BR112014012056B1

BR112014012056B1 - Compostos agonistas do receptor m1 muscarínico, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar um distúrbio cognitivo ou psicótico ou para tratamento ou diminuição da severidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória

Info

Publication number: BR112014012056B1
Application number: BR112014012056-0A
Authority: BR
Inventors: Miles Congreve; Giles Brown; Julie Cansfield; Benjamin Tehan
Original assignee: Heptares Therapeutics Limited
Priority date: 2011-11-18
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2021-12-14
Also published as: US9907805B2; AU2012338581A1; PL2780015T3; US9573929B2; CN104039321A; BR112014012056A2; AU2017201505B2; US20200253982A1; JP6404374B2; HK1201737A1; AU2012338581B2; EP2780015A1; US20170157139A1; BR112014012056A8; HUE033114T2; AU2018236871B2; CA2856076C; US20140329803A1; US20210353637A1; WO2013072705A1

Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS DITOS COMPOSTOS E USO DOS MESMOS PARA TRATAR UM DISTÚRBIO COGNITIVO OU PSICÓTICO OU PARA TRATAMENTO OU DIMINUIÇÃO DA SEVERIDADE DA DOR AGUDA, CRÔNICA, NEUROPÁTICA OU INFLAMATÓRIA. Trata-se de compostos que são agonistas do receptor M1 muscarínico e que são úteis no tratamento de doenças mediadas por receptor M1 muscarínico. Também são fornecidas composições farmacêuticas que contêm os compostos e os usos terapêuticos dos compostos. Os compostos fornecidos são da fórmula onde n é 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; e R1-R6 são conforme definido no presente documento.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001]Esta invenção refere-se a compostos que são agonistas do receptor M1 muscarínico e que são úteis no tratamento de doenças mediadas por receptor M1 muscarínico. Também fornecidas composições farmacêuticas que contêm os compostos e os usos terapêuticos dos compostos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]Os receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChRs) são membros da superfamília de receptor acoplado à proteína G que mediam as ações do neurotransmissor acetilcolina tanto no sistema nervoso central como periférico. Cinco subtipos de mAChR têm sido clonados, M1 a M5. O M1 mAChR é predominantemente expresso de forma pós-sináptica no córtex, hipocampo, estriado e tálamo; M2 mAChRs ficam localizados predominantemente no tronco cerebral e tálamo, não obstante também no córtex, hipocampo e estriado, onde residem em terminais sinápticos colinérgicos (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). No entanto, os M2 mAChRs também são expressos perifericamente em tecido cardíaco (onde mediam a inervação vagal do coração) e em músculo liso e glândulas exócrinas. Os M3 mAChRs são expressos em nível relativamente baixo no CNS, mas são amplamente expressos em músculo liso e tecidos glandulares, tais como glândulas salivares e de suor (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).

[003]Os receptores muscarínicos no sistema nervoso central, especialmente, o M1 mAChR, desempenham um papel crítico na mediação de processamento cognitivo superior. As doenças associadas com deficiências cognitivas, tais como doença de Alzheimer, são acompanhadas pela perda de neurônios colinérgicos no cérebro anterior basal (Whitehouse et al., 1982 Science). Em esquizofrenia, o qual também tem deficiência cognitiva como um componente importante do estado clínico, a densidade de mAChR é reduzida no córtex pré-frontal, hipocampo e putâmen caudado de indivíduos esquizofrênicos (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Adicionalmente, em modelos de animal, bloqueio ou dano para as vias colinérgicas centrais resulta em déficits cognitivos profundos e antagonistas de mAChR não seletivos tem sido mostrados induzir efeitos psicotomiméticos em pacientes psiquiátricos. A terapia de substituição colinérgica tem tido por base, em sua maior parte, o uso de inibidores de acetilcolinesterase para evitar a ruptura de acetilcolina endógena. Estes compostos têm mostrado eficácia versus o declínio cognitivo sintomático na clínica, mas causam eventos adversos limitadores de dose que resultam da estimulação de M2 e M3 mAChRs periféricos, que incluem mobilidade gastrointestinal perturbada, bradicardia, náusea e vômito (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).

[004]Esforços de descoberta adicionais têm direcionado a identificação de agonistas de M1 mAChR diretos com o objetivo de induzir aperfeiçoamentos seletivos em função cognitiva com um perfil de efeito adverso favorável. Tais esforços resultaram na identificação de uma faixa de agonistas, exemplificados por compostos, tais como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina e cevimelina. Muitos destes compostos têm sido mostrados sendo altamente eficazes em modelos pré-clínicos de cognição tanto em roedores e/ou primatas não humanos. A milamelina tem mostrado eficácia versus déficits induzidos por escopolamina na memória espacial e de trabalho em roedores; a sabcomelina exibiu eficácia em uma tarefa de discriminação de objeto visual em saguis e xanomelina reverteu os efeitos induzidos por antagonista de mAChR no desempenho cognitivo em um paradigma de esquiva passivo.

[005]A doença de Alzheimer (AD) é o mais comum distúrbio neurodegenerativo (26,6 milhões de pessoas no mundo inteiro em 2006) que afeta os idosos, resultando em perda de memória profunda e disfunção cognitiva. A etiologia da doença é complexa, mas é caracterizada por duas patologias cerebrais distintivas: agregados de placas de amiloide, predominantemente compostas de peptídeo de amil0ide-β (Aβ), e emaranhados de neurofibrilas, formados por proteínas tau hiperfosforiladas. Acredita-se que o acúmulo de Aβ consista na característica central no progresso de AD e, como tal, muitas terapias putativas para o tratamento de AD estão atualmente se dirigindo à inibição da produção de Aβ. Aβ é derivada a partir da clivagem proteolítica da proteína de precursor de amilóide ligada por membrana (APP). APP é processada por duas vias, não amiloidegênica e amiloidogênica. A clivagem de APP por Y-secretase é comum para ambas as vias, mas na APP é clivada por uma α-secretase para render APPα solúvel. No entanto, na via amiloidogênica, a APP é clivada por β-secretase para render APPβ solúvel e também Aβ. Os estudos In vitro têm mostrado que os agonistas de mAChR podem promover o processamento de APP em direção à via não amiloidogênica solúvel. Os estudos In vivo mostraram que o agonista de mAChR, AF267B, alterou a patologia semelhante a doença no camundongo transgênico 3xTgAD, um modelo dos componentes diferentes da doença de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). O cevimelina agonista de mAChR tem sido mostrado proporcionar uma redução pequena, mas significante, em níveis de fluido cérebro-espinhal de Aβ em paciente de Alzheimer, demonstrando, assim, a eficácia de modificação da doença potencial (Nitsch et al., 2000 Neurol).

[006]Os estudos pré-clínicos têm sugerido que os agonistas de mAChR exibem um perfil semelhante a antipsicótico atípico em uma faixa de paradigmas pré-clínicos. O agonista de mAChR, xanomelina, reveste uma série de comportamentos mediados por dopamina, que inclui locomoção induzida por anfetamina em ratos, escalada induzida por apomorfina em camundongos, movimento giratório acionado por agonista de dopamina em ratos lesionados 6-OH- DA unilateral e agitação motora induzida por anfetamina em macacos (sem responsabilidade de EPS). Também tem sido mostrado inibir esquiva condicionada e disparo de célula de dopamina A10, mas não A9, e induz a expressão de c-fos em córtex pré-frontal e núcleo acumbente, mas não em estriado em ratos. Estes dados são todos sugestivos de um perfil semelhante a antipsicótico atípico (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev).

[007]Xanomelina, sabcomelina, milamelina e cevimelina têm avançado em diversos estágios do desenvolvimento clínico para o tratamento de doença de Alzheimer e/ou esquizofrenia. Os estudos clínicos de fase II com xanomelina demonstraram sua eficácia versus diversos domínios de sintoma cognitivo, que inclui distúrbios comportamentais e alucinações associadas com a doença de Alzheimer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este composto também foi avaliado em um pequeno estudo de fase II de esquizofrênicos e proporcionou uma redução significante em sintomas positivos e negativos, quando comparado com o controle de placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). No entanto, em todos os estudos clínicos xanomelina e outros agonistas de mAChR relacionados têm exibido uma margem de segurança inaceitável em relação a eventos adversos colinérgicos, que inclui náusea, dor gastrointestinal, diarreia, diaforese (suor excessivo), hiper- salivação (salivação excessiva), síncope e bradicardia.

[008]Os receptores muscarínicos estão envolvidos na dor central e periférica. A dor pode ser dividida em três tipos diferentes: aguda, inflamatória e neuropática. A dor aguda apresenta uma função protetora importante em manter o organismo seguro a partir de estímulos que podem produzir danos de tecido; no entanto, o gerenciamento de dor pós-cirúrgica é exigido. A dor inflamatória pode ocorrer por muitas razões, que incluem dano de tecido, resposta autoimune e invasão de patógeno, e é provocada pela ação de mediadores inflamatórios, tais como neuropeptídeos e prostaglandinas, os quais resultam em dor e inflamação neuronal. A dor neuropática está associada com sensações dolorosas anormais a estímulos não dolorosos. A dor neuropática está associada com uma série de doenças/traumas diferentes, tais como lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, diabetes (neuropatia diabética), infecção viral (tal como, HIV ou Herpes). Também é comum em câncer tanto como consequência da doença como um efeito colateral da quimioterapia. A ativação de receptores muscarínicos tem sido mostrada como analgésica através de uma série de estados de dor através da ativação de receptores na medula espinhal e centros de dor superiores no cérebro. O aumento dos níveis endógenos de acetilcolina através de inibidores de acetilcolinesterase, ativação direta de receptores muscarínicos com agonistas ou moduladores alostéricos tem se mostrado ter atividade analgésica. Em contraste, o bloqueio de receptores muscarínicos com antagonistas ou uso de camundongos knockout aumenta a sensibilidade da dor. A evidência para o papel do receptor M1 em dor é analisada por D. F. Fiorino e M. Garcia-Guzman, 2012.

[009]Mais recentemente, tem sido identificado um pequeno número de compostos que exibem seletividade aperfeiçoada para o subtipo de M1 mAChR sobre os subtipos de mAChR expressos de forma periférica (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Apesar de níveis aumentados de seletividade versus o subtipo de M3 mAChR, alguns destes compostos mantêm atividade agonista significantes tanto neste subtipo como no subtipo de M2 mAChR. No presente documento, descreve-se uma série de compostos que exibem inesperadamente altos níveis de seletividade para o M1 mAChR sobre os subtipos de receptor M2 e M3.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010]A presente invenção fornece compostos que têm atividade como agonistas de receptor M1 muscarínico. Mais particularmente, a invenção fornece compostos que exibem seletividade para o receptor M1 em relação aos subtipos de receptor M2, M3 e M4. Consequentemente, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece um composto da fórmula (1):

ou um sal do mesmo, em que: n é 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; R1 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-10 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R2 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto não aromático C1-10; ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam um grupo heterocíclico não aromático de quatro a nove membros de anel, em que o anel heterocíclico pode conter opcionalmente um segundo heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e em que o anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um a seis mais substituintes selecionados a partir de C1-2 alquila; flúor; e ciano; R3 é selecionado a partir de hidrogênio; halogênio; ciano; hidroxi; alcoxi C1-3; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-5 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S; R4 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R5 é ausente ou é flúor; e R6 é ausente ou é flúor. FIGURAS

[0011]As Figuras 1 a 4 mostram a eficácia dos compostos da invenção. As Figuras 1 a 3 se refere ao ensaio de esquiva passiva descrito na parte B. Os estudos foram realizados conforme descrito anteriormente por Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. Na tarefa de esquiva passivo, a administração de escopolamina (1 mg/kg, i.p.) em 6 horas após treinamento, tornou os animais amnésicos do paradigma. Uma faixa de dose de 3, 10 e 30 mg/kg (po) de base livre, administrada 90 minutos antes do período de treinamento através de alimentação por sonda esofágica, foi examinada.

[0012]A Figura 1 mostra que foi descoberto que o Exemplo 27 reverte a amnésia induzida por escopolamina do paradigma em uma maneira dependente de dose, com um ED50 aproximado de ca. 10 mg/kg (po). O efeito de 30 mg/kg foi similar àquele produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, ip), o qual serviu como um controle positivo.

[0013]A Figura 2 mostra que foi descoberto que o Exemplo 65 reverte a amnésia induzida por escopolamina do paradigma em uma maneira dependente de dose, com efeitos significantes observados após a administração aguda de 10 e 30 mg/kg (p<0,05; Teste post-hoc Bonferroni). O efeito em 10 e 30 mg/kg não foi significantemente diferente daquele produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), o qual serviu como um controle positivo.

[0014]A Figura 3 mostra que foi descoberto que o Exemplo 65 reverte a amnésia induzida por escopolamina em uma maneira dependente de dose, com efeitos significantes observados após a administração aguda de 10 mg/kg (po) (p<0,05; Teste post-hoc Bonferroni). O efeito em 10 mg/kg não foi significantemente diferente daquele produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), o qual serviu como um controle positivo. A combinação do Exemplo 65 e donepezil não resultou em uma perda de atividade, de preferência, a combinação teve um efeito aditivo em cada combinação de dose conforme analisado pelo teste u de Mann Whitney.

[0015]A Figura 4 mostra os efeitos do Exemplo 65 em um ensaio de reconhecimento de objeto de roedor descrito no Exemplo D. A análise estatística determinou que o tratamento com 10 e 30 mg/kg para o Exemplo 65 e 3 mg/kg do controle positivo galantamina aperfeiçoou significantemente a memória de reconhecimento de objeto novo, quando comparado com controles tratados com veículo (p<0,05). Donepezil (0,1 mg/kg) foi sem efeito sobre o reconhecimento de objeto novo. Durante o período de treinamento de 10 minutos no aparelho, os animais foram classificados acerca do comportamento exploratório. Não houve diferença em relação à exploração para o objeto ou entre controles tratados com veículo e qualquer grupo de tratamento de fármaco.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0016]A presente invenção fornece compostos que têm atividade como agonistas de receptor M1 muscarínico. Mais particularmente, a invenção fornece compostos que exibem seletividade para o receptor M1 em relação aos subtipos de receptor M2, M3 e M4.

[0017]Consequentemente, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece a composto da fórmula (1):

ou um sal do mesmo, em que: n é 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; R1 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-10 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R2 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto não aromático C1-10; ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam um grupo heterocíclico não aromático de quatro a nove membros de anel, em que o anel heterocíclico pode conter opcionalmente um segundo heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; e em que o anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um a seis mais substituintes selecionados a partir de alquila C1-2; flúor; e ciano; R3 é selecionado a partir de hidrogênio; halogênio; ciano; hidroxi; alcoxi C1-3; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-5 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S; R4 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; R5 é ausente ou é flúor; e R6 é ausente ou é flúor.

[0018]Os compostos particulares e preferidos da fórmula (1) são conforme definidos das seguintes Modalidades 1.2 a 1.53: 1.2 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que n is 1. 1.3 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, em que n é 2. 1.4 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.3, em que R1 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-10 que é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos; o grupo hidrocarboneto não aromático C1-10 que contém 0, 1 ou 2 ligações múltiplas de carbono-carbono. 1.5 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.4, em que R1 é selecionado a partir de grupo alquila C1-6; alquenila C2-6; alquinila C2-6; e hidrocarboneto não aromático C1-10 que consiste em ou que contém um grupo cicloalquila C3-10 ou cicloalquenila C5-6; sendo que cada um dentre o dito grupo alquila, alquenila, alquinila e hidrocarboneto não aromático é opcionalmente substituído por um a seis átomos de flúor; e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono de cada um dentre o grupo alquila, alquenila, alquinila e hidrocarboneto não aromático pode ser opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e formas oxidadas dos mesmos. 1.6 A composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é selecionado a partir de: • alquila Ci-6 opcionalmente substituído por 1 a 6 átomos de flúor; • metoxi-Ci-4 alquil opcionalmente substituído por 1 a 6 átomos de flúor; • alcoxi C1-6; • alquenila C2-6; • alquinila C2-6; • cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila ; • C4-5 cicloalquil-CH2- em que a porção cicloalquila C4-5 é opcionalmente substituída por um grupo alquila C1-2 e em que um átomo de carbono da porção cicloalquila C4-5 pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio; • ciclopropil-C1-3 alquil; • ciclopentenila; e • metil-biciclo[2.2.2]octanil. 1.7 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é selecionado a partir de: • alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 6 átomos de flúor; • cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila ; • C4-5 cicloalquil-CH2- em que a porção cicloalquila C4-5 é opcionalmente substituída por um grupo alquila C1-2 e em que um átomo de carbono da porção cicloalquila C4-5 pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio; • ciclopropil-C1-3 alquil; e • metil-biciclo[2.2.2]octanil. 1.8 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 6 átomos de flúor. 1.9 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila. 1.10 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é C4-5 cicloalquil-CH2- em que a porção cicloalquila C4-5 é opcionalmente substituída por um grupo alquila C1-2 e em que um átomo de carbono da porção cicloalquila C4-5 pode ser opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio. 1.11 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é ciclopropil-C1-3 alquil. 1.12 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é metil-biciclo[2.2.2]octanil. 1.13 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.5, em que R1 é selecionado a partir de grupos A a AS abaixo:

onde o asterisco denota o ponto de fixação do grupo ao átomo de nitrogênio amida. 1.14 Um composto de acordo com a Modalidade 1.13, em que R1 é selecionado a partir de grupos A, B, D, E, F, G, L, M, N, O, Q, R, T, V, W, Y, AA, AB, AC, AJ, AK, AO, AP e AR (em que R1 é selecionado a partir de grupo 2-metilpropila, terc-butila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 2-metilbut-2-il, ciclobutilmetila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, isopropila, 1-metilciclohexila, 1- metilciclopentilmetila, 2-ciclopropilpropila, 1-metilciclobutila, ciclopentila, 2,3- dimetilbutan-2-il, 1-etilciclobutilmetila, 1-metilciclopentila, 2-ciclopropilpropan-2-il, ciclobutila, 1-metilciclobutilmetila, 1-(trifluorometil)ciclobutila, 1-etilciclobutila, (2H3)metil(2H6)propil e 2-metilpentan-2-il. 1.15 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.6, em que R1 é selecionado a partir do grupo 2-metilpropila; 2,2- dimetilpropila; terc-butila; 2-metil-but-2-il; 2,3-dimetilbut-2-il; ciclopropilmetila; ciclobutilmetila; ciclopentila; ciclopentilmetila; 1-metilciclobutila; 1-metilciclopentila; 1 metilciclohexila; 1-metilciclopentil-metila; ciclopropil-prop-2-il; e 1-etil-ciclobutilmetila. 1.16 a Um composto de acordo com 1.14, em que R1 é selecionado a partir dos grupos A, F, G, O, R, T, V, W, Y, AA, AB, AJ, AO e AP (em que R’ é selecionado a partir do grupo 2-metilpropila, 2-metilbut-2-il, ciclobutilmetila, 1-metilciclohexila, 2- ciclopropilpropila, 1-metilciclobutila, ciclopentila, 2,3-dimetilbutan-2-il, 1- etilciclobutilmetila, 1-metilciclopentila, 2-ciclopropilpropan-2-il,1-metilciclobutilmetila e 1-etilciclobutila e (2H3)metil(2H6)propil. 1.17 Um composto de acordo com a Modalidade 1.15 ou 1.15a, em que R1 é selecionado a partir de 2-metilpropila e 1-metilciclobutila. 1.18 Um composto de acordo com a Modalidade 1.16, em que R1 é 2- metilpropila. 1.19 Um composto de acordo com a Modalidade 1.16, em que R1 é 1- metilciclobutila. 1.20 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.18, em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1-6. 1.21 Um composto de acordo com a Modalidade 1.19, em que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e isopropila. 1.22 Um composto de acordo com a Modalidade 1.20, em que R2 é hidrogênio. 1.23 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.21, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxi, alcoxi C1-3 e alquila C1-4. 1.24 Um composto de acordo com a Modalidade 1.22, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila, ciano e metoxi. 1.25 a Um composto de acordo com a Modalidade 1.22, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e metila, ciano e metoxi e R1 é 1- metilciclobutila. 1.26 Um composto de acordo com a Modalidade 1.23 ou 1.23a, em que R3 é selecionado a partir de hidrogênio e flúor. 1.27 Um composto de acordo com a Modalidade 1.24, em que R3 é hidrogênio. 1.28 Um composto de acordo com a Modalidade 1.24, em que R3 é flúor. 1.29 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.26, em que R4 é um grupo hidrocarboneto C1-6 acíclico. 1.30 Um composto de acordo com a Modalidade 1.27, em que R4 é um grupo hidrocarboneto C1-3 acíclico. 1.31 Um composto de acordo com a Modalidade 1.20, em que R4 é um grupo alquila C1-3 ou um grupo alquinila C2-3. 1.32 Um composto de acordo com a Modalidade 1.29, em que R4 é selecionado a partir de metila, etila, etinila e 1-propinila. 1.33 Um composto de acordo com a Modalidade 1.30, em que R4 é metila. 1.34 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.31, em que R5 é flúor. 1.35 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.32, em que p é 0 ou 1. 1.36 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.31, em que p é 0. 1.37 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.32, em que p é 1. 1.38 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.35, em que R6 é flúor. 1.39 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.36, em que q é 0 ou 1. 1.40 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.35, em que q é 0. 1.39 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.36, em que q é 1. 1.40 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, que tem a fórmula (2):

em que R1, R3, R4, R5, R6, p e q are conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 e 1.3 a 1.39. 1.41 Um composto de acordo com a Modalidade 1.40, que tem a fórmula (3):

em que R1, R3, R4, R5, R6, p e q are conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 e 1.3 a 1.39. 1.42 Um composto de acordo com a Modalidade 1.40, que tem a fórmula (4):

em que R1, R3, R4, R5, R6, p e q são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 e 1.3 a 1.39. 1.43 Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, o qual é conforme definido em qualquer um dos Exemplos 1 a 64. 1.44 a Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, o qual é conforme definido em qualquer um dos Exemplos 65 a 82. 1.45 b Um composto de acordo com a Modalidade 1.1, o qual é conforme definido em qualquer um dos Exemplos 1 a 82. 1.46 Um composto de acordo com a Modalidade 1.43, o qual é selecionado a partir dos compostos do Exemplos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 27, 30, 31, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 63 e 64 e sais dos mesmos ou um composto de acordo com a Modalidade 1.43a, o qual é selecionado a partir dos compostos dos Exemplos 65, 66, 67, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 80, 81 e 82 e sais dos mesmos. 1.47 Um composto de acordo com a Modalidade 1.44, o qual é etil 4-(4-((2- metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato ou um sal do mesmo. 1.48 Um composto de acordo com a Modalidade 1.45, o qual é etil (4S)-4-[4- ((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato ou um sal do mesmo. 1.49 Um composto de acordo com a Modalidade 1.45, o qual é etil (4R)-4-[4- ((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato ou um sal do mesmo. 1.50 Um composto de acordo com a Modalidade 1.44, o qual é etil 4-(4-((1- metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato ou um sal do mesmo. 1.51 a Um composto de acordo com a Modalidade 1.48, o qual é etil (4S)-4- [4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]-1-piperidil]azepano-1-carboxilato ou um sal do mesmo. 1.52 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.48a que tem um peso molecular de menos do que 550, por exemplo, menos do que 500, ou menos do que 450. 1.53 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.49, o qual é na forma de um sal. 1.54 Um composto de acordo com a Modalidade 1.50, em que o sal é um sal de adição de ácido. 1.52 Um composto de acordo com a Modalidade 1.50 ou Modalidade 1.51, em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. DEFINIÇÕES

[0019]Neste pedido, as seguintes definições se aplicam, exceto onde indicado em contrário.

[0020]IO termo “tratamento”, em relação aos usos dos compostos da fórmula (1), é usado para descrever qualquer forma de intervenção, onde um composto é administrado a um indivíduo que sofre de, com risco de sofrer de ou potencialmente com risco de sofrer da doença ou distúrbio em questão. Deste modo, o termo “tratamento” inclui tanto o tratamento preventivo (profilático) como o tratamento onde os sintomas mensuráveis ou detectáveis da doença ou distúrbio estão sendo apresentados.

[0021]O termo “grupo hidrocarboneto não aromático” (conforme em “grupo hidrocarboneto não aromático C1-10” ou “grupo hidrocarboneto não aromático C1-5 acíclico”) se refere a um grupo que consiste em átomos de carbono e hidrogênio e que não contém anéis aromáticos. O grupo hidrocarboneto pode ser completamente saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono ou ligações triplas de carbono-carbono, ou misturas de ligações duplas e triplas. O grupo hidrocarboneto pode ser um grupo de cadeia linear ou cadeia ramificada ou pode consistir em ou conter um grupo cíclico.

[0022]O termo “cicloalquila”, para uso na presente invenção, onde o número especificado de átomos de carbono permite, inclui tanto grupos cicloalquila monocíclico, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila, como grupos bicíclicos e tricíclicos. Os grupos cicloalquila bicíclico incluem sistemas de anel em ponte, tais como bicicloheptano, biciclooctano e adamantano. SAIS

[0023]Muitos compostos da fórmula (1) podem existir na forma de sais, por exemplo, sais de adição de ácido ou, em determinados casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas, tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos os sais estão dentro do escopo desta invenção, e as referências a compostos da fórmula (1) incluem as formas de sal dos compostos conforme definido nas Modalidades 1.50 a 1.53.

[0024]Os sais são tipicamente sais de adição de ácido.

[0025]Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto mãe que contém uma porção básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais, tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de base ou ácido livre destes compostos com o ácido ou base adequada em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são usados.

[0026]Os sais de adição de ácido (conforme definido na Modalidade 1.51) podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácido que se incluem na Modalidade 1.51 incluem mono- ou di-sais formados com um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4- acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canfor-sulfônico, (+)-(1S)-canfor-10- sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D- glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidrohálicos (por exemplo, bromídrico, clorídrico, iodídrico), isetiônico, lático (por exemplo, (+)-L-lático, (±)-DL-lático), lactobiônico, acetil leucina, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, pirúvico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácido, esteárico, sucínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, (-)- D-tartárico, (-)-dibenzoiltartárico, tiociânico, p-toluenossulfônico, undecilênico e valérico, assim como aminoácidos acilados e resinas de troca catiônica.

[0027]Onde os compostos da fórmula (1) contêm uma função de amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, por meio da reação com um agente alquilante de acordo com os métodos bem conhecidos pelo elemento versados na técnica. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (1).

[0028]Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.

[0029]As formas de sal dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1 a 19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem ser, então, convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sal não aceitáveis farmaceuticamente, as quais podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção. ESTEREOISÔMEROS

[0030]Os estereoisômeros são moléculas isoméricas que têm a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas que se diferem somente nas orientações tridimensionais de seus átomos em espaço. Os estereoisômeros podem ser, por exemplo, isômeros geométricos ou isômeros ópticos. ISÔMEROS GEOMÉTRICOS

[0031]Com isômeros geométricos, o isomerismo é devido às diferentes orientações de um átomo ou grupo sobre uma ligação dupla, como um isomerismo cis e trans (Z e E) sobre uma ligação dupla de carbono-carbono, ou isômeros cis e trans sobre uma ligação amida, ou isomerismo syn e anti sobre uma ligação dupla de carbono nitrogênio (por exemplo, em uma oxima), ou isomerismo rotacional sobre uma ligação onde há rotação restrita, ou isomerismo cis e trans sobre um anel, tal como um anel cicloalcano.

[0032]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.53a), a invenção fornece um isômero geométrico de um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.53. ISÔMEROS ÓPTICOS

[0033]Onde os compostos da fórmula contêm um ou mais centros quirais, e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, as referências aos compostos incluem todas as formas isoméricas ópticas dos mesmos (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diaestereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas) ou dois ou mais isômeros ópticos, exceto onde o contexto exige em contrário.

[0034]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.54), a invenção fornece um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.53, o qual contém um centro quiral.

[0035]Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e -, ou isômeros d e l) ou podem ser caracterizados em termos de suas estereoquímica absoluta com o uso da nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, vide Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109 a 114, e vide também Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por uma série de técnicas que incluem cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pelo elemento versado na técnica. Como uma alternativa para a cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados por meio da formação de sais diaestereoisoméricos com ácidos quirais, tais como ácido (+)-tartárico, (-)-ácido tartárico, acetil leucina, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e (-)- canforsulfônico, separando os diaestereoisômeros por cristalização preferencial e, então, dissociando os sais para proporcionar o enantiômero individual da base livre.

[0036]Onde os compostos da invenção existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens sobre o outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Deste modo, em determinadas circunstâncias, pode ser desejável utilizar como um agente terapêutico somente um dentre um par de enantiômeros, ou somente um dentre uma pluralidade de diaestereoisômeros.

[0037]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.55), a invenção fornece composições que contêm um composto de acordo com a Modalidade 1.54, que tem um ou mais centros quirais, em que ao menos 55% (por exemplo, ao menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da Modalidade 1.54 está presente como um único isômero óptico (por exemplo, enantiômero ou diaestereoisômero).

[0038]Em uma modalidade geral (Modalidade 1.56), 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto (ou composto para o uso) da Modalidade 1.54 está presente como um único isômero óptico.

[0039]Por exemplo, em uma modalidade (Modalidade 1.57), o composto está presente como um único enantiômero.

[0040]Em outra modalidade (Modalidade 1.58), o composto está presente como um único diaestereoisômero.

[0041]A invenção também fornece misturas de isômeros ópticos, os quais podem ser racêmicos ou não racêmicos. Deste modo, a invenção fornece: 1.59 Um composto de acordo com a Modalidade 1.54, o qual está na forma de uma mistura racêmica de isômeros ópticos. 1.60 Um composto de acordo com a Modalidade 1.54, o qual está na forma de uma mistura não racêmica de isômeros ópticos. ISÓTOPOS

[0042]Os compostos da invenção, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60, podem conter uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui dentro de seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui dentro de seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). Semelhantemente, as referências a carbono e oxigênio incluem dentro de seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C e 16O e 18O.

[0043]De uma maneira análoga, uma referência a um grupo funcional particular também inclui dentro de seu escopo as variações isotópicas, exceto onde o contexto indica em contrário. Por exemplo, uma referência a um grupo alquila, tais como um grupo etila, também inclui variações nas quais um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupo é na forma de um isótopo de deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etila no qual todos os cinco átomos de hidrogênio estão na forma isotópica de deutério (um grupo perdeuteroetila).

[0044]Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.61), o composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60 não contém isótopos radioativos. Tais compostos são preferidos para o uso terapêutico. Em outra modalidade (Modalidade 1.62), no entanto, o composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.60 pode conter um ou mais radioisótopos. Os compostos que contêm tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico. SOLVATOS

[0045]Os compostos da fórmula (1), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.62, podem formar solvatos. Os solvatos preferidos são solvatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo, estrutura de cristal) dos compostos da invenção de moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável não tóxico (mencionado abaixo como o solvente de solvatação). Os exemplos de tais solventes incluem água, alcoóis (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Os solvatos podem ser preparados pela recristalização dos compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes que contém o solvente de solvatação. Se um solvato tem sido ou não formado em determinado caso pode ser determinado submetendo-se os cristais do composto à análise com o uso de técnicas bem conhecidas e padrão, tais como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria diferencial de varredura (DSC) e cristalografia de raio X. Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Os solvatos particularmente preferidos são hidratos, e os exemplos de hidratos incluem hemihidratos, monohidratos e dihidratos.

[0046]Consequentemente, em modalidades adicionais 1.63 e 1.64, a invenção fornece: 1.63 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 to 1.62 na forma de um solvato. 1.64 Um composto de acordo com a Modalidade 1.63, em que o solvato é um hidrato.

[0047]Para uma discussão mais detalhada de solvatos e os métodos usados para fazer e caracterizar os mesmos, vide Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edição, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, EUA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

[0048]Alternativamente, em vez de existir como um hidrato, o composto da invenção pode ser anidro. Portanto, em outra modalidade (Modalidade 1.65), a invenção fornece um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.62 em uma forma anidra (por exemplo, foram cristalina anidra). FORMAS CRISTALINAS E AMORFAS

[0049]Os compostos de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 podem existir em um estado cristalino ou não cristalino (por exemplo, amorfo). Se um composto existe ou não em um estado cristalino pode ser prontamente determinado por técnicas padrão, tais como difração de pó por raio X (XRPD). Os cristais e suas estruturas de cristal podem ser caracterizados com o uso de uma série de técnicas que incluem cristalografia de raio X de cristal único, difração de pó por raio X (XRPD), calorimetria diferencial de varredura (DSC) e espectroscopia de infravermelho, por exemplo, espectroscopia de infravermelho de transformada de Fourier (FTIR). O comportamento dos cristais sob condições de umidade variada pode ser analisado por estudos de sorção de vapor gravimétrico e também por XRPD. A determinação da estrutura de cristal de um composto pode ser executada por cristalografia de raio X, a qual pode ser realizada de acordo com métodos convencionais, tais como aqueles descritos no presente documento e conforme descrito em Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti e M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19- 85579-2 (h/b)). Esta técnica envolve a análise e interpretação da difração de raio X de cristal único. Em um sólido amorfo, a estrutura tridimensional que normalmente existe em uma forma cristalina não existe e as posições das moléculas uma em relação a outra na forma amorfa são essencialmente aleatórias, vide, por exemplo, Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).

[0050]Consequentemente, em modalidades adicionais, a invenção fornece: 1.66 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 em uma forma cristalina. 1.67 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 que é: (a) a partir de 50% a 100% cristalino, e mais particularmente, é ao menos 50% cristalino, ao menos 60% cristalino, ao menos 70% cristalino, ao menos 80% cristalino, ao menos 90% cristalino, ao menos 95% cristalino, ao menos 98% cristalino, ao menos 99% cristalino, ao menos 99,5% cristalino ou ao menos 99,9% cristalino, por exemplo, 100% cristalino. 1.68 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.65 que é em uma forma amorfa. PRÓ-FÁRMACOS

[0051]Os compostos da fórmula (1), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.62, podem ser apresentados na forma de um pró-fármaco. O termo “pró-fármacos” se refere, por exemplo, a qualquer composto que é convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (1), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.62.

[0052]Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil e fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para render o fármaco ativo. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de quaisquer grupos hidroxila presentes no composto mãe com, onde adequado, proteção anterior de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto mãe, seguida pela desproteção, se exigido.

[0053]Além disso, alguns pró-fármacos são ativados de maneira enzimática para render o composto ativo, ou um composto que, sob reação química adicional, produz o composto ativo (por exemplo, como um ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.

[0054]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.69), a invenção fornece um pró-fármaco de um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.62, em que o composto contém um grupo funcional que é convertível sob condições fisiológicas para formar um grupo hidroxila ou grupo amino. COMPLEXOS E CLATRATOS

[0055]Também são compreendidos pela fórmula (1) nas Modalidades 1.1 a 1.69 os complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos, tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos das Modalidades 1.1 a 1.69.

[0056]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 1.70), a invenção fornece um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.69 na forma de um complexo ou clatrato. ATIVIDADE BIOLÓGICA E USOS TERAPÊUTICOS

[0057]Os compostos da presente invenção têm atividade como agonistas de receptor M1 muscarínico. A atividade muscarínica dos compostos pode ser determinada com o uso do ensaio Fosfo-ERK1/2 descrito no Exemplo A abaixo.

[0058]Uma vantagem significante de compostos da invenção consiste no fato de que têm seletividade para o receptor M1 em relação aos subtipos de receptor M2 e M3. Por exemplo, enquanto que os compostos da invenção têm tipicamente valores pEC50 de ao menos 6 (de preferência, ao menos 6,5) e valores Emax maiores do que 80 (de preferência, maiores do que 100) em comparação com o receptor M1 no ensaio funcional descrito no Exemplo A, podem ter valores pEC50 de menos do que 6 (e usualmente menores do que 5) e valores Emax menores do que 50%, quando testados em comparação com os subtipos M2 e M3 no ensaio funcional do Exemplo A.

[0059]Consequentemente, nas Modalidades 2.1 a 2.9, a invenção fornece: 2.1 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70 para o uso na medicina. 2.2 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 to 1.70 for use as a agonista de receptor M1 muscarínico. 2.3 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70, o qual é um agonista de receptor M1 muscarínico que tem um pEC50 na faixa a partir de 6,0 a 7,9 e um Emax de ao menos 90 em comparação com o receptor M1 no ensaio do Exemplo A no presente documento ou um ensaio substancialmente similar ao mesmo. 2.4 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3, o qual é um agonista de receptor M1 muscarínico que tem um pEC50 na faixa a partir de 6,5 a 7,5. 2.5 a Um composto de acordo com a Modalidade 2.3, o qual é um agonista de receptor M1 muscarínico que tem um pEC50 na faixa a partir de 6,8 a 7,9. 2.6 b Um composto de acordo com a Modalidade 2.3, o qual é um agonista de receptor M1 muscarínico que tem um pEC50 na faixa a partir de 7,1 a 7,9. 2.7 Um composto de acordo com a Modalidade 2.3, Modalidade 2.4, Modalidade 2.4a ou Modalidade 2.4b que tem um Emax de ao menos 100 em comparação com o receptor M1. 2.8 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.5, o qual é seletivo para o receptor M1 em comparação com os receptores M2 e M3 muscarínicos. 2.7 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.3 a 2.6, o qual tem um pEC50 de menos do que 5 e um Emax de menos do que 50 em comparação com os subtipos de receptor M2 e M3 muscarínico. 2.8 Um composto de acordo com a Modalidade 2.7, o qual tem um pEC50 de menos do que 4,5 e/ou um Emax de menos do que 30 em comparação com os subtipos de receptor M2 e M3 muscarínico. 2.9 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70 e Modalidades 2.3 a 2.8 para o uso no tratamento de uma doença ou condição mediada pelo receptor M1 muscarínico.

[0060]Em virtude de sua atividade de agonista de receptor M1 muscarínico, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de doença de Alzheimer, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, distúrbios cognitivos e outras doenças mediadas pelo receptor M1 muscarínico.

[0061]Consequentemente, nas Modalidades 2.10 a 2.13, a invenção fornece: 2.10 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70, para o uso no tratamento de um distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico. 2.11 Um composto para o uso de acordo com a Modalidade 2.10, em que o distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico compreende, se origina de ou está associado com uma condição selecionada a partir de deficiência cognitiva, deficiência cognitiva branda, demência frontotemporal, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência pré-senil, demência senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, coreia de Huntington, hipercinesia, mania, síndrome de Tourette, doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, deficiência de funções cognitivas que incluem distúrbios de atenção, orientação, aprendizagem, memória (isto é, distúrbios de memória, amnésia, distúrbios amnésicos, síndrome de amnésia global transitória e deficiência de memória associada à idade) e função de linguagem; deficiência cognitiva como consequência de acidente vascular cerebral, doença de Huntington, doença de Pick, demência relacionada a Aids ou outros estados de demência, tais como demência por infartos múltiplos, demência alcoólica, demência relacionada ao hipotiroidismo, e demência associada com outros distúrbios degenerativos, tais como atrofia cerebelar e esclerose lateral amiotrópica; outras condições agidas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, tal como delírio ou depressão (estados de pseudodemência) trauma, trauma de cabeça, declínio cognitivo relacionado à idade, acidente vascular cerebral, neurodegeneração, estados induzidos por fármaco, agentes neurotóxicos, deficiência cognitiva relacionada à idade, deficiência cognitiva relacionada ao autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado á psicose, e distúrbios cognitivos relacionado ao pós tratamento eletroconvulsivo; distúrbios cognitivos devido ao abuso de fármaco ou abstinência de fármaco que inclui nicotina, cannabis, anfetamina, cocaína, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) e distúrbios discinéticos, tais como doença de Parkinson, doença de Parkinson induzida por neurolépticos, e discinesias tardias, esquizofrenia, doenças esquizofreniformes, depressão psicótica, mania, mania aguda, distúrbios paranoicos, alucinógenos e ilusórios, distúrbios de personalidade, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios de esquizotipia, distúrbios ilusórios, psicose devido à malignidade, distúrbio metabólico, doença endócrina ou narcolepsia, psicose devido ao abuso de fármaco ou abstinência de fármaco, distúrbios bipolares e distúrbio esquizoafetivo. 2.12 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70 para o uso no tratamento de doença de Alzheimer. 2.13 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1. 70 para o uso no tratamento de esquizofrenia. 2.14 Um método de tratamento de um distúrbio cognitivo em um indivíduo (por exemplo, um paciente mamífero, tal como um ser humano, por exemplo, um ser humano que necessite de tal tratamento), tal método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70. 2.15 Um método de acordo com a Modalidade 2.14, em que o distúrbio cognitivo compreende, se origina de ou está associado com uma condição conforme definido na Modalidade 2.11. 2.16 Um método de acordo com a Modalidade 2.15, em que o distúrbio cognitivo se origina de ou está associado com doença de Alzheimer. 2.17 Um método de acordo com a Modalidade 2.16, em que o distúrbio cognitivo consiste em esquizofrenia. 2.18 O uso de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo. 2.19 O uso de acordo com a Modalidade 2.10, em que o distúrbio cognitivo compreende, se origina de ou está associado com uma condição conforme definido na Modalidade 2.11. 2.20 O uso de acordo com a Modalidade 2.19, em que o distúrbio cognitivo se origina de ou está associado com doença de Alzheimer. 2.21 O uso de acordo com a Modalidade 2.19, em que o distúrbio cognitivo consiste em esquizofrenia. 2.22 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70, para o tratamento ou diminuição da severidade de dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor da osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica ou dor do câncer. 2.23 Um método de tratamento ou diminuição da severidade de dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor da osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica ou dor do câncer, tal método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70. 2.24 Um composto de acordo de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70, para o tratamento de distúrbios periféricos, tais como redução de pressão intraocular em glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca, que inclui síndrome de Sjogren. 2.25 Um método de tratamento de distúrbios periféricos, tais como redução de pressão intraocular em glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca, que inclui síndrome de Sjogren, tal método compreende a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70. 2.26 O uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou diminuição da severidade de dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, dor visceral, dor da osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor nociceptiva, dor irruptiva, dor pós-cirúrgica ou dor do câncer ou para o tratamento de distúrbios periféricos, tais como redução de pressão intraocular em glaucoma e tratamento de olhos secos e boca seca, que inclui síndrome de Sjogren. MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA (1)

[0062]Os compostos da fórmula (1) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos pelo elemento versado na técnica e conforme descrito no presente documento.

[0063]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 3.1), a invenção fornece um processo para a preparação de um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70, tal processo compreende: (A) a reação de um composto da fórmula (10)

em que R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70 com um composto da fórmula R1R2NH sob condições de formação de amida; ou (B) a reação de um composto da fórmula (11):

com um composto da fórmula Cl-C(=O)O-CH2-R4, na presença de uma base; e opcionalmente: (C) converter um composto da fórmula (1) a outro composto da fórmula (1).

[0064]Na variável do processo (A), a reação pode ser realizada na presença de um reagente do tipo comumente usado na formação de ligações de amida. Os exemplos de tais reagentes incluem 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida (mencionado no presente documento como EDC ou EDAC) (Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamento à base de urônio, tais como O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) e agentes de acoplamento à base de fosfônio, tais como 1-benzo-triazoliloxitris- (pirrolidino)fosfônio hexafluorofosfato (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Os agentes de acoplamento à base de carbodiimida são vantajosamente usados em combinação com 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Um agente de acoplamento de amida consiste em HATU.

[0065]A reação de acoplamento é tipicamente realizada em um solvente não prótico e não aquoso, tal como acetonitrila, dioxano, dimetilsulfóxido, diclorometano, dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, ou em um solvente aquoso opcionalmente em conjunto com um ou mais cosolventes miscíveis. A reação pode ser realizada em temperatura ambiente ou, onde os reagentes são menos reativos em uma temperatura adequadamente elevada, por exemplo, uma temperatura até cerca de 100 °C, por exemplo, 50 a 80 °C. A reação pode ser opcionalmente realizada na presença de uma base não interferente, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina.

[0066]Como uma alternativa, um derivado reativo do ácido carboxílico, por exemplo, um anidrido ou cloreto de ácido, pode ser usado. O cloreto de ácido é tipicamente reagido com o composto da fórmula R1R2NH na presença de uma base, tal como bicarbonato de sódio oi hidróxido de sódio. O cloreto de ácido pode ser preparado com o uso de métodos padrão, por exemplo, pelo tratamento do ácido com cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida.

[0067]A variável do processo (B) é tipicamente realizada em um solvente aprótico, tal como diclorometano ou dicloroetano na presença de uma base não interferente, tal como trietilamina. A reação pode ser conduzida em temperatura ambiente.

[0068]Os compostos intermediários da fórmula (10) podem ser preparados

Esquema 1

[0069]No esquema de reação 1, o ácido piperidina carboxílico (12) é reagido com a cetona substituída (13) sob condições de aminação redutiva. A reação de aminação redutiva é tipicamente realizada com aquecimento brando (por exemplo, a uma temperatura a partir de cerca de 40 °C a cerca de 70° C) com o uso de um agente de redução de boroidreto, tal como triacetoxi-boroidreto de sódio em um solvente, tal como diclorometano ou dicloroetano contendo ácido acético. Em uma sequência de reações alternativa, um éster (por exemplo, éster etílico) do ácido piperidina carboxílico (12) é reagido com a piperidona (13) na presença de cianoboroidreto de sódio em combinação com cloreto de zinco ou triacetoxiboroidreto de sódio em combinação com isopropóxido de titânio para proporcionar um composto de éster intermediário (não mostrado), o qual é, então, seletivamente hidrolisado sob condições brandas com o uso de hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio para proporcionar o composto (10).

[0070]Os compostos da fórmula (11) podem ser preparados pela sequência de reações mostrada no Esquema 2 abaixo.

[0071]No Esquema 2, o éster de piperidina (14, R’’ = etil) é reagido com a cetona (15) sob condições de aminação redutiva do tipo descrito acima para proporcionar um éster intermediário (não mostrado), o qual é, então, seletivamente hidrolisado com o uso de hidróxido de lítio para proporcionar o ácido carboxílico (16). O ácido carboxílico (16) é, então, reagido com uma amina HNR1R2 sob condições de formação de amida (vide acima) para proporcionar um composto de amida intermediário (não mostrado), o qual é, então, desprotegido pela remoção do grupo Boc pelo tratamento com ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético em diclorometano) para proporcionar o composto (11).

[0072]Na fórmula (1) e nas fórmulas mostrados nos esquemas de reação 1 e 2 acima, quando “n” é 2, o anel heterocíclico do lado direito é um anel azepina e um centro quiral pode existir no átomo de carbono do anel azepina que é fixado ao anel piperidina. Embora os isômeros ópticos individuais possam ser isolados e purificados por meio de métodos padrão no final da sequência de reação, também é possível preparar compostos da fórmula (1), em que n é 2 com uma estereoquímica desejada no átomo de carbono quiral por meio do uso de intermediários quirais da fórmula (16).

[0073]Uma via sintética que fornece compostos intermediários quirais da fórmula (16), em que n é 2 e R5 está ausente, é apresentada no Esquema 3 abaixo.

Esquema 3

[0074]0 material de partida para a sequência de reação mostrada no Esquema 3 é o derivado de (4S)-4-aminoazepina protegido (17), no qual o nitrogênio do anel da azepina é protegido por grupo Boc e a porção 4-amino é protegida como um grupo (1R)-1-fenetilamino. A primeira etapa da sequência de reação envolve a remoção do grupo de proteção de fenetilamina com o uso de hidróxido paládio em carbono e formiato de amônio em metanol com aquecimento para proporcionar a 4-aminoazepina (18). A 4-aminoazepina (18) é, então, reagida com o dialdeído (20) (o qual pode ser gerado in situ submetendo-se metil ciclopent-3-eno-1-carboxilato à ozonólise) sob condições de aminação redutiva, conforme descrito acima (por exemplo, com o uso de triacetoxiborohidreto de sódio) para proporcionar a piperidinil-azepina (21). A hidrólise do grupo éster piperidina carboxílico com o uso de hidróxido de sódio proporciona o (S) isômero óptico do ácido azepinil-piperidinil carboxílico N-protegido (16).

[0075]Com a finalidade de proporcionar o (R) isômero óptico correspondente de composto (16), o isômero de (4R)-4-aminoazepina correspondente de composto (17) pode ser usado como o material de partida.

[0076]Uma vez formado, um composto da fórmula (1), ou um derivado protegido do mesmo, pode ser convertido em outro composto da fórmula (1) por meio de métodos bem conhecidos pelo elemento versado na técnica. Os exemplos de procedimentos sintéticos para a conversão de um grupo funcional em outro grupo funcional são apresentados em textos padrão, tais como Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (vide referências acima) ou Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 a 17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).

[0077]Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para evitar que a reação aconteça em um local indesejado na molécula. Os exemplos de grupos de proteção, e métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais, podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene e P. Wuts; 3a edição; John Wiley e Sons, 1999).

[0078]Os compostos feitos pelos métodos mencionados anteriormente podem ser isolados e purificados por meio de qualquer um dentre uma variedade de métodos bem conhecidos pelos elementos versados na técnica e os exemplos de tais métodos incluem técnicas de recristalização e cromatográficas, tais como cromatografia de coluna (por exemplo, cromatografia flash) e HPLC. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

[0079]Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, prefere-se apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação).

[0080]Consequentemente, em outra modalidade (Modalidade 4.1) da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende ao menos um composto da fórmula (1) conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.70 em conjunto com ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0081]Em uma modalidade (Modalidade 4.2), a composição é uma composição de comprimido.

[0082]Em outra modalidade (Modalidade 4.3), a composição é uma composição de cápsula.

[0083]O(s) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) podem ser selecionados a partir de, por exemplo, veículos (por exemplo, um veículo sólido, líquido ou semissólido), adjuvantes, diluentes (por exemplo, diluentes sólidos, tais como cargas ou agentes avolumadores; e diluentes líquidos, tais como solventes e cosolventes), agentes de granulação, aglutinantes, auxiliares de fluxo, agentes de revestimento, agentes de controle de liberação (por exemplo, ceras ou polímeros de retardamento ou atraso de liberação), agentes de ligação, desintegrantes, agentes de tamponamento, lubrificantes, conservantes, agentes antifúngicos e antibacterianos, antioxidantes, agentes de tamponamento, agentes de ajuste de tonicidade, agentes espessantes, agentes flavorizantes, adoçantes, pigmentos, plastificantes, agentes de mascaramento de sabor, estabilizantes ou quaisquer outros excipientes usados de maneira convencional em composições farmacêuticas.

[0084]O termo “farmaceuticamente aceitável”, para uso na presente invenção, se refere a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico minucioso, adequados para o uso em contato com os tecidos de um indivíduo (por exemplo, um indivíduo humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de benefício/risco razoável. Cada excipiente também precisa ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

[0085]As composições farmacêuticas que contêm os compostos da fórmula (1) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, vide, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA.

[0086]As composições farmacêuticas podem ser em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, topical, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica.

[0087]As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para a administração oral incluem comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas (invólucro duro ou mole), cápsulas ovais, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, tabletes ou apliques, tais como apliques bucais.

[0088]As composições de comprimido podem conter uma dosagem unitária de composto ativo em conjunto com um diluente ou veículo inerte, tal como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo, lactose, sucrose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado de não açúcar, tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou derivado dos mesmos, tais como celulose microcristalina (MCC), metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e amidos, tais como amido de milho. Os comprimidos também podem conter ingredientes padrão tais como agentes de granulação e ligação, tais como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados dilatáveis, tais como carboximetilcelulose reticulado), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes de tamponamento (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato), e agentes efervescentes, tais como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos aqui em detalhes.

[0089]Os comprimidos podem ser projetados para liberar o fármaco sob o contato com os fluidos estomacais (comprimidos de liberação imediata) ou para liberar de uma maneira controlada (comprimidos de libertação controlada) durante um período de tempo prolongado ou com uma região específica do trato GI.

[0090]As composições farmacêuticas compreendem tipicamente a partir de aproximadamente 1% (em peso) a aproximadamente 95%, de preferência, % (em peso) de ingrediente ativo e a partir de 99% (em peso) a 5% (em peso) de um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, conforme definido acima) ou combinação de tais excipientes. Prefere-se que as composições compreendam a partir de aproximadamente 20% (em peso) a aproximadamente 90% (em peso) de ingrediente ativo e a partir de 80% (em peso) a 10% de um excipiente farmaceuticamente aceitável ou combinação de excipientes. As composições farmacêuticas compreendem a partir de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, de preferência, a partir de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de dosagem unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, seringas pré-preenchidas, drágeas, pós, comprimidos ou cápsulas.

[0091]Os comprimidos e cápsulas podem conter, por exemplo, 0 a 20% de desintegrantes, 0 a 5% de lubrificantes, 0 a 5% de auxiliares de fluxo e/ou 0 a 99% (em peso) de cargas ou agentes avolumadores (dependendo da dose do fármaco). Também podem conter 0 a 10% (em peso) de aglutinantes de polímero, 0 a 5% (em peso) de antioxidantes, 0 a 5% (em peso) de pigmentos. Os comprimidos de liberação lenta tipicamente iriam conter, de forma adicional, 0 a 99% (em peso) de polímero de controle de liberação (por exemplo, atraso) (dependendo da dose). Os revestimentos de película do comprimido ou cápsula contêm tipicamente 0 a 10% (em peso) de polímeros, 0 a 3% (em peso) de pigmentos e/ou 0 a 2% (em peso) de plastificantes.

[0092]As formulações parenterais tipicamente contêm 0 a 20% (em peso) de tampões, 0 a 50% (em peso) de cosolventes e/ou 0 a 99% (em peso) de água para injeção (WFI) (dependendo da dose e se seco por congelamento). As formulações para depots intramusculares também podem conter 0 a 99% (em peso) de óleos.

[0093]As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas para um pacientes em “pacotes para paciente” que contêm um curso inteiro de tratamento em um pacote único, usualmente um blíster.

[0094]Os compostos da fórmula (1) serão geralmente apresentados em forma de dosagem unitária e, como tal, irão conter tipicamente composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter a partir de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, a partir de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro destas faixas, as subfaixas particulares de composto são 0,1 miligramas a 2 gramas de ingrediente ativo (mais usualmente a partir de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo, 0,1 miligramas a 2 miligramas de ingrediente ativo).

[0095]Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter a partir de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 1 grama, por exemplo, 100 miligramas a 1 grama de composto ativo.

[0096]O composto ativo será administrado a um paciente que necessite desse tratamento (por exemplo, um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado (quantidade eficaz). As quantidades precisas de composto administrado podem ser determinadas por um médico supervisor de acordo com os procedimento padrão. EXEMPLOS

[0097]A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, mediante a referência às modalidades específicas descritas nos seguintes exemplos. EXEMPLOS 1 A 82

[0098]Os compostos dos Exemplos 1 a 82 mostrados na Tabela 1 abaixo têm sido preparados. Suas propriedades de NMR e LCMS e os métodos usados para prepará-los são apresentados na Tabela 2.

PROCEDIMENTOS GERAIS

[0099]Onde nenhuma via preparativa está incluída, o intermediário relevante está comercialmente disponível. Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. A temperatura ambiente (rt) se refere a aproximadamente 20 a 27oC. Os espectros de 1H NMR foram registrados em 400 MHz em um instrumento Bruker ou Jeol. Os valores de deslocamento químico são expressos e partes por milhão (ppm), isto é, valores (δ). As seguintes abreviações são usadas para a multiplicidade de sinais de NMR: s=singleto, br=amplo, d=dubleto, t=tripleto, q=quarteto, quint=quinteto, td=tripleto de dupletos, tt= tripleto de tripletos, qd=quarteto de dubletos, ddd=dubleto de dubleto de dubletos, ddt=dubleto de dubleto de tripletos, m=multipleto. As constantes de acoplamento são listadas como valores J, medidas em Hz. Os resultados de NMR e espectrometria de massa foram corrigidos para representar os picos anteriores. A cromatografia se refere à cromatografia de coluna executada com o uso de gel de sílica de 60 a 120 mesh e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash). TLC para monitoramento de reações se refere a TLC executado com o uso da fase móvel especificada e gel de sílica F254 como uma fase estacionária disponível junto a Merck. As reações mediadas por micro-ondas foram executadas em iniciador Biotage ou reatores de micro-ondas CEM Discover.

[00100]A espectroscopia de massa foi realizada em Shimadzu LC-2010 EV, Waters ZQ-2000, UPLC-Mass SQD-3100 ou espectrômetros Applied Biosystem API- 2000 com o uso de condições de eletroaspersão, conforme especificado para cada composto na seção experimental detalhada.

[00101]A HPLC preparativa foi tipicamente realizada sob as seguintes condições, (HPLC Waters): coluna: XSelect CSH Prep C-18, 19 x 50 mm, 5 μm; Fase móvel: Gradientes de água e MeCN (cada um contendo 0,1% de ácido fórmico); gradiente 5% de MeCN em 0,1 HCOOH em água (30 s), 5% a 40% (durante 7 min.), então, 95% de MeCN em 0,1 HCOOH em água (1 min.), então, 5% de MeCN em 0,1 HCOOH em água (1,5 min.) em 28 mL / min.

[00102]Os experimentos de LCMS foram tipicamente realizados com o uso de condições de eletroaspersão, conforme especificado para cada composto sob as seguintes condições: Método A e B

[00103]Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector de PDA Waters 2996, Micromass ZQ; Coluna: Waters X-Bridge C-18, 2,5 mícrons, 2,1 x 20 mm ou Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 mícrons, 2,0 x 30 mm; gradiente [tempo (min.)/solvente D em C (%)]: Método A: 0,00/2, 0,10/2, 2,50/95, 3,50/95, 3,55/2, 4,00/2 ou Método B: 0,00/2, 0,10/2, 8,40/95, 9,40/95, 9,50/2, 10,00/2; Solventes: solvente C = 2,5 L H2O + 2,5 mL de solução de amônia; solvente D = 2,5L MeCN + 135 mL H2O + 2,5 mL de solução de amônia); Volume de injeção 3 uL; detecção UV 230 a 400nM; temperatura de coluna 45oC; Taxa de fluxo 1,5 mL/min. Método C

[00104]Instrumento: Agilent 1200 LCMS. Coluna: Agilent Zorbax Extend RRHT, 1,8 μm, 4,6 x 30 mm. Comprimento de onda de detecção: 254 nm. Gradiente [tempo (min.)/solvente B em A (%), taxa de fluxo]: 0,00/5 (2,5 mL/min.), 3,00/95 (2,5 mL/min.), 3,01/95 (4,5 mL/min.), 3,50/95 (4,5 mL/min.), 3,60/5 (3,5 mL/min.), 3,90/95 (3,5 mL/min.), 4,00/5 (2,5 mL/min.) (solvente A: água com 0,1% de ácido fórmico; solvente B: MeCN com 0,1% de ácido fórmico). Método D

[00105]Instrumento: LCMS (Agilent 1200-6110) com detector de UV e ELSD a 40°C com o uso de Waters X-Bridge C18 (4,6 mm*50 mm, 3,5 um) e com o uso de água (0,05% de TFA) e acetonitrila (0,05% de TFA) como a fase móvel. O programa de gradiente de eluente foi MECN (0,05% de TFA) a partir de 5% a 100% por 1,6 min. e 100% de MECN (0,05% de TFA) por 1,4 min. A taxa de fluxo foi de 2,0 mL/min. Método E

[00106]Instrumento: LCMS (Agilent 1200-6110) com detector de UV e ELSD a 40°C com o uso de Waters X-Bridge C18 (4,6 mm*50 mm, 3,5 um) e com o uso de água (0,05% de TFA) e acetonitrila (0,05% de TFA) como a fase móvel. O programa de gradiente de eluente foi MECN (0,05%TFA) a partir de 5% a 100% por 5 min. e 100% de MeCN (0,05% de TFA) por 1,0 min. A taxa de fluxo foi de 2,0 mL/min.

[00107]Os dados de LCMS na seção experimental são dados no formato: Íon de massa, tempo de permanência, pureza aproximada. Abreviações d = dia(s) DCE = dicloroetano DCM = diclorometano DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido ESI = ionização por eletroaspersão EtOAc = acetato de etila h = hora(s) HATU = 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho LC = cromatografia líquida MeCN = acetonitrila min. = minuto(s) MS = espectrometria de massa NMR = ressonância magnética nuclear rt = temperatura ambiente sat. = saturado sol. = solução STAB = triacetoxiborohidreto de sódio THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografia de camada fina

[00108]Os prefixos n-, s-, i-, t- e terc- têm seus significados usuais: normal, secundário, iso e terciário. Síntese de intermediários: Intermediário 1 Preparação de ácido 1'-(etoxicarbonil)-1,4'-bipiperidina-4-carboxílico

[00109]Uma solução de ácido isonipecótico (8,0 g, 61,0 mmol) em DCE (80 mL) foi tratada com ácido acético (10,7 mL, 185 mmol) e 1-carbetoxi-4-piperidona (12,7 g, 74,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h a 40 °C. Então, STAB (29,2 g, 92,8 mmol) foi adicionado, a mistura de reação foi agitada a 70°C por 6 h, resfriada a rt e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente 0% a 50% de MeOH em CHCl3) para proporcionar ácido 1'-(etoxicarbonil)-1,4'-bipiperidina-4-carboxílico (16,0 g, 92,2 %), Intermediário 1, como um sólido esbranquiçado. Espectroscopia de massa: (ESI +ve) 285,1 [M+H]+, 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 1,26 (t, J = 7,1, 3H), 1,61 (qd, J = 12,3, 8,0, 2H), 1,83 - 2,17 (m, 5H), 2,32 - 2,44 (m, 1H), 2,75 - 3,14 (m, 4H), 3,23 - 3,28 (m, 2H), 3,35 - 3,50 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,1, 2H), 4,26 - 4,30 (m, 2H), Próton de OH não foi observado. Intermediário 2 Preparação de ácido 1-(1-(etoxicarbonil)azepan-4-il)piperidina-4-carboxílico

[00110] Etil isonipecotato (2,54 g, 2,50 mL, 16,2 mmol) e éster etílico de ácido 4-oxoazepano-1-carboxílico (3,00 g, 16,2 mmol) foram dissolvidos em DCM (100 mL) em rt e isopropóxido de titânio (5,07 g, 5,40 mL, 17,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 1h. STAB (13,7 g, 32,4 mmol) e ácido acético (0,5 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro sob nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com a adição de água (5 mL) e agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM e filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi lavado com sat. NaHCO3 sol., sat. NaCl sol. e seco sobre MgSO4. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP- sil 50 g, 40 a 63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 2% a 4% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (2,56 g, 48%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (Método A): m/z 327 (M+H)+ (ES+), em 1,68 min., UV inativo 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,17 (t, J = 7,0, 6 H), 1,49 - 1,55 (m, 6H), 1,75 - 1,78 (m, 5H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,37 (t, J = 9,1, 1H), 2,64 - 2,72 (m, 2H), 3,18 - 3,24 (m, 2H), 3,41 - 3,44 (m, 2H), 3,61 - 3,70 (m, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 4H)

[00111]Etil 4-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (1,10 g, 3,4 mmol) foi dissolvido em THF (60 mL) em rt e 1M LiOH sol. (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 5d. O pH foi cuidadosamente ajustado para pH 6 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar ácido 1-(1-(etoxicarbonil)azepan-4- il)piperidina-4-carboxílico (1,5 g) como um óleo amarelo pálido viscoso, Intermediário 2, o qual foi usado bruto em reações subsequentes. LCMS (Método A): m/z 299 (M+H)+ (ES+), em 0,12 min., UV inativo 1H NMR: (400MHz, CD3OD) δ: 1,22 - 1,32 (m, 3H), 1,60 - 2,38 (m, 11H), 2,08 - 2,22 (m, 1H), 3,13 - 3,26 (m, 2H), 3,33 - 3,51 (m, 2H), 3,52 - 3,76 (m, 2H), 4,08 - 4,18 (m, 2H), Próton de OH não foi observado. Intermediário 3 Preparação de ácido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-fluoropiperidina-4- carboxílico

[00112] Cloridrato de etil 4-fluoropiperidina-4-carboxilato (3,00 g, 14,2 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e tratado com K2CO3 (1,95 g, 14,2 mmol) em um mínimo de água para dessalinizar. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e formou-se azeótropos à secura com tolueno. O resíduo e éster etílico de ácido 4-oxoazepano-1-carboxílico (2,62 g, 14,2 mmol) foram dissolvidos em metanol (50 mL) e cloreto de zinco (7,23 g, 56,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, por 2 h, então, resfriada a rt. NaCNBH4 (1,78 g, 28,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50°C de um dia para o outro sob nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada a rt e os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi diluído com DCM e tratado com sat. NaHCO3 sol., a mistura heterogênea resultante foi filtrada através de uma camada de celite e o filtrado foi lavado com sat. NaHCO3 sol., sat. NaCl sol. e seco sobre MgSO4. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 0% a 4% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-[4-fluoro-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (2,26 g, 46 %) como um óleo incolor. LCMS (Método A): m/z 331 (M+H)+ (ES+), em 1,84 min., UV inativo 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 1,24 - 1,31 (m, 6H), 1,43 - 1,59 (m, 2H), 1,61 - 1,69 (m, 2H), 1,86 - 2,15 (m, 7H), 2,54 - 2,67 (m, 4H), 3,32 - 3,32 (m, 2H), 3,48 - 3,61 (m, 2H), 4,12 (q, J = 6,8, 2H), 4,22 (q, J = 7,2, 2H)

[00113]Etil 4-[4-fluoro-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (2,26 g, 6,85 mmol) foi dissolvido em THF (60 mL) em rt e 1M LiOH sol. (6,5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro. O pH foi cuidadosamente ajustado para pH 6 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar ácido 1-[1- (etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-fluoropiperidina-4-carboxílico (3,21 g) como um sólido ceráceo branco, Intermediário 3, o qual foi usado bruto em reações subsequentes. LCMS (Método A): m/z 317 (M+H)+ (ES+), em 0,24 min., UV inativo Intermediário 4 Preparação de ácido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metilpiperidina-4- carboxílico

[00114] Cloridrato de etil-4-metilpiperidina-4-carboxilato (0,50 g, 2,42 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e tratado com K2CO3 (0,33 g, 2,42 mmol) em um mínimo de água para dessalinizar. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e formou-se azeótropos à secura com tolueno. O resíduo e éster etílico de ácido 4-oxoazepano-1-carboxílico (0,45 g, 2,42 mmol) foram dissolvidos em DCM (20 mL) em rt e isopropóxido de titânio (0,76 g, 0,8 mL, 2,66 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 5h. STAB (2,05 g, 9,66 mmol) e ácido acético (0,3 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro sob nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com a adição de água (5 mL) e agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM e filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi lavado com sat. NaHCO3 sol., sat. NaCl sol. e seco sobre MgSO4. os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 25 g, 40 a 63 μm, 60 A, 25 mL por min., gradiente 0% a 4% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-[4-metil-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,37 g, 45,0%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (Método A): m/z 341 (M+H)+ (ES+), em 1,73 min., UV inativo 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 1,16 (s, 3H), 1,23-1,27 (t, J = 7,2, 6H), 1,40 - 1,89 (m, 5H), 1,92 - 1,93 (m, 4H), 2,11 - 2,62 (m, 6H), 3,25 - 3,51 (m, 4H), 4,09 - 4,17 (m, 4H).

[00115]Etil 4-[4-metil-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,37 g, 1,09 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) em rt e 1M LiOH sol. (3,3 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro. O pH foi cuidadosamente ajustado para pH 6 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar ácido 1-[1- (etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metilpiperidina-4-carboxílico (0,66 g) como um óleo incolor viscos, Intermediário 4, o qual foi usado bruto em reações subsequentes. LCMS (Método A): m/z 317 (M+H)+ (ES+), em 0,24 min., UV inativo Intermediário 5 Preparação de sal de 1-(azepan-4-il)-N-(2-metilpropil)piperidina-4- carboxamida TFA

[00116] Etil isonipecotato (2,28 g, 2,25 mL, 14,5 mmol) e éster terc- butílico do ácido 4-oxoazepano-1-carboxílico (3,00 g, 14,5 mmol) foram dissolvidos em DCM (60 mL) em rt e isopropóxido de titânio (4,12 g, 4,40 mL, 14,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 1h. STAB (13,74 g, 32,4 mmol) e ácido acético (0,5 mL) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro sob nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com a adição de água (5 mL) e agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM e filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi lavado com sat. NaHCO3 sol., sat. NaCl sol. e seco sobre MgSO4. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 50 g, 40-63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 0% a 4% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-[4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1- il]azepano-1-carboxilato (2,61 g, 50,8%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (Método A): m/z 355 (M+H)+ (ES+), em 1,93 min., UV inativo

[00117]Etil 4-[4-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (2,61 g, 7,4 mmol) foi dissolvido em THF (60 mL) em rt e 1M LiOH sol. (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro. Os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar ácido 1-(1-(terc- butoxicarbonil)azepan-4-il)piperidina-4-carboxílico que foi usado bruto na reação subsequente. LCMS (Método A): m/z 327 (M+H)+ (ES+), em 0,15 min., UV inativo

[00118] O resíduo foi dissolvido em DMF (30 mL) e isobutilamina (0,81 g, 1,1 mL, 11,0 mmol), HATU (4,20 g, 11,0 mmol) e DIPEA (4,76 g, 6,41 mL, 36,8 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em rt por 48 h sob nitrogênio. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi separado entre DCM e sat. NaHCO3 sol., camada orgânica lavada com sat. NaCl sol. e seca sobre MgSO4. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 50 g, 40 a 63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 0% a 10% de MeOH em DCM]) para proporcionar terc-butil 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato (1,95 g, 69,4%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (Método A): m/z 382 (M+H)+ (ES+), em 1,76 min., UV inativo

[00119]terc-Butil 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato (1,95 g, 5,1 mmol) foi dissolvido em DCM (16 mL) e TFA (4 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 2h sob nitrogênio, então, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar sal de 1-(azepan-4-il)-N-(2- metilpropil)piperidina-4-carboxamida TFA (2,02 g), Intermediário 5, como um óleo amarelo escuro, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (Método A): m/z 282 (M+H)+ (ES+), em 1,34 min., UV inativo Intermediário 6-(R) e 64S)

[00120]Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-oxoazepano-1- carboxílico (90 g, 422 mmol) e (R)-1-feniletanamina (56,4 g, 465 mmol) em THF (1000 mL) foi agitada em rt por 15 min. e STAB (107,4 g, 510 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo, então, ácido acético (26,7 g, 450 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro em rt, então, concentrada in vacuo, o resíduo dissolvido em DCM (800 mL) e lavada com sat. NaHCO3 sol. (2 x 300 mL), seca (Na2SO4). Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente 0% a 3% de MeOH em DCM) para proporcionar terc-butil 4-{[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1- carboxilato (90 g, 67,0 %) como uma mistura de dois diaestereoisômeros. LCMS (Método D): m/z 319 (M+H)+ (ES+), em 1,25 min., 95% 70 g desta mistura foram separados por HPLC prep. quiral [Instrumento: Waters Thar-SFC 200 com detector de UV GILSON UV-1(-151/152/155/156) a 35 °C com o uso de CHIRALPAK AY-H (2,0 cm I.D. x 25 cm L. 5um) e com o uso de (Acetonitrila/iso-propanol)(0,2%de DEA)/CO2=1,2/4,8/94 (em volume) como a fase móvel. A taxa de fluxo foi de 120 mL/min. (todos os solventes foram do grau de HPLC). A contrapressão do sistema foi de 100 bar. Os sistema SFC foi monitorado em 214 nm.] para produzir terc-butil (4S)-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1- carboxilato (26 g, 24,9% de rendimento) como um óleo amarelo e terc-butil (4R)-4- {[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1-carboxilato (30 g, 28,6% de rendimento) como um óleo amarelo. terc-butil (4S)-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1-carboxilato 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 1,26 (d, J = 7,1, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,34 - 1,43 (m, 3H), 1,72 - 1,97 (m, 3H), 2,34 - 2,39 (m, 1H), 3,01 - 3,45 (m, 4H), 3,80 (q, J = 7,2, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 5H), próton de NH não observado [α]D20 = + 57,0 (c = 0,5 em MeOH)

[00121]A configuração absoluta foi determinada por análise de raio X do sal de p-bromobenzoato de terc-butil (4S)-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1- carboxilato. (A. Alker et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 4521-4525) terc-butil (4R)-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1-carboxilato 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 1,27 (d, J = 7,0, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,34 - 1,42 (m, 3H), 1,74 - 1,96 (m, 3H), 2,35 - 2,41 (m, 1H), 3,02 - 3,45 (m, 4H), 3,81 (q, J = 7,1, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 5H), próton de NH não observado [α]D20 = - 31,8 (c = 0,5 em MeOH) Intermediário 6-( S) Preparação de terc-butil (4S)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1- carboxilato

[00122]Uma suspensão de Pd(OH)2/C (10%, 550 mg), terc-butil (4S)-4- {[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1-carboxilato (5,5 g, 17,3 mmol) e HCOONH4 (3,3 g, 51,9 mmol) em MeOH (80 mL) foi aquecida em refluxo por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada a rt e filtrada, os solventes do filtrado foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente 0% a 10% de MeOH em DCM) para proporcionar terc-butil (4S)-4-aminoazepano-1-carboxilato (3,2 g, 87,3%). LCMS (Método E): m/z 215 (M+H)+ (ES+), em 1,53 min., UV inativo 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 1,34 - 1,42 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,45 - 1,53 (m, 2H), 1,60 - 1,86 (m, 3H), 2,80 - 2,90 (m, 1H), 3,08 - 3,53 (m, 4H) [α]D20 = + 21,3 (c = 1,0 em MeOH)

[00123]Metil ciclopent-3-eno-1-carboxilato (4,42 g, 35 mmol) foi dissolvido em DCM/MeOH (160 mL, 3:1) e resfriado a -78 °C. Ozônio foi passado através da solução até que uma cor azul persistisse. O ozônio em excesso foi purgado a partir da mistura de reação com N2 seco. Dimetilssulfeto (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a rt, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi adicionado a uma solução de terc-butil (4S)-4-aminoazepano-1-carboxilato (7,5 g, 35 mmol), STAB (18,57 g, 87,6 mmol), NEt3 (4,26 g, 42,1 mmol) e ácido acético (1,8 mL) em DCE (200 mL). A mistura foi agitada por 3 horas em rt e foi, então, derramada em solução de Na2CO3 aquosa. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), a fase orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente 0% a 25% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar terc-butil (4S)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (7,7 g, 64,6% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (Método D): m/z 341 (M+H)+ (ES+), em 1,49 min., UV inativo terc-Butil (4S)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (7,7 g, 22,7 mmol) foi dissolvido em THF e água (60 mL, 1:1) e resfriado a 0 °C. NaOH (1,0 g, 24,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt por 3 h. Os solventes orgânicos foram removidos in vacuo, e a fase aquosa foi acidificada com ácido acético ao pH=3~4, então, concentrada à secura. O resíduo foi suspenso em CHCl3 (40 mL) e filtrado para remover sais inorgânicos. O filtrado foi evaporado à secura para produzir ácido 1-{(4S)-1-[(terc-butoxicarbonil)carbonil]azepan-4- il}piperidina-4-carboxílico (6,2 g, 84% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (Método D): m/z 327 (M+H)+ (ES+), em 1,35 min., UV inativo 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,38 (s, 9H), 1,45 - 1,53 (m, 6H), 1,70 - 1,78 (m, 4H), 2,08 - 2,20 (m, 3H), 2,35 - 2,42 (m, 1H), 2,65 - 2,69 (m, 2H), 3,12 - 3,19 (m, 2H), 3,30 - 3,41 (m, 2H), 8,32 (br. s, 1H) [α]D20 = + 11,0 (c = 1,8 em MeOH) Intermediário 6-( R) Preparação de terc-butil (4R)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1- carboxilato

[00124]O composto titular (6,1 g, 18,7 mmol) foi preparado a partir de terc- butil (4R)-4-{[(1R)-1-feniletil]amino}azepano-1-carboxilato (5,5 g, 17,3 mmol) com o uso do método descrito acima para o Intermediário 6-(S). LCMS (Método D): m/z 327 (M+H)+ (ES+), em 1,35 min., UV inativo 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,39 (s, 9H), 1,45 - 1,53 (m, 6H), 1,70 - 1,78 (m, 4H), 2,08 - 2,20 (m, 3H), 2,35 - 2,41 (m, 1H), 2,64 - 2,69 (m, 2H), 3,12 - 3,19 (m, 2H), 3,30 - 3,41 (m, 2H), 8,32 (br. s, 1H) [α]D20 = - 10,7 (c = 2,0 em MeOH). Intermediário 7 Preparação de sal de 1-(azepan-4-il)-4-metoxi-N-(1-metilciclobutil)piperidina- 4-carboxamida TFA

[00125]Cloridrato de éster metílico do ácido 4-metoxipiperidina-4-carboxílico (0,50 g, 2,38 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e tratado com K2CO3 (0,328 g, 2,38 mmol) em um mínimo de água para dessalinizar. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e formou-se azeótropos à secura com tolueno. O resíduo e éster terc-butílico do ácido 4-oxoazepano-1-carboxílico (0,745 g, 2,38 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL) em rt e tratado com cloreto de zinco (0,975 g, 7,15 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50oC por 3h. A solução foi resfriada a temperatura ambiente, cianoboroidreto de sódio (0,299 g, 4,77 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50oC de um dia para o outro sob nitrogênio. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi separado entre DCM e sat. NaHCO3 sol. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com sat. NaCl sol. e secos passando-se através de um cartucho separador de fase Biotage. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 25 g, 40 a 63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 1% a 10% de MeOH em DCM]) para proporcionar terc-butil 4-[4-metoxi-4-(metoxicarbonil)piperidin- 1-il]azepano-1-carboxilato (0,163 g, 15,5%) como um óleo incolor. LCMS (Método A): m/z 371 (M+H)+ (ES+), em 1,72 min., UV inativo terc-butil 4-[4-metoxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,06 g, 0,17 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) em rt e 1M LiOH sol. (0,35 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 8 dias. O pH foi cuidadosamente ajustado para pH 6 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar ácido 1-[1- (terc-butoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metoxipiperidina-4- carboxílico, o qual foi usado bruto na reação subsequente. LCMS (Método A): m/z 357 (M+H)+ (ES+), em 0,24 min., UV inativo Ácido 1-[1-(terc-butoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metoxipiperidina-4- carboxílico (0,163 g, 0,44 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e cloridrato de (1- metil)ciclobutilamina (0,08 g, 0,66 mmol), HATU (0,25 g, 0,66 mmol) e DIPEA (0,284 g, 0,38 mL, 2,20 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro sob nitrogênio. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi separado entre DCM e sat. NaHCO3 sol., a camada orgânica lavada com sat. NaCl sol. e seca sobre MgSO4. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 25 g, 40 a 63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 1% a 6% de MeOH em DCM]) para proporcionar terc-butil 4-{4-metoxi-4-[(1- metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato (0,025 g, 13,4%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (Método A): m/z 424 (M+H)+ (ES+), em 1,88 min., UV inativo terc-butil 4-{4-metoxi-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1- carboxilato (0,25 g, 0,06 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro sob nitrogênio, então, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar sal de 1-(azepan-4-il)-4-metoxi-N-(1-metilciclobutil)piperidina-4-carboxamida TFA (0,26 g), Intermediário 7, como um óleo amarelo escuro, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (Método A): m/z 324 (M+H)+ (ES+), em 0,18 min., UV inativo Intermediário 8 Preparação de ácido 1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metoxipiperidina-4- carboxílico

[00126]Cloridrato de éster metílico do ácido 4-metoxipiperidina -4-carboxílico (0,50 g, 2,38 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e tratado com K2CO3 (0,328 g, 2,38 mmol) em um mínimo de água para dessalinizar. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e formou-se azeótropos à secura com tolueno. O resíduo e éster etílico do ácido 4-oxoazepano-1-carboxílico (0,441 g, 2,38 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL) em rt e tratados com cloreto de zinco (0,975 g, 7,15 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50oC por 2h. A solução foi resfriada a temperatura ambiente, cianoboroidreto de sódio (0,299 g, 4,77 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50oC de um dia para o outro sob nitrogênio. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi suspenso entre DCM e sat. NaHCO3 sol. A mistura turva foi passada através de uma camada de celite, a qual foi lavada com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com sat. NaCl sol. E secas passando-se através de um cartucho de separador de fase Biotage. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 25 g, 40 a 63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 1% a 6% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-[4-metoxi- 4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,136 g, 16,4%) como um óleo incolor. LCMS (Método A): m/z 343 (M+H)+ (ES+), em 1,46 min., UV inativo

[00127]Etil 4-[4-metoxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,136 g, 0,39 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) em rt e 1M LiOH sol. (0,4 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 2 dias. O pH foi cuidadosamente ajustado para pH 6 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar ácido 1-[1- (etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-metoxipiperidina-4-carboxílico (0,131 g), Intermediário 8, como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (Método A): m/z 329 (M+H)+ (ES+), em 0,13 min., UV inativo Intermediário 9 Preparação de ácido 4-ciano-1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]piperidina-4- carboxílico

[00128]4-cianopiperidina (0,40 g, 3,62 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL), éster etílico do ácido 4-oxoazepano-1-carboxílico (0,672 g, 3,62 mmol) e cloreto de zinco (1,98 g, 14,48 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida por 2h a 50oC. A solução foi, então, resfriada em gelo e tratada em porções com cianoboroidreto de sódio (0,456 g, 7,24 mmol) e reaquecida a 50oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada in vacuo a um sólido branco. Este foi dissolvido em sat. NH4Cl sol. E extraído com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com sat. NaCl sol., secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 25 g, 40 a 63 μm, 60 A, 50 mL por min., gradiente 0% a 4% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-(4-cianopiperidin-1- il)azepano-1-carboxilato como um óleo (0,090 g, 8,9%). LCMS (Método A): m/z 280 (M+H)+ (ES+), em 1,67 min., UV inativo

[00129]1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio (4,48 mL, 7,17 mmol) foi adicionado ao anidro THF (20 mL) sob nitrogênio e resfriado a -78oC. A solução foi tratada por gotejamento com etil 4-(4-cianopiperidin-1-il)azepano-1-carboxilato (0,400 g, 1,43 mmol) como uma solução em anidro THF (2 mL). A solução foi agitada a -78oC sob nitrogênio por 1h, etil cloroformiato (0,17 g, 1,57 mmol) foi adicionado por gotejamento. A solução foi agitada a -78oC por 2h adicionais e, então, deixada aquecer a rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com a adição de água e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi separado entre DCM e sat. NaHCO3 sol. A camada orgânica foi lavada com sat. NaCl sol. E seca passando-se através de um cartucho de separador de fase Biotage. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 10 g, 40 a 63 μm, 60A, 50 mL por min., gradiente 2% a 4% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-[4-ciano-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,067 g, 12,7%) como um óleo âmbar. LCMS (Método A): m/z 352 (M+H)+ (ES+), em 1,70 min., UV inativo

[00130]Etil 4-[4-ciano-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,067 g, 0,182 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL) em rt e 1M LiOH sol. (0,2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 1,5h. O pH foi cuidadosamente ajustado para pH 6 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado, os solventes foram removidos in vacuo, para proporcionar ácido 4- ciano-1-[1-(etoxicarbonil)azepan-4-il]piperidina-4-carboxílico, (0,62 g), Intermediário 9, como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (Método A): m/z 324 (M+H)+ (ES+), em 0,10 min., UV inativo Via a Procedimento típico para a preparação de amidas através da reação Schotten-Baumann, conforme exemplificado pela preparação do exemplo 1, etil 4-(2- metilpropil)-carbamoil)-1,4'-bipiperidina-T-carboxilato

[00131]Ácido 1'-(etoxicarbonil)-1,4'-bipiperidina-4-carboxílico (0,60 g, 2,11 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL), a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e cloreto de oxalila (0,27 mL, 3,17 mmol) e DMF (0,1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada em rt por 2h e, então, concentrada in vacuo. Uma parte do resíduo (0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e iso-butilamina (0,06 g, 0,08 mL, 0,79 mmol) e sat. NaHCO3 sol. (5 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro e, então, separada entre DCM e sat.NaHCO3 sol. A camada orgânica foi lavada com sat. NaCl sol. e seca (MgSO4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por trituração a partir de éter dietílico para proporcionar etil 4-(2-metilpropil)carbamoil)-1,4'-bipiperidina-1'-carboxilato (0,01 g, 9%) como um sólido branco. Dados na Tabela 2 Via b Procedimento típico para a preparação de amidas através de acoplamento de HATU, conforme exemplificado pela preparação do exemplo 6, etil 4-(4-((2- metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato

[00132] Ácido 1-(1-(etoxicarbonil)azepan-4-il)piperidina-4-carboxílico (0,26 g presumido 0,89 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e isobutilamina (0,81 g, 1,1 mL, 11,0 mmol), HATU (0,51 g, 1,34 mmol) e DIPEA (0,46 g, 0,62 mL, 3,56 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi separado entre DCM e sat. NaHCO3 sol., a camada orgânica foi lavada com sat. NaCl sol. e seca (MgSO4). Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 25 g, 40 a 63 μm, 60 A, 25 mL por min., gradiente 0% a 3% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-(4-((2- metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato (17 mg, 2%) como uma goma amarela pálida. Dados na Tabela 2 Exemplos 7 a 16, 19 e 20 purificados por HPLC prep. Via c Procedimento típico para a preparação de amidas através de acoplamento de cloreto de ácido, conforme exemplificado pela preparação do exemplo 27, etil 4- (4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato

[00133]Cloreto de tionila (5 mL) foi adicionado ao ácido 1-(1- (etoxicarbonil)azepan-4-il)piperidina-4-carboxílico (0,2 g, presumido 0,34 mmol) e a reação foi agitada a 90°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada a rt e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e (1- metilciclobutil)amina.HCl (60,1 mg, 0,50 mmol) e DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada em rt por 48 horas. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por HPLC prep., o produto resultante foi carregado em uma coluna SCX (1 g) em 5% de AcOH em MeOH. A coluna foi lavada com MeOH e, então, o produto foi eluído com 0,7 M de amônia em MeOH para proporcionar o composto titular (26 mg, 21%) como um sólido branco.

[00134]Um procedimento de desenvolvimento alternativo seria: a mistura de reação foi separada entre DCM e sat. NaHCO3 sol., a camada orgânica foi lavada com sat. NaCl sol. e seca sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 25 g, 40 a 63 Dm, 60 A, 12 mL por min., gradiente 0% a 6% de MeOH em DCM]) para proporcionar o composto titular. Dados na Tabela 2 Via d Procedimento típico para a preparação de amidas através de acoplamento de cloreto de ácido, conforme exemplificado pela preparação do exemplo 43, etil 4- (4-fluoro-4-( {terc- butil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato

[00135]Cloreto de tionila (4 mL) foi adicionado a uma solução de ácido 1-[1- (etoxicarbonil)azepan-4-il]-4-fluoropiperidina-4-carboxílico (1,24 g, presumido 3,92 mmol) e a reação foi agitada a 90°C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada a rt e concentrada in vacuo. DCM (4 mL) foi adicionado a uma parte do resíduo (0,65 mmol) seguido por terc-butilamina (0,14 mL, 1,31 mmol) e DIPEA (0,57 ml, 3,27 mmol), a mistura de reação foi agitada em rt por 48 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi separado entre DCM (50 mL) e sat. NaHCO3 sol. (25 mL), a camada orgânica lavada com sat. NaCl sol. (25 mL) e seca sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP- sil 25 g, 40 a 63 Dm, 60 A, 25 mL por min., gradiente 0% a 7% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil 4-(4-fluoro-4-((terc-butil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato (0,11 g, 46,8%) como um óleo amarelo. Dados na Tabela 2 Via e Procedimento típico para a preparação de carbamatos através do acoplamento de cloroformiato, conforme exemplificado pela preparação do exemplo 57, prop-2-in-1-il-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato

[00136]Sal de 1-(azepan-4-il)-N-(2-metilpropil)piperidina-4-carboxamida TFA (0,15 g, 0,38 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) em rt. NEt3 (0,16 mL, 1,14 mmol) e propargil cloroformiato (0,06 mL, 0,57 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em rt por 2 h sob nitrogênio. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi separado entre DCM e sat. NaHCO3 sol., a camada orgânica lavada com sat. NaCl sol. e seca sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 10 g, 40 a 63 □m, 60 A, 12 mL por min., gradiente 0% a 10% de MeOH em DCM]) para proporcionar prop-2-in-1-il-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato (0,04 g, 31%) como uma goma amarela. Dados na Tabela 2 Via f Procedimento típico para a preparação de derivados quirais, conforme exemplificado pela preparação do exemplo 63, etil (4S)-4-[4-((2- metilpropil)metilcarbamoil)-piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato

[00137]terc-butil (4S)-4-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]azepano-1- carboxilato (0,3 g, 0,92 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e isobutilamina (0,14 g, 0,18 mL, 1,84 mmol), HATU (0,53 g, 1,38 mmol) e DIPEA (0,36 g, 0,48 mL, 2,76 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em rt por 48 h e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi separado entre DCM e sat.NaHCO3 sol., a camada orgânica foi lavada com sat. NaCl sol. e seca (MgSO4). Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 10 g, 40 a 63 m, 60 Å, 12 mL por min., gradiente 0% a 10% de MeOH em DCM]) para proporcionar terc-butil (4S)- 4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,12 g, 35%) como uma goma amarela pálida. LCMS (Método A): m/z 382 (M+H)+ (ES+), em 1,72 min., UV inativo 1-[(4S)-azepan-4-il]-N--(2-metilpropil)piperidina -4-carboxamida

[00138]O resíduo foi dissolvido em DCM (4 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em rt por 2h sob nitrogênio, então, os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (8 mL) em rt. NEt3 (0,13 mL, 0,96 mmol) e etil cloroformiato (0,05 mL, 0,48 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro sob nitrogênio. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi separado entre DCM e sat. NaHCO3 sol., a camada orgânica lavada com sat. NaCl sol. e seca sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (fase normal, [Biotage SNAP cartucho KP-sil 10 g, 40 a 63 m, 60 Å, 12 mL por min., gradiente 0% a 10% de MeOH em DCM]) para proporcionar etil (4S)-4-[4-((2- metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato (0,24 g, 21%) como uma goma amarela. Dados na Tabela 2

ATIVIDADE BIOLÓGICA EXEMPLO A Ensaios de Fosfo-ERK1/2

[00139]Os ensaios funcionais foram executados com o uso do ensaio fosfo- ERK1/2 Alphascreen Surefire (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). A fosforilação de ERK1/2 é uma consequência à jusante tanto da ativação do receptor acoplado por proteína Gq/11 como Gi/o, tornando altamente adequado para a avaliação de receptores M1, M3 (acoplado por Gq/11) e M2, M4 (acoplado a Gi/o), em vez de utilizar diferentes formatos de ensaio para diferentes subtipos de receptor. As células CHO que expressam de forma estável o receptor M1, M2, M3 ou M4 muscarínico humano foram distribuídas (25K / poço) em placas de cultura de tecido de 96 poços em MEM-alfa + 10% de FBS dialisado. Uma vez aderidas, as células foram privadas de soro de um dia para o outro. A estimulação de agonista foi executada por meio da adição de 5 μL de agonista às células por 5 min. (37 °C). O meio foi removido e 50 μL de tampão de lise adicionados. Após 15 min., uma amostra de 4 μL foi transferida para a placa de 384 poços e 7 μL da mistura de detecção adicionados. As placas foram incubadas por 2 h com agitação suave no escuro e, então, lida em um leitor de placas PHERAstar.

[00140]As figuras de pEC50 e Emax foram calculadas a partir dos dados resultantes para cada subtipo de receptor.

[00141]Os resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3

NT - Não testado EXEMPLO B Esquiva passiva

[00142]Os estudos foram realizados conforme descrito anteriormente por Foley et al., (2004) Neuropsychopharmacology. Na tarefa de esquiva passiva, a administração de escopolamina (1 mg/kg, i.p.) em 6 horas após o treinamento tornou os animais amnésicos do paradigma. Uma faixa de dose de 3, 10 e 30 mg/kg (po) de base livre, administrada 90 minutos antes do período de treinamento através de alimentação por sonda esofágica, foi examinada.

[00143]Descobriu-se que o exemplo 27 reverte a amnésia do paradigma induzida por escopolamina em uma maneira dependente de dose, com um ED50 aproximado de ca. 10 mg/kg (po). O efeito de 30 mg/kg foi similar àquele produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, ip), o qual serviu como um controle positivo (Figura 1).

[00144]Descobriu-se que o exemplo 65 reverte a amnésia do paradigma induzida por escopolamina em uma maneira dependente de dose, com efeitos significantes observados após a administração aguda de 10 e 30 mg/kg (p<0,05; Teste post-hoc Bonferroni). O efeito em 10 e 30 mg/kg não foi significantemente diferente daquele produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), o qual serviu como um controle positivo (Figura 2).

[00145]Descobriu-se que o Exemplo 65 reverte a amnésia induzida por escopolamina em uma maneira dependente de dose, com efeitos significantes observados após a administração aguda de 10 mg/kg (po) (p<0,05; Teste post-hoc Bonferroni). O efeito em 10 mg/kg não foi significantemente diferente daquele produzido pelo inibidor de colinesterase donepezil (0,1 mg/kg, i.p.), o qual serviu como um controle positivo. A combinação do Exemplo 65 e donepezil não resultou em uma perda de atividade, de preferência, a combinação teve um efeito aditivo em cada combinação de dose, conforme analisado pelo teste u de Mann Whitney (Figura 3). EXEMPLO C Perfil de Irwin

[00146]O método, o qual detecta os efeitos principais de uma substância de teste sobre o comportamento e função fisiológica, segue ao descrito por Irwin (1968) Psychopharmacologia. Os efeitos colaterais colinérgicos são potencialmente visíveis na leitura comportamental do ensaio de Irwin, e uma ausência destes efeitos colaterais pode ser tomada como uma indicação que o agonismo dos receptores M2 e M3 não é significante in vivo.

[00147]Os ratos são administrados com a substância de teste ou seu veículo, e são observados em comparação simultânea com um grupo de controle. As modificações comportamentais, sintomas fisiológicos e de neurotoxicidade, temperatura retal e diâmetro da pupila são registrados de acordo com uma grelha de observação padronizada derivada a partir daquela de Irwin. A grelha contém os seguintes itens: morte, convulsões, tremor, cauda de Straub, atividade alterada, salto, modo de andar anormal (rolando, na ponta do pé), falta de coordenação motora, tônus muscular abdominal alterado, perda de força para segurar, acinesia, catalepsia, perca de tração, perda de equilíbrio, pisando com a pata dianteira, contorção, piloereção, estereotipias (fungar, mastigar, movimentos com a cabeça), contrações musculares da cabeça, raspagem, respiração alterada, agressão, medo/sobressalto alterado, reatividade ao toque alterada, ptose, exoftalmia, perda de reflexo de reposicionamento, perda de reflexo de córnea, analgesia, defecação/diarreia, salivação, lacrimação, temperatura retal (hipotermia/hipertermia) e diâmetro da pupila (miose/midriase). As observações foram executadas em 15, 30, 60, 120, 180 minutos e 24 horas após a administração do Exemplo 27. Nenhum efeito sobre qualquer parâmetro foi observado em qualquer ponto no tempo em doses de 3, 10, 30 e 75 mg/kg (po), quando comparado com o controle de veículo.

[00148]As observações foram executadas 15, 30, 60, 120 e 180 minutos após a administração do Exemplo 65. Nenhum efeito significante sobre qualquer parâmetro foi observado nestes pontos no tempo em doses de 5, 10, 20 e 40 mg/kg, quando comparados com o controle de veículo. EXEMPLO D Reconhecimento de objeto novo

[00149]O paradigma de reconhecimento de objeto novo tem por base a exploração espontânea maior de um novo objeto, em comparação com um objeto familiar, mostrado por roedores (Ennaceur e Delacour, 1988). O paradigma é considerado um modelo de memória de trabalho e não envolve reforço primário, tal como recompensa de comida ou estímulo nocivo, tornando-o, assim, análogo aos testes de memória empregados em ensaios clínicos em humanos. Os ratos machos Wistar foram avaliados acerca da capacidade cognitiva em um aparelho de teste que compreende uma arena de campo aberto colocada em um ambiente com atenuação de som sob iluminação reduzida. As imagens do campo aberto foram capturadas por câmera digital, e visualizadas em um monitor em uma sala adjacente. Cada rato foi submetido ao procedimento separadamente e tomou-se cuidado para remover quaisquer sinais olfatórios/gustativo mediante a limpeza da arena e objetos de teste com álcool entre os testes e ratos. Todos os testes são pontuados por vídeo sem conhecimento do tratamento. Após um período da habituação de 10 minutos, cada rato foi colocado na arena de teste na presença de dois objetos idênticos (formatos de plástico). Cada rato foi colocado voltado para a mesma direção na mesma posição na arena, e o tempo gasto explorando ativamente os objetos durante um período de treinamento de 5 minutos (T1) foi registrado. O rato é retornado para sua gaiola domiciliar entre os testes. Após 24 horas, cada rato foi novamente colocado na arena de teste por 5 minutos (T2) na presença de um dos objetos familiares e um novo objeto, e o tempo gasto explorando ambos os objetos foi novamente registrado. A ordem de apresentação e posição dos objetos (esquerda/direita) foram aleatórias entre os ratos para evitar tendência de preferência de ordem ou lugar. As doses de 3, 10 ou 30 mg/kg de composto de teste foram administradas por alimentação por sonda esofágica 90 minutos antes do treinamento (n=8). Donepezil (0,1 mg/kg) e galantamina (3 mg/kg) foram administrados através de injeção intraperitoneal 60 minutos antes do treinamento. Os controles tratados com veículo foram empregados para comparação.

[00150]A análise estatística determinou que o tratamento com 10 e 30 mg/kg por exemplo, 65 e 3 mg/kg do controle positivo galantamina aperfeiçoou significantemente a memória de reconhecimento de objeto novo quando comparado com os controles tratados com veículo (p<0,05) (Figura 4). Donepezil (0,1 mg/kg) não teve efeito sobre o reconhecimento de objeto novo. Durante o período de treinamento de 10 minutos no aparelho, os animais foram pontuados por comportamento exploratório. Não houve diferença em relação à exploração por objeto ou entre os controles tratados com veículo e qualquer grupo de tratamento de fármaco. EXEMPLO E Descarga de célula CA1

[00151]Os pedaços de hipocampo de rato de 400 μm de espessura foram cortadas em fluido cerebrospinal artificial resfriado (<4°C) (aCSF, composição em mM: NaCl 127, KCl 1,6, KH2PO4 1,24, MgSO4 1,3, CaCl2 2,4, NaHCO3 26 e D- glicose 10) com o uso de vibratome. Os pedaços foram mantidos em aCSF oxigenado (95% de O2 / 5% de CO2) em temperatura ambiente por ao menos 1 h antes do registro eletrofisiológico, depois disso, foram transferidos para uma câmara de interface e constantemente bombeados com aCSF oxigenado aquecido (30°C) em uma taxa de fluxo de 1,5 a 3 ml.min-1. As colaterais de Schaffer foram, então, estimuladas (1 a 20 V, 0,1 ms largura de pulso, 0,033Hz) com um eletrodo bipolar concêntrico para evocar potenciais pós-sinápticos excitantes de campo (fEPSPs) registrados a partir do stratum radiatum da região CA1. Os experimentos foram executados para examinar o efeito do composto em comparação com 1 μM de carbacol (CCh), na amplitude de fEPSPs na região CA1 de pedaços de hipocampo de rato. 1 μM de CCh foi inicialmente aplicado até o estado estacionário, seguido por lavagem, antes de executar uma resposta de concentração cumulativa de cinco pontos ao composto. Cada composto foi testado em 6 pedaços e os resultados calculados em média. A preparação do fármaco; o composto foi dissolvido em 100% de DMSO em uma concentração de estoque de 30 mM, e diluído de acordo com as exigências, cloreto de carbamoilcolina (CCh) foi adquirido junto a Sigma (Cat no. C4382) e dissolvido em uma concentração de estoque de 1 mM em ddH2O. Tabela 4

EXEMPLO F FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS (i) Formulação de comprimido

[00152]Uma composição de comprimido contendo um composto da fórmula (1) é preparada por meio da mistura de 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e comprimindo para formar um comprimido de maneira conhecida. (ii) Formulação de cápsula

[00153]Uma formulação de cápsula é preparados por meio da mistura de 100 mg de um composto da fórmula (1) com 100 mg de lactose e, opcionalmente, 1%, em peso, de estearato de magnésio e preenchendo a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opaca padrão. Equivalentes Os exemplos mencionados anteriormente são apresentados para o propósito de ilustrar a invenção e não deveriam ser construídos como impondo qualquer limitação sobre o escopo da invenção. Será prontamente evidente que inúmeras modificações e alterações podem ser feitas para as modalidades específicas da invenção descritas acima e ilustradas nos exemplos, sem que se desvie dos princípios subjacentes à invenção. Todas tais modificações e alterações são destinadas a serem incluídas por este pedido.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (1): ou um sal do mesmo, em que:

n é 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; R1 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-10 que é não substituído ou substituído com um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser não substituídos ou substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S; R2 é hidrogênio ou um grupo hidrocarboneto não aromático C1-10; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocíclico não aromático de quatro a nove membros de anel, em que o anel heterocíclico pode conter opcionalmente um segundo heteroátomo selecionado a partir de O, N e S; e em que o anel heterocíclico pode ser não substituído ou substituído por um a seis mais substituintes selecionados a partir de metila, etila, flúor e ciano; R3 é selecionado a partir de hidrogênio; halogênio; ciano; hidroxi; alcoxi C1-3; e um grupo hidrocarboneto não aromático C1-5 que é não substituído ou substituído com um a seis átomos de flúor, e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser não substituídos ou substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S; R4 é um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 que é não substituído ou substituído por um a seis átomos de flúor e em que um ou dois, mas não todos, átomos de carbono do grupo hidrocarboneto podem ser não substituídos ou substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S; R5 é ausente ou é flúor; e R6 é ausente ou é flúor.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 2.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de: alquila C1-6 não substituída ou substituída com 1 a 6 átomos de flúor; metoxi-alquil C1-4 não substituído ou substituído com 1 a 6 átomos de flúor; alcoxi C1-6; alquenila C2-6; alquinila C2-6; 1. cloalquila C3-6 não substituída ou substituída com um ou dois grupos metila; cicloalquila C4-5-CH2-, em que a porção cicloalquila C4-5 é não substituída ou substituída com um grupo metila ou etila e em que um átomo de carbono da porção cicloalquila C4-5 pode ser não substituído ou substituído por um átomo de oxigênio; ciclopropil-alquil C1-3; ciclopentenila; adamantil; e metil-biciclo[2.2.2]octanil.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de 2-metilpropila, terc- butila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 2-metilbut-2-ila, ciclobutilmetila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, isopropila, 1-metilciclohexila, 1- metilciclopentilmetila, 2-ciclopropilpropila, 1-metilciclobutila, ciclopentila, 2,3- dimetilbutan-2-ila, 1-etilciclobutilmetila, 1-metilciclopentila, 2-ciclopropilpropan-2-ila, ciclobutila, 1-metilciclobutilmetila, 1-(trifluorometil)ciclobutila, 1-etilciclobutila, (2H3)metil(2H6)propila e 2-metilpentan-2-ila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e isopropila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, ciano, metoxi e metila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado a partir de metila, etila, etinila e 1-propinila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 0.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que q é 0.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (2):

em que R1, R3, R4 R5, R6, p e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (3):

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4-(2-metilpropil)carbamoil)-1,4’-bipiperidina-1’-carboxilato de etila; 4-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbamoil)-1,4’-bipiperidina-1’-carboxilato de etila; 4-(2,3-dimetilbutan-2-il)carbamoil)-1,4’-bipiperidina-1’-carboxilato de etila; 4-(1,1-dimetilpropil)carbamoil)-1,4’-bipiperidina-1’-carboxilato de etila; 4-(1-metilciclobutil)carbamoil)-1,4’-bipiperidina-1’-carboxilato de etila; 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((1,1-dimetiletil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((2-metilbutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((1,1-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((ciclobutilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((dietil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((etil(propan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((3-metoxi-2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((ciclopentilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((1-metilciclohexil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(([1-metilciclopentil]metil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-((tetrahidrofuran-3-ilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((metoxi(metil))carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((propan-2-iloxi))carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((2-metilalil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(butilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((ciclopropilmetil)(etil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((1-ciclopropilpropan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(ciclopent-3-en-1-ilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(ciclopentilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((2,3-dimetilbutan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(alilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(2-metilpiperidina-1-carbonil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(diisopropilcarbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((2-metilbut-3-in-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(metil(prop-2-in-1-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-(((1-etilciclobutil)metil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il))carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-((2-ciclopropilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((1,1-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((ciclobutilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((tert-butil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((2,3-dimetilbutan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((1-ciclopropilpropan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((1-metilciclopropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((1-metilciclopentil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-(((1-etilciclobutil)metil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((ciclopentil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((ciclopropilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((ciclopentilmetil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((2-ciclopropilpropan-2-il)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-(4-fluoro-4-((ciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-metil-4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; prop-2-in-1-ila-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato; but-2-in-1-ila-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato; 2-fluoroetila-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato; 2-metoxietila-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato; 2-propila-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato; 2,2,2-trifluoroetila-4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato; (4S)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etila; (4R)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etila; (4S)-4-{4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; (4R)-4-{4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; (4S)-4-[4-(tert-butilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etila; (4R)-4-[4-(tert-butilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-{[(1-metilciclobutil)metil]carbamoil}piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-{[1-(trifluorometil)ciclobutil]carbamoil}piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-{4-[(2-metilciclopentil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; 4-{4-[(3-metilidenociclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; 4-{4-[(3-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; 4-{4-[(1-etilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-{[2-(2H3)metil(2H6)propil]carbamoil}piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; 4-{4-[(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1- carboxilato de etila; 4-{4-[(2-metilpentan-2-il)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; 4-{4-metil-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; 4-{4-metoxi-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1- carboxilato de etila; 4-{4-metoxi-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1- carboxilato de but-2-in-1-ila; 4-(4-metoxi-4-{[(1-metilciclobutil)metil]carbamoil}piperidin-1-il)azepano-1- carboxilato de etila; 4-{4-ciano-4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il}azepano-1-carboxilato de etila; e sais dos mesmos.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; (4S)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etila; (4R)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etila; 4-(4-((1-metilciclobutil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila; (4S)-4-[4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]-1-piperidil]azepano-1-carboxilato de etila; e sais dos mesmos.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4-(4-((2-metilpropil)carbamoil)piperidin-1-il)azepano-1-carboxilato de etila ou um sal do mesmo.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é (4S)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1- carboxilato de etila ou um sal do mesmo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é (4R)-4-[4-((2-metilpropil)metilcarbamoil)piperidin-1-il]azepano-1- carboxilato de etila ou um sal do mesmo.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4-(4-((1-metilciclobutil)carbamoil]piperidin-1-il]azepano-1-carboxilato de etila ou um sal do mesmo.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é (4S)-4-[4-[(1-metilciclobutil)carbamoil]-1-piperidil]azepano-1-carboxilato de etila ou um sal do mesmo.

19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio cognitivo ou distúrbio psicótico ou para o tratamento ou diminuição da severidade da dor aguda, crônica, neuropática ou inflamatória.