H)+(ES+)、1.35分時、UV非活性
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ:1.38(s,9H),1.45−1.53(m,6H),1.70−1.78(m,4H),2.08−2.20(m,3H),2.35−2.42(m,1H),2.65−2.69(m,2H),3.12−3.19(m,2H),3.30−3.41(m,2H),8.32(br.s,1H)
[α]D 20=+11.0(c=1.8 in MeOH)
tert−ブチル(4R)−4−[4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレートの調製
表題化合物(6.1g、18.7mmol)を、中間体6−(S)で上記に概説した方法を用いてtert−ブチル(4R)−4−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート(5.5g、17.3mmol)から調製した。
LCMS(方法D):m/z327(M+H)+(ES+)、1.35分時、UV非活性
1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ:1.39(s,9H),1.45−1.53(m,6H),1.70−1.78(m,4H),2.08−2.20(m,3H),2.35−2.41(m,1H),2.64−2.69(m,2H),3.12−3.19(m,2H),3.30−3.41(m,2H),8.32(br.s,1H)
[α]D 20=−10.7(c=2.0 in MeOH)。
1−(アゼパン−4−イル)−4−メトキシ−N−(1−メチルシクロブチル)ピペリジン−4−カルボキサミドTFA塩の調製
4−メトキシピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド(0.50g、2.38mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、K2CO3(0.328g、2.38mmol)を含む最低量の水で処理して脱塩した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.745g、2.38mmol)をrtでメタノール(20mL)に溶解させ、塩化亜鉛(0.975g、7.15mmol)で処理した。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.299g、4.77mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、50℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCMとsat.NaHCO3sol.とに分配した。水相をDCMで抽出した(2×20mL)。この有機物を集め、sat.NaClsol.で洗浄し、Biotage Phase Separatorカートリッジに通して乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40−63μm、60Å、50mL/分、グラジエント1%〜10%MeOHを含むDCM])より精製してtert−ブチル4−[4−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(0.163g、15.5%)を無色の油として得た。
LCMS(方法A):m/z371(M+H)+(ES+)、1.72分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z357(M+H)+(ES+)、0.24分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z424(M+H)+(ES+)、1.88分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z324(M+H)+(ES+)、0.18分時、UV非活性
1−[1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル]−4−メトキシピペリジン−4−カルボン酸の調製
4−メトキシピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド(0.50g、2.38mmol)をメタノール(10mL)に溶解させ、K2CO3(0.328g、2.38mmol)を含む最低量の水で処理して脱塩した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および4−オキソアゼパン−1−カルボン酸エチルエステル(0.441g、2.38mmol)をrtでメタノール(20mL)に溶解させ、塩化亜鉛(0.975g、7.15mmol)で処理した。この反応混合物を50℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.299g、4.77mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、50℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCMとsat.NaHCO3sol.とに懸濁した。この濁った混合物を、セライトのパッドを通し、DCMで洗浄した。有機物層を集め、sat.NaClsol.で洗浄し、Biotage Phase Separatorカートリッジに通して乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40−63μm、60Å、50mL/分、グラジエント1%〜6%MeOHを含むDCM])より精製してエチル4−[4−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(0.136g、16.4%)を無色の油として得た。
LCMS(方法A):m/z343(M+H)+(ES+)、1.46分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z329(M+H)+(ES+)、0.13分時、UV非活性
4−シアノ−1−[1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル]ピペリジン−4−カルボン酸の調製
4−シアノピペリジン(0.40g、3.62mmol)をMeOH(15mL)に溶解させ、4−オキソアゼパン−1−カルボン酸エチルエステル(0.672g、3.62mmol)および塩化亜鉛(1.98g、14.48mmol)を加えた。この反応混合物を2時間50℃で加熱した。次いでこの溶液を氷上で冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.456g、7.24mmol)で数回に分けて処理し、一晩50℃に再加熱した。この反応混合物を真空濃縮して白色の固体を得た。これをsat.NH4Clsol.に溶解させ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。集めた有機物をsat.NaClsol.で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40−63μm、60Å、50mL/分、グラジエント0%〜4%MeOHを含むDCM])により精製してエチル4−(4−シアノピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレートを油(0.090g、8.9%)として得た。
LCMS(方法A):m/z280(M+H)+(ES+)、1.67分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z352(M+H)+(ES+)、1.70分時、UV非活性
LCMS(方法A):m/z324(M+H)+(ES+)、0.10分時、UV非活性
実施例1、エチル4−(2−メチルプロピル)−カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートの調製で例示されるような、Schotten−Baumann反応を介してアミドを調製するための典型的な手順
1’−(エトキシカルボニル)−1,4’−ビピペリジン−4−カルボン酸(0.60g、2.11mmol)をDCM(30mL)に溶解させ、この反応混合物を0℃まで冷却し、塩化オキサリル(0.27mL、3.17mmol)およびDMF(0.1mL)を加えた。この溶液をrtで2時間撹拌し、次いで真空濃縮した。一部の残渣(0.53mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、イソ−ブチルアミン(0.06g、0.08mL、0.79mmol)およびsat.NaHCO3sol.(5ml)を加えた。この反応混合物をrtで一晩撹拌し、次いでDCMとsat.NaHCO3sol.とに分配した。有機層をsat.NaClsol.で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製してエチル4−(2−メチルプロピル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(0.01g、9%)を白色の固体として得た。
表2のデータ
実施例6、エチル4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレートの調製で例示されるような、HATUカップリングを介してアミドを調製するための典型的な手順
1−(1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.26g、想定0.89mmol)をDMF(4mL)に溶解させ、イソブチルアミン(0.81g、1.1mL、11.0mmol)、HATU(0.51g、1.34mmol)およびDIPEA(0.46g、0.62mL、3.56mmol)を加えた。この反応混合物をrtで一晩撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をDCMとsat.NaHCO3sol.とに分配し、有機層をsat.NaClsol.で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40−63μm、60Å、25mL/分、グラジエント0%〜3%MeOHを含むDCM])により精製してエチル4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート(17mg、2%)を淡黄色のガムとして得た。
表2のデータ
経路c
実施例27、エチル4−(4−((1−メチルシクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレートの調製で例示されるような、酸クロリドカップリングを介してアミドを調製するための典型的な手順
チオニルクロリド(5mL)を1−(1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.2g、0.34mmolと想定)に加え、反応を90℃で3時間撹拌した。この反応混合物をrtまで冷却し、真空濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解させ、(1−メチルシクロブチル)アミン.HCl(60.1mg、0.50mmol)およびDIPEA(0.23ml、1.34mmol)を加え、この反応混合物をrtで48時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、得られた生成物を、5%AcOHを含むMeOHのSCXカラム(1g)に充填した。カラムをMeOHで洗浄し、次いで生成物を0.7Mのアンモニアを含むMeOHで溶出して表題化合物(26mg、21%)を白色の固体として得た。
表2のデータ
実施例43、エチル4−(4−フルオロ−4−((tert−ブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレートの調製で例示されるような、酸クロリドカップリングを介してアミドを調製するための典型的な手順
チオニルクロリド(4mL)を、1−[1−(エトキシカルボニル)アゼパン−4−イル]−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸(1.24g、3.92mmolと想定)の溶液に加え、この反応を90℃で3時間撹拌した。この反応混合物をrtまで冷却し、真空濃縮した。DCM(4mL)を一部の残渣(0.65mmol)に加え、続いてtert−ブチルアミン(0.14mL、1.31mmol)およびDIPEA(0.57ml、3.27mmol)を加え、この反応混合物をrtで48時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(50mL)とsat.NaHCO3sol.(25mL)とに分配し、有機層をsat.NaClsol.で洗浄し(25mL)、MgSO4で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 25g、40−63μm、60Å、25mL/分、グラジエント0%〜7%MeOHを含むDCM])により精製してエチル4−(4−フルオロ−4−((tert−ブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート(0.11g、46.8%)を黄色油として得た。
表2のデータ
実施例57、プロプ−2−イン−1−イル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレートの調製で例示されるような、クロロホルメートカップリングを介してカルバメートを調製するための典型的な手順
1−(アゼパン−4−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボキサミドTFA塩(0.15g、0.38mmol)をrtでDCM(8mL)に溶解させた。NEt3(0.16mL、1.14mmol)およびプロパルギルクロロホルメート(0.06mL、0.57mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、rtで2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCMとsat.NaHCO3sol.)とに分配し、有機層をsat.NaClsol.で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 10g、40−63μm、60Å、12mL/分、グラジエント0%〜10%MeOHを含むDCM])により精製してプロプ−2−イン−1−イル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート(0.04g、31%)を黄色ガムとして得た。
表2のデータ
実施例63、エチル(4S)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)−ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレートの調製で例示されるような、キラル誘導体を調製するための典型的な手順
tert−ブチル(4S)−4−[4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(0.3g、0.92mmol)をDMF(4mL)に溶解させ、イソブチルアミン(0.14g、0.18mL、1.84mmol)、HATU(0.53g、1.38mmol)およびDIPEA(0.36g、0.48mL、2.76mmol)を加えた。この反応混合物をrtで48時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をDCMとsat.NaHCO3sol.とに分配し、有機層をsat.NaClsol.で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(順相、[Biotage SNAPカートリッジKP−sil 10g、40−63μm、60Å、12mL/分、グラジエント0%〜10%MeOHを含むDCM])により精製してtert−ブチル(4S)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート(0.12g、35%)を淡黄色ガムとして得た。
LCMS(方法A):m/z382(M+H)+(ES+)、1.72分時、UV非活性
1−[(4S)−アゼパン−4−イル]−N−−(2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボキサミド
表2のデータ
実施例A
Phospho−ERK1/2アッセイ
Alphascreen Surefire phospho−ERK1/2アッセイ(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)を用いて機能アッセイを行った。ERK1/2リン酸化は、Gq/11タンパク質共役型受容体およびGi/oタンパク質共役型受容体の両方の活性化の結果として下流で起きるため、M1受容体、M3受容体(Gq/11結合)およびM2受容体、M4受容体(Gi/o結合)の評価には、様々な受容体サブタイプに対する別のアッセイフォーマットを使用するより非常に好適である。ヒトムスカリンM1、M2、M3またはM4受容体を安定発現するCHO細胞(25K/ウェル)を、MEM−α+10%透析FBSを用いて96ウェル組織培養プレートに蒔いた。接着したら、細胞を一晩血清飢餓させた。アゴニスト刺激は、5μLのアゴニストを細胞に5分(37℃)を添加して行った。培地を除去し、50μLの溶解緩衝液を加えた。15分後、4μLのサンプルを384ウェルプレートに移し、7μLの検出混合物を加えた。プレートを穏やかに撹拌しながら暗所で2時間インキュベートし、次いでPHERAstarプレートリーダーで読み取った。
受動的回避
試験は、Foley et al.,(2004)Neuropsychopharmacologyにより以前記載されたように行った。受動的回避課題では訓練から6時間後にスコポラミンを投与(1mg/kg、i.p.)して動物に本パラダイムの健忘を起こさせた。強制経口投与により訓練期間の90分前に3mg/kg、10mg/kgおよび30mg/kg(po)の用量範囲の遊離塩基を投与して調査した。
Irwinプロファイル
被検物質の行動および生理機能に対する主要な作用を検出する本方法は、Irwin(1968)Psychopharmacologiaに記載された方法に従う。コリン作動性副作用は、Irwinアッセイの行動に関する読み出しで目視可能と考えられ、こうした副作用がない場合には、インビボでのM2およびM3受容体のアゴニズムが大きくないことを示すと見なすことができる。
新奇物体認識
新奇物体認識パラダイムは、見慣れた物体と比較して新奇物体に対して自発的行動をとりやすいことを齧歯動物が示すことに基づく(Ennaceur and Delacour,1988)。このパラダイムは、作業記憶のモデルと考えられ、食物報酬または侵害刺激などの一次強化を含まないので、ヒト臨床試験に利用される記憶試験に類似している。雄ウィスター系ラットについて、暗い照明下、防音部屋にオープンフィールド活動領域を設けた試験装置で認知能力を試験した。オープンフィールドの画像をデジタルカメラに取り込み、隣接する部屋のモニターに表示した。各ラットを個別に本手順に供し、活動領域および試験物体をアルコールで洗浄して試験間およびラット間の任意の嗅覚/味覚の手掛かりを除去するように注意した。試験はすべて処置をブラインドにしてビデオ記録する。10分間の馴化期間後、2つの同一物体(プラスチック造形品)の存在下で各ラットを試験活動領域に入れた。ラットはそれぞれ、活動領域内の同じ位置に同じ方向を向くように置き、5分間の訓練期間(T1)において物体の積極的な探索に費やされた時間を記録した。ラットは試験の合間にそのホームケージに戻す。24時間後、見慣れた物体の1つおよび新奇物体の存在下で各ラットを再び試験活動領域に5分間(T2)入れ、両方の物体の探索に費やされた時間を再度記録した。順序または位置の選好によるバイアスを防ぐため、物体の提示の順序および位置(左/右)はラット間でランダム化した。訓練の90分前に被検化合物の3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgの各用量を強制経口投与により投与した(n=8)。ドネペジル(0.1mg/kg)およびガランタミン(3mg/kg)は訓練の60分前に腹腔内注射により投与した。比較のためビヒクル処置対照を利用した。
CA1細胞の発火
400μm厚のラット海馬スライスを、冷やした(<4℃)人工脳脊髄液(aCSF、mM単位の組成:NaCl 127、KCl 1.6、KH2PO4 1.24、MgSO4 1.3、CaCl2 2.4、NaHCO3 26およびD−グルコース 10)中、ビブラトームを使用して切り出した。スライスを電気生理学的記録の前に酸素化(95%O2/5%CO2)aCSF中、室温で少なくとも1時間維持し、その後インターフェースチャンバーに移し、1.5〜3ml.min−1の流速にて加温(30℃)酸素化aCSFで一定に灌流した。次いでSchaffer側枝を同心円双極電極で刺激(1〜20V、パルス幅0.1ms、0.033Hz)して興奮性シナプス後電位(fEPSP)を誘発し、CA1領域の放射状層から記録した。実験を行い、ラット海馬スライスのCA1領域におけるfEPSPの振幅に対する化合物の作用を1μMのカルバコール(CCh)と比較して調べた。最初に1μMのCChを定常状態まで適用し、その後洗浄してから、化合物に5点累積濃度−反応を実施した。各化合物を6つのスライスで試験し、結果を平均した。薬剤調製;化合物は30mMの原液濃度で100%DMSOに溶解させ、要件に従い希釈し、カルバモイルコリンクロリド(CCh)はSigma(Cat#C4382)から購入し、1mMの原液濃度でddH2Oに溶解させた。
医薬製剤
(i)錠剤製剤
式(1)の化合物を含む錠剤組成物は、50mgの本化合物を希釈剤としての197mgのラクトース(BP)および滑沢剤としての3mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、既知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより調製する。
カプセル製剤は、100mgの下記式(1)の化合物を100mgのラクトースおよび任意選択的に1重量%のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。
前述の例は、本発明を説明するために示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈してはならない。本発明の根底にある原理を逸脱することなく、上述した例に説明した本発明の具体的な実施形態に多くの修正および変更をなすことができることが容易に明らかになるであろう。こうした修正および変更は、本出願に包含されることを意図している。
Claims (16)
- 認知障害又は精神性障害の処置に使用するための、又は急性、慢性、神経因性もしくは炎症性の疼痛の重症度の処置又は軽減に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
エチル 4−(2−メチルプロピル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(2,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(1−メチルシクロブチル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1,1−ジメチルエチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロブチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((ジエチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((エチル(プロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((3−メトキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロペンチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(([1−メチルシクロペンチル]メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((テトラヒドロフラン−3−イルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((メトキシ(メチル))カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((プロパン−2−イルオキシ))カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルアリル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(ブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロプロピルメチル)(エチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1−メチルシクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(シクロペンタ−3−エン−1−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(シクロペンチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
4−(4−アリルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(ジイソプロピルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルブト−3−イン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(メチル(プロプ−2−イン−1−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(((1−エチルシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−シクロプロピルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロブチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((tert−ブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−メチルシクロプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−メチルシクロペンチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−−(((1−エチルシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−メチルシクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロペンチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロペンチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−メチル−4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
プロプ−2−イン−1−イル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
ブト−2−イン−1−イル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2−フルオロエチル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2−メトキシエチル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2−プロピル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2,2,2−トリフルオロエチル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4R)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−{4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4R)−4−{4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−[4−(tert−ブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4R)−4−[4−(tert−ブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−{[(1−メチルシクロブチル)メチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(2−メチルシクロペンチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(3−メチリデンシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(3−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(1−エチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−{[2−(2H3)メチル(2H6)プロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(2−メチルペンタン−2−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−メチル−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−メトキシ−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
ブト−2−イン−1−イル 4−{4−メトキシ−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−メトキシ−4−{[(1−メチルシクロブチル)メチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−シアノ−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
及びそれらの塩からなる群から選択される化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される塩の形態で含み、且つ薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の医薬組成物において、前記認知障害が、アルツハイマー病であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の医薬組成物において、前記認知障害が、レビー小体型認知症であることを特徴とする医薬組成物。
- アルツハイマー病又は認知症の処置に使用するための医薬の製造における、
エチル 4−(2−メチルプロピル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(2,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(1−メチルシクロブチル)カルバモイル)−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1,1−ジメチルエチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロブチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((ジエチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((エチル(プロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((3−メトキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロペンチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1−メチルシクロヘキシル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(([1−メチルシクロペンチル]メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((テトラヒドロフラン−3−イルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((メトキシ(メチル))カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((プロパン−2−イルオキシ))カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルアリル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(ブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((シクロプロピルメチル)(エチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1−メチルシクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(シクロペンタ−3−エン−1−イルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(シクロペンチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
4−(4−アリルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(ジイソプロピルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−メチルブト−3−イン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(メチル(プロプ−2−イン−1−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−(((1−エチルシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((2−シクロプロピルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロブチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((tert−ブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−メチルシクロプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−メチルシクロペンチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−−(((1−エチルシクロブチル)メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((1−メチルシクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロペンチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロペンチルメチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((2−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−フルオロ−4−((シクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−メチル−4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
プロプ−2−イン−1−イル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
ブト−2−イン−1−イル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2−フルオロエチル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2−メトキシエチル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2−プロピル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
2,2,2−トリフルオロエチル−4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4R)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−{4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4R)−4−{4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−[4−(tert−ブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4R)−4−[4−(tert−ブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−{[(1−メチルシクロブチル)メチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−{[1−(トリフルオロメチル)シクロブチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(2−メチルシクロペンチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(3−メチリデンシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(3−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(1−エチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−{[2−(2H3)メチル(2H6)プロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−[(2−メチルペンタン−2−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−メチル−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−メトキシ−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
ブト−2−イン−1−イル 4−{4−メトキシ−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−メトキシ−4−{[(1−メチルシクロブチル)メチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−{4−シアノ−4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}アゼパン−1−カルボキシレート;
及びそれらの塩からなる群から選択される化合物の使用。 - 請求項5に記載の使用において、前記認知症が、レビー小体型認知症であることを特徴とする使用。
- 認知障害又は精神性障害の処置に使用するための、又は急性、慢性、神経因性もしくは炎症性の疼痛の重症度の処置又は軽減に使用するための医薬の製造における、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項7に記載の使用において、前記認知障害が、アルツハイマー病であることを特徴とする使用。
- 請求項7に記載の使用において、前記認知障害が、レビー小体型認知症であることを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の化合物の使用であって、前記塩が薬学的に許容される塩であることを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、
エチル 4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4R)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル 4−(4−((1−メチルシクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート;
エチル(4S)−4−[4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]−1−ピペリジル]アゼパン−1−カルボキシレート;
及びそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする使用。 - 請求項5に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、エチル 4−(4−((2−メチルプロピル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート又はその塩であることを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、エチル(4S)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート又はその塩であることを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、エチル(4R)−4−[4−((2−メチルプロピル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]アゼパン−1−カルボキシレート又はその塩であることを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、エチル 4−(4−((1−メチルシクロブチル)カルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼパン−1−カルボキシレート又はその塩であることを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の化合物の使用であって、前記化合物が、エチル(4S)−4−[4−[(1−メチルシクロブチル)カルバモイル]−1−ピペリジル]アゼパン−1−カルボキシレート又はその塩であることを特徴とする使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161632813P | 2011-11-18 | 2011-11-18 | |
US61/632,813 | 2011-11-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014541757A Division JP6083818B2 (ja) | 2011-11-18 | 2012-11-16 | ムスカリンm1受容体アゴニスト |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017095501A JP2017095501A (ja) | 2017-06-01 |
JP6404374B2 true JP6404374B2 (ja) | 2018-10-10 |
Family
ID=47278335
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014541757A Active JP6083818B2 (ja) | 2011-11-18 | 2012-11-16 | ムスカリンm1受容体アゴニスト |
JP2017007283A Active JP6404374B2 (ja) | 2011-11-18 | 2017-01-19 | ムスカリンm1受容体アゴニスト |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014541757A Active JP6083818B2 (ja) | 2011-11-18 | 2012-11-16 | ムスカリンm1受容体アゴニスト |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9187451B2 (ja) |
EP (1) | EP2780015B1 (ja) |
JP (2) | JP6083818B2 (ja) |
CN (2) | CN106831541B (ja) |
AU (3) | AU2012338581B2 (ja) |
BR (1) | BR112014012056B1 (ja) |
CA (1) | CA2856076C (ja) |
DK (1) | DK2780015T3 (ja) |
ES (1) | ES2619829T3 (ja) |
GB (1) | GB2511685A (ja) |
HK (1) | HK1201737A1 (ja) |
HU (1) | HUE033114T2 (ja) |
IN (1) | IN2014KN01075A (ja) |
PL (1) | PL2780015T3 (ja) |
PT (1) | PT2780015T (ja) |
SG (1) | SG11201402405QA (ja) |
WO (1) | WO2013072705A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013072705A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic m1 receptor agonists |
CA2883210C (en) * | 2012-09-18 | 2021-06-15 | Heptares Therapeutics Limited | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists |
GB2519470A (en) * | 2013-09-18 | 2015-04-22 | Heptares Therapeutics Ltd | Bicyclic aza compounds as muscarinic M1 receptor agonists |
LT3102568T (lt) * | 2014-02-06 | 2018-11-12 | Heptares Therapeutics Limited | Bicikliniai azo junginiai, kaip muskarino m1 receptorių agonistai |
GB201404922D0 (en) | 2014-03-19 | 2014-04-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201504675D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201513740D0 (en) * | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonist |
GB201513743D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
GB201513742D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
GB201519352D0 (en) * | 2015-11-02 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
CN108226319A (zh) * | 2016-12-22 | 2018-06-29 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种检测卡巴拉汀贴剂中光学异构体的方法 |
US10501483B2 (en) | 2017-10-24 | 2019-12-10 | Allergan, Inc. | Enamines and diastereo-selective reduction of enamines |
JP6691928B2 (ja) * | 2018-02-07 | 2020-05-13 | 株式会社ジンズホールディングス | アイウエアセット及び信号処理ユニット |
GB201810239D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
CN113121495A (zh) * | 2020-01-10 | 2021-07-16 | 深圳市九明药业有限公司 | 一种地氯雷他定的制备方法 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4369184A (en) | 1980-01-24 | 1983-01-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives |
JPS56110674A (en) | 1980-01-24 | 1981-09-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 11*cyclohexyl**44aryll44piperidine carboxylic acid derivative |
US5852029A (en) | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
GB9300194D0 (en) | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
US5446051A (en) | 1994-05-31 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists |
AU701127B2 (en) | 1994-10-27 | 1999-01-21 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
US5889006A (en) | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
AU7478496A (en) | 1995-10-31 | 1997-05-22 | Merck & Co., Inc. | Muscarine antagonists |
US5854245A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ATE311377T1 (de) | 1996-08-26 | 2005-12-15 | Pfizer | Spirocyclische dopaminrezeptor-subtyp-liganden |
JP2002505684A (ja) | 1997-06-18 | 2002-02-19 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | α1aアドレナリン受容体拮抗薬 |
GB9715892D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
WO1999032481A1 (en) | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
WO1999032479A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation and their use as muscarinic receptor (ant-)agonists |
AU2206699A (en) | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
AU2307899A (en) | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
CZ286152B6 (cs) | 1998-03-13 | 2000-01-12 | Miroslav Ing. Csc. Vlček | Transparentní a semitransparentní difrakční prvky |
PT1076055E (pt) * | 1998-04-28 | 2005-02-28 | Dainippon Pharmaceutical Co | Derivados de 1-[ (1-substituido-4-piperidinil)-metil]-4-piperidina, processo para a sua preparacao, composicoes medicinais que os contem e intermediarios destes compostos |
TR200402496T2 (tr) | 1999-05-04 | 2005-01-24 | Schering Corporation | CCR5 antagonistleri olarak yararlı piperidin türevleri. |
US6387930B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists |
DE60018273T2 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-18 | Schering Corp. | Pegyliertes interferon alpha in kombination mit einem ccr5 antagonisten für eine hiv-therapie |
RU2255937C2 (ru) | 1999-09-13 | 2005-07-10 | Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. | Новые производные гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция, способ модуляции аутоиммунных заболеваний, способ получения этих соединений |
US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
WO2001027104A1 (fr) | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazolidinone a substitution |
AU2001297648A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-08-28 | Eli Lilly And Company | Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa |
WO2002085890A1 (fr) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzimidazolone |
WO2002100399A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease |
WO2004089942A2 (en) | 2001-10-02 | 2004-10-21 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents |
GB0128378D0 (en) | 2001-11-27 | 2002-01-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel Compounds |
US7550459B2 (en) | 2001-12-28 | 2009-06-23 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists |
CA2470578C (en) | 2001-12-28 | 2010-10-12 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists |
US20040171614A1 (en) | 2002-02-06 | 2004-09-02 | Schering-Plough Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
US7256186B2 (en) | 2002-02-06 | 2007-08-14 | Schering Corporation | Gamma secretase inhibitors |
AU2003221178B2 (en) * | 2002-03-28 | 2006-06-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzofuran derivative |
EP1552842A1 (en) | 2002-06-07 | 2005-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
WO2004014853A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
MXPA05003344A (es) | 2002-09-30 | 2005-11-23 | Neurosearch As | Derivados novedosos de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. |
WO2004047755A2 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Japan Tobacco Inc. | Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles |
WO2004050024A2 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Incyte Corporation | 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
WO2004069828A1 (ja) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | ピペリジン化合物およびその医薬用途 |
WO2005007651A1 (ja) | 2003-07-17 | 2005-01-27 | Astellas Pharma Inc. | 2-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩 |
US20070078120A1 (en) | 2003-10-21 | 2007-04-05 | Hitoshi Ban | Novel piperidine derivative |
ATE428422T1 (de) | 2004-02-05 | 2009-05-15 | Schering Corp | Piperidin-derivate als ccr3-antagonisten |
AU2005211499A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chemokine CCR5 receptor modulators |
US7504424B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-03-17 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
US7488745B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-02-10 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
US7786141B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
US7880007B2 (en) | 2004-11-29 | 2011-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic substituted phenyl piperidine modulators of muscarinic receptors |
JP4774995B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-21 | アステラス製薬株式会社 | アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
US7786308B2 (en) | 2005-03-28 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Muscarinic modulators |
EP2468743A1 (en) | 2005-06-24 | 2012-06-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nitrogen-containing bicyclic compounds useful as antibacterial agents |
KR20080087841A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-10-01 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린 수용체의 조절제 |
JP5512975B2 (ja) | 2005-12-29 | 2014-06-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼ阻害薬 |
JP2009527569A (ja) | 2006-02-22 | 2009-07-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
CA2643320A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
WO2008021375A2 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
US20130012485A1 (en) | 2006-12-22 | 2013-01-10 | Baeschlin Daniel Kaspar | Organic compounds |
WO2008117229A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
US8119661B2 (en) | 2007-09-11 | 2012-02-21 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators |
UY31672A1 (es) * | 2008-02-28 | 2009-09-30 | "agonistas de receptores muscarínicos composiciones farmacéuticas métodos de tratamiento de los mismos, y procedimientos para su preparación" | |
EP2274301B1 (en) | 2008-03-27 | 2012-09-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
AU2009309988A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Grunenthal Gmbh | Substituted spiroamines |
AU2009327127C1 (en) * | 2008-12-19 | 2017-03-09 | Centrexion Therapeutics Corporation | Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as CCR2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and COPD |
CN102459227B (zh) | 2009-04-17 | 2014-08-20 | 詹森药业有限公司 | Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-苯基-环己烷拮抗剂 |
FR2945531A1 (fr) | 2009-05-12 | 2010-11-19 | Sanofi Aventis | Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
US20130197027A1 (en) | 2010-03-10 | 2013-08-01 | Craig Lindsley | Heterocyclyl-azabicyclo[3.2.1]octane analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same |
ES2545811T3 (es) | 2010-04-22 | 2015-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa |
US8921394B2 (en) | 2010-04-27 | 2014-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
US9365539B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
EP2576520A1 (en) | 2010-05-28 | 2013-04-10 | GE Healthcare UK Limited | Radiolabeled compounds and methods thereof |
KR20130099970A (ko) | 2010-09-17 | 2013-09-06 | 어레이 바이오파마 인크. | Gpr119 조절제로서의 피페리디닐-치환된 락탐류 |
US20140005165A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-01-02 | Anilkumar G. Nair | Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists |
JP2013010719A (ja) | 2011-06-30 | 2013-01-17 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途 |
WO2013072705A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Heptares Therapeutics Limited | Muscarinic m1 receptor agonists |
CA2883210C (en) | 2012-09-18 | 2021-06-15 | Heptares Therapeutics Limited | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists |
WO2014122474A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists |
LT3102568T (lt) | 2014-02-06 | 2018-11-12 | Heptares Therapeutics Limited | Bicikliniai azo junginiai, kaip muskarino m1 receptorių agonistai |
GB201404922D0 (en) | 2014-03-19 | 2014-04-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
BR112017017275A2 (pt) | 2015-02-13 | 2018-04-17 | Suven Life Sciences Ltd | composto, composição farmacêutica, método para o tratamento e uso do composto |
GB201504675D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201513743D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
GB201513742D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonists |
GB201513740D0 (en) | 2015-08-03 | 2015-09-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Muscarinic agonist |
GB201519352D0 (en) | 2015-11-02 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US10259787B2 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-16 | Heptares Therapeutics Limited | Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists |
GB201709652D0 (en) | 2017-06-16 | 2017-08-02 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
US10501483B2 (en) | 2017-10-24 | 2019-12-10 | Allergan, Inc. | Enamines and diastereo-selective reduction of enamines |
GB201810239D0 (en) * | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201810245D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201819961D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB202103211D0 (en) | 2021-03-08 | 2021-04-21 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds for use in therapy |
-
2012
- 2012-11-16 WO PCT/GB2012/052857 patent/WO2013072705A1/en active Application Filing
- 2012-11-16 SG SG11201402405QA patent/SG11201402405QA/en unknown
- 2012-11-16 CA CA2856076A patent/CA2856076C/en active Active
- 2012-11-16 GB GB1410398.0A patent/GB2511685A/en not_active Withdrawn
- 2012-11-16 IN IN1075KON2014 patent/IN2014KN01075A/en unknown
- 2012-11-16 JP JP2014541757A patent/JP6083818B2/ja active Active
- 2012-11-16 DK DK12794751.3T patent/DK2780015T3/en active
- 2012-11-16 US US14/358,984 patent/US9187451B2/en active Active
- 2012-11-16 EP EP12794751.3A patent/EP2780015B1/en active Active
- 2012-11-16 CN CN201710078042.0A patent/CN106831541B/zh active Active
- 2012-11-16 PT PT127947513T patent/PT2780015T/pt unknown
- 2012-11-16 ES ES12794751.3T patent/ES2619829T3/es active Active
- 2012-11-16 PL PL12794751T patent/PL2780015T3/pl unknown
- 2012-11-16 HU HUE12794751A patent/HUE033114T2/en unknown
- 2012-11-16 BR BR112014012056-0A patent/BR112014012056B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-16 AU AU2012338581A patent/AU2012338581B2/en active Active
- 2012-11-16 CN CN201280066372.3A patent/CN104039321B/zh active Active
-
2015
- 2015-03-06 HK HK15102310.2A patent/HK1201737A1/xx unknown
- 2015-11-13 US US14/941,328 patent/US9573929B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-19 JP JP2017007283A patent/JP6404374B2/ja active Active
- 2017-02-17 US US15/436,224 patent/US9907805B2/en active Active
- 2017-03-06 AU AU2017201505A patent/AU2017201505B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-01 US US15/886,249 patent/US10413553B2/en active Active
- 2018-09-28 AU AU2018236871A patent/AU2018236871B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-04 US US16/560,529 patent/US10973832B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-09 US US17/226,523 patent/US11793817B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6404374B2 (ja) | ムスカリンm1受容体アゴニスト | |
KR102664558B1 (ko) | 무스카린성 작용제 | |
JP6799596B2 (ja) | ムスカリンm1及び/またはm4受容体のアゴニストとしてのオキシム化合物 | |
US12024499B2 (en) | Muscarinic agonists | |
DK2897948T3 (en) | BICYCLIC AZA RELATIONS AS MUSCARIN M1 RECEPTOR AGONISTS | |
JP7317054B2 (ja) | ムスカリンm1および/またはm4受容体のアゴニストとしての架橋化合物 | |
JP2022511869A (ja) | ムスカリンm1および/またはm4受容体アゴニストとしての二環式アザ化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20171205 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180305 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180518 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180814 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180912 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6404374 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |